專利名稱：：抗癌藥物緩釋注射劑的制作方法抗癌藥物緩釋注射劑(一)
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗癌藥物緩釋注射劑，屬于藥物
技術(shù)領(lǐng)域：
。(二)
背景技術(shù)：
：惡性腫瘤已經(jīng)成為疾病致死的主要原因。雖然各種新的治療方法不斷出現(xiàn)，目前癌癥的治療仍主要包括手術(shù)、放療及化療等方法。其中手術(shù)治療不僅不能清除散在的瘤細(xì)胞，因此常復(fù)發(fā)或?qū)е履[瘤細(xì)胞因手術(shù)刺激而擴(kuò)散轉(zhuǎn)移；放療和傳統(tǒng)的化療不具選擇性，難于腫瘤局部形成有效藥物濃度或治療劑量，效果差，毒性大，單純提高藥物或放射劑量又受到全身毒性反應(yīng)的限制。參見(jiàn)孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)?；熕幬锞植糠胖媚軌蜉^好地克服以上缺陷，不僅能夠明顯提高腫瘤局部的藥物濃度，而且可以顯著降低全身毒性反應(yīng)。大量體內(nèi)外試驗(yàn)已顯示出對(duì)實(shí)體腫瘤的治療效果，參見(jiàn)孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑加系統(tǒng)卡莫司汀治療大鼠腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》69期76-82頁(yè)(1998年)(KongQetal.，JSurgOncol.1998Oct;69(2):76-82)和孔慶忠等"瘤內(nèi)放置順鉑治愈大鼠原發(fā)腦腫瘤"《外科腫瘤雜志》64期268-273頁(yè)(1997年)(KongQetal.，JSurgOncol.1997Oct;64:268-273)。還可參見(jiàn)中國(guó)專利(ZL00111093.4;ZL96115937.5;申請(qǐng)?zhí)?01111264，001111272)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)6，376，525B1;5，651，986;5，626，862)。然而，實(shí)體腫瘤由腫瘤細(xì)胞和腫瘤間質(zhì)組成，其中腫瘤間質(zhì)中的血管不僅為腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)提供了支架及必不可少的營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，還影響了化療藥物在腫瘤周圍及腫瘤組織內(nèi)的滲透和擴(kuò)散(參見(jiàn)尼提等"細(xì)胞外間質(zhì)的狀況對(duì)實(shí)體腫瘤內(nèi)藥物運(yùn)轉(zhuǎn)的影響"《癌癥研究》60期2497-503頁(yè)(2000年)(NettiPA，CancerRes.2000，60(9):2497-503)。不僅如此，腫瘤間質(zhì)中的血管對(duì)常規(guī)化療藥物并不敏感，常導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)抗癌藥物的耐受性的增強(qiáng)，其結(jié)果是治療失敗。除此之外，低劑量的抗癌藥物治療不僅能夠增加癌細(xì)胞的藥物耐受性，而且還可促進(jìn)其侵潤(rùn)性生長(zhǎng)"，參見(jiàn)梁等"抗癌藥物脈沖篩選后增加了人肺癌細(xì)胞的藥物耐受性及體外侵潤(rùn)能力并伴有基因表達(dá)的改變"《國(guó)際癌癥雜志》111期484-93頁(yè)(2Q04年)(LiangY，etal.，IntJCancer.2004;111(4):484-93)。因此，研制一種有效的抗癌藥物或治療方法便成為當(dāng)前的一項(xiàng)重要課題。本發(fā)明正是針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新的抗癌藥物組合物，可有效地抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，并能夠增強(qiáng)其它藥物的治療腫瘤效果，減少?gòu)?fù)發(fā)。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種抗癌藥物緩釋注射劑。本發(fā)明抗癌藥物緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。具體而言，該抗癌緩釋注射劑由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分0.5-60%緩釋輔料40-99%以上為重量百分比禾口(B)溶媒，為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。其中，抗癌有效成分為鳥(niǎo)嘌呤類藥物和選自磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑和或DNA修復(fù)酶抑制劑的鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD:葵二酸(SA)共聚物、木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠和白蛋白之一或其組合。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。鳥(niǎo)嘌呤類藥物可為鳥(niǎo)嘌呤、鳥(niǎo)嘌呤類似物和鳥(niǎo)嘌呤衍生物，如，但不限于，2-氨基-6-氧嘌呤(2-amino-6-oxypurine)、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、芐基鳥(niǎo)嘌呤(benzylguanine)、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(06-BG)、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤(06-butylguanines,06-BuG)、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤(06-MG)、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤(06-Alkylguanine，06-AG)、06-節(jié)基-2'-脫氧鳥(niǎo)苷(06-benzyl-2'-deoxyguanosine)、8-氨基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤(8-Amino-O.sup.6-benzylguanine)、8-甲基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-methyl-0.sup.6-benzylguaiiiiie)、8-羥基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-hydroxy-0.sup.6-benzylguanine)、8-溴基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-bromo-0.sup.6-benzylguanine)、8-氧-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-0xo-0.sup.6-benzylguanine)、8-三氟甲基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-trifluoromethyl-O.sup.6-benzylguanine)、06-節(jié)基尿酸(0.sup.6-Benzyluricacid，06-BA)、06-節(jié)基黃嘌呤(0.sup.6-Benzylxanthine)、06-節(jié)基-2-氟次黃嘌呤(0.sup.6-Benzyl-2-fluorohypoxanthine)、二乙酰-06-節(jié)基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤(Diacety1-0.sup.6-benzyl-8-oxoguaiiiiie)、06-節(jié)基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-methylguaiiiiie)、06-節(jié)基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-oxoguanine)、06-節(jié)基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-bromogugmiiie)、06-節(jié)基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-8-trifluoromethylguanine)、06-節(jié)基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-benzyl-N.sup.2-methylguanine)、06-節(jié)基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-benzyl-N.sup.2，N.sup.2—dimethylguanine)、06—節(jié)基—8—三氟甲基—9—甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6—benzyl-8-trifluoromethyl-9-methylguanine)、06-節(jié)基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-benzyl-8-bromo-9-methylguanine)、06-節(jié)基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-benzyl-8-bromo-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、06-節(jié)基-7-新戊酉先氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、06-節(jié)基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(O.sup.6-benzyl-8-bromo-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-06-節(jié)基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-9-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-7-(pivaloyloxymethyl)guanine)、8-氮雜-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzylguanine)、8-氮雜-06-節(jié)基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤(8-Aza-0.sup.6-benzyl-9-methylguanine)、乙?；?06-節(jié)基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤(N.sup.2-Acetyl-0.sup.6-benzyl-8-oxoguanine)、06-節(jié)基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-N.sup.2-methylguanine)、06-節(jié)基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤(0.sup.6-Benzyl-N.sup.2，N.sup.2-dimethylguanine)、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤(2-Amino-6-chloro-8-methylpurine)、2，8-二氨基-6-氯嘌呤(2，8-Diamino-6-chloropurine)、06-節(jié)基-N2-鳥(niǎo)苷(06-benzyl-N2-acetylguanosine)、06-節(jié)基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤(06-benzyl-9-cyanomethylguanine(CMBG))、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤(N(7)-methylguanine)、06-節(jié)基-N2-鳥(niǎo)苷(06-benzylguanosine(BGS))、06-環(huán)烷基鳥(niǎo)嘌呤(0(6)-cycloalkylguanines)、06-烯丙基鳥(niǎo)嘌呤(0(6)-allylguanine)、06-(2-氧烷基鳥(niǎo)嘌呤(0(6)-(2-oxoalkyl)guanine)、06-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤(0(6)-Cycloalkenylguanines，06-CAG)、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤(l-cyclobutenylmethylguanine，CBMG)、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤(l-cyclopentenylmethylguanine，CPMG)和06-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤(0(6)-(4-bromothenyl)guanine,06-BTG)。鳥(niǎo)嘌呤類似物可為以上藥物中的一種或多種，但優(yōu)選芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-芐基2'-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基尿酸、06-芐基黃嘌呤、06-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-06-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、或乙?；?06-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、06-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、l-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤和06-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤中的一種或其組合。磷酸肌醇3-激酶(phosphoinositide3-kinase,簡(jiǎn)稱PI3K)抑制劑選自7-(氫氧基-星狀包子素(7-hydroxy1-staurosporine，UCN-01)、7-0-烷基-星狀孢子素(UCN-02)、P-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿(alkylphosphocholines)、六癸基磷酸膽堿(hexadecylphosphocholine，MIL、HPC，Miltefosine)、十八基—(1，1—二甲基—4—哌啶)磷酸鹽(Octadecyl-(1，l-dimethyl-4-piperidylio)phosphate，perifosine，D-21266)、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(AMG-PC，1-0-hexadecyl-2-0-methyl-rac-glycero-3-phosphocholine，ET-16-0CH3)、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿(l-0-0ctadecyl-2-0-methyl-rac-glycerophosphocholine，ET-18-0CH3，edelfosine)和1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿(1-0-octadecyl-2-0-methyl-sn-glycero-3-phosphocholiiie，ilmofosine，L-ET-18-0CH(3"、肌酉享聚磷酸鹽(inositolpolyphosphates)、環(huán)孢菌素A(CyclosporinA)、十四(烷)基磷酸膽堿(Tetradecylphosphocholine，TPC)、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺(hexadecylphospho(N-N-N-trimethyl)hexanolamine，HPC6)、十八基磷酸膽堿(octadecylphosphocholine，0PC)或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽(octadecyl-[2-(N-methylpiperidinio)ethyl]-phosphate，D-20133或0MPEP)。以7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、l-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽為優(yōu)選。DNA修復(fù)酶抑制劑還可為DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(DNA-d印endentproteinkinase(DNA-PK)inhibitors)，如，但不限于，咪唑并哌嗪(imidazopyrazine)、咪唑并吡啶(imidazopyridine)、渥曼青霉素(wortmannin，WM)、苯并卩比卩南(benzochromenone，NU7026)、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基(2-(morpholin-4-yl)-benzo[h]chomen-4-one)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-吡喃-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-pyran-4-ones)、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-4H-噻口南-4-基(6-aryl-2-morpholin-4-yl-4H-thiopyran-4-ones)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮(2-(4-morpholinyl)-8-phenylchromone，LY294002)、2-(4-嗎琳基)-8-苯基-4H-1-苯并吡喃-4-1(2-(4-morpholinyl)-8-phenyl-4H-l-benzopyran-4-one，MPB)、l-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)(l-(2-hydroxy-4-morpholin-4-yl-pheiiyl)-etha謹(jǐn)e，HMPE)、激酶抑制劑(SU11752)、香草醛(vanillin,3-methoxy-4-hydroxybenzaldehyde)、2-氨基嘌呤(2-Aminopurine，2-AP)、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿(SN-38，7-ethyl-10-hydroxycamptothecin)、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)卩比啶-[1H]-2-1(3-cyano-6-hydrazonomethyl-5-(4-pyridyl)pyrid-[1H]-2-one，0K-1035)、苯基丁酸鹽(Phenylbutyrate，PB)、甲胺(methylamine，MA)、甲氧胺(methoxyamine，cefuroxime，MX)、羥基胺(hydroxyamine，HX)、二甲胺四環(huán)素(minocycline,MC)、0-羥基胺(0-hydroxymine，0HX)、0-甲基羥基胺(0-methylhydroxylamine，腿)、0-S-氨氧丁基羥基胺(O-delta-aminooxybutylhydroxylamine，A0HX)DNA修復(fù)酶抑制劑還可為聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(poly(ADP-ribose)polymerase-1inhibitor)，選自3-氨基苯甲酰胺(3-aminobenzamide，3-AB)、苯甲酰胺(benzamide)、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺(3，4-dihydro-5-methoxyisoquinolin-1(2H)-one,PD128763)、聚合酶抑制劑(AG14361)、多聚聚合酶抑制劑(GPI15427)、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺(2-arylbenzimidazole-4-carboxamide)、苯并咪唑-4-羧酉先胺(benzimidazole-4-carboxamides，BZ1-6)、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫(tricycliclactamindoles，TI1-5)、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺(tricyclicbenzimidazolecarboxamide，TBC)、苯并咪唑(benzimidazole)、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酉先胺(lH-Benzimidazole-4-carboxamides，BC)、2-芳香基-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-aryl-IH-benzimidazole-4-carboxamides,ABC)、2-苯基-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-phenyl-IH-benzimidazole-4-carboxamide,PBC)、2--(4—羥甲基苯基)-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(4-hydroxymethylphenyl)-IH-benzimidazole-4-carboxamide,HMPBC)、2-(3-甲氧苯基)-IH-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-lH-benzimidazole-4-carboxamide，MPBC)、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮(NU1025，8-hydroxy-2-methylquinazolin-4-one)、2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酉先胺[NU1085，2-(4-hydroxyphenyl)benzamidazole-4-carboxamide]。DNA修復(fù)酶抑制劑還可為谷胱甘肽合成酶抑制劑，選自谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑(Aminotriazole，AT)、丁基硫堇硫肟[DL-Buthionine-(S，R)-sulfoximine,簡(jiǎn)稱BS0]、利尿酸(EA)、姜黃素、馬勃菌酸(cavaticacid)、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素(GL331)、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺(N-[2-(dimethylamino)ethyl]acridine-4-carboxamide，DACA，XR5000)、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽(6-[2-(dimethylamino)ethylamino]-3-hydroxy-7H-indeno[2，l-c]quinolin-7-onedihydrochloride，TAS-103)、雙-二氧代哌嗪丙烷(bis-dioxopiperazinepropane，ICRF159)、六環(huán)核喜樹(shù)堿(DX-8951f，exatecanmesylate)、四并苯羧酰胺(TAN-1518)等。DNA修復(fù)酶抑制劑可為上述任何一種DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑和/或聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑，但以咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、6-芳香基-2-嗎啡酚-4-基-吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿、3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l、苯基丁酸、甲氧胺、羥基胺、7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿、十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽、氨基三唑(AT)和丁基硫堇硫肟為優(yōu)選?？拱┧幬镌谒幬锞忈屛⑶蛑械闹亓堪俜直葹镺.5%—60%，以2%—40%為佳，以5%—30%為最佳。鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑的重量比為l-9:1到l:1-9。本發(fā)明抗癌緩釋注射劑微球中的抗癌有效成分優(yōu)選如下，均為重量百分比(a)1-40%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-芐基2'-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基尿酸、06-芐基黃嘌呤、06-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-06-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、或乙酰基-06-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、06-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤或06-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤與1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-O-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合；或(b)1-40%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基尿酸或06-芐基葉酸與1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、o-羥基胺、o-甲基羥基胺或O-S-氨氧丁基羥基胺的組合；或(c)1-40%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-節(jié)基葉酸與1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羥甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；或(d)1-40%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-芐基葉酸與1-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，l-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環(huán)核喜樹(shù)堿或四并苯羧酰胺的組合。緩釋輔料優(yōu)選聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、FAD:SA共聚物和聚苯丙生之一或其組合。當(dāng)選用聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的混合物、乙醇酸和羥基羧酸的共聚物(PLGA)時(shí)，PLA和PLGA含量重量百分比分別為O.1-99.9%和99.9-0.1%。聚乳酸的分子量峰值可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；聚乙醇酸的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；以上聚羥基酸可單選或多選。當(dāng)單選時(shí)，以聚乳酸(PLA)或羥基羧酸和乙醇酸的共聚物(PLGA)為優(yōu)選，共聚物的分子量可為，但不限于，5000-100，000，但以20，000-60，OOO為優(yōu)選，以30，000-50，OOO為最優(yōu)選；當(dāng)多選時(shí)，以高分子多聚物或不同高分子多聚物組成的復(fù)合多聚物或共聚物為優(yōu)選，以含不同分子量聚乳酸或癸二酸的復(fù)合多聚物或共聚物為最優(yōu)選，如，但不限于，分子量為1000到30000的聚乳酸與分子量為20000到50000的聚乳酸混合、分子量為10000到30000的聚乳酸與分子量為30000到80000的PLGA混合、分子量為20000到30000的聚乳酸與癸二酸混合、分子量為30000到80000的PLGA與癸二酸混合。在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、癸二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、乙醇酸和羥基羧酸的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。乙醇酸和羥基羧酸的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和羥基羧酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是聚苯丙生[聚(1，3-二(對(duì)羧基苯氧基)丙烷-癸二酸)(p(CPP-SA))、雙脂肪酸一癸二酸共聚物(PFAD-SA)]、聚(芥酸二聚體一癸二酸)[P(EAD-SA)]和聚(富馬酸一癸二酸)[P(FA-SA)]等。對(duì)羧苯氧基丙烷(p-CPP)與癸二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85。除上述輔料外，還可選用其他物質(zhì)見(jiàn)(美國(guó)專利4757128;4857311;4888176;4789724)及《藥用輔料大全》(第123頁(yè)，四川科學(xué)技術(shù)出版社1993年出版，羅明生和高天惠主編)中已有詳細(xì)描述。另外，中國(guó)專利(申請(qǐng)?zhí)?6115937.5;91109723.6;9710703.3;01803562.0)及美國(guó)發(fā)明專利(專利號(hào)5，651，986)也列舉了某些藥用輔料，包括充填劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑、制(或致)孔劑、賦型劑或阻滯劑等。為調(diào)節(jié)藥物釋放速度或改變本發(fā)明的其它特性，可以改變聚合物的單體成分或分子量、添加或調(diào)節(jié)藥用輔料的組成及配比，添加水溶性低分子化合物，如，但不限于，各種糖或鹽等。其中糖可為，但不限于，木糖醇、低聚糖、(硫酸)軟骨素及甲殼素等，其中鹽可為，但不限于，鉀鹽和鈉鹽等。緩釋注射劑中，藥物緩釋系統(tǒng)可制成微球、亞微球、微乳、納米球、顆粒或球形小丸，然后與注射溶媒混合后制成注射劑使用。在各種緩釋注射劑中以混懸型緩釋注射劑為優(yōu)選，混懸型緩釋注射劑是將含抗癌成分的藥物緩釋系統(tǒng)懸浮于注射液中所得的制劑，所用的輔料為上述緩釋輔料中的一種或其組合，所用溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒。普通溶媒為，但不限于，蒸餾水、注射用水、生理沖液、無(wú)水乙醇或各種鹽配制的緩沖液。助懸劑的目的在于有效懸浮含藥微球，從而利于注射之用。助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、(碘)甘油、二甲硅油、丙二醇、卡波姆、甘露醇、山梨醇、表面活性物質(zhì)、土溫20、土溫40和土溫80之一或其組合。助懸劑在普通溶媒中的含量因其的特性而定，可為O.1-30%因具體情況而定。優(yōu)選助懸劑的組成為A)O.5-5%羧甲基纖維素鈉+0.1-0.5%土溫80;或B)5-20%甘露醇+0.1-0.5%土溫80;或。C)O.5-5%羧甲基纖維素鈉+5-20%山梨醇+0.1-0.5%土溫80。緩釋注射劑的制備方法是任意的，可用若干種方法制備如，但不限于，混合法、熔融法、溶解法、噴霧干燥法制備微球、溶解法結(jié)合冷凍(干燥)粉碎法制成微粉、脂質(zhì)體包藥法及乳化法等。其中以溶解法(即溶劑揮發(fā)法)、干燥法、噴霧干燥法和乳化法為優(yōu)選。微球則可用于制備上述各種緩釋注射劑，其方法是任意的。所用微球的粒徑范圍可在5-400um之間，以10-300um之間為優(yōu)選，以20-200um之間為最優(yōu)選。微球還可用于制備其他緩釋注射劑，如凝膠注射劑、嵌段共聚物膠束注射劑。其中，嵌段共聚物膠束由疏水-親水嵌段共聚物在水溶液中形成，具有球形內(nèi)核-外殼結(jié)構(gòu)，疏水嵌段形成內(nèi)核，親水嵌段形成外殼。載藥膠束注射進(jìn)入體內(nèi)達(dá)到控制藥物釋放或靶向治療的目的。所用藥物載體為上述任意一種或其組合。其中優(yōu)選分子量為1000-15000的聚乙二醇(PEG)作為膠束共聚物的親水嵌段，優(yōu)選生物降解聚合物(如PLA、聚丙交酯、聚己內(nèi)酯及其共聚物(分子量1500-25000)作為膠束共聚物的疏水嵌段。嵌段共聚物膠束的粒徑范圍可在10-300um之間，以20-200um之間的為優(yōu)選。凝膠注射劑系將生物降解聚合物(如PLA、PLGA或DL-LA和e-己內(nèi)酯共聚物)溶于某些兩親性溶媒，再加入藥物與之混溶(或混懸)后形成流動(dòng)性較好的凝膠，可經(jīng)瘤周或瘤內(nèi)注射。一旦注入，兩親性溶媒很快擴(kuò)散至體液，而體液中的水分則滲入凝膠，使聚合物固化，緩慢釋放藥物。微球還可用于制備緩釋植入劑，所用的藥用輔料可為上述藥用輔料中的任何一種或多種物質(zhì)，但以水溶性高分子聚合物為主選，在各種高分子聚合物中，以聚乳酸、葵二酸、含聚乳酸或葵二酸的高分子多聚物的混合物或共聚物為首選，混合物和共聚物可選自，但不限于，PLA、PLGA、PLA與PLGA的混合物、葵二酸與芳香聚酐或脂肪族聚酐的混合物或共聚物。聚乳酸(PLA)與聚乙醇酸的的共混比例是10/90-90/10(重量)，最好是25/75-75/25(重量)。共混的方法是任意的。乙醇酸和乳酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-90%和90-10%。芳香聚酐的代表物是對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)，對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP)與葵二酸共聚時(shí)的含量分別為重量百分比10-60%和20-90%，共混重量比是10-40:50-90，最好是重量比15-30:65-85?？拱┲踩雱┑挠行С煞挚删鶆虻匕b于整個(gè)藥用輔料中，也可包裝于載體支持物中心或其表面；可通過(guò)直接擴(kuò)散和/或經(jīng)多聚物降解的方式將有效成分釋放。緩釋植入劑的特點(diǎn)在于所用的緩釋輔料除高分子聚合物外，還含有上述任意一種或多種其它輔料。添加的藥用輔料統(tǒng)稱為添加劑。添加劑可根據(jù)其功能分為充填劑、致孔劑、賦型劑、分散劑、等滲劑、保存劑、阻滯劑、增溶劑、吸收促進(jìn)劑、成膜劑、膠凝劑等。緩釋植入劑的主要成份可制成多種劑型。如，但不限于，膠囊、緩釋劑、植入劑、緩釋劑植入劑等；呈多種形狀，如，但不限于，顆粒劑、丸劑、片劑、散劑、顆粒劑、球形、塊狀、針狀、棒狀、柱狀及膜狀。在各種劑型中，以體內(nèi)緩慢釋放植入劑為優(yōu)選。緩釋植入劑的最佳劑型為生物相容性、可降解吸收的緩釋劑植入，可因不同臨床需要而制成各種形狀及各種劑型。其主要成份的包裝方法和步驟在美國(guó)專利中(US5651986)已有詳細(xì)描述，包括若干種制備緩釋制劑的方法:如，但不限于，(i)把載體支持物粉末與藥物混合然后壓制成植入劑，即所謂的混合法；(ii)把載體支持物熔化，與待包裝的藥物相混合，然后固體冷卻，即所謂的熔融法；(iii)把載體支持物溶解于溶劑中，把待包裝的藥物溶解或分散于聚合物溶液中，然后蒸發(fā)溶劑，乾燥，即所謂的溶解法；(iv)噴霧干燥法；及(v)冷凍干燥法等。給藥途徑取決于多種因素，為于原發(fā)或轉(zhuǎn)移腫瘤所在部位獲得有效濃度，藥物可經(jīng)多種途徑給予，如皮下、腔內(nèi)(如腹腔、胸腔及椎管內(nèi))、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置、選擇性動(dòng)脈注射、淋巴結(jié)內(nèi)及骨髓內(nèi)注射。以選擇性動(dòng)脈注射、腔內(nèi)、瘤內(nèi)、瘤周注射或放置為優(yōu)選。本發(fā)明可以用于制備治療人及動(dòng)物的各種腫瘤的藥物制劑，主要為緩釋注射劑或緩釋植入劑，所指腫瘤包括起源于大腦、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、腎臟、肝、膽囊、頭頸部、口腔、甲狀腺、皮膚、黏膜、腺體、血管、骨組織、淋巴結(jié)、肺臟、食管、胃、乳腺、胰腺、眼睛、鼻咽部、子宮、卵巢、子宮內(nèi)膜、子宮頸、前列腺、膀胱、結(jié)腸、直腸的原發(fā)或轉(zhuǎn)移的癌或肉瘤或癌肉瘤。本發(fā)明所制的緩釋注射劑或緩釋植入劑中還可加入其它藥用成分，如，但不限于，抗菌素、止疼藥、抗凝藥、止血藥等。通過(guò)如下試驗(yàn)和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方作進(jìn)一步的描述試驗(yàn)l、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的體內(nèi)抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)胰腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表l)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，比較治療效果(見(jiàn)表l)。表1試驗(yàn)組(n)所受治療腫瘤體積(cm°)P值1(6)對(duì)照78±122(6)06-BG48±5.3〈0.053(6)UCN-0150±2.1〈0.014(6)06-BG+UCN-Ol38±2.4〈0.0015(6)06-MG50±3.0〈0.016(6)UCN-0242±3.0〈0.017(6)06-MG+UCN-0224±2.0〈0.0018(6)06-BA34±3.6〈0.0113<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BG:06-芐基鳥(niǎo)嘌呤；06-MG:06-甲基鳥(niǎo)嘌呤；06-BA:06-芐基葉酸)及所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，其中UCN-01:7-(氫氧基-星狀孢子素；UCN-02:7-0-烷基-星狀孢子素；MIL:Miltefosine或六癸基磷酸膽堿)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)2、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用所用的腫瘤細(xì)胞包括CNS-1、C6、9L、胃腺上皮癌(SA)、骨腫瘤(BC)、乳腺癌(BA)、肺癌(LH)、甲狀腺乳頭狀腺癌(PAT)、肝癌等。將鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑按10ug/ml濃度加到體外培養(yǎng)24小時(shí)的各種腫瘤細(xì)胞中，繼續(xù)培養(yǎng)48小時(shí)后計(jì)數(shù)細(xì)胞總數(shù)。其腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)抑制效果見(jiàn)表2所示。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage14</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BuG:06-丁基鳥(niǎo)嘌呤；06-AB:06-烷基鳥(niǎo)嘌呤；06-BA:06-芐基尿酸)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(磷酸肌醇3-激酶(PI3K)抑制劑，其中UCN-01:7-(氫氧基-星狀孢子素；D-21266:十八基-(1，1-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽或perifosine)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)3、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)肝腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為以下10組(見(jiàn)表3)。第一組為對(duì)照，第2到10組為治療組，緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大'表3比較治療效果(見(jiàn)表3)<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BG:06-芐基鳥(niǎo)嘌呤；06-MG:06-甲基鳥(niǎo)嘌呤；06-BA:06-芐基尿酸)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-PI3K抑制劑(其中，AMG-PC:l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿或ET-16-0CH3;edelfosine:1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿或ET-18-0CH3;ilmofosine:1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)4、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表4)。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BG:06-芐基鳥(niǎo)嘌呤)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)5、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表5)。表5<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-MG:06-甲基鳥(niǎo)嘌呤)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑(其中，LY294002:2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮；SU11752:激酶抑制劑；SN-38:7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿；0K-1035:3-氰基-6-亞肼基甲基-5-(4-吡啶基)吡啶-[lH]-2-l)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)6、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表6)c表6試驗(yàn)組(n)所受治療腫瘤抑制率(％)P值1(6)對(duì)照—2(6)06-BA50〈0.053(6)甲氧胺50〈0.054(6)二甲胺四環(huán)素48〈0.055(6)羥基胺48〈0.056(6)o-甲基羥基胺40〈0.017(6)06-BA+甲氧胺80〈0.018(6)06-BA+二甲胺四環(huán)素86〈0.019(6)06-BA+羥基胺90〈0.0110(6)06-BA+O-甲基羥基胺92〈0.001以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BA:06-芐基尿酸)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-DNA-依賴的蛋白激酶抑制劑在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)7、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)乳腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表7)。表7<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-MG:06-甲基鳥(niǎo)嘌呤)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，3-AB:3-氨基苯甲酰胺；苯甲酰胺；PD128763:3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺；AG14361:聚合酶抑制劑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)8、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋注射劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。藥物經(jīng)瘤內(nèi)注射。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表8)。表8<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BG:06-芐基鳥(niǎo)嘌呤)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BZl-6:苯并咪唑-4-羧酰胺；TIl-5:三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫；TBC:三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)9、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表9表9<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>以上結(jié)果表明，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物(06-BG:06-芐基鳥(niǎo)嘌呤)及鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，PBC:2-苯基-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺；MPBC:2-(3-甲氧苯基)-1H-苯并咪唑-4-羧酰胺(2-(3-methoxyphenyl)-1H-benzimidazole-4-carboxamide;NU1025:8-羥基-2-甲基喹唑啉酮；NU1085:2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。試驗(yàn)IO、鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(緩釋植入劑)的抑瘤作用以大白鼠為試驗(yàn)對(duì)象，將2xl05個(gè)前列腺腫瘤細(xì)胞皮下注射于其季肋部，待腫瘤生長(zhǎng)14天后將其分為陰性對(duì)照(空白)，單藥治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物或鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)，聯(lián)合治療組(鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑)。緩釋植入劑經(jīng)瘤內(nèi)放置。劑量均為5mg/kg。治療后第10天測(cè)量腫瘤體積大小，用腫瘤生長(zhǎng)抑制率作指標(biāo)比較治療效果(見(jiàn)表IO表10<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>劑-聚(ADP-核糖)聚合酶抑制劑(其中，BSO為丁基硫堇硫肟)在該濃度單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用?？傊?，所用各種鳥(niǎo)嘌呤類藥物和鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑單獨(dú)應(yīng)用時(shí)對(duì)多種腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)均有明顯的抑制作用，當(dāng)聯(lián)合應(yīng)用時(shí)可表現(xiàn)出顯著的增效作用。因此，本發(fā)明所述的的有效成分為任意一種鳥(niǎo)嘌呤類藥物與任意一種鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑(DNA修復(fù)酶抑制劑和或PI3K抑制劑)的組合。含有以上有效成分的藥物可制成緩釋微球，進(jìn)而制成緩釋注射劑和植入劑，其中以與含助懸劑的特殊溶媒組合形成的混懸注射劑為優(yōu)選。緩釋注射劑或緩釋植入劑還可通過(guò)以下實(shí)施方式得以進(jìn)一步說(shuō)明。上述實(shí)施例及一下實(shí)施例只是對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說(shuō)明，并非對(duì)其內(nèi)容和使用作任何限制。具體實(shí)施方式實(shí)施例l.將80mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入10mg06-芐基鳥(niǎo)嘌呤和7-氫氧基-星狀孢子素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%06-芐基鳥(niǎo)嘌呤和10%7-氫氧基-星狀孢子素的注射用微球。然后將微球懸浮于含15%甘露醇的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例2.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為1-40%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氧嘌呤、06-芐基2'-脫氧鳥(niǎo)苷、鳥(niǎo)嘌呤(2-氨基-6-羥嘌呤)、8-氨基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-甲基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-羥基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-溴基-06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、8-氧-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-三氟甲基-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基尿酸、06-芐基黃嘌呤、06-芐基-2-氟次黃嘌呤、二乙酰-06-芐基-8-氧鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-氧代鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴化鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-三氟甲基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-9-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-8-溴基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-7-新戊酰氧甲基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、8-氮雜-06-芐基-9-甲基鳥(niǎo)嘌呤、或乙?；?06-芐基-8-氧基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2N2-二甲基鳥(niǎo)嘌呤、2-氨基-6-氯-8-甲基嘌呤、2，8-二氨基-6-氯嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、N(7)-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-9-氰基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基-N2-鳥(niǎo)苷、06-環(huán)鏈烯基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)丁烯甲基鳥(niǎo)嘌呤、1-環(huán)戊烯基甲基鳥(niǎo)嘌呤或06-溴噻吡二胺基鳥(niǎo)嘌呤與1-40%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、l-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。實(shí)施例3.將70mg分子量峰值為25000的聚乳酸(PLGA，75:25)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入15mg06-芐基尿酸和15mg7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿，重新?lián)u勻后真空干燥去除有機(jī)溶劑。將干燥后的含藥固體組合物冷凍粉碎制成含10%06-芐基尿酸和10%7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿的微粉，然后懸浮于含1.5%羧甲基纖維素鈉的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例4加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分及其重量百分比為1-40%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基尿酸或06-芐基葉酸與1-40%的咪唑并哌嗪、咪唑并吡啶、渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-S-苯基色酮、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、o-羥基胺、o-甲基羥基胺或o-s-氨氧丁基羥基胺的組合。實(shí)施例5.將70mg乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)放入容器中，加入IOO毫升二氯甲烷溶解混勻后，加入20毫克06-甲基鳥(niǎo)嘌呤和10毫克苯并咪唑，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%06-甲基鳥(niǎo)嘌呤和10%苯并咪唑的注射用微球。然后將微球懸浮于含5-15%山梨醇的注射液中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例6.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例5相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-40%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-節(jié)基葉酸與1-40%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羥甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合。實(shí)施例7.將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg06-烷基鳥(niǎo)嘌呤和10mg丁基硫堇硫肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%06-烷基鳥(niǎo)嘌呤與10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和0.5%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例8.加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例7相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為1-40%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-節(jié)基葉酸與1-40%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，1-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環(huán)核喜樹(shù)堿或四并苯羧酰胺的組合。實(shí)施例9將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入20mg06-芐基鳥(niǎo)嘌呤和10mg丁基硫堇硫肟，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含20%06-芐基鳥(niǎo)嘌呤和10%丁基硫堇硫肟的注射用微球。然后將微球懸浮于含l.5%羧甲基纖維素鈉和15%山梨醇和0.2%吐溫80的生理鹽水中，制得相應(yīng)的混懸型緩釋注射劑。該緩釋注射劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為20-30天左右。實(shí)施例IO加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例9相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或oe-芐基葉酸與io%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。實(shí)施例ll將70mg聚苯丙生(對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)為20:80)共聚物放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg7-氫氧基-星狀孢子素和20mg06-芐基鳥(niǎo)嘌，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10%7-氫氧基-星狀孢子素和20%06-芐基鳥(niǎo)嘌的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為30-40天左右。實(shí)施例12加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例11相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為20%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或oe-芐基葉酸與io%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、1-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、肌醇聚磷酸鹽、環(huán)孢菌素A、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合。實(shí)施例13將70mg分子量峰值為35000的聚乳酸(PLGA，50:50)放入容器中，加IOO毫升二氯甲烷，溶解混勻后，加入IOmg羥基胺和20mg新鬼臼霉素，重新?lián)u勻后用噴霧干燥法制備含10呢羥基胺和20%新鬼臼霉素的注射用微球。然后將微球經(jīng)壓片法制得相應(yīng)的緩釋植入劑。該緩釋植入劑在體外生理鹽水中的釋藥時(shí)間為10-15天，在小鼠皮下的釋藥時(shí)間為35-50天左右。實(shí)施例14加工成緩釋植入劑的方法步驟與實(shí)施例ll、13相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為:10%的芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-芐基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-芐基葉酸與20%的谷胱甘肽二硫化物、二硫化四甲基秋蘭姆、氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、N-[2-(二甲基氨基)乙基]吖啶-4-羧酰胺、6-[2-(二甲基氨基)乙胺基]-3-羥基-7H-茚酚[2，l-c]醌醇-7-二鹽酸鹽、雙-二氧代哌嗪丙烷、六環(huán)核喜樹(shù)堿或四并苯羧酰胺的組合。實(shí)施例1524加工成緩釋劑的方法步驟與實(shí)施例1-14相同，但所不同的是所用的緩釋輔料為下列之一或其組合a)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乳酸(PLA)b)分子量為5000-15000、10000-20000、20000-35000或30000-50000的聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)，其中，聚乙醇酸和羥基乙酸的比例為50-95:50-5;c)乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc);d)10:90、20:80、30:70、40:60、50:50或60:40的對(duì)羧苯基丙烷(p-CPP):葵二酸(SA)共聚物(聚苯丙生)；d)FAD與葵二酸(SA)共聚物；e)木糖醇、低聚糖、軟骨素、甲殼素、鉀鹽、鈉鹽、透明質(zhì)酸、膠原蛋白、明膠或白蛋白。實(shí)施例16加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所用的的助懸劑分別為下列之一或其組合a)0.5-3.0%羧甲基纖維素(鈉)；b)5-15%甘露醇；c)5-15%山梨醇；d)0.1-1.5%表面活性物質(zhì)；e)0.1-0.5%吐溫20實(shí)施例17加工成緩釋注射劑的方法步驟與實(shí)施例1-15相同，但所不同的是所含抗癌有效成分為(a)20%的06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-節(jié)基尿酸與io%的7-氫氧基-星狀孢子素、7-o-烷基-星狀孢子素、e-甲氧星狀孢子素、烷基磷酸膽堿、六癸基磷酸膽堿、十八基-(1，l-二甲基-4-哌啶)磷酸鹽、l-0-六癸基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-rac-丙三基-3-磷酸膽堿、1-0-十八基-2-0-甲基-sn-丙三基-3-磷酸膽堿、十四(烷)基磷酸膽堿、六葵基磷酸(N-N-N-三甲基)己醇胺、十八基磷酸膽堿或十八基-[2-(N-甲基哌啶)乙基]-磷酸鹽的組合；或(b)20%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基尿酸或06-節(jié)基葉酸與10%的渥曼青霉素、苯并吡喃、2-(嗎啡酚-4-基)-苯并吡喃-4-基、2-(4-嗎琳基)-8-苯基色酮、、1-(2-羥基-4-嗎啡酚-4-基-苯基)-橋亞乙基)、激酶抑制劑、香草醛、2-氨基嘌呤、7-乙基-10-羥基喜樹(shù)堿、苯基丁酸鹽、甲胺、甲氧胺、羥基胺、二甲胺四環(huán)素、o-羥基胺、o-甲基羥基胺或o-s-氨氧丁基羥基胺的組合;或(c)20%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-節(jié)基葉酸與l0%的3-氨基苯甲酰胺、苯甲酰胺、3，4-二氫甲氧異喹啉-1(2H)-苯甲酰胺、聚合酶抑制劑、多聚聚合酶抑制劑、氨基取代的2-芳香基苯并咪唑-4-羧酰胺、苯并咪唑-4-羧酰胺、三環(huán)內(nèi)酰胺硫化氫、三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、苯并咪唑、1H-三環(huán)苯并咪唑羧酰胺、2-芳香基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2-苯基-lH-苯并咪唑-4-羧酰胺、2—(4-羥甲基苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、2-(3-甲氧苯基)-1&苯并咪唑-4-羧酰胺、8-羥基-2-甲基喹唑啉酮或2-(4-羥苯基)苯并咪唑-4-羧酰胺的組合；或(d)20%的節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-節(jié)基鳥(niǎo)嘌呤、06-丁基鳥(niǎo)嘌呤、06-甲基鳥(niǎo)嘌呤、06-烷基鳥(niǎo)嘌呤或06-芐基葉酸與10%的氨基三唑、丁基硫堇硫肟、馬勃菌酸、S—己基谷胱甘肽、新鬼臼霉素、六環(huán)核喜樹(shù)堿或四并苯羧酰胺的組合。以上實(shí)施例僅用于說(shuō)明，而并非局限本發(fā)明的應(yīng)用。本發(fā)明所公開(kāi)和保護(hù)的內(nèi)容見(jiàn)權(quán)利要求。權(quán)利要求1.一種抗癌緩釋注射劑，由以下成分組成(A)緩釋微球，包括抗癌有效成分緩釋輔料和(B)溶媒；其中，抗癌有效成分為鳥(niǎo)嘌呤類藥物和選自DNA修復(fù)酶抑制劑的鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑；所述的抗癌緩釋注射劑的組分為下列組合之一(1)抗癌有效成分為20％06-甲基鳥(niǎo)嘌呤和10％苯并咪唑，緩釋輔料為乙烯乙酸乙烯酯共聚物，溶媒為含5-15％山梨醇的注射液；(2)抗癌有效成分為20％O6-芐基鳥(niǎo)嘌呤和10％丁基硫堇硫肟，緩釋輔料為對(duì)羧苯基丙烷∶癸二酸為20∶80的聚苯丙生，溶媒為含1.5％羧甲基纖維素鈉和15％山梨醇和0.2％吐溫80的生理鹽水；抗癌有效成分的重量百分比基于微球，助懸劑的體積重量比基于溶媒。2.根據(jù)權(quán)利要求l所述之抗癌緩釋注射劑，其特征在于為緩釋植入劑全文摘要一種抗癌緩釋注射劑由緩釋微球和溶媒組成。其中緩釋微球包括抗癌有效成分和緩釋輔料，溶媒為普通溶媒或含助懸劑的特殊溶媒?？拱┯行С煞譃轼B(niǎo)嘌呤類藥物和選自磷酸肌醇3-激酶抑制劑和或DNA修復(fù)酶抑制劑的鳥(niǎo)嘌呤類藥物增效劑；緩釋輔料選自聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸和羥基乙酸的共聚物(PLGA)、乙烯乙酸乙烯酯共聚物(EVAc)、聚苯丙生、FAD葵二酸共聚物之一或其組合；助懸劑選自羧甲基纖維素鈉、甘露醇、山梨醇、土溫80之一或其組合。緩釋微球還可制成緩釋植入劑，腫瘤內(nèi)或瘤周注射或放置該緩釋劑不僅能夠降低藥物的全身毒性反應(yīng)，同時(shí)還能選擇性地提高腫瘤局部的藥物濃度，增強(qiáng)化療藥物及放射治療等非手術(shù)療法的治療效果。文檔編號(hào)A61K9/08GK101292954SQ20081030146公開(kāi)日2008年10月29日申請(qǐng)日期2006年1月9日優(yōu)先權(quán)日2006年1月9日發(fā)明者孔慶霞申請(qǐng)人:濟(jì)南帥華醫(yī)藥科技有限公司