專利名稱：：預測藥物劑量的方法及用于預測藥物劑量的程序的制作方法
技術領域：
：本公開一般地涉及通過離子電滲療法進行活性成分的經(jīng)皮給藥的領域，并且更具體地涉及與對活有機體進行離子電滲給藥相關的數(shù)量、速率、劑量和/或效率的預測方法。相關領域描述離子電滲療法通過向離子電滲腔附近的電極施加電勢，利用電動勢和/或電流將活性成分(如帶電物質、離子化的化合物、離子型藥物、治療劑、生物活性劑等)遷移至生物界面(如皮膚、粘膜等)，所述離子電滲腔含有帶相似電荷的活性成分和/或其載體。例如，帶正電的離子被遷移至離子電滲療法裝置電力系統(tǒng)陽極側的皮膚中。相反，帶負電的離子被遷移至離子電滲療法裝置電力系統(tǒng)陰極側的皮膚中。盡管皮膚是最廣泛且最容易到達的器官之一，但是經(jīng)皮遞送某些活性劑在歷史上卻是困難的。通常主要通過皮膚角質層將藥物給予活體。然而，角質層為脂溶性高密度層，其使得難以經(jīng)皮給予高水溶性物質和諸如肽、核酸等的聚合物。通常，不損傷活有機體的皮膚而離子電滲地給予有效劑量的藥物是困難的。在可接受的時間段內離子電滲地給予有效劑量的藥物通常也是困難的。因此，離子電滲療法在臨床上僅用于給予有限種類的藥物。人們已試圖發(fā)現(xiàn)藥物的結構或其它特征和與對活有機體離子電滲給藥相關的劑量或遞送速率之間的相關性。然而確定這樣的相關性通常需要進行體內試驗。因此，亟需不進行體內試驗即可確定例如與離子電滲給藥相關的劑量或者遞送速率。本公開涉及克服上述一種或多種缺點，和/或進一步提供相關的優(yōu)點。概述一方面，本公開涉及確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述離子電滲遞送裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與藥物容納部分耦聯(lián)且可#:作以向藥物溶液容納部分所容納的藥物溶液施加具有第一極性的電勢的電極和與藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的第一離子交換膜(帶有具有第一極性的交換基團)。該方法包括確定第一藥物遷移參數(shù)，所述第一藥物遷移參數(shù)標示一定量的藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲遞送裝置最外側前表面?zhèn)鹊倪w移。該方法還包括確定第二藥物遷移參數(shù)，所述第二藥物遷移參數(shù)標示在使一定體積的藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的藥物離子自該一定體積的藥物離子溶液遷移至該一定體積的脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移。在某些實施方案中，該方法還可以包括基于確定的第一藥物遷移參數(shù)和確定的第二藥物遷移參數(shù)確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率及劑量中的至少一種。另一方面，本公開涉及采用離子電滲療法裝置使具有第一極性的藥物離子通過離子電滲療法至活有機體皮膚內側的遷移M的預測方法，所述離子電滲療法裝置具有用于容納含有藥物離子的藥物溶液的藥物溶液容納部分、用于向藥物溶液容納部分的藥物溶液施加具有第一極性的電壓的工作側電極和具有第一極性并在藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)扰c藥物溶液容納部分的藥物溶液接觸的第一離子交換膜。該方法包括在不使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的條件下向離子電滲療法裝置工作側電極施加電壓時確定藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲療法裝置外部的遷移C。該方法還可以包括在使具有預定濃度的脂質體溶液和含有預定濃度藥物離子的藥物溶液混合的情況下確定藥物離子至脂質體的遷移R。該方法還可以包括基于確定的遷移C和遷移R推導藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M。另一方面，本公開涉及包含指令的至少一種計算機可讀存儲介質，當在計算機上執(zhí)行時，所述指令執(zhí)行用于確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述離子電滲遞送裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與藥物容納部分耦聯(lián)并可操作以向藥物溶液容納部分容納的藥物溶液施加具有第一極性的電勢的電極和與藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的帶有具有第一極性的交換基團的第一離子交換膜。該方法包括確定第一藥物遷移值，所述第一藥物遷移值標示一定量的藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲遞送裝置最外側表面的遷移。該方法還包括確定第二藥物遷移值，所述第二藥物遷移值標示在使一定體積的藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的藥物離子自該一定體積的藥物離子溶液遷移至該一定體積的脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移。該方法還包括基于確定的第一藥物遷移值和確定的第二藥物遷移值確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率及劑量中的至少一種。另一方面，本公開涉及預測膜型離子電滲療法裝置中的藥物離子劑量的方法和預測藥物離子劑量的程序，所述膜型離子電滲療法裝置即通過與藥物離子具有相同極性的離子交換膜給予藥物離子的離子電滲療法裝置。另一方面，本公開涉及研究膜型離子電滲療法裝置對新藥的適用性時減少動物試驗的必要性的方法，以緩解或消除大量動物試驗的執(zhí)行中涉及的與成本相關的問題和倫理問題。另一方面，本公開涉及與離子電滲給藥相關的量、速率和/或效率的預測方法，所述藥物已經(jīng)歷離子解離并通過與藥物離子具有相同極性的離子交換膜給予至活有機體的皮膚內側。另一方面，本公開涉及離子電滲療法裝置中具有第一極性的藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M的預測方法。在某些實施方案中，該離子電滲療法裝置包括用于容納含有該藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、用于向藥物溶液容納部分的藥物溶液施加具有第一極性的電壓的工作側電極和第一離子交換膜，所述第一離子交換膜具有第一極性并在與活有機體皮膚接觸的狀態(tài)下向工作側電極施加電壓時位于藥物溶液容納部分前表面?zhèn)扰c藥物溶液容納部分的藥物溶液接觸。在某些實施方案中，該方法包括基于以下推導離子電滲療法裝置中藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M:在不使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的條件下向離子電滲療法裝置的工作側電極施加電壓時藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲療法裝置外部的遷移C;在使具有預定濃度的脂質體溶液和含有預定濃度藥物離子的藥物溶液混合的情況下藥物離子至脂質體的遷移R。另一方面，本公開涉及程序，其特征在于包括引起處理單元執(zhí)行基于遷移C和遷移推導離子電滲療法裝置中藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M的方法。附圖的若干視覺的簡要描述在附圖中，相同的參考數(shù)字表示相似的元件或行為。附圖中元件的尺寸和相對位置不一定按比例畫出。例如，多個元件的形狀和角度未按比例畫出，并且這些元件中的一些被任意地放大和放置以改善附圖的易讀性。此外，所繪元件的具體形狀不意為表達任何關于所述具體元件的實際形狀的信息，并且選擇該具體形狀僅僅是為了在附圖中容易識別。圖1A為膜型離子電滲療法裝置示意圖。圖1B為膜型離子電滲療法裝置示意圖。圖1C為根據(jù)一示例性實施方案包括用來獲得用于預測藥物離子遷移的數(shù)據(jù)的膜型離子電滲療法裝置的體外實驗裝置示意圖。圖2A為根據(jù)一示例性實施方案在有皮膚的情況下圖1的實驗裝置示意圖。圖2B為根據(jù)一示例性實施方案在沒有皮膚的情況下包括用于獲得與藥物離子的遷移C相關的數(shù)據(jù)的膜型離子電滲療法裝置的實驗裝置示意圖。圖3A為根據(jù)一示例性實施方案的LogM對LogP的圖。圖3B為根據(jù)一示例性實施方案的LogM對LogD的圖。圖3C為根據(jù)一示例性實施方案的LogM對PSA的圖。圖3D為根據(jù)一示例性實施方案的LogM對分子量(MW)的圖。圖3E為^f艮據(jù)一示例性實施方案的LogM對LogR的圖。圖3F為根據(jù)一示例性實施方案的LogM對LogC的圖。圖4為根據(jù)一示例性實施方案的Log(M/C)對LogR的圖，其示出實驗上確定的每一藥物樣品的Log(M/C)與LogR之間的相關性。圖5為根據(jù)一示例性實施方案的Log(M/C)對LogR的圖，其示出驗證效果的實驗結果。圖6為根據(jù)一示例性實施方案用于執(zhí)行一種或多種所公開方法的計算機系統(tǒng)的示意圖。詳述在下文的描述中，包括了某些具體細節(jié)以提供對各種公開的實施方案的充分理解。然而，相關領域的技術人員會理解，實施方案可以不采用一個或多個這些具體細節(jié)，或者采用其它方法、組分、原料等等便可實施。在其它情況下，未顯示或詳細描述與包括但不限于電壓和/或電流調節(jié)器的電力裝置有關的公知結構以避免不必要地掩蓋對實施方案的描述。除非文中另外要求，在整個說明書和隨后的權利要求書中，措辭"包括(comprise)"及其變體，如"包括(comprises)"和"包括(comprising)"應解釋為開放的、包括的含義，相當于"包括但不限于"。在整個本說明書提到的"一實施方案"或"實施方案"或"在另一實施方案中"或"在某些實施方案中"意為與所述實施方案有關的所描述的具體參考特征、結構或特點被包括在至少一個實施方案中。因此，在本說明書中不同位置出現(xiàn)的短語"在一實施方案中"或"在實施方案中"或"在另一實施方案中"或"在某些實施方案中"不一定均指相同的實施方案。此外，具體特征、結構或特點可以在一個或多個實施方案中以任何合適的方式結合。應當注意，在本i兌明書和所附的權利要求書中所用的單數(shù)形式"a"、"an"和"the"包括復數(shù)的指示對象,除非上下文明確地另外指明。因此，提及例如包括"藥物"的離子電滲遞送裝置時，所述藥物包括單一類型的藥物，或兩種或多種類型的藥物。還應當注意，術語"或"通常以其包括"和/或"的含義而使用，除非上下文明確地另外指明。研究人員已經(jīng)報道，對于具有中等疏水性的藥物離子，離子電滲遞送至活有機體的藥物離子劑量隨著分子量的降低而升高。但是這樣的觀察結果對于膜型離子電滲療法裝置不適用，且對于藥物的哪種物理性質影響膜型離子電滲療法裝置中的藥物離子劑量無已知的發(fā)現(xiàn)。術語"遷移M"通常是指在使活有機體的皮膚與第一離子交換膜接觸的狀態(tài)下，膜型離子電滲療法裝置中基于對激發(fā)(如施加電勢、供應電流等)的反應而遷移至活有機體的藥物離子的量。術語"遷移C"通常是指在使第一離子交換膜與例如系統(tǒng)外的電解質溶液接觸的狀態(tài)下，所述狀態(tài)不包括離子電滲遞送藥物離子通過活有機體的皮膚，膜型離子電滲療法裝置中基于對激發(fā)的反應自第一離子交換膜遷移至系統(tǒng)外部的藥物離子的量。術語"遷移R"通常是指在使具有預定濃度的脂質體溶液與含有預定濃度藥物離子的藥物溶液混合的情況下藥物離子至脂質體的遷移。應當注意，在某些實施方案中藥物離子至活有機體皮膚內側的"遷移，，以"給藥，，具體地表示。此外，藥物離子的"遷移速率，，為通過例如以單位時間標準化的"遷移"表示所獲得的值；藥物離子的"遷移效率"通過將"遷移"表示為每單位激發(fā)電流的值或表示為相對于除藥物離子以外的特定離子種類的遷移的比率獲得；且術語"遷移"、"遷移速率"和"遷移效率"可互換使用。術語"藥物"通常是指可以制備或不可以制備的物質，所述物質具有某種藥效或藥理作用并且可以如下目的用于有機體治療、恢復或預防疾病，改善或保持健康，診斷醫(yī)療或健康狀態(tài)，美容手術或改善或保持美觀。術語"藥物離子"通常是指通過藥物解離為離子而產(chǎn)生，且在藥效或藥理作用中起作用的離子。術語"藥物抗衡離子"通常是指通過藥物解離為離子而產(chǎn)生并與藥物離子具有相反極性的離子。術語"藥物溶液"通常是指含有藥物離子的流體物質。術語"藥物溶液"通常不僅包括液體狀態(tài)，例如通過將藥物溶解在溶劑中制備的溶液以及當藥物為液態(tài)時的儲備溶液，還包括多種狀態(tài)，例如在溶劑等中懸浮或乳化的藥物以及軟膏或糊劑形式的藥物，只要藥物的至少一部分解離成藥物離子。術語"皮膚"通常是指能夠通過離子電滲療法給予藥物離子的有機體的表面，且包括口腔粘膜。術語"有機體，，通常是指人類或動物。術語"生物抗衡離子"通常是指存在于有機體皮膚上或有機體內且與藥物離子具有相反極性的離子。術語"前表面?zhèn)?通常是指給予藥物離子時在裝置中流動的電流路徑上接近于有機體皮膚的一側。術語"第一極性"通常是指正電極性或負電極性，且術語"第二極性"通常是指與第一極性相反的電極性(負或正)。離子交換膜的已知實例包括諸如以下的多種離子交換膜形成膜狀的離子交換樹脂；通過將離子交換樹脂分散在粘合聚合物中然后通過例如熱塑造將產(chǎn)物塑成膜而獲得的異質離子交換膜；通過用溶液浸漬并填充諸如布料、網(wǎng)狀物或多孔膜的基材，將產(chǎn)物聚合或者除去溶劑并處理產(chǎn)物以引入離子交換膜而獲得的均質離子交換膜，所述溶液通過將由能夠向其中引入離子交換基團的單體、可交聯(lián)單體、聚合引發(fā)劑或類似物組成的組合物或者具有能夠向其中引入離子交換基團的官能團的樹脂溶解在溶劑中制備。在某些實施方案中，離子交換膜可以包括任何適當?shù)碾x子交換膜，沒有特別的限制。術語"具有第一極性的離子交換膜"通常是指具有基本上阻止具有第二極性的離子通過，同時基本上允許具有第一極性的離子通過功能的離子交換膜(即具有第一極性的離子比具有第二極性的離子更容易通過的離子交換膜)。當?shù)谝粯O性為正時，該"具有第一極性的離子交換膜"為陽離子交換膜；當?shù)谝粯O性為負時，該"具有第一極性的離子交換膜"為陰離子交換膜。類似地，術語"具有第二極性的離子交換膜"通常是指具有基本上阻止具有第二極性的離子通過，同時基本上允許具有第二極性的離子通過功能的離子交換膜(即具有第二極性的離子比具有第一極性的離子更容易通過的離子交換膜)。當?shù)诙O性為正時，該"具有第二極性的離子交換膜"為陽離子交換膜；當?shù)诙O性為負時，該"具有第二極性的離子交換膜"為陰離子交換膜。陽離子交換膜的具體實例包括被引入陽離子交換基團的離子交換膜，如Tokuyama有限公司生產(chǎn)的NEOSEPTA(CM-l、CM-2、CMX、CMS或CMB)。陰離子交換膜的具體實例包括被引入陰離子交換基團的離子交換膜，如Tokuyama有限公司生產(chǎn)的NEOSEPTA(AM-1、AM-3、AMX、AHA、ACH或ACS)。交換膜的實例包括其中用能夠特別優(yōu)選使用的離子交換樹脂填充多孔膜的離子交換膜。具體地，能夠使用通過用離子交換樹脂以優(yōu)選5質量％至95質量％、更優(yōu)選10質量％至90質量％或特別優(yōu)選20質量％至60質量％的填充比例填充多孔膜所獲得的離子交換膜，在所述多孔膜上以優(yōu)選20%至95%、更優(yōu)選30%至90%或最優(yōu)選30%至60%的孔隙率形成大量小孔，所述小孔具有優(yōu)選0.005itim至5.0pm、更優(yōu)選0.01|im至2.0nm或最優(yōu)選0.02|im至0.2|im的平均孔徑0艮據(jù)泡點法(JISK3832-1690)測量平均流孔徑)，并且所述多孔膜具有優(yōu)選5|um至140|um、更優(yōu)選10jim至120(im或最優(yōu)選15至55|iim的厚度。用于描述離子選擇性膜或離子交換膜的措辭"基本上阻止離子通過"不一定意味著不允許離子通過，并包括例如離子選擇性膜或離子交換膜被要求的功能已充分發(fā)揮的情形，因為一種特定離子通過每一膜時的速率或量與另一特定離子相比足夠小。類似地，用于描述離子選擇性膜或離子交換膜的措辭"基本上允許離子通過"并不意味著不對離子的通過施加限制，并包括例如即使將離子的通過限制在某種程度時，離子通過每一離子選擇性膜和離子交換膜的速率或量確保達到每一膜被要求的功能已充分發(fā)揮的程度的情形。已有已知的能利用弱電流在短時間內給予許多種類的藥物的離子電滲裝置。參見例如JP4-297277A。例如，圖1A示出離子電滲療法裝置101，其包括具有電極111、用于容納含有具有正極性或負極性(第一極性)的藥物離子的藥物溶液的藥物溶液容納部分114及具有第一極性的離子交換膜115的工作側組件110;具有電極121和用于容納與電極121接觸的電解質溶液的電解質溶液容納部分122的非工作側組件120;及兩端與電極111和121相連的電源130。在使離子交換膜115和電解質溶液容納部分122與活有機體皮膚接觸的狀態(tài)下向電極111施加具有第一極性的電壓并向電極121施加具有第二極性的電壓，從而使藥物溶液容納部分114的藥物離子通過離子交換膜115遷移至活有^L體側。在離子電滲療法裝置101中，離子交換膜115基本上阻止生物抗衡離子自活有機體皮膚至藥物溶液容納部分114的遷移，同時基本上允許藥物離子至活有機體側的遷移，因而減少了被生物抗衡離子的運動所消耗的電流量。因此，能夠提高給予藥物離子的速率。應當注意，類似于離子電滲療法裝置101的通過與藥物離子具有相同極性的離子交換膜向活有機體給予藥物離子的離子電滲療法裝置在下文中被稱為"膜型離子電滲療法裝置"。圖1B示出另一膜型離子電滲療法裝置102。參見例如JP2000-229128A。除了離子電滲療法裝置101具有的各個部件以外，膜型離子電滲療法裝置102還包括下列部件。膜型離子電滲療法裝置102包括工作側組件110,還包括用于容納與電極111接觸的電解質溶液的電解質溶液容納部分112和位于電解質溶液容納部分112前表面?zhèn)鹊木哂械诙O性的離子交換膜113。非工作側組件120還包括位于電解質溶液容納部分122前表面?zhèn)鹊木哂械谝粯O性的離子交換膜123、位于離子交換膜123前表面?zhèn)鹊碾娊赓|溶液容納部分124和位于電解質溶液容納部分124前表面?zhèn)鹊木哂械诙O性的離子交換膜125。膜型離子電滲療法裝置102不僅能夠達到與上述膜型離子電滲療法裝置101類似的效果，還能達到如下的附加效果(1)具有第二極性的離子交換膜113的作用基本上阻止藥物離子至電解質溶液容納部分112的遷移，從而能夠防止激發(fā)時(如施加電勢、供應電流等)電才及111附近藥物的分解；(2)即使由于電極反應在電極111或121附近產(chǎn)生有害離子(如氬離子、氫氧根離子和次氯酸根離子)時，具有第二極性的離子交換膜113和具有第一極性的離子交換膜123的作用能夠防止或減少那些有害離子遷移至活有才幾體皮膚側；及(3)具有第二極性的離子交換膜125的作用能夠有利地保持藥物離子給藥期間皮膚界面處的離子平衡，從而還能減少由激發(fā)藥物離子給藥而導致的皮膚損害。商業(yè)使用的膜型離子電滲療法裝置的實例不多，且無關于在膜型離子電滲療法裝置中藥物離子的哪種物理性質影響給予活有機體的藥物離子劑量的已知報道。此外，已確定在膜型離子電滲療法裝置中藥物的疏水性或類似性質與藥物劑量之間不存在顯著的相關性，且預測常規(guī)離子電滲療法中藥物劑量的方法通常不適用于膜型離子電滲療法裝置。本公開包括通過大量實驗積累評估膜型離子電滲療法裝置中各種各樣的結構特征以及藥物或藥物離子擁有的物理和化學性質對藥物離子劑量的影響。在前述過程中，已發(fā)現(xiàn)能夠根據(jù)能較容易地收集其數(shù)據(jù)的少量因子精確地預測膜型離子電滲療法裝置中藥物離子的劑量。更具體而言，當C代表在不使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的條件下在裝置中進行激發(fā)(如施加電勢、供應電流等)的情況下藥物離子自第一離子交換膜至膜型離子電滲療法裝置外部的遷移時，R代表在使具有預定濃度的脂質體溶液和含有預定濃度藥物離子的藥物溶液混合的情況下藥物離子至脂質體的遷移，且A,和A2均為常數(shù)。在某些實施方案中，藥物離子利用例如膜型離子電滲療法裝置通過離子電滲遞送至活有才幾體的遷移M能夠由以下等式(1)預測Log(M/C"A山ogR+A2(等式1)推導等式1中常數(shù)A!和A2的數(shù)據(jù)能夠通過統(tǒng)一例如下列條件收集(因為常數(shù)A,和A2隨著那些條件而變化)。在某些實施方案中，常數(shù)Ai和A2可以基于第一離子交換膜的詳細說明(如離子交換基團的種類、厚度、有效面積和膜的組成及膜的制備方法)、給藥條件(如激發(fā)條件、待給藥個體的種類和給藥的身體部位)和裝置的構造(例如離子電滲療法裝置是否包括諸如第二離子交換膜的額外元件)來確定。某些公開的實施方案一般適用于通過與藥物離子具有相同極性的離子交換膜(第一離子交換膜)給予藥物離子的膜型離子電滲療法裝置，并且類似地適用于下列均具有額外部件的離子電滲療法裝置中的任何一種(1)離子電滲療法裝置，其中用于運載待給予至活有機體的藥物離子的工作側組件在工作側電極和包含藥物離子的藥物溶液之間具有與藥物離子極性相反的離子交換膜(第二離子交換膜)；(2)離子電滲療法裝置，其中除了上述(l)中的組成，工作側組件在工作側電極和第二離子交換膜之間還具有電解質溶液；(3)離子電滲療法裝置，其中待用作工作側組件的對電極的非工作側組件具有與藥物離子極性相反的離子交換膜(第三離子交換膜)及位于非工作側電極和第三離子交換膜之間的電解質溶液(非工作側第一電解質溶液)；及(4)離子電滲療法裝置，其中除了上述(3)中的組成，非工作側組件在非工作側電極和非工作側第一電解質溶液之間還具有與藥物離子極性相同的離子交換膜(第四離子交換膜)，并且在非工作側電極和第四離子交換膜之間還具有電解質溶液(非工作側第二電解質溶液)。圖1C示出膜型離子電滲療法裝置1，其用于根據(jù)某些實施方案收集推導待用于預測藥物離子遷移M的方法中的函數(shù)的數(shù)據(jù)。如圖1C所示，離子電滲療法裝置1可以與膜型離子電滲療法裝置102相同或不同。在某些實施方案中，裝置1的工作側組件IO可以包括工作側電極(負極)ll、用于容納生理鹽水溶液的電解質溶液容納部分12、電解質溶液容納部分前表面?zhèn)鹊年栯x子交換膜13、用于容納陽離子交換膜13前表面?zhèn)鹊乃幬锶芤旱乃幬锶芤喝菁{部分14和藥物溶液容納部分前表面?zhèn)鹊年庪x子交換膜15。在某些實施方案中，裝置1的非工作側組件20可以包括非工作側電極(正極)21、用于容納生理鹽水溶液的電解質溶液容納部分22、電解質溶液容納部分22前表面?zhèn)鹊年庪x子交換膜23、用于容納陰離子交換膜23前表面?zhèn)鹊纳睇}水溶液的電解質溶液容納部分24和電解質溶液容納部分24前表面?zhèn)鹊年栯x子交換膜25。應當注意，離子交換膜13和離子交換膜25均使用Tokuyama有限公司生產(chǎn)的離子交換膜CLE04-2，且離子交換膜15和離子交換膜23均使用Tokuyama有限公司生產(chǎn)的離子交換膜ALE04-2。此外，將能夠容納足量生理鹽水溶液的電解質溶液容納部分26連接至非工作側組件20的陽離子交換膜25的前表面?zhèn)?。下列測量用離子電滲療法裝置1來進行。應當注意，將含有由下列結構式(a)至(h)表示的非甾類抗炎劑的八種陰離子藥物(雙氯芬酸(DFS)、聯(lián)苯乙酸(FBN)、酮洛芬(KPF)、吲哚美辛(IDM)、水楊酸(SA)、依托度酸(EDC)、3-吲咮乙酸(IAA)和萘普生(NPX))用作樣品?！畴p豕芬酸(DFS)o水楊酸(SA)聯(lián)苯乙酸(FBN)(b)依托度酸(EDC)，-，、稱洛芬(KPF)--《-、。3-吲哚乙酸(IAA)、廠吲哚美辛(IDM)(d)萘普生(NPX)(e)(f)(g)(h)測量1:藥物離子至活有機體皮膚的遷移M的測量如圖2A所示，使具有取自SD-基大鼠背部的預定面積的皮膚30的角膜層(表皮)31與工作側組件10的陰離子交換膜15接觸。在使真皮層32與電解質溶液容納部分26的生理鹽水溶液接觸的狀態(tài)下進行激發(fā)。激發(fā)后，冷凍并處理皮膚30。用曱醇從皮膚30中萃取出藥物離子，并通過高效液相色譜(HPLC)測量已自藥物溶液容納部分.14遷移至皮膚30的藥物離子的量(單位nmol/cm3)。應當注意，藥物溶液容納部分14中每一樣品的藥物溶液濃度均為6.25mM，并在0.94mA的恒定電流下進行激發(fā)60分鐘。對每一樣品進行3次上述測量，并將測量的平均值確定為遷移M。測量2:無皮膚條件下藥物離子的遷移C的測量如圖2B所示，在使工作側組件10的陰離子交換膜15與電解質溶液容納部分26的生理鹽水溶液接觸的狀態(tài)下進行激發(fā)，以測量已自藥物溶液容納部分14遷移至電解質溶液容納部分26的電解質溶液的藥物離子的量(單位nmol/cm3)。藥物溶液容納部分14的藥物溶液組成、激發(fā)條件等與測量1中的相同。對每一樣品進行3次上述測量，并將測量結果的平均值確定為遷移C。測量3:藥物離子至脂質體的遷移R的測量將20mMEPC脂質體(卵黃磷脂酰膽堿(卵磷月旨)/粒徑290nm至490nm)和3.125mM藥物溶液以1:1的體積比混合，并將混合物在37°C下孵育18小時。然后將產(chǎn)物離心，通過HPLC測量每一上清液和沉淀中的藥物離子的量，以測量已遷移至EPC脂質體的藥物離子的量(單位nmol/cm3)。對每一樣品進行3次上述測量，并將測量結果的平均值確定為遷移R。表1總結了上述測量1至3的結果。表1示出每一樣品作為疏水參數(shù)的LogP和LogD、作為顯示親水區(qū)域的參數(shù)的PSA和分子量MW及結果。應當注意，將日本化學情報協(xié)會(JapanAssociationforInternationalChemicalInformation)才是供的H據(jù)庫Scifinder中記錄的^f直直接用作LogP、LogD和PSA的值。表1:各種藥物M、C和R測量值以及Log(M"C)預測值的總結<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table>圖3A至3F均是通過作圖表示表1中LogP、LogD、PSA、MW、LogR或LogC獲得。圖3(A)至圖3(F)的橫坐標軸分別表示LogP、LogD、PSA、MW、LogR和LogC,且每一圖的縱坐標軸均表示LogM。從圖3A至3F中明顯可知，沒有觀察到每一因子(參數(shù))與遷移M之間的明顯相關性。然而通過利用相關性分析方法(Hansh-Fujita方法)分析包括上述因子的每一各種因子與遷移M之間的關系，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)LogR和LogM/C之間的一般線性關系是有效的。圖4通過作圖表示上述測量1至3的結果獲得。該圖的橫坐標軸表示LogR，且該圖的縱坐標軸表示LogM/C。如圖4所示，觀察到通過每一上述樣品(a)至(h)的測量1至3確定的LogM/C顯示出與LogR具有與下列等式2—致的強相關性Log(M/C)=0.7755x(LogR)-0.6641(等式2)因此，即使當用離子電滲療法裝置1給予從未用離子電滲療法裝置1進行給予并且其遷移M的數(shù)據(jù)不可得的新藥時，藥物離子至皮膚30的遷移M也能夠利用等式2通過類似于測量2和測量3測量藥物的遷移C和遷移R，并將測量值代入等式2進行預測。下文示出用于驗證上述等式2的有效性的實驗結果。在驗證實驗中使用下列式(i)和(j)(吲哚丁酸IBA，1-萘乙酸NAA)表示的新藥。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage21</formula>表2總結了通過類似于測量1至3測量兩種藥物的遷移M、遷移C和遷移R所獲得的結果。圖5通過以與圖4相同的方式作圖表示該結果而獲得。表2:吲咮丁酸和萘乙酸M、C和l測量4<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>*M被確定為C和R測量值的函數(shù)如圖5所示，證實通過等式2實現(xiàn)了每一上述新藥(吲哚丁酸IBA，l-萘乙酸NAA)的遷移M的精確預測。在上述實施方案中，通過在特定條件下使用與離子電滲療法裝置102具有相同部件的離子電滲療法裝置1確定上述等式2。當在不同于上面所述的條件下預測藥物離子的遷移M時(例如當膜型離子電滲療法裝置的構成、藥物溶液濃度或激發(fā)條件不同于上面所述時)，必須基于通過在不同的條件下類似于測量1至3測量每一若干樣品的遷移M、遷移C和遷移R所獲得的數(shù)值確定系數(shù)A！和A2。在某些實施方案中，在特定條件下確定系數(shù)A,和A2，并限定上述一般等式l的函數(shù)形式。此后，能夠利用例如計算機系統(tǒng)來執(zhí)行函數(shù)。能夠由新藥的遷移C和遷移R的測量值推導特定條件下新藥至活有機體皮膚內側的遷移M。在某些實施方案中，本公開涉及確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與藥物容納部分耦聯(lián)且可操作以向藥物溶液容納部分所容納的藥物溶液施加具有第一極性的電勢的電極和與藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的帶有具有第一極性的交換基團的第一離子交換膜。該方法包括確定第一藥物遷移參數(shù)，所述第一藥物遷移參數(shù)標示一定量的藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲遞送裝置最外側表面的遷移。在某些實施方案中，確定第一藥物遷移參數(shù)包括使一定體積的生理鹽水溶液與第一離子交換膜接觸，向電極施加具有第一極性的電勢一#爻時間，以及測量自藥物溶液容納部分遷移至該一定體積的生理鹽水溶液的藥物離子的量。在某些實施方案中，確定第一藥物遷移參數(shù)包括使一定體積的生理鹽水溶液與含有在藥物容納部分中容納的6.25mM藥物溶液的離子電滲遞送裝置接觸，向電極施加約0.94mA的電流約60分鐘，以及測量自藥物溶液容納部分遷移至該一定體積的生理鹽水溶液的藥物離子的量。該方法還包括確定第二藥物遷移參數(shù)，所述第二藥物遷移參數(shù)標示在使一定體積的藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的藥物離子自該一定體積的藥物離子溶液至該一定體積的脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移。在某些實施方案中，確定第二藥物遷移參數(shù)包括將卵磷脂脂質體懸浮液與藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將混合物孵育一段時間，以及測量卵磷脂脂質體運載的藥物離子的量。在某些實施方案中，確定第二藥物遷移參數(shù)包括將脂質體懸浮液與藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將混合物孵育一段時間，以及測量脂質體運載的藥物離子的量。在某些實施方案中，確定第二藥物遷移參數(shù)包括將20mM卵磷脂脂質體懸浮液與3mM藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將混合物在約37°C下孵育約18小時，以及測量卵磷脂脂質體運載的藥物離子的量。在某些實施方案中，確定第二藥物遷移參數(shù)包括將平均粒徑為約290nM至約490nM的20mM卵磷脂脂質體懸浮液與3mM藥物溶液以一比一的體積比混合，將混合物在約37。C下孵育約18小時，以及測量卵磷脂脂質體運載的藥物離子的量。在某些實施方案中，該方法還可以包括基于確定的第一藥物遷移參數(shù)和確定的第二藥物遷移參數(shù)確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率及劑量中的至少一種。圖6示出適合于執(zhí)行任一所公開的用于確定可通過離子電滲遞送裝置或類似物遞送至生物個體的藥物的量的方法的計算機系統(tǒng)210的結構圖。該計算機系統(tǒng)IO可以包括諸如微處理器12a、中央處理器(CPU)(沒有顯示)、數(shù)字信號處理器(DSP)(沒有顯示)、專用集成電路(ASIC)14、現(xiàn)場可編程門陣列或類似物或其組合的一個或多個控制器212，還可以包括離散數(shù)字和/或模擬電路元件或電子器件。該計算機系統(tǒng)210還可以包括通過一種或多種指令、數(shù)據(jù)與控制器212耦聯(lián)的儲存指令和/或數(shù)據(jù)的一種或多種記憶體，例如隨機存儲器(RAM)218、只讀存儲器(ROM)220等，和/或電源總線222。該計算才幾系統(tǒng)210還可以包括計算機可讀介質驅動或記憶體插槽224，和一種或多種輸入/輸出部件226，例如圖形用戶界面、顯示器、鍵盤、鍵區(qū)、跟蹤球、操縱桿、觸摸屏、鼠標、開關、撥號盤等或其它外圍設備。該計算機系統(tǒng)210還可以包括一種或多種數(shù)據(jù)庫228。計算機可讀介質驅動或記憶體插槽224可以被設置為接受計算機可讀存儲介質。在某些實施方案中，能夠將引起計算機系統(tǒng)210執(zhí)行任一公開的方法的程序存儲在計算機可讀記錄介質中。計算機可讀存儲介質的實例包4舌CD-R、CD-ROM、DVD、包含在載波中的數(shù)據(jù)信號、閃存、軟盤、硬盤驅動器、磁帶、磁光盤、MINIDISC、非易失性存儲卡、EEPROM、光盤、光存儲器、RAM、ROM、系統(tǒng)存儲器、網(wǎng)絡服務器等。在某些實施方案中，將計算機系統(tǒng)210設置為基于確定的遷移C和確定的遷移R確定離子電滲療法裝置中藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M。在某些實施方案中，本公開涉及包含指令的至少一種計算機可讀存儲介質216,當在計算機系統(tǒng)210上執(zhí)行時，所述指令執(zhí)行用于確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述離子電滲遞送裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與藥物容納部分耦聯(lián)且可操作以向藥物溶液容納部分所容納的藥物溶液施加具有第一極性的電勢的電極和與藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的帶有具有第一極性的交換基團的第一離子交換膜。該方法包括確定第一藥物遷移值，所述第一藥物遷移值標示一定量的藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲遞送裝置最外側表面的遷移。所述方法還包括確定第二藥物遷移值，所述第二藥物遷移值標示在使一定體積的藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的藥物離子自該一定體積的藥物離子溶液至該一定體積的脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移。該方法還包括基于確定的第一藥物遷移值和確定的第二藥物遷移值確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率和劑量中的至少一種。在某些實施方案中，本公開涉及包括記憶體和處理單元212的計算機系統(tǒng)10,在使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的狀態(tài)下向工作側電才及施加電壓時，可操作所述處理單元以通過以下步艱《執(zhí)4亍離子電滲療法裝置中具有第一極性的藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M的預測方法，所述離子電滲療法裝置具有用于容納含有該藥物離子的藥物溶液的藥物溶液容納部分、用于向藥物溶液容納部分的藥物溶液施加具有第一極性的電壓的工作側電才及和具有第一極性并位于藥物溶液容納部分前表面?zhèn)扰c藥物溶液容納部分的藥物溶液接觸的第一離子交換膜在不使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的條件下向裝置的工作側電極施加電壓時確定藥物離子自第一離子交換膜至離子電滲療法裝置外部的的遷移C，在使具有預定濃度的脂質體溶液與含有預定濃度藥物離子的藥物溶液混合的情況下確定藥物離子至脂質體的遷移R，以及基于確定的遷移C和確定的遷移R確定離子電滲療法裝置中藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M。能夠將上述各種實施方案結合以提供進一步的實施方案。本說明書涉及的和/或列于申請資料頁中的全部美國專利、美國專利申請公布、美國專利申請、外國專利、外國專利申請和非專利出版物，包括但不限于于2007年1月16日提交的日本申請第2007-007328號、作為曰本專利第30-40517號授權的日本公布第04-297277號和日本公布第2000-229128號的全部內容在此引入作為參考。如果有必要，能夠對實施方案的方面進行修改以采用各種專利、申請和出版物的概念，以提供進一步的實施方案。能夠參考上文的詳細描述對實施方案進行這些和其它變化。一般而言，在下列權利要求中，所用的術語不應被解釋為將權利要求限制為本說明書和權利要求書中公開的特定實施方案，而應當^皮解釋為包括所有可能的實施方案以及這樣的權利要求所包含的等同手段的全部范圍。因此，權利要求不被本公開所限制。權利要求1.確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述離子電滲遞送裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與所述藥物容納部分耦聯(lián)且可操作以向所述藥物溶液容納部分所容納的所述藥物溶液施加具有所述第一極性的電勢的電極和與所述藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的帶有具有所述第一極性的交換基團的第一離子交換膜；所述方法包括確定第一藥物遷移參數(shù)，所述第一藥物遷移參數(shù)標示一定量的藥物離子自所述第一離子交換膜至所述離子電滲遞送裝置最外側前表面?zhèn)鹊倪w移；確定第二藥物遷移參數(shù)，所述第二藥物遷移參數(shù)標示在使一定體積的所述藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的所述藥物離子自所述一定體積的所述藥物離子溶液至所述一定體積的所述脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移；以及基于所述確定的第一藥物遷移參數(shù)和所述確定的第二藥物遷移參數(shù)確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率和劑量中的至少一種。2.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第一藥物遷移參數(shù)包括使一定體積的生理鹽水溶液與所述第一離子交換膜接觸，向所述電極施加具有所述第一極性的電勢一段時間，以及測量由所述藥物溶液容納部分遷移至所述一定體積的生理鹽水溶液的所述藥物離子的量。3.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第一藥物遷移參數(shù)包括使一定體積的生理鹽水溶液與含有所述藥物容納部分所容納的6.25mM藥物溶液的所述離子電滲遞送裝置接觸，向所述電極施加約0.94mA的電流約60分鐘，以及測量自所述藥物溶液容納部分遷移至所述一定體積的生理鹽水溶液的所述藥物離子的量。4.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第二藥物遷移參凄t包括將卵磷脂脂質體懸浮液與藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將所述混合物孵育一段時間，以及測量由所述卵磷脂脂質體運載的所述藥物離子的量。5.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第二藥物遷移參數(shù)包括將脂質體懸浮液與藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將所述混合物孵育一段時間，以及測量由所述脂質體運栽的所述藥物離子的量。6.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第二藥物遷移參數(shù)包括將20mM卵磷脂脂質體懸浮液與3mM藥物溶液的一比一體積比的混合物混合，將所述混合物在約37。C下孵育約18小時，以及測量由所述卵磷脂脂質體運載的所述藥物離子的量。7.如權利要求l所述的方法，其中確定所述第二藥物遷移參數(shù)包括將平均粒徑為約290nM至約490nM的20mM卵磷脂脂質體懸浮液與3mM藥物溶液以一比一的體積比混合，將所述混合物在約37°C下孵育約18小時，以及測量由所述卯磷脂脂質體運載的所述藥物離子的量。8.包含指令的至少一種計算機可讀存儲介質，當在計算機上執(zhí)行時，所述指令執(zhí)行用于確定可通過離子電滲遞送裝置遞送至生物個體的藥物的量的方法，所述離子電滲遞送裝置具有用于容納含有具有第一極性的藥物離子的藥物溶液的藥物容納部分、與所述藥物容納部分耦聯(lián)且可操作以向所述藥物溶液容納部分所容納的所述藥物溶液施加具有所述第一極性的電勢的電極和與所述藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)认嘟佑|的帶有具有所述第一極性的交換基團的第一離子交換膜；所述方法包括確定第一藥物遷移參數(shù)，所述第一藥物遷移參數(shù)標示一定量的藥物離子自所述第一離子交換膜至所述離子電滲遞送裝置最外側表面?zhèn)鹊倪w移；確定第二藥物遷移參數(shù)，所述第二藥物遷移參數(shù)標示在使一定體積的所述藥物離子溶液與一定體積的脂質體懸浮液接觸后一定量的所述藥物離子自所述一定體積的所述藥物離子溶液至所述一定體積的所述脂質體懸浮液中多種脂質體的遷移；以及基于所述確定的第一藥物遷移參數(shù)和所述確定的第二藥物遷移參數(shù)確定離子電滲藥物離子遞送量、離子電滲藥物離子遞送速率、效率和劑量中的至少一種。9.預測具有第一極性的藥物離子利用離子電滲療法裝置通過離子電滲療法至活有機體皮膚內側的遷移M的方法，所述離子電滲療法裝置具有用于容納含有所述藥物離子的藥物溶液的藥物溶液容納部分、用于向所述藥物溶液容納部分的所述藥物溶液施加具有所述第一極性的電壓的工作側電極和具有所述第一極性并在所述藥物溶液容納部分的前表面?zhèn)扰c所述藥物溶液容納部分的所述藥物溶液相接觸的第一離子交換膜；所述方法包括在不使所述第一離子交換膜與所述活有機體皮膚接觸的條件下向所述裝置的工作側電極施加電壓時確定所述藥物離子自所述第一離子交換膜至所述離子電滲療法裝置外部的遷移C;及在使具有預定濃度的脂質體溶液和含有預定濃度的所述藥物離子的所述藥物溶液混合的情況下確定所述藥物離子至所述脂質體的遷移R;及基于所述確定的遷移C和遷移R推導所述藥物離子至所述活有機體皮膚內側的遷移M。10.如權利要求9所述的方法，其中確定所述遷移C包括使所述第一離子交換膜與一定體積的生理鹽水溶液接觸，向所述離子電滲療法裝置的所述工作側電極施加電壓，以及測量自所述第一離子交換膜遷移至所述一定體積的生理鹽水溶液的所述藥物離子的量。11.如權利要求9所述的方法，其中確定所述遷移R包括使具有所述預定脂質體濃度的所述脂質體溶液與含有所述預定濃度的所述藥物離子的所述藥物溶液相接觸以及測量自含有所述預定濃度的所述藥物離子的所述藥物溶液遷移至具有所述預定脂質體濃度的所述脂質體溶液中的脂質體的所述藥物離子的量。12.如權利要求9所述的方法，其中基于所述確定的遷移C和遷移R推導所述藥物離子至所述活有機體皮膚內側的所述遷移M包括基于下列式(l)推導所述藥物離子的所述遷移M:Log(M/C)-A!LogR+A2(1)其中C表示在不使所述第一離子交換膜與所述活有機體皮膚接觸的條件下向所述離子電滲療法裝置的所述工作側電極施加電壓時所述藥物離子自所述第一離子交換膜至所述離子電滲療法裝置外部的遷移，R表示在使具有所述預定濃度的所述脂質體溶液和含有所述預定濃度的所述藥物離子的所述藥物溶液混合的情況下所述藥物離子至所述脂質體的遷移，并且A!和A2均為常數(shù)。13.如權利要求9所述的方法，其中所述離子電滲療法裝置還包括..具有第二極性的第二離子交換膜，所述第二離子交換膜位于所述工作側電極和所述藥物溶液容納部分之間；以及用于容納電解質溶液的電解質溶液容納部分，所述電解質溶液容納部分位于所述工作側電極和所述第二離子交換膜之間。14.計算機系統(tǒng)，其包括記憶體；以及處理單元，所述處理單元可才喿作以通過以下步驟執(zhí)行離子電滲療法裝置中具有第一極性的藥物離子至活有機體皮膚內側的遷移M的預測方法，所述離子電滲療法裝置具有用于容納含有所述藥物離子的藥物溶液的藥物溶液容納部分、用于向所述藥物溶液容納部分的所述藥物溶液施加具有所述第一極性的電壓的工作側電極和第一離子交換膜，所述第一離子交換膜具有所述第一極性，并在使所述第一離子交換膜與所述活有機體皮膚接觸的狀態(tài)下向所述工作側電極施加電壓時在所述藥物溶液容納部分前表面?zhèn)扰c所述藥物溶液容納部分的所述藥物溶液接觸在不使所述第一離子交換膜與所述活有機體皮膚接觸的條件下向所述裝置的所述工作側電極施加電壓時確定所述藥物離子自所述第一離子交換膜至所述離子電滲療法裝置外部的遷移C;在使具有預定濃度的脂質體溶液與含有預定濃度的所述藥物離子的所述藥物溶液混合的情況下確定所述藥物離子至所述脂質體的遷移R;以及基于所述確定的遷移C和所述確定的遷移R確定所述離子電滲療法裝置中所述藥物離子至所述活有機體皮膚內側的所述遷移M。全文摘要本發(fā)明公開了基于遷移C和遷移R預測通過第一離子交換膜給予藥物離子的膜型離子電滲療法裝置中藥物離子的遷移M，所述遷移C為通過在不使第一離子交換膜與活有機體皮膚接觸的條件下使用該裝置向電極施加電壓時藥物離子自第一離子交換膜至裝置外部的遷移，所述遷移R為混合具有預定濃度的脂質體溶液和含有預定濃度藥物離子的藥物溶液引起的藥物離子至脂質體的遷移。文檔編號A61N1/30GK101631588SQ200880001680公開日2010年1月20日申請日期2008年1月16日優(yōu)先權日2007年1月16日發(fā)明者中村直樹,小暮健太朗,氣賀澤郁申請人:Tti優(yōu)而美株式會社;北海道大學