專利名稱：用于遞送活性成分的粘膜生物粘附緩釋載體的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于作用于粘膜表面的活性成分(active principle)的延長
和可控釋放的生物粘附緩釋載體。也公開了制備生物粘附系統(tǒng)的方法、
將活性組分(active ingredient)遞送至哺乳動物的方法以及治療、治愈或予貞 防多種醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法。
背景技術(shù)：
植物來源的天然蛋白，如豌豆蛋白，以其營養(yǎng)價(jià)值高、易消化著稱。 但是，還未曾將豌豆蛋白用于藥物中。
粘膜是外胚層來源的內(nèi)層，覆蓋于上皮細(xì)胞中，并與吸收和分泌有 關(guān)。它們沿著接觸外部環(huán)境以及內(nèi)部器官的各種體腔排列，如鼻孔、嘴 唇、耳、生殖器(genital area)、消化道以及肛門。以粘膜為特征的身體部 分包括，大多數(shù)呼吸道和全部胃腸道，以及陰道、子宮、陰蒂、龜頭的 包皮和包皮的內(nèi)側(cè)。上文提到的粘膜中有許多分泌粘液，粘液是含有諸 如溶菌酶的抗菌酶和免疫球蛋白的膠狀物，并且由懸浮于水中的粘蛋白 和無^L鹽組成。
與粘膜的生物粘附藥物遞送系統(tǒng)有關(guān)的 一個問題是，粘膜光滑的特 性使得活性物質(zhì):^皮沖掉或稀釋，降低了藥物的生物利用率，以致給予的 藥物不能有效地治療迫在眉睫的醫(yī)學(xué)狀態(tài)。另一個問題是，在口腔中， 吃喝和講話以及唾液的持續(xù)替換經(jīng)常影響活性物質(zhì)的遞送。
口腔粘膜生物粘附遞送系統(tǒng)在本領(lǐng)域內(nèi)也是公知的，并用于治療各 種醫(yī)學(xué)狀態(tài)。這些遞送系統(tǒng)通常是由可溶于水的卡波姆(carbomer)或含有 玉米淀粉的不溶多聚體制成。通常，活性成分的遞送發(fā)生在小于11小時 的期間內(nèi)。因此，在這些藥物遞送系統(tǒng)中，載體必須一天替換至少兩次。
例如，美國專利第5,643,603號描述了用于給藥的生物粘附持續(xù)遞送 載體組合物，該組合物是由預(yù)糊化的淀粉和合成的多聚體的混合物和藥物(0.1-5%)構(gòu)成的，所述多聚體如聚丙烯酸、羥乙基纖維素、羧甲基纖維
素、PVA、 PVP以及PEG (95%)。可將這種生物粘附劑粘附于粘膜或牙 齒，并認(rèn)為可在7小時的期間內(nèi)遞送藥物。
另一種形式的生物粘附片劑描述于美國專利第6,248,358號中，在該 專利中，活性組分防水和并不受周圍環(huán)境的破壞。這種片劑含有按重量 計(jì)為5-50%的羥丙基甲基纖維素、按重量計(jì)0.5-25%的玉米淀粉、按重量 計(jì)為1-50%的乳糖、按重量計(jì)為0.5-10%不溶于水的交聯(lián)聚卡波菲 (Polycarbophil)和按重量計(jì)為1-75%的卡波姆或卡波姆974P。這種水合的 可持續(xù)釋》文的片劑可以經(jīng)由患者的鞘膜腔(vaginal cavity)或口腔(buccal cavity)將活性組分遞送至血流。
生物粘附固體劑型描述于美國專利第6,303,147號中，該劑型含有 0.001-10%的活性組分；80-98%的預(yù)糊化淀粉；1-10%的形成親水基質(zhì)的 多聚體，所述多聚體如聚丙烯酸、卡波姆、羥乙基纖維素、HPMC、羧曱 基纖維素、PVA,或這些親水多聚體的混合物；0.2-5%的硬脂富馬酸鈉和 0-1%的助流劑。其可以用于口腔、鼻、直腸或陰道給藥。這些片劑的粘 附時間為約9個小時。
美國專利第6,916,485號描述了延長釋^:的治療系統(tǒng)，含有10-2,000 mg活性組分，按重量計(jì)為50%的天然蛋白，按重量計(jì)至少為20%的乳蛋 白濃縮物，按重量計(jì)為10-20%的親水多聚體、諸如玉米淀粉、乳糖或多 元醇的壓縮賦形劑(compression excipients),以及按重量計(jì)為3.5-10%的石威 性金屬烷基硫酸鹽(alkali metal alkylsulfate)。這種系統(tǒng)是用于遞送至粘膜 的粘膜粘附片劑。
所有上述已授權(quán)的專利都使用了卡伯波(carbopol)和淀粉或天然乳蛋 白或生物粘附劑，其在片劑的粘附中發(fā)揮作用。
然而，在許多上文提到的緩釋生物粘附系統(tǒng)中，低水溶或不溶活性 成分的配制是困難的，特別是當(dāng)這些系統(tǒng)利用卡伯波和淀粉作為生物粘 附劑時，因?yàn)榭úy以配制。多種醫(yī)學(xué)藥劑，如抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、
給藥的成員。具有低水溶性的防腐劑的實(shí)例是碘酒，其當(dāng)置于水中時， 形成結(jié)晶。難以配制的不溶性鎮(zhèn)痛劑的另 一 實(shí)例是舒太尼堿(fentanylbase)。許多抗病毒劑以及免疫抑制劑如阿昔洛韋(acyclovir),也難以配制， 經(jīng)皮滲透性差，并具有由于在pH為10-11的強(qiáng)^f威性下的肌肉內(nèi)給藥而導(dǎo) 致的并發(fā)癥。
而且使用動物來源的賦形劑可以導(dǎo)致病毒安全問題。 另外，對乳或乳衍生物敏感的人群排斥乳衍生物的使用。 例如，阿昔洛韋的口腔吸收是高度易變的，生物利用率的變化范圍 為15%-30%。在患者中，全身的治療方案為200mg片劑， 一天5次。而 且，在阿昔洛韋口服全身給藥后，單純皰滲-1病毒50%抑制劑量的較低 端，在唾液中發(fā)現(xiàn)了峰值阿昔洛韋濃度。作為乳劑，由于經(jīng)皮吸收低下， 阿昔洛韋的局部治療也不足道。
正在接受惡性疾病或HIV治療的患者，由于免疫抑制，而具有與其 具體疾病有關(guān)的其他口腔并發(fā)癥。例如，在感染AIDS的人中， 一些最常 見的口腔現(xiàn)象包4舌諸如牙齦-牙周病(gingivo-periodontal disease)的細(xì)菌 感染，諸如念珠菌病的真菌感染，諸如EB病毒(Epstein-Barr virus)、毛狀 白斑(oral hairy leukoplakia),單純皰滲-1病毒、7JC痘-帶狀皰療病毒 (variacella-Zoster virus)、人類享'L突病毒(human papilloma virus)、纟田月包巨4匕 病毒的病毒感染，諸如卡波西肉瘤(Kaposi's sarcoma)和淋巴瘤的肺瘤，以 及其他口腔損害，包括口腔潰瘍和唾液腺月巴大(salivary gland enlargement)。這些并發(fā)癥中的每一個都有可能引發(fā)口腔疼痛。
同樣，經(jīng)歷化學(xué)治療和頭/頸放射的人也患有口腔并發(fā)癥，包括粘膜 炎，感染，唾液腺功能障礙，味覺功能障礙，病毒、真菌和細(xì)菌感染， 口腔干燥，以及口腔中的繼發(fā)變化(secondary modifications)引起的胃腸粘 膜炎。在經(jīng)歷了頸部射線治療的患者中，潰瘍性口腔粘膜炎幾乎發(fā)生于 每一病例中。
因此，需要在單個藥物遞送系統(tǒng)中容納治療不同醫(yī)學(xué)并發(fā)癥的多種 藥物(multiple drugs),以避免不同藥物的多次給藥。
因此，現(xiàn)有技術(shù)存在與粘膜遞送有關(guān)的問題，所述粘膜可以遞送活 性成分，以在長時間段內(nèi)治療各種醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。此外，對于活性成分遞 送，也存在與現(xiàn)有技術(shù)有關(guān)的問題，所述活性成分為低水溶性的或是不 溶的。而且，本領(lǐng)域中存在減少服用的多種藥物來治療不同的醫(yī)學(xué)狀態(tài)的需要。
因此，本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)生物粘附遞送系統(tǒng)中的缺陷。 本發(fā)明的目的是提供用于活性組分在長時間段內(nèi)粘膜遞送的生物粘 附緩釋載體。
本發(fā)明的另 一 目的是提供用于可溶或不溶的活性成分的粘膜遞送的 生物粘附緩釋載體。
本發(fā)明的再一目的是提供粘膜遞送生物粘附緩釋載體，在所述載體 中，活性成分可以每天給予一次。
本發(fā)明另 一個目的是提供粘膜生物粘附緩釋載體，在所述載體中， 活性成分可以直接釋》文并且可以隨后在延長的時間,殳內(nèi)釋放。
本發(fā)明的另 一 目的是提供可以含有至少兩種不同活性成分的粘膜生 物粘附緩釋載體。
本發(fā)明的另 一 目的是提供可以含有植物來源的生物粘附劑的粘膜生 物粘附緩釋載體。
本發(fā)明的另 一 目的是提供制備可以遞送可溶或不溶的活性成分的粘 膜生物粘附緩釋載體的方法。
本發(fā)明的另 一 目的是提供將活性成分遞送至哺乳動物的方法。 治療、治愈或預(yù)防各種醫(yī)學(xué)狀態(tài)和疾病的方法，也是本發(fā)明的目的。
治療、治愈或預(yù)防如口腔疾病(buccal disease)和生殖器疾病(genital disease)的粘膜疾病的方法，也是本發(fā)明的目的。
粘膜生物粘附緩釋載體制備治療、治愈或預(yù)防某些疾病藥物的用途， 也是本發(fā)明的目的。
這些目的以及其他目的可通過本發(fā)明實(shí)現(xiàn)，這可由本發(fā)明的概述、 優(yōu)選實(shí)施方案的i兌明以及權(quán)利要求書所證實(shí)。
發(fā)明概述
本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其包含至少一種活性成分、至 少 一種植物來源的生物粘附天然蛋白以及至少 一種提供所述活性成分持 續(xù)釋放的多聚體。
本發(fā)明另 一 方面涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其包含至少 一種活性
10成分、稀釋劑、堿性金屬烷基硫酸鹽、粘合劑、至少一種植物來源的生 物粘附天然蛋白以及至少一種提供所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
本發(fā)明的另一方面提供了粘膜生物粘附緩釋載體，其包含包含至
少一種活性成分的濕潤劑，包含按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源 的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使 所述活性成分持續(xù)釋^:的多聚體。
本發(fā)明另一方面涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其包含包含至少一 種活性成分的濕潤劑，包含按重量計(jì)為1-75%的稀釋劑和按重量計(jì)為 1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽，且所述載體還包含按重量計(jì)為0.5-5%的粘 合劑、按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其 混合物，以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種提供所述活性成分持續(xù)釋放 的多聚體。
可以用于本發(fā)明的至少 一種植物來源的天然蛋白包括天然豌豆蛋 白、天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然甘薯蛋白、天然小麥蛋白、 麥醇溶蛋白(gliadin proteins)以及它們的混合物。
在另 一個實(shí)施方案中，至少一種植物來源的蛋白是來自豌豆屬(P/s"m) 的3宛豆蛋白。
在另一個實(shí)施方案中，至少 一種植物來源的蛋白是來自豌豆屬的豌 豆蛋白，且含有按重量計(jì)為85%的蛋白。
在另一個實(shí)施方案中，至少一種天然蛋白是來自豌豆(尸&ww種。
在另一個實(shí)施方案中，至少一種天然蛋白是來自豌豆種，且含有按 重量計(jì)為85%的蛋白。
在另一個實(shí)施方案中，至少一種天然蛋白是來自i^wm m"vm附丄.
在另一個實(shí)施方案中，至少一種天然蛋白是來自P/ww ^z"vwm丄. Mz'ram/a種，且含有按重量計(jì)為85%的蛋白。
可以用于本發(fā)明的至少 一種活性成分包括鎮(zhèn)痛劑、如利多卡因的麻
醉劑、止痛藥、抗病毒劑、抗炎劑、止吐劑、抗生素以及防腐劑。除了 上文提到的以外，可以將兩種或更多種不同的活性成分配置于本發(fā)明的生物粘附載體中，包括與上文所述具有不同譜型的抗病毒劑、抗真菌劑、
以及4崔p垂'液劑(salivary agent)。
在另一方面，本發(fā)明提供了向哺乳動物遞送活性成分的方法，所述 方法包括經(jīng)粘膜給予需要所述活性成分的哺乳動物生物粘附緩釋載體， 所述載體包含至少一種活性成分、至少一種植物來源的生物粘附天然蛋 白以及至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。這種生物粘附緩釋 載體也可以包含稀釋劑、堿性金屬烷基硫酸鹽以及粘合劑。
在另一方面，本發(fā)明提供了向哺乳動物遞送活性成分的方法，所述 方法包括經(jīng)粘膜給予需要所述活性成分的哺乳動物生物粘附緩釋載體， 所述載體包含包含至少一種活性成分的濕潤劑、至少一種植物來源的 生物粘附天然蛋白和其混合物、以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所 述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。這種生物粘附緩釋載體也可以包含按重 量計(jì)為1-75%的稀釋劑和按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽，還包 含按重量計(jì)為0.5-5%的粘合劑。
本發(fā)明的另 一方面提供了植物來源的天然蛋白制備粘膜生物粘附緩 釋載體的用途。
本發(fā)明另一方面提供了天然豌豆蛋白制備粘膜生物粘附緩釋載體的 用途。
減輕、治療、預(yù)防或治愈各種醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法也是本發(fā)明的一部分。 因此，下述醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病可以利用本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體進(jìn) 4亍治療口面單純皰滲病毒1 (herpes-herpes simplex virus 1， HSV-1)、生殖 器單純皰瘆病毒2(herpes- herpes simplex virus 2 HSV-2)、 口腔粘膜病(oral mucositis)、諸如念J朱菌病的真菌感染、諸如EB病毒的病毒感染、毛狀 白斑、水痘-帶狀皰滲病毒、人類乳突病毒、細(xì)胞巨化病毒、由于人類皰 滲V8導(dǎo)致的卡波西肉瘤以及由于人類乳突病毒而導(dǎo)致的生殖器疣 (genital warts)以及其他的口腔損害，包括口腔潰瘍、唾液腺障礙(salivary gland disturbance)、 口腔細(xì)菌群落的改變(細(xì)菌群落減少)、味覺功能障礙、 牙周炎、口腔干燥(唾液腺功能障礙)以及胃腸粘膜炎導(dǎo)致的口腔狀態(tài)中的 繼發(fā)變化，所述繼發(fā)變化包括炎癥、衛(wèi)生和膳食(hygiene and dietary intact) 以及口力空疼痛。
12利用本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體減輕、治療、預(yù)防或治愈上述 醫(yī)學(xué)狀態(tài)的方法，可以用于治療免疫受損的哺乳動物。
本發(fā)明也提供了本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體在制備減輕、治療、 預(yù)防或治愈粘膜疾病或口腔疾病或生殖器疾病的藥物中的用途。
附圖簡要i兌明
圖l是本發(fā)明的一個生產(chǎn)過程的示意圖。
圖2是本發(fā)明另一個生產(chǎn)過程的示意圖。
圖3是利用不同的生物粘附劑顯示本發(fā)明生物粘附緩釋載體的粘附 力的圖。
發(fā)明的詳細(xì)描述
本文所用術(shù)語"粘膜的，，包括口腔/頰、陰道、食道、鼻和直腸遞送。 術(shù)語"生物粘附的"指與有生命的組織和/或生物流體連接的任何粘 著力。
術(shù)語"載體"意指可以運(yùn)輸至少一種活性成分的任何物體。 本文所用術(shù)語"活性成分"、"藥物"和"活性組分"交換使用。活
性成分用來減輕、治療或預(yù)防醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病。在一些情況下，活性成
分可用來治愈醫(yī)學(xué)狀態(tài)或疾病。
"醫(yī)學(xué)狀態(tài)"和"疾病"在本文中也交換使用，指哺乳動物的任何
狀態(tài)或所述狀態(tài)數(shù)個部分中的一個，其損害了哺乳動物的正常功能。這
種損害可導(dǎo)致其特征為哺乳動物患有的某些癥狀和陽性體征(physical
findings)的疾病或病患。
術(shù)語"哺乳動物"包括哺乳動物綱的各種溫血脊推動物中的任何一
種，包括人類，特征為毛發(fā)覆蓋于皮膚，且在雌性中，具哺育幼兒的產(chǎn)
乳乳腺。
本文所用術(shù)語"口腔的"意指涉及口、與口有關(guān)或位于口中。 本文所用術(shù)語"稀釋劑"意指稀釋用試劑，包括不溶稀釋劑和可溶 稀釋劑。
本文所用術(shù)語"粘合劑(binder)"指任何藥學(xué)上可接受的薄膜，其可用于將載體的活性和惰性成分粘合在一起，維持粘著和離散部分。粘合 劑提供基質(zhì)，活性成分從所述基質(zhì)中逐漸分泌。
本文所用表述"停留時間(residence time)"指置于靶粘膜表面上的載 體基本上保持完整的時間。
同樣，在整個說明書中，表述"緩釋"或"持續(xù)釋放"交換使用， 意指活性成分30分鐘后直接釋放，且隨后跨越至少15小時、或至少18 小時或至少20小時或至少24小時且最多36小時的延長時間段。
當(dāng)指活性成分時，術(shù)語"不溶的"意指藥物可以完全不溶于含水介 質(zhì)中或在含水介質(zhì)中具有有限的溶解度。
術(shù)語"有限的溶解度"意指活性成分在pH為1.0-7.5的范圍內(nèi)、在 250ml水中具有低于10mg/ml的溶解度。具有"有限的溶解度"的藥物 的種類是疏水的藥物或在生物藥劑分離系統(tǒng)(Biopharmaceutical Classication System, BCS)中劃分為III型或IV藥物的藥物。
本文所用"植物來源的"意指在植物中發(fā)現(xiàn)的任何蛋白，其作為生 物粘附劑因而與有生命的組織和/或生物流體連4妻。
具體來說，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其可以在長時間段 內(nèi)遞送活性成分。例如，活性成分可以遞送30分鐘-15小時、30分鐘-18 小時、30分鐘-20小時或30分鐘-24小時或30分鐘-36小時。因此，這 種載體的優(yōu)勢是，其為有效成分提供了有效地停留時間，因此每日僅需 單次劑量。
具體來說，本發(fā)明的生物粘附緩釋載體可以用來預(yù)防、減輕、治愈 或治療哺乳動物的全身性疾病或粘膜疾病，口腔、食道或陰道感染。
仍具體來說，本發(fā)明的生物粘附緩釋載體可用于預(yù)防、減輕、治愈 或治療口腔單純皰滲l(HSV-l)感染，特別是免疫受損的哺乳動物中的口 腔單純皰滲l(HSV-l)感染，如患有AIDS或SIV或經(jīng)歷了化學(xué)治療或放 射治療的那些哺乳動物。
本發(fā)明并非限于僅治療人類，也包括獸醫(yī)應(yīng)用，特別是，因?yàn)閯游?也可以患有口腔醫(yī)學(xué)并發(fā)癥。
配制本發(fā)明生物粘附緩釋載體的方法允許使用活性成分，所述活性 成分在含水溶液如水中可以是可溶的、不溶的或具有有限的溶解度。本領(lǐng)域內(nèi)已知的是，不溶或有限溶解度的藥物在其配制過程中引起問題， 且遞送系統(tǒng)的選4奪有限。在許多遞送系統(tǒng)中，存在活性成分的生物利用 率降低，從劑型中釋放不完全和較高的患者間的變異。本文所用"天然 蛋白，，意指天然存在或形成的且未經(jīng)人類進(jìn)行化學(xué)上的操作的蛋白。因 此，在許多情況下，必須更頻繁地給予活性成分并且更密切地監(jiān)控。本 發(fā)明克服了這些困難。
本文所用"天然蛋白"意指天然存在或形成的且未經(jīng)人類進(jìn)行化學(xué) 上的操作的蛋白。因此，經(jīng)歷了任何化學(xué)處理如交聯(lián)的任何天然蛋白， 都不認(rèn)為是天然蛋白。
本發(fā)明的載體可以是片劑、微滴等的形式。它們可配制為任何形狀， 如矩形、圓形、正方形、卵形等。應(yīng)當(dāng)意識到，載體的尺度取決于所用 的遞送^#式。例如，對于牙齦遞送，載體具有扁平的表面和彎曲的表面。 載體也可以包被有本文所述的活性成分。
本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體包含至少 一種活性成分、至少 一種 植物來源的生物粘附天然蛋白和至少 一種提供所述活性成分持續(xù)釋放的 多聚體。這種粘膜生物粘附緩釋載體也可以包含稀釋劑、堿性金屬烷基 硫酸鹽和粘合劑。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包含粘膜生物粘附緩釋載體或由其組 成，所述粘膜生物粘附緩釋載體包含或組成為至少一種活性成分、至少
一種來自S宛豆屬或來自3宛豆種或來自/fewm ^"vww L. Mi'ram/a的生物粘 附豌豆蛋白或其混合物以及至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚 體。這種粘膜生物粘附緩釋載體也可以包含稀釋劑、堿性金屬烷基硫酸 鹽和粘合劑。持續(xù)釋放的時間段為至少20小時且優(yōu)選20-25小時。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明包含粘膜生物粘附緩釋載體或由其組 成，所述粘膜生物粘附緩釋載體包含或組成為至少一種活性成分、至少 一種含有按重量計(jì)為85%來自豌豆屬或豌豆種或i^wm ^"vww L. M/raw/a種的蛋白或其混混合物的生物粘附豌豆蛋白以及至少一種使所 述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。這種粘膜生物粘附緩釋載體也可以包含 稀釋劑、堿性金屬烷基硫酸鹽和粘合劑。持續(xù)釋放的時間段為至少20小 時且優(yōu)選20-25小時。更具體來說，粘膜生物粘附緩釋載體包含含有至少一種活性成分
的濕潤劑、按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白 和其混合物，以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋 放的多聚體。這種粘膜生物粘附緩釋載體也可以包含按重量計(jì)為1-75% 的稀釋劑以及按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽，且還包含按重 量計(jì)為0.5-5%的粘合劑。
在另一個實(shí)施方案中，提供了粘膜生物粘附緩釋載體，其包含含 有至少一種活性成分的濕潤劑、包含按重量計(jì)為1-75%的稀釋劑以及按 重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽，還包含按重量計(jì)為0.5-5%的粘 合劑和按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其 混合物，以及按重量計(jì)為5%-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的 多聚體。
在另一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體， 其包含或組成為按重量計(jì)為1-75%的稀釋劑、按重量計(jì)為1-10%的堿性金 屬烷基碌u酸鹽、按重量計(jì)為0.5-5%的粘合劑、按重量計(jì)為5-80%來自豌 豆屬或豆宛豆種或P^w附<sfl//vww丄.種的3宛豆蛋白或其混合物以及 按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
可用于本發(fā)明的至少一種植物來源的天然蛋白包括，天然豌豆蛋白、 天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白和麥醇溶蛋白。在另一 個實(shí)施方案中，植物來源的蛋白可以選自天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋 白和麥醇溶蛋白。
具體來說，并入生物粘附緩釋載體的活性成分包括，抗病毒劑、抗 真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛藥、抗炎劑、止吐藥、抗生素和防腐劑。 耳又決于所需的應(yīng)用，可^f吏用多于一種活性成分。例如，可以預(yù)想，利用 同 一生物粘附載體中的抗病毒劑如阿昔洛韋以及用于疼痛的抗炎劑治療 單純皰滲1。
可用于生物粘附載體的抗病毒劑的實(shí)例包括，例如阿糖腺苷 (vidarbine)， 阿昔洛韋，更昔洛韋(ganciclovir), cidovir ， 纈更昔洛韋 (valganciclovir),核苦類似物反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如齊多夫定(zidovudine)、去 幾月幾苦(didanosine)、 4L西4也濱(zalcitabine)、司4也夫定(stavudine)、 4立米夫
16定(lamivudine)，非核苷反轉(zhuǎn)錄酶抑制劑如奈偉拉平(nevirapine)和地拉韋 定(delavridine)，蛋白酶抑制劑如沙奎那韋(saquinavir)、利托那韋 (ritonavir)、茚地那維(indinavir)、奈非那韋(nelfmavir)、利巴韋林(ribavirin)、 金剛烷胺(amantadine)、金剛乙胺(rimantadine)、瑞樂沙(releenza)、達(dá)菲 (tamiflu)、 pleconatil、噴昔洛韋(penciclovir)、泛昔洛韋(famciclovir)、膦 甲酸鈉(foscamet)，干擾素如IFN-a等。
抗病毒劑以10-200 mg的濃度存在于生物粘附載體中。其也可以以 50-100 mg的濃度存在?？梢岳斫?，取決于正接受治療的哺乳動物以及哺 乳動物的醫(yī)學(xué)狀態(tài)，抗病毒劑的量可以變化。
可用于生物粘附載體中的抗真菌劑的實(shí)例包括，例如多烯抗真菌劑 和咪哇以及諸如克霉峻的三峻。
抗真菌劑的劑量在生物粘附載體中隨著所用的抗真菌劑而變化。通 常劑量為10mg-150mg。
能夠用于本發(fā)明生物粘附緩釋載體中的抗生素的實(shí)例如下磺胺藥 物和葉酸類似物；/3-內(nèi)酰胺類，包括青霉素、萬古霉素(vancomycin)、氨 必西林(ampicillin)和阿莫西林(amoxicillins)以及頭孢菌素 (cephalosporins);氨基糖苷類如鏈霉素、卡那霉素(kanamycin)、新霉素 (neomycin)以及辟l S臾慶大霉素(gentamycin); 四環(huán)素類如強(qiáng)力霉素 (doxycycline)、大環(huán)內(nèi)酉旨類(macrolides)、普那霉素(licosamides)、鏈陽菌 素(streptogramins); 氣p奎i若酉同類(fluoroquinolines) :i口 J不丙沙、星 (ciprofloxacin)、左氧氟沙星(levofloxacin)和莫西沙星(moxifloxacin); 多粘 菌素(polymixins)、 利福平(rifampin)、 莫匹羅星(mupirocin)、 環(huán)絲氨酸 (cycloserine)、 大7見霉素(aminocyclitols)、沖唐肽類(glycopeptides)以及噁峻 步克西同類(oxazolidinones)。
抗生素的劑量在生物粘附載體中隨著所用的抗生素而變化。通常劑 量為10 mg-150 mg。
可以用于生物粘附載體中的抗炎藥的實(shí)例包括阿司匹林、雙水楊酯 (salsalate)、 二氟尼杉卩(diflunisal)、布;各芬(ibuprofen)、酉同;各芬(ketoprofen)、 萘丁美酉同(nabumetone)、 p比羅昔康(piroxicam)、萘普生(naproxen)、 3又氯芬 酸(diclofenac) 、 口引咮美辛(indomethacin)、 舒林酸(sulindac)、 托美丁(tolmetin)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、奧沙普秦(oxaprozin)、 三柳月旦4美(trisalicylate)、對乙酰氨基酚(acetaminopheii)、舒洛芬(suprofen)、 類皮質(zhì)激素(corticoids)、塞來昔布(celecoxib)以及薩立多胺(thalidomide)。
取決于所用的抗炎劑，存在于生物粘附緩釋載體中的抗炎劑的劑量 為25-1,500 mg,或50-500 mg。
可以用于本發(fā)明的防腐劑如下十二烷基硫酸鈉、碘酊(iodophore)、 碘酒(iodine)、葡萄糖酸氯己定(chlorhexidine gluconate),季胺鹽化合物如 十六》克基氯4匕吡口定(cetylpyridinium chloride)、苯f》防腐劑如Listerine 、 聚維酮石典、雙辛氬咬(hexetidine)、三氯生(triclosan)、地莫匹醇(delmopinol)、 salifluor、血才艮i威(sanguinarine)、 i威性金屬烷基錄u酸鹽以及蜂蠟(propolis)。
在本發(fā)明的生物粘附載體中，使用0-5%的防腐劑。
可用于治療惡心和嘔吐特別是在化學(xué)治療后的止吐劑包括，檔、扭司 ;京(granisetron)、鹽酉吏恩丹西酉同(ondansetron) 、 i也塞米^^(dexamethasone)牙口 氯普胺(metoclopramide)、 5-羥色胺(5-hydroxytryptanine)(血清素)才中制劑、 屈大麻酚(dronabinol)和丙氯拉溱(prochloperazine),以及鹽酸托烷司瓊 (tropisetron)。這些藥物和其組合可以用于生物粘附載體中。
止吐劑通常以1-100 mg的劑量存在于載體中。
除了活性成分外，生物粘附緩釋載體還具有粘附系統(tǒng)，其允許載體 在延長的時間段內(nèi)粘附于粘膜表面。粘附系統(tǒng)包含至少 一種植物來源的 生物粘附天然蛋白和至少一種持續(xù)釋放的多聚體。粘附系統(tǒng)也可以包含 稀釋劑、堿性金屬烷基硫酸鹽和粘合劑。
用于本發(fā)明的稀釋劑可以是不溶的或是可溶的。如果活性成分是可 溶的，則稀釋劑是不溶的，如果活性成分是不溶的，則稀釋劑是可溶的。
不溶的稀釋劑的實(shí)例包括微晶纖維素、硅膠微晶纖維素(silicified microcrystalline cellulose)、羥曱基纖維素、磷酸二鈣、碳酸鈣、碌u酸鈣、 碳酸鎂、磷酸三鉤等。
可溶性稀釋劑的實(shí)例包括甘露醇、葡萄糖、山梨醇、麥芽糖、葡萄
糖結(jié)合劑(dextrates)、糊精、右旋糖、乳糖、淀粉等。
稀釋劑按重量計(jì)以1-75%的量存在于生物粘附緩釋載體中。 堿性金屬烷基硫酸鹽也是本發(fā)明生物粘附載體的成分。這種堿性金屬^5克酸鹽作為增溶劑增加了活性成分的顆?；饔??？捎糜诒景l(fā)明制劑 中的堿性金屬烷基硫酸鹽包括十二烷基硫酸鎂、十二烷基硫酸鉀、十二
烷基硫酸鈉以及二乙基磺基琥珀酸酯(diethylsulphosuccinate)。通常，其以 按重量計(jì)1-10%或2-10%的濃度，存在于生物粘附載體中。
用于本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體允許釋放活性成分，優(yōu)選延長 和/或直接和/或局部釋放活性成分。
用于本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體允許吸收活性成分，優(yōu)選在延 長的時段內(nèi)吸收活性成分。
用于本發(fā)明的粘合劑可以選自卡波樹脂(carboxy vinyl polymer)、曱基 纖維素(methycellulose)、羥乙基纖維素、羥基丙基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮(polyvinylpyrrolidone)、聚乙二醇等。粘合劑4姿重量計(jì)以0.5-5%的量存 在于生物粘附緩釋載體中。
植物來源的生物粘附天然蛋白是具有本文限定的生物粘附特性的植 物蛋白。這些蛋白的實(shí)例包括但不限于天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、 天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白和麥醇溶蛋白以及其混合物。
它們按重量計(jì)以5-80%的濃度存在于生物粘附載體中。它們也可按 重量計(jì)以10-40%的量存在。
對于植物蛋白，它們可以從豌豆、大豆、小麥、麥醇溶蛋白和/或這 些蛋白的混合物中獲得。產(chǎn)生豌豆蛋白的方法描述于WO 2007/017571 中。
豌豆蛋白的實(shí)例為用滴定法測量最少為85%的蛋白的那些蛋白，如 Roquette(France)銷售的Nutralys⑧。豌豆蛋白特別富含賴氨酸，并且具有 高含量的分支氨基酸、谷氨酸和精氨酸。
在實(shí)施方案中，植物來源的天然蛋白來自豌豆屬。
在另一個實(shí)施方案中，植物來源的天然蛋白來自豌豆屬，且按重量 計(jì)含有85%的蛋白。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，植物來源的天然蛋白來自豌豆種。來自豌豆 種的任何豌豆都可以用于本發(fā)明中，如以下豌豆亞種尸/w柳sa"vwm ssp.
在另 一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，植物來源的天然蛋白來自物種豌豆且按重量計(jì)含有85%的蛋白。按重量計(jì)含有85%蛋白的、來自物種豌豆的 任何豌豆都可以用于本發(fā)明中，如以下豌豆亞種尸/wm ^Wvwm subspecies aZ j^57力/cw附、oscz.a"cwm、 e/a"us、 saZ/vi/m、丄.附/n2wda ^乂及 加wsc朋c肌'c謂。
在另 一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，來自尸/s"m ^"vimz丄.w/ram/a種的黃 豌豆(yellow peas)用作才直物來源的天然蛋白。
在另 一個優(yōu)選的實(shí)施方案中,來自尸/做附ra&vww丄.附/rawda種JU姿 重量計(jì)含有85%蛋白的黃豌豆，用作植物來源的天然蛋白。
可用于生物粘附載體中的持續(xù)釋放的多聚體包括親水多聚體，包 括諸如單獨(dú)纖維素醚、黃原膠(xanthum gum)、小核菌葡聚糖 (scleroglucan)、刺才鬼豆月交(locust bean gum)、 阿^立伯月交(gum Arabic)、黃茂 膠(g腿tragacanth)、 角豆膠(carob)、 海藻酸(alginic acid)、 海藻酸鹽 (alginates)、 角菜酸酉旨(carrageenates)、瓊月旨(agar-agar)以及瓜月交(guar gum) 或其組合的多糖?？捎糜诒景l(fā)明的其他多聚體包括基于纖維素的多聚體， 如單獨(dú)的羥丙基甲基纖維素(hypromellose)、醋酸丙酸纖維素、纖維素酯、 纖維二糖、纖維素樹脂或其混合物。
持續(xù)釋放的多聚體按重量計(jì)以5-80%的濃度存在。它們也可以按重 量計(jì)以10%-4%的量存在。
堿性金屬烷基硫酸鹽按重量計(jì)以1-10%的濃度存在。它們也可以按 重量計(jì)以2-6%的量存在。
也可以力口入諸如匹魯卡品(pilocarpin)和氨曱酰曱膽堿(bethanechol)的 催唾液劑(salivation agents)和調(diào)味劑。調(diào)味劑包括檸檬酸鈣、黃樟腦 (Safrole)和如阿斯巴甜(aspartame)、環(huán)已基氨基磺酸酯(cyclamates)、糖精 以及木糖醇的甜味劑。另外，諸如助流劑的壓縮賦形劑，包括云母、膠 體二氧化硅、硅膠(colloidal silica)，和包括硬脂酸鎂、硬脂酸、聚乙二醇 的潤滑劑，也可以在混合階段加入到生物粘附緩釋載體中。
這些附加試劑可以按重量計(jì)以載體中成分總重量的0.1-10%的濃度 范圍加入到載體中。
在一個實(shí)施方案中，意欲用生物粘附緩釋載體預(yù)防和治療HSV-1、 HSV-2、水痘-帶狀皰滲病毒(VZV)、 EB病毒、人類皰滲病毒8、禽流感、肥4良炎、HIV、呼吸道合月包體病毒(respiratory syncitial virus)、流感、副流 感以及細(xì)胞巨化病毒感染。優(yōu)選的活性成分是來自核苷抗病毒劑譜型的 化合物，其優(yōu)選選自阿昔洛韋、萬乃洛韋(valacyclovir)或齊多夫定。因此， 在一方面中，用于生物粘附劑中的核香抗病毒化合物是以每一載體 10-200 mg的劑量存在的阿昔洛韋。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其包含 濕潤劑，其包含10-200 mg的選自阿昔洛韋、萬乃洛韋和齊多夫定的抗病 毒劑；按重量計(jì)為1-75%的微晶纖維素稀釋劑和按重量計(jì)為2-10%的十二 烷基硫酸鈉；還包含按重量計(jì)為0.5-5%的乙烯吡咯烷酮和按重量計(jì)為 10-40%的至少 一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及按重 量計(jì)為10%-40%的羥丙基曱基纖維素。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及粘膜生物粘附緩釋載體，其包含 下述或由下述所組成濕潤劑，其包含或組成為10-200mg選自阿昔洛韋、 萬乃洛韋、更昔洛韋和齊多夫定的抗病毒劑；按重量計(jì)為1-75%的微晶 纖維素稀釋劑，以及按重量計(jì)為2-10%的十二烷基硫酸鈉，還包含或組 成為按重量計(jì)為0.5-5%的乙烯吡咯烷酮和按重量計(jì)為10-40%的至少一種 來自S宛豆屬或3宛豆種或i^wm ^rivwm丄.M/ramfa種的生物粘附3宛豆蛋白 或其混合物以及按重量計(jì)為10-40%的羥丙基曱基纖維素 (HPMC勿droxypropylmethylcellulose)。
另外，且特別是在治療兩種不同的醫(yī)學(xué)狀態(tài)的情況下，上文所述的 活性成分可以與抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、止痛藥、止嘔劑、催唾 液劑、防腐劑、抗炎藥、抗生素和其混合物組合。
例如，如果患者具有單純皰滲病毒1和疼痛，組合使用阿昔洛韋和 如布洛芬的鎮(zhèn)痛劑特別有利，因?yàn)镠SV-1感染經(jīng)常伴隨嘴唇或頰疼痛。
因此，本發(fā)明提供了粘膜生物粘附緩釋載體，其包含濕潤劑，其 包含至少兩種選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止疼藥、抗炎劑、止吐 劑、抗生素、防腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的活性成分；至 少 一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其混合物，以及至少 一種使所述 活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了粘膜生物粘附緩釋載體，其包含濕潤劑，其包含至少兩種選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止疼藥、 抗炎劑、止吐劑、抗生素、防腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的
活性成分；按重量計(jì)為1-75%的稀釋劑，按重量計(jì)為0.5-5%的粘合劑， 和按重量計(jì)為5-80%的至少一種選自天然多聚體的生物粘附多聚體和其 混合物，其中所述天然多聚體是植物來源的天然蛋白，以及按重量計(jì)為 5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋;^的多聚體。
至少兩種活性成分的組合在治療口腔并發(fā)癥中也非常重要，所述口 腔并發(fā)癥是由于對口腔組織的直接致死和亞致死破壞的化學(xué)治療和頭頸 放射引起的。而且，許多患者的免疫系統(tǒng)降低，這在治愈口腔組織中產(chǎn) 生問題。因此，在經(jīng)歷化學(xué)治療和放射患者中出現(xiàn)的并發(fā)癥包括，口腔 粘膜炎，口腔病毒、細(xì)菌和真菌感染，唾液腺功能障礙，口腔微生物群 落的改變，味覺功能障礙，口腔干燥和胃腸粘膜炎，所述胃腸粘膜炎引 起口腔狀態(tài)的繼發(fā)變化，包括味覺、衛(wèi)生和膳食。胃腸粘膜炎引起惡心 和嘔吐。這些并發(fā)癥需要用多于一種藥物治療。例如，可以用止痛劑芬 太尼堿(fentanylbase)、枸櫞酸芬太尼(fentanyl citrate)或舒芬太尼以及止嘔 劑治療惡心和嘔吐，所述芬太尼堿(fentanyl base)、枸櫞酸芬太尼或舒芬 太尼在治療中度抗性疼痛特別是與癌癥有關(guān)的疼痛^f艮重要?？梢岳斫獾?是，所用的不同活性成分的組合是基于患者/哺乳動物具有的醫(yī)學(xué)狀態(tài)和 所需的療法。
因此，本發(fā)明提供了可用于治療由于化學(xué)治療或放射治療而導(dǎo)致的 口腔并發(fā)癥的生物粘附緩釋載體，其包含濕潤劑，其含有至少兩種選 自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛藥、抗炎劑、止吐藥、抗生素、防 腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的活性成分；至少一種天然來源 的生物粘附劑和其混合物，以及至少 一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多 聚體。
本發(fā)明提供了可用于治療由于化學(xué)治療或放射治療而導(dǎo)致的口腔并 發(fā)癥的生物粘附緩釋載體，其包含濕潤劑，其含有至少兩種選自抗病 毒劑、止痛劑、麻醉劑、止痛藥、抗炎劑、止嘔劑、抗生素、防腐劑、 抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的活性成分；按重量計(jì)為1-75%的稀釋 劑和按重量計(jì)1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽，且還包含按重量計(jì)為0.5-5%
22的粘合劑和按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白 和其混合物，以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋 放的多聚體。
本發(fā)明也提供了可用于治療由于化學(xué)治療或放射治療引起的口腔并 發(fā)癥的生物粘附緩釋載體，其包含或組成為濕潤劑，其含有至少兩種 選自抗病毒劑、止痛劑、麻醉劑、止疼藥、抗炎劑、止痛劑、抗生素、 防腐劑、抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的活性成分；按重量計(jì)為1-75% 的稀釋劑以及按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽；還包含或組成 為按重量計(jì)為0.5-5%的粘合劑和按重量計(jì)為5-80%的至少一種來自豌豆 屬或i宛豆種或/^ww sa"vwm丄.Mz'ra"^！種的生物粘附3宛豆蛋白或其混合 物；以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚 體。
一方面，粘膜生物粘附緩釋載體的獨(dú)特特性是由于其配制。本發(fā)明 的方法涉及在其配制過程中利用濕顆?；⒏深w?；蛑苯訅嚎s技術(shù)。 另一方面，本發(fā)明提供了包括下述步驟的方法
(a) 將活性成分與為所述活性成分重量的50-100%的植物來源的天 然蛋白混合，并與賦形劑和包含至少一種親水多聚體的填充劑混合，以
及
(b) 將(a)中的混合物與堿性金屬烷基硫酸鹽混合。 在上文所述的過程中堿性金屬硫酸鹽的濃度為延長釋放的粘膜生物
粘附劑重量的3.5-10%，其按重量計(jì)也可以為4-6%。
本發(fā)明另一方面涉及生產(chǎn)粘膜生物粘附緩釋載體的方法，包括如下 步驟
o)將活性成分與天然蛋白和包含至少 一 種親水多聚體的填充劑混
合，所述天然蛋白按重量計(jì)為活性成分的50-100%;
(b) 將步驟(a)中的混合物與水混合；
(c) 干燥潮濕的混合物，并校準(zhǔn)干燥后獲得的顆粒；以及
(d) 將所述顆粒與至少 一種壓縮劑混合。
本發(fā)明另 一方面涉及產(chǎn)生粘膜生物粘附緩釋載體的方法，包括如下 步驟(a) 將活性成分與天然蛋白和包含至少 一 種親水多聚體的填充劑混
合，所述天然蛋白為活性成分重量的50-100%;
(b) 用 一水糖(monohydrate sugar)或多元醇潤濕(a)中的混合物；
(c) 干燥濕潤的混合物并校準(zhǔn)干燥后獲得的顆粒；以及
(d) 將所述顆粒與堿性金屬烷基硫酸鹽混合。
在上文所述的過程中堿性金屬硫酸鹽的濃度為延長釋放的粘膜生物 粘附劑重量的3.5-10%，或其按重量計(jì)可以為4-6%。蔗糖一水化物可以 為乳糖一水化物。
本發(fā)明另一方面也涉及制備含有至少一種活性成分的粘膜控釋生物 粘附治療系統(tǒng)的方法，所述至少一種活性成分在8小時內(nèi)的溶解百分比 大于70%,所述方法至少包括
(a) 將活性成分與天然蛋白混合，后者為活性成分重量的至少50%, 并與賦形劑和包含至少 一種親水多聚體的填充劑混合；以及
(b) 與堿性金屬烷基硫酸鹽混合，所述堿性金屬烷基硫酸鹽的濃度范 圍為生物粘附治療系統(tǒng)重量的3.5-10%，優(yōu)選4-6%。
在一個實(shí)施方案中，生物粘附治療系統(tǒng)是延長釋放的生物粘附片劑， 其制備包括下述步驟
a) 將活性成分與天然蛋白混合，所述蛋白為活性成分重量的至少 50%，并與賦形劑和包含至少一種親水多聚體的填充劑混合；
b) 用一7jc糖或多元醇類型的粘合劑濕潤a)中獲得的混合物；
c) 干燥所述混合物并篩分獲得的顆粒；以及
d) 將獲得的顆粒與堿性金屬烷基硫酸鹽混合，所述堿性金屬烷基硫酸 鹽的濃度范圍為片劑重量的3.5-10%,優(yōu)選4-6%。
在本發(fā)明的方法中，活性成分或多種活性成分，如果需要與羥丙基 曱基纖維素或曱基纖維素(metolose)(HPMC)混合，則將其用0.4-1 mm的 開放空間(open space)進(jìn)行過濾，隨后與按重量計(jì)為50%的天然蛋白如豌 豆蛋白混合。將獲得的粉末均質(zhì)化。隨后進(jìn)行顆?；襟E中的濕潤步驟， 在該步驟中，將所述粉末與乳糖或蔗糖的蒸餾水溶液混合。隨后干燥產(chǎn) 生約3%的殘余潮濕內(nèi)容物。隨后進(jìn)行校正步驟，與剩余的賦形劑混合， 并進(jìn)行壓縮步驟。濕潤液體(wetting liquid)即水中的乳糖的具體特征為，在批量產(chǎn)生過程中引入的數(shù)量不是固定的，應(yīng)以顆粒出現(xiàn)的函數(shù)來測定。
存在3種可能
-或者加入所有的濕潤液體，并且隨后片劑的產(chǎn)生階—敬通過加入賦形
劑以常規(guī)方式進(jìn)行，如下文實(shí)施例所示；
-或并不使用所有的濕潤液體，加入羥丙基曱基纖維素與劑型賦形劑， 以達(dá)到終濃度(在最終片劑的0.1%-1%之間，優(yōu)選2%-4%之間)。典型的 產(chǎn)生圖示顯示于

圖1中。
-或?qū)⑺械娜樘腔蛘崽侨芙庥诶碚摿恳话氲募儍羲?。將所有這種 濕潤液體引入混合物中。但優(yōu)化濕潤時，利用剩余的一半純凈水作為儲 備，并作為批量大小(batch size)的函數(shù)進(jìn)行調(diào)整。
制備本發(fā)明片劑方法的另 一個特征為，在上文步驟d)中以4%-6%的 濃度加入堿性金屬烷基硫酸鹽。實(shí)際上與制劑賦形劑如云母和硬脂酸鎂 同時加入，以賦予片劑上文所述的功能特別是有關(guān)溶解速率的功能。
除片劑外，本發(fā)明還涉及制備生物粘附系統(tǒng)如微滴的方法，其中， 將以上文所述的相同濃度范圍加入堿性金屬烷基硫酸鹽的步驟，加入制 備法中。
堿性金屬烷基硫酸鹽優(yōu)選為十二烷基硫酸鈉或二乙基磺基琥珀酸鈉 (sodium diethylsulphosuccinate)。下文所述的小4比量(pilot batches)制備法j吏 用濃度為4.5%的十二烷基硫酸鈉。
本發(fā)明一方面還提供了制備粘膜生物粘附緩釋載體的方法，其包括
a) 使至少一種活性成分、稀釋劑和粘合劑的混合物顆?；?br> b) 將所述顆?；幕旌衔锱c至少一種生物粘附多聚體、至少一種持續(xù) 釋放的多聚體以及至少一種壓縮劑混合；以及
c) 壓縮步驟b)中獲得的混合的混合物。
本發(fā)明另一方面還涉及制備生物粘附載體的方法，所述方法包括
a) 將至少一種活性成分與堿性金屬烷基硫酸鹽和稀釋劑混合物，以便
形成混合物；
b) 用粘合劑濕潤所述混合物；
c) 干燥并校準(zhǔn)所述混合物；
d) 使所述混合物顆粒化，形成初級顆粒；e) 將所述初級顆粒與至少 一種生物粘附多聚體和至少 一種持續(xù)釋放 的多聚體和至少一種壓縮劑混合；以及
f) 壓縮e)中獲得的混合的混合物。
具體來說，首先單獨(dú)稱取活性成分、稀釋劑和堿性金屬烷基硫酸鹽， 過濾并在攪拌器中預(yù)混合。稱取粘合劑并用純凈水溶解。隨后將溶解的 粘合劑加入含有活性組分的混合物中，并攪拌，形成濕潤的顆粒。利用 適宜的藥物攪拌器或制粒機(jī)如行星式攪拌器(planetary mixer)或高剪切攪 拌器(high sear mixer),隨后干燥并4交準(zhǔn)。
隨后稱取生物粘附多聚體、持續(xù)釋放的多聚體和壓縮賦形劑并過濾。 隨后將這些組分加入到初級顆?；幕旌衔镏?，形成最終混合的混合物， 所述混合物隨后利用適宜的壓片機(jī)如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)(rotative press)進(jìn)一步壓 縮。
上文描述了可用于本發(fā)明方法中的活性成分，以及用于本發(fā)明方法 中的具體稀釋劑、粘合劑、堿性金屬烷基硫酸鹽、生物粘附多聚體和持 續(xù)釋放的多聚體。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備生物粘附載體的方法，所 述方法包括
a) 混合至少一種選自下述的活性成分
抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗生素、防腐劑、止嘔劑和其混合物；
b) 用水濕潤所述的混合物；
c) 干燥并校準(zhǔn)所述混合物；
d) 使所述混合物顆?；纬沙跫夘w粒；
e) 將所述初級顆粒與至少 一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其混 合物、按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體 以及至少一種壓縮劑混合；以及
f) 壓縮e)中獲得的混合的混合物。
在另一個實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了制備生物粘附載體的方法，所 述方法包括
a)將至少一種活性成分與按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽 和按重量計(jì)為1-75%的稀釋劑混合，所述至少一種活性成分選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、抗炎劑、抗生素、防腐劑、止痛劑和其混合物；
b) 用已經(jīng)溶解的按重量計(jì)為0.5-5%的粘合劑濕潤所述混合物；
c) 干燥并校準(zhǔn)所述混合物；
d) 使所述混合物顆?；纬沙跫夘w粒；
e) 將所述初級顆粒與至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白和其混 合物、按重量計(jì)為5%-80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體 以及至少 一種壓縮劑混合物；以及
f) 壓縮e)中獲得的混合的混合物。
本發(fā)明另一方面還涉及制備生物粘附載體的方法，所述方法包括
a) 將至少一種活性成分與稀釋劑、與至少一種生物粘附多聚體和至少 一種持續(xù)釋放的多聚體在干燥狀態(tài)下混合，以形成混合物；
b) 壓縮所述混合物形成薄片；
c) 折斷所述薄片形成顆粒；
d) 將所述顆粒與至少一種壓縮劑混合；以及
e) 將d)中獲得的混合的混合物壓縮成片劑。
本發(fā)明另一方面還涉及制備生物粘附載體的方法，所述方法包括
a) 將至少一種活性成分與稀釋劑、與至少一種生物粘附多聚體、至少 一種持續(xù)釋放的多聚體、與至少一種壓縮劑在干燥的狀態(tài)下混合物，以
形成混合物；
b) 將a)中獲得的混合的混合物壓縮成片劑。
仍然在另 一方面中，本發(fā)明涉及本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體在 制備治療粘膜疾病藥物中的用途。
在此方面，粘膜疾病可以是口腔疾病，包括單純皰滲病毒1 (HSV-1)、 單純皰滲病毒(HSV-2)或口腔粘膜炎或口腔念珠菌病、毛狀白斑、口腔 潰瘍、唾液腺功能障礙、口腔微生物群落的改變(細(xì)菌群的減少)、味覺功 能障礙、牙周炎、口腔干燥、胃腸粘膜炎引起的口腔狀態(tài)中的繼發(fā)變化， 所述繼發(fā)變化包括炎癥、衛(wèi)生和膳食以及口腔疼痛。這些疾病可以用至 少一種活性成分或至少兩種不同的活性成分治療。
仍在本發(fā)明的另一方面中，粘膜疾病可以是生殖器疾病，包括單純 皰滲病毒2(HSV-2)、單純皰滲病毒1 (HSV-1)或人類乳突病毒。這些疾病可以用至少一種活性成分或至少兩種活性成分治療。
本發(fā)明的另 一方面涉及本發(fā)明的粘膜生物粘附緩釋載體在制備藥物
中的用途，所述藥物用于治療單純皰疹病毒1 (HSV-1)、單純皰疹病毒2 (HSV-2)、 EB病毒、人類乳突病毒、細(xì)胞巨化病毒、水痘-帶狀皰滲病毒、 由于人類皰滲V8而導(dǎo)致的卡波西肉瘤和由于人類乳突病毒導(dǎo)致的生殖 器疣。
本發(fā)明另 一方面提供了向需要活性成分的哺乳動物遞送至少 一種所 述活性成分的方法，所述方法包括給予本發(fā)明的生物粘附緩釋載體，上 文對其進(jìn)行了詳細(xì)描述。
另 一方面，本發(fā)明提供了治療需要治療粘膜疾病的哺乳動物的方法， 所述方法包括給予本發(fā)明的生物粘附緩釋載體，上文對其進(jìn)行了詳細(xì)描 述。上文對粘膜疾病做了描述。
已經(jīng)對本發(fā)明的許多實(shí)施方案進(jìn)行了描述。然而，可以理解的是， 在未偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可做出各種變化。
實(shí)施例
實(shí)施例l:具有不同生物粘附多聚體的生物粘附緩釋載體的制備
稱取50 mg阿昔洛韋、按重量計(jì)為15%的微晶纖維素以及按重量計(jì) 為4.5%的十二烷基硫酸鈉，并用0.7-2 mm的濾網(wǎng)進(jìn)行過濾，隨后在攪拌 器中預(yù)混合以便提供"初始混合物"。
同時，將按重量計(jì)為0.4%的聚乙烯吡咯烷酮溶解于純凈水中。將所 得的溶液加入初始混合物中，并進(jìn)一步攪拌。利用藥物攪拌器或制粒機(jī) 如行星式攪拌器或高剪切攪拌器使?jié)駶櫟幕旌衔镱w?；?，并進(jìn)行干燥， 隨后^f交準(zhǔn)為500 jnm。所得的顆粒形成"初級顆粒"。
稱取20%的粘膜粘附劑(豌豆蛋白或乳濃縮蛋白或卡伯波974或殼聚 糖)、15。/。羥丙基曱基纖維素(HPMC)、 1%硬脂酸鎂和0.4%的硅膠，并利 用500 /xm的濾網(wǎng)進(jìn)行過濾。隨后將這些組分加入到初級顆粒中，形成"最 終混合"混合物。隨后利用壓片機(jī)如旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)進(jìn)行壓縮，制得本發(fā)明 的壓縮的載體。
片劑直徑的大小為約8 mm。選擇在犬齒窩(canine fossa)中舒適的尺度。
上文所述的方法適合生產(chǎn)2-23 kg范圍的批量壓縮載體。 實(shí)施例2:阿昔洛韋生物粘附緩釋載體粘附能力的體外評估
利用構(gòu)造儀裝置(texturometer equipment),測量實(shí)施例1的生物粘附 緩釋載體的粘附能力。將阿昔洛韋載體固定于塑料探針(probe)上。探針 下降至浸沒的不銹鋼架，停止，隨后上升。
將粘附能力表示為"粘附力(adhesion force)" (g)，即從不銹鋼中央部 分分離固定于4笨針上的片劑所需的最大力。
不同粘膜粘附劑的粘附力的結(jié)果顯示于圖3中。
結(jié)果表明，不同的粘膜粘附劑能賦予載體相似的粘附特性，特別是 植物來源的蛋白如豌豆蛋白具有粘附特性。
權(quán)利要求
1.粘膜生物粘附緩釋載體，包含至少一種活性成分、至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白和至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
2. 粘膜生物粘附緩釋載體，包含至少一種活性成分、稀釋劑、堿 性金屬烷基硫酸鹽、粘合劑、至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白 以及至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至 少 一 種植物來源的生物粘附天然蛋白選自天然豌豆蛋白、天然大豆蛋 白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白、麥醇溶蛋白和其混合物。
4. 如權(quán)利要求1-3所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述至少 一種植物來源的生物粘附天然蛋白是天然豌豆蛋白。
5. 如權(quán)利要求2所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中有按重量計(jì) 為1-75%的稀釋劑、按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽、按重 量計(jì)為0,5-5%的粘合劑、按重量計(jì)為5-80%的至少一種植物來源的生 物粘附天然蛋白和其混合物以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述 活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
6. 如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中 所述至少一種活性成分選自抗病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛藥、 抗炎劑、抗生素、防腐劑、止嘔劑和其混合物。
7. 如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中 所述堿性金屬烷基硫酸鹽是十二烷基硫酸鈉。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中
9. 如權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中 所述至少一種植物來源的天然蛋白的濃度按重量計(jì)為10-40%。
10. 如權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種使所述至少一種活性成分持續(xù)釋放的多聚體是親水的 且優(yōu)選為纖維素多聚體。
11. 如權(quán)利要求IO所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述纖維 素多聚體是羥丙基曱基纖維素。
12. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種活性成分是選自阿昔洛韋、萬乃洛韋、齊多夫定、更昔 洛韋、噴昔洛韋、泛昔洛韋、膦曱酸(foscarnet)、利巴韋林、拉米夫定、 金剛烷胺、IFNo!、西多福韋(cidofovir)或金剛乙胺的抗病毒劑。
13. 如權(quán)利要求12所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述抗病 毒劑是阿昔洛韋。
14. 如權(quán)利要求13所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述阿昔 洛韋以10-500mg的量存在于所述載體中。
15. 如權(quán)利要求13所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述阿昔 洛韋以50-100mg的量存在于所述載體中。
16. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種活性成分是芬太尼或枸櫞酸芬太尼或舒芬太尼，并且 以50-1600 Mg的量存在于所述載體中。
17. 如權(quán)利要求16所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述芬太 尼或枸櫞酸芬太尼或舒芬太尼以200-1200/ig的量存在于所述載體中。
18. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種活性成分是抗炎劑。
19. 如權(quán)利要求18所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述抗炎 劑是類皮質(zhì)激素。
20. 如權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種活性成分是抗病毒劑，其對單純皰滲病毒(HSV)、水 痘-帶狀皰滲病毒(VZV)、 EB病毒、人類乳突病毒8、禽流感病毒、腮 腺炎、HIV、呼吸道合胞體病毒、流感病毒、副流感病毒以及細(xì)胞巨化 病毒是有活性的。
21. 如權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其 中所述至少一種活性成分與至少兩種其他活性成分聯(lián)合，所述至少兩 種其他活性成分選自抗病毒劑、抗真菌劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛 藥、止嘔劑、催唾液劑、防腐劑、抗炎劑、抗生素和其混合物。
22. 如權(quán)利要求6所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述防腐 劑是最小濃度按重量計(jì)為2-10%的十二烷基硫酸鈉。
23. 權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的粘膜生物粘附緩釋載體在制備 治療粘膜疾病的藥物中的用途。
24. 如權(quán)利要求23所述的用途，其中所述粘膜疾病是口腔疾病。
25. 如權(quán)利要求24所述的用途，其中所述口腔疾病選自單純皰 滲綜合癥l(HSV-l)、生殖器皰滲(HSV-2)、 口腔粘膜炎、口腔念珠菌病、毛狀白斑、口腔潰瘍、唾液腺障礙、口腔樣i生物群改變(細(xì)菌菌群減少)、 味覺功能障礙、牙周炎、口腔干燥、胃腸粘膜炎導(dǎo)致的口腔狀態(tài)中的繼 發(fā)變化，所述變化包括炎癥、衛(wèi)生和膳食以及口腔疼痛。
26. 如權(quán)利要求1所述的粘膜生物粘附緩釋載體在制備藥物中的用 途，所述藥物用于治療單純皰滲綜合癥l(HSV-l)、生殖器皰滲(HSV-2)、 EB病毒、人類乳突病毒、細(xì)胞巨化病毒、水痘-帶狀皰滲病毒、由于人 類皰滲V8引起的卡波西肉瘤和由于人類乳突病毒引起的生殖器疣。
27. 植物來源的天然蛋白作為制備粘膜生物粘附緩釋載體的生物粘 附劑的用途。
28. 如權(quán)利要求27所述的用途，其中所述植物來源的天然蛋白選自 天然豌豆蛋白、天然大豆蛋白、天然馬鈴薯蛋白、天然小麥蛋白、麥醇 溶蛋白和其混合物。
29. 粘膜生物粘附緩釋載體，包含或組成為至少一種活性成分、至少 一種來自豌豆屬或來自豌豆種的生物粘附豌豆蛋白以及至少一種使所述 活性成分持續(xù)釋;故的多聚體。
30. 如權(quán)利要求29所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中所述豌豆蛋 白來自/^wm sa"VMwz丄.種。
31. 如權(quán)利要求29或30所述的粘膜生物粘附緩釋載體，其中至少一 種活性成分在20-25小時的持續(xù)期間釋放。
32. 粘膜生物粘附緩釋載體，其包含或組成為按重量計(jì)為1-75%的稀 釋劑、按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽、按重量計(jì)為0.5-5%的 粘合劑、按重量計(jì)為5-80%的來自豌豆屬或來自豌豆種或來自P&wm sa"vw附丄.M/ra"da的H豆蛋白或其'混合物以及4安重量計(jì)為5畫80%的至少一種使所述活性成分持續(xù)釋放的多聚體。
33. 粘膜生物粘附緩釋載體，包含或組成為濕潤劑，其包含或組成 為10-200 mg選自阿昔洛韋、萬乃洛韋、更昔洛韋和齊多夫定的抗病毒劑； 按重量計(jì)為1-75%的微晶纖維素稀釋劑以及按重量計(jì)為2-10%的十二烷 基硫酸鈉；且還包含或組成為按重量計(jì)為0.5-5%的聚乙烯吡咯烷酮和按 重量計(jì)為10-40%的至少一種來自豌豆屬或豌豆種或來自尸&mw Mz'rawfa的豌豆蛋白或其混合物，以及按重量計(jì)為10-40%的羥丙基曱基 纖維素。
34. 能用于治療由于化學(xué)治療或放射治療而導(dǎo)致的口腔并發(fā)癥的生 物粘附緩釋載體，其包含或者組成為濕潤劑，其含有至少兩種選自抗 病毒劑、鎮(zhèn)痛劑、麻醉劑、止痛藥、抗炎劑、止嘔劑、抗生素、防腐劑、 抗病毒劑、抗真菌劑、催唾液劑的活性組分；按重量計(jì)為1-75%的稀釋 劑以及按重量計(jì)為1-10%的堿性金屬烷基硫酸鹽；且還包含或組成為至 少一種來自3宛豆屬或來自豆宛豆種或來自i^w附saZ/vtwz丄.M/'ram/a的生物 粘附豌豆蛋白或其混合物，以及按重量計(jì)為5-80%的至少一種使所述活 性成分持續(xù)釋放的多聚體。
35. 如權(quán)利要求1-22或權(quán)利要求29-34所述的生物粘附緩釋載體或 權(quán)利要求22-28所述的用途，其中所述天然豌豆蛋白含有85%的蛋白。
全文摘要
包含活性成分的粘膜生物粘附緩釋載體，其可以釋放活性成分持續(xù)20多個小時。該生物粘附載體含有至少一種植物來源的生物粘附天然蛋白，優(yōu)選來自豌豆屬或豌豆種的豌豆蛋白，和至少一種可持續(xù)釋放的多聚體，以及制備它們的方法。
文檔編號A61K9/00GK101626752SQ200880007431
公開日2010年1月13日 申請日期2008年3月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年3月23日
發(fā)明者卡羅琳·萊馬爾單德 申請人:生物聯(lián)合制藥公司