吡唑并嘧啶類似物及其作為mTOR激酶和PI3激酶抑制劑的用途的制作方法

文檔序號(hào)：1143381閱讀：340來源：國知局

導(dǎo)航： X技術(shù)> 最新專利>醫(yī)藥醫(yī)療技術(shù)的改進(jìn);醫(yī)療器械制造及應(yīng)用技術(shù)

專利名稱：吡唑并嘧啶類似物及其作為mTOR激酶和PI3激酶抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶類似物；包含吡唑并嘧啶類似物的組合物；和治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)疾病的方法，其包含投予有效量的吡唑并嘧啶類似物。本發(fā)明還涉及治療或預(yù)防PI3K相關(guān)疾病的方法，其包含投予有效量的吡唑并嘧啶類似物。

背景技術(shù)：
雷帕霉素(Rapamycin)的哺乳動(dòng)物靶mTOR是一種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白，它調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞對(duì)養(yǎng)分和生長因子的反應(yīng)，并通過對(duì)血管內(nèi)皮生長因子(Vascular EndothelialGrowth Factor，VEGF)的作用，控制腫瘤的血液供給。mTOR抑制劑會(huì)使癌細(xì)胞饑餓，并且通過抑制mTOR的作用使腫瘤縮小。所有mTOR抑制劑都結(jié)合mTOR激酶。這有至少兩個(gè)重要作用。首先，mTOR是PI3K/Akt路徑的下游介質(zhì)。一般認(rèn)為，在多種癌癥中，PI3K/Akt路徑過度活化，并且能解釋各種癌癥對(duì)mTOR抑制劑的普遍反應(yīng)。上游路徑的過度活化通常會(huì)使mTOR激酶也過度活化。然而，在mTOR抑制劑存在下，將阻斷這一過程。阻斷作用將防止mTOR向控制細(xì)胞生長的下游路徑進(jìn)行信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。PI3K/Akt激酶的過度活化通常與PTEN基因的突變有關(guān)，所述PTEN基因的突變?cè)谠S多癌癥中極為常見，并且能幫助預(yù)測(cè)何種腫瘤將對(duì)mTOR抑制劑起反應(yīng)。mTOR抑制的另一主要作用為經(jīng)由降低VEGF含量來抗血管生成。
在實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)在mTOR抑制劑存在下，某些化療劑將更為有效。J.N.喬治(George，J.N.)等人，癌癥研究(Cancer Research)，61，1527-1532，2001。其它實(shí)驗(yàn)室結(jié)果顯示，在mTOR抑制劑存在下，一些橫紋肌肉瘤細(xì)胞死亡。mTOR激酶的完整功能和mTOR抑制的作用尚未完全了解。
磷脂酰肌醇(下文簡寫為“PI”)為細(xì)胞膜中的一種磷脂。近年來，已逐漸了解，PI還在細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中起重要作用。所屬領(lǐng)域充分認(rèn)識(shí)到，磷脂酶C尤其將二磷酸磷脂酰肌醇(4，5)(PI(4，5)P2)降解成二酰基甘油和三磷酸肌醇(1，4，5)，從而分別誘導(dǎo)蛋白激酶C活化和細(xì)胞內(nèi)鈣動(dòng)員(calcium mobilization)[M.J.貝里奇(M.J.Berridge)等人，自然(Nature)，312，315(1984)；Y.西冢(Y.Nishizuka)，科學(xué)(Science)，225，1365(1984)]。
在二十世紀(jì)八十年代后期，發(fā)現(xiàn)磷脂酰肌醇3激酶(“PI3K”)為將磷脂酰肌醇中肌醇環(huán)的3位磷酸化的酶[D.懷特曼(D.Whitman)等人，自然(Nature)，332，664(1988)]。
當(dāng)發(fā)現(xiàn)PI3K時(shí)，最初認(rèn)為它是一種單酶。然而，近來闡明PI3K中存在多種亞型?，F(xiàn)已根據(jù)PI3K的活體外底物特異性，鑒別出其三個(gè)主要類別[B.范漢斯布洛克(B.Vanhaesebroeck)，生物科學(xué)發(fā)展趨勢(shì)(Trend in Biol.Sci.)，22，267(1997)]。
I類PI3K的底物為PI、PI(4)P和PI(4，5)P2。在這些底物中，PI(4，5)P2是細(xì)胞中最有用的底物。依據(jù)活化機(jī)制，I類PI3K進(jìn)一步分為兩類，即Ia類和Ib類。Ia類PI3K包括PI3K p110α、p110β和p110γ亞型，其在酪氨酸激酶系統(tǒng)中活化。Ib類PI3K為p110γ亞型，其由G蛋白偶聯(lián)受體活化。
已知PI和PI(4)P為II類PI3K的底物，但PI(4，5)P2并非此類酶的底物。II類PI3K包括PI3K C2α、C2β和C2γ亞型，其特征在于在C末端含有C2結(jié)構(gòu)域，表明其活性將受鈣離子調(diào)節(jié)。
III類PI3K的底物僅有PI。III類PI3K的活化機(jī)制尚不清楚。由于各亞型具有其自身的調(diào)節(jié)活性的機(jī)制，故認(rèn)為個(gè)別亞型將視其對(duì)其中每一者具特異性的個(gè)別刺激物而定受到活化。
在PI3K亞型中，Ia類亞型是截止到目前研究最深入的亞型。Ia類的三個(gè)亞型為具有110kDa的催化亞基以及85kDa和55kDa的調(diào)節(jié)亞基的異二聚體。調(diào)節(jié)亞基含有SH2結(jié)構(gòu)域，并結(jié)合經(jīng)具有酪氨酸激酶活性的生長因子受體或癌基因產(chǎn)物磷酸化的酪氨酸殘基，由此誘導(dǎo)p110催化亞基的PI3K活性。因此，認(rèn)為Ia類亞型與細(xì)胞增殖和癌發(fā)生(carcinogenesis)有關(guān)。此外，Ia類PI3K亞型結(jié)合活化的ras癌基因，以表達(dá)其酶活性。已證實(shí)，許多癌癥中都存在活化的ras癌基因，表明Ia類PI3K在癌發(fā)生中的作用。
如上文所說明，預(yù)期mTOR抑制劑和PI3K抑制劑將為對(duì)細(xì)胞增殖病癥有用的新穎藥物類型，尤其能作為抗癌劑。因此，將新穎mTOR抑制劑和PI3K抑制劑用作mTOR相關(guān)疾病和PI3K相關(guān)疾病的潛在治療方案是有益的。本發(fā)明針對(duì)這些和其它重要目標(biāo)。

發(fā)明內(nèi)容
一方面，本發(fā)明提供式(I)化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R1為
其中X5為-O-、-S(O)n，-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(任選經(jīng)烷基取代)-，或部分
其中以下基團(tuán)中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子
可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、＝O、氟或-CN取代，且其中n為0到2的整數(shù)； R2為任選取代的C1-C10烷基、任選取代的C2-C10烯基、任選取代的C2-C10炔基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的C6-C14芳基脲、任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯、任選取代的C6-C14芳基硫脲、任選取代的-HC＝CH-芳基或任選取代的-HC＝CH-雜芳基； R3為氫；任選取代的C1-C10烷基；任選取代的C2-C10烯基；任選取代的C2-C10炔基；任選取代的?；蝗芜x取代的C6-C14芳基；任選取代的C1-C9雜芳基；雜環(huán)基(C1-C6烷基)；C1-C6羥烷基；C1-C6烷基羧基；烷基氨基-烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-(C1-C6烷基)，其中-S(O)q-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可任選經(jīng)取代；-S(O)q-芳基，其中-S(O)q-芳基的C6-C14芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3-C8碳環(huán)；任選取代的6元到10元雙環(huán)碳環(huán)；4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；含氮4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮6元到10元雙環(huán)雜環(huán)； R13為氫、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烯烴、C1-C6炔烴、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的C1-C9雜芳基；且 q為1或2。
另一方面，本發(fā)明提供式(II)化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R1為
其中X5為-O-、-S(O)n，-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-、-N(任選經(jīng)烷基取代)-，或部分
其中以下基團(tuán)中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子
可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、＝O、或-CN取代，且其中n為0到2的整數(shù)； R2為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C2-C10烯基、任選取代的C2-C10炔基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的C6-C14芳基脲、任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯、任選取代的-HC＝CH-芳基或任選取代的-HC＝CH-雜芳基； X1和X2各獨(dú)立地為-N(R4)-、-CH(OH)-、-C(O)-、-O-、-CH-、-CH2-、-S(O)n，或
X3為-O-，或任選取代的-CH2-；條件是X1、X2和X3并不同時(shí)都為雜原子； R4為-H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的-C(O)烷基、任選取代的-C(O)烷氧基、任選取代的-C(O)NR5R6、-SO2R15、-C(O)OC2-C10炔烴、-C(＝S)-NH烷基、-C(＝O)-S-烷基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的雜環(huán)，或結(jié)構(gòu)
R5和R6獨(dú)立地為氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、-C(O)-NRaRb、-C(O)-R15、-SO2-R15、C1-C6全氟烷基，或R5和R6可與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)，所述環(huán)中任選一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-N-R8、O或S(O)n取代，其中n為0、1或2；條件是當(dāng)X4不為-CH-時(shí)，所述環(huán)不經(jīng)由X4連接到式II結(jié)構(gòu)；各R7獨(dú)立地為-H、-OH、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的?；?、任選取代的胺、任選取代的酰胺或-CN； R8為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NR5R6或-C(O)OC1-C6烷基； R13為氫、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烯烴、C1-C6炔烴、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的C1-C9雜芳基； R15為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8碳環(huán)、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的(C1-C6烷基)氨基或任選取代的(C6-C14芳基)氨基，條件是當(dāng)R15為-SO2-R15時(shí)，R15不為-H； Ra和Rb獨(dú)立地為氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、-C(O)-R15、-SO2-R15，或Ra和Rb可與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)，所述環(huán)中任選一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-N-R8、O或S(O)n取代，其中n為0、1或2； A和B各獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-C3烷基，或A和B一起形成羰基或碳環(huán)；各X4獨(dú)立地為-CH-、-N-、-O-、-S-或-N+(O-)-； o為0或1； p為0或1；且

表示任選使用的雙鍵，條件是所述環(huán)含有零個(gè)或3個(gè)雙鍵。
另一方面，本發(fā)明提供式III化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R4為-H、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的-C(O)烷基、任選取代的-C(O)烷氧基、任選取代的-C(O)NR5R6、-SO2R15、-C(O)OC2-C10炔烴、-C(＝S)-NH烷基、-C(＝O)-S-烷基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的雜環(huán)，或結(jié)構(gòu)
R5和R6獨(dú)立地為氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、-C(O)-NRaRb、-C(O)-R15、-SO2-R15、C1-C6全氟烷基，或R5和R6可與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)，所述環(huán)中任選一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-N-R8、O或S(O)n取代，其中n為0、1或2；條件是當(dāng)X4不為-CH-時(shí)，所述環(huán)不經(jīng)由X4連接到式II結(jié)構(gòu)；各R7獨(dú)立地為-H、-OH、鹵素、任選取代的烷基、任選取代的烷氧基、任選取代的?；⑷芜x取代的胺、任選取代的酰胺或-CN； R8為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的-C(O)-C1-C6烷基、-C(O)NR5R6或-C(O)OC1-C6烷基； R9為-OH、-NHC(O)NR10R11、-NHC(O)OR12、-NH(SO2)NH烷基、-NH(SO2)NH芳基、-NHC(S)-NH烷基、-N＝C(S烷基)(NH烷基)或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O芳基)； R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的-C3-C8碳環(huán)或任選取代的-C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代； R12為任選取代的-C1-C6烷基或C6-C14芳基； R13為氫、鹵素、任選取代的C1-C6烷基、C1-C6烯烴、C1-C6炔烴、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的C1-C9雜芳基； R15為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8碳環(huán)、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的(C1-C6烷基)氨基或任選取代的(C6-C14芳基)氨基，條件是當(dāng)R15為-SO2-R15時(shí)，R15不為-H； Ra和Rb獨(dú)立地為氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的C2-C6烯基、任選取代的C2-C6炔基、-C(O)-R15、-SO2-R15，或Ra和Rb可與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)，所述環(huán)中任選一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-N-R8、O或S(O)n取代，其中n為0、1或2； A和B各獨(dú)立地為氫、鹵素、-C1-C3烷基，或A和B一起形成羰基或碳環(huán)；各X4獨(dú)立地為-CH-、-N-、-O-、-S-或-N+(O-)-； o為0或1； p為0或1；且 Z為鹵素、烷基或烷氧基。
另一方面，本發(fā)明提供式IIIa化合物
其中 R4為任選取代的-C(O)烷氧基、任選取代的-C(O)NR5R6、-C(O)OC2-C10炔烴、
R5和R6獨(dú)立地為氫、任選取代的-C1-C6烷基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基，或R5和R6可與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)，所述環(huán)的任選一個(gè)或兩個(gè)亞甲基單元經(jīng)-N-R8、O或S(O)n取代，其中n為0、1或2； R8為任選取代的C1-C6烷基或任選取代的-C(O)-C1-C6烷基； R9為-NHC(O)NR10R11或-NHC(O)OR12； R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的-C3-C8碳環(huán)或任選取代的-C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代； R12為任選取代的-C1-C6烷基或C6-C14芳基；且 R15為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8碳環(huán)、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的(C1-C6烷基)氨基或任選取代的(C6-C14芳基)氨基。
另一方面，本發(fā)明提供式Ia化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體， R1為
X5為-O-、-CH2-O-或-S(O)n-，并且R1中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN置換，其中與R1的同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，且其中n為0到2的整數(shù)； R2為 (a)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、雜環(huán)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (iii)C1-C6烷氧基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (iv)C1-C6烷氧羰基， (v)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (vi)C2-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (vii)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、-O-C1-C6烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、羧酰胺基烷基-和-NO2， (viii)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2， (ix)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2， (x)C1-C6全氟烷基-， (xi)羥基， (xii)NR16R17， (xiii)NO2， (xiv)CN， (xv)CO2H， (xvi)CF3， (xvii)CF3O， (xviii)C1-C6烷硫基， (xix)-SO2NR16R17， (xx)-O-C(O)NR16R17， (xxi)-C(O)NR16R17， (xxii)NR17C(O)R16， (xxiii)N(C1-C6烷基)C(O)R16， (xxiv)-NHC(O)NR16R17， (xxv)-NHC(O)NHNR16R17， (xxvi)-NHC(O)OR18， (xxvii)-NHC(O)NHOR16， (xxviii)-NH(SO2)NH-(C1-C6烷基)， (xxix)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)， (xxx)-NH(SO2)NH-C6-C14芳基， (xxxi)-NHC(S)-NH-C1-C6烷基， (xxxii)-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)， (xxxiii)-S(O)p-C6-C14芳基， (xxxiv)-S(O)p-C1-C9雜芳基， (xxxv)-N(H)-C(＝N-(CN))-(NR16R17)，和 (xxxvi)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-R16)； (b)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (iii)C1-C6烷氧基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (iv)C1-C6烷氧羰基， (v)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (vi)C2-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基， (vii)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、-O-C1-C6烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、羧酰胺基烷基-和-NO2， (viii)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2， (ix)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2， (x)C1-C6全氟烷基-， (xi)羥基， (xii)NR16R17， (xiii)NO2， (xiv)CN， (xv)CO2H， (xvi)CF3， (xvii)CF3O， (xviii)C1-C6烷硫基， (xix)-SO2NR16R17， (xx)-C(O)NR16R17， (xxi)NR17C(O)R16， (xxii)-NHC(O)NR16R17， (xxiii)-NHC(O)NHNR16R17， (xxiv)-NHC(O)OR18， (xxv)-NHC(O)NHOR16， (xxvi)-NH(SO2)NH-C1-C6烷基， (xxvii)-NH(SO2)NH-C6-C14芳基， (xxviii)-NHC(S)-NH-C1-C6烷基， (xxix)-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)， (xxx)-S(O)p-C6-C14芳基， (xxxi)-S(O)p-C1-C9雜芳基， (xxxii)-N(H)-C(＝N-(CN))-(NR16R17)， (xxxiii)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-R16)，和 (xxxiv)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)； (c)-HC＝CH-C6-C14芳基； (d)經(jīng)雜環(huán)的環(huán)碳原子連接的雜環(huán)；或 (e)-HC＝CH-C1-C9雜芳基； R16和R17各獨(dú)立地選自 a)H； b)C1-C6烷氧基； c)C1-C6全氟烷基； d)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選經(jīng)以下取代 A)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代， B)NH2-， C)(C1-C6烷基)氨基-， D)二(C1-C6烷基)氨基-， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵基， (iv)鹵基(C1-C6烷基)-， (v)羥基， (vi)C1-C6羥烷基， (vii)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代， (viii)NH2-， (ix)氨基(C1-C6烷基)-， (x)(C1-C6烷基)氨基-， (xi)二(C1-C6烷基)氨基-， (xii)C1-C6烷氧基-C1-C6亞烷基-NH-C1-C6亞烷基-， (xiii)C1-C6羥烷基-NH-C1-C6亞烷基-， (xiv)氨基(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亞烷基-， (xv)二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6亞烷基-NH-C1-C6亞烷基-， (xvi)C1-C6羥烷基-NH-， (xvii)氨基(C1-C6烷基)-NH-， (xviii)-COOH， (xix)-C(O)O-(C1-C6烷基)， (xx)-OC(O)-(C1-C6烷基)， (xxi)(C1-C6烷基)羧酰胺基-， (xxii)-C(O)NH2， (xxiii)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-， (xxiv)C1-C6烷氧基， (xxv)或-NO2； e)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵基， (iv)鹵基(C1-C6烷基)-， (v)羥基， (vi)C1-C6羥烷基， (vii)NH2-， (viii)氨基(C1-C6烷基)-， (ix)(C1-C6烷基)氨基-， (x)二(C1-C6烷基)氨基-， (xi)-COOH， (xii)-C(O)O-(C1-C6烷基)， (xiii)-OC(O)-(C1-C6烷基)， (xiv)(C1-C6烷基)羧酰胺基-， (xv)-C(O)NH2， (xvi)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-，和 (xvii)-NO2； f)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵基， (iv)鹵基(C1-C6烷基)-， (v)羥基， (vi)-O-C1-C6烷基， (vii)-NH2， (viii)-氨基(C1-C6烷基)， (ix)(C1-C6烷基)氨基-， (x)二(C1-C6烷基)氨基-， (xi)-COOH， (xii)-C(O)O-(C1-C6烷基)， (xiii)-OC(O)-(C1-C6烷基)， (xiv)(C1-C6烷基)羧酰胺基-， (xv)-C(O)NH2， (xvi)羧酰胺基烷基-，和 (xvii)-NO2； g)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)-NH2， (iii)-NH(C1-C6烷基)， (iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)， (v)-CO2H， (vi)羥基， (vii)雜環(huán)， (viii)C1-C6烷氧基， (ix)C6-C14芳基，其中所述C6-C14芳基任選經(jīng)二(C1-C6烷基)氨基-取代， (x)C1-C9雜芳基， (xi)和C3-C8環(huán)烷基； h)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)-NH2， (iii)-NH(C1-C6烷基)， (iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)， (v)羥基， (vi)C1-C6烷氧基， (vii)C1-C6烷基， (viii)C6-C14芳基， (ix)C1-C9雜芳基， (x)和C3-C8環(huán)烷基； i)C3-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)-NH2， (iii)-NH(C1-C6烷基)， (iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)， (v)羥基， (vi)C1-C6烷氧基， (vii)C1-C6烷基， (viii)C6-C14芳基， (ix)C1-C9雜芳基， (x)和C3-C8環(huán)烷基；和 j)雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基， (ii)C6-C14芳基， (iii)和C1-C9雜芳基；或R16和R17當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)、-O-或-S(O)p-置換； R18為 (a)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)-NH2， (iii)-NH(C1-C6烷基)， (iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)， (v)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)， (vi)-NHC(O)(C1-C6烷基)， (vii)-NHC(O)H， (viii)-C(O)NH2， (ix)-C(O)NH(C1-C6烷基)， (x)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)， (xi)-CN， (xii)羥基， (xiii)C1-C6烷氧基， (xiv)C1-C6烷基， (xv)-C(O)OH， (xvi)-C(O)O(C1-C6烷基)， (xvii)-C(O)(C1-C6烷基)， (xviii)C6-C14芳基， (xix)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代， (xx)C1-C9雜芳基， (xxi)和C3-C8環(huán)烷基； (b)單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C8?；? (ii)C1-C6烷基， (iii)雜芳基(C1-C6烷基)， (iv)雜環(huán)基(C1-C6烷基)， (v)(C6-C14芳基)烷基， (vi)和(C1-C6烷氧基)羰基； (c)或C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基， (ii)鹵基， (iii)鹵基(C1-C6烷基)-， (iv)羥基， (v)C1-C6羥烷基， (vi)-NH2， (vii)-氨基(C1-C6烷基)， (viii)(C1-C6烷基)氨基-， (ix)二(C1-C6烷基)氨基-， (x)-COOH， (xi)-C(O)O-(C1-C6烷基)， (xii)-OC(O)-(C1-C6烷基)， (xiii)(C1-C6烷基)羧酰胺基-， (xiv)-C(O)NH2， (xv)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-，和 (xvi)-NO2；各p獨(dú)立地為1或2； R3為 (a)氫； (b)C1-C10烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷氧基， (ii)NH2， (iii)(C1-C6烷基)氨基， (iv)二(C1-C6烷基)氨基， (v)雜環(huán)， (vi)基團(tuán)
(vii)C(O)NH2， (viii)CO2H， (ix)和(C1-C6烷氧基)羰基； (c)C2-C10烯基； (d)C2-C10炔基； (e)C1-C8?；? (f)C6-C14芳基； (g)C1-C9雜芳基； (h)C1-C6羥烷基； (i)C1-C6烷基羧基； (j)C1-C6全氟烷基； (k)-S(O)q-(C1-C6烷基)； (l)-S(O)q-芳基； (m)C3-C8碳環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷氧基， (ii)羥基， (iii)雜環(huán)， (iv)(C1-C6烷氧基)-(C6-C14芳基)-NH-， (v)NH2， (vi)(C1-C6烷基)氨基， (vii)二(C1-C6烷基)氨基， (viii)CO2H， (ix)和(C1-C6烷氧基)羰基；或C3-C8碳環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，或者C3-C8碳環(huán)的同一碳原子上的兩個(gè)氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基置換，以致所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的碳原子連在一起時(shí)，形成含有兩個(gè)氧原子的5元到7元雜環(huán)； (n)6元到10元雙環(huán)碳環(huán)； (o)單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 A)羥基， B)CN， C)C1-C6烷氧基， D)C1-C6烷基， E)C1-C8酰基， F)NH2， G)(C1-C6烷基)氨基， H)二(C1-C6烷基)氨基， I)CO2H， J)(C1-C6烷氧基)羰基， K)C1-C6全氟烷基， L)和鹵素， (ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 A)C3-C8環(huán)烷基， B)C1-C6烷氧基， C)C1-C8?；?， D)CN， E)(C1-C6烷氧基)羰基， F)CO2H， G)羥基， H)C1-C9雜環(huán)，和 I)H2NC(O)-， (iii)C1-C6全氟烷基， (iv)C2-C6烯基， (v)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 A)C1-C6烷基C(O)NH-， B)C1-C6烷氧基， C)鹵素， D)NH2， E)和C1-C6烷基， (vi)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 A)鹵素， B)C1-C6烷基， C)NH2， D)(C1-C6烷基)氨基， E)二(C1-C6烷基)氨基， F)羥基， G)C1-C6烷氧基， H)C1-C8酰基， I)和C1-C9雜芳基， (vii)HC(O)-， (viii)C1-C6全氟烷基， (ix)-S(O)q-(C1-C6烷基)， (x)-S(O)q-芳基， (xi)R19R20NC(O)， (xii)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-， (xiii)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-， (xiv)(C1-C6烷基)-S-C(O)-， (xv)(C6-C14芳氧基)羰基， (xvi)(C2-C6烯氧基)羰基， (xvii)(C2-C6炔氧基)羰基， (xviii)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 A)C1-C6烷氧基， B)鹵素， C)C6-C14芳基； D)NH2， E)(C1-C6烷基)氨基-， F)二(C1-C6烷基)氨基-， G)和C1-C6烷基； (p)或雙環(huán)C1-C9雜環(huán)； R19和R20各獨(dú)立地為 (a)H； (b)C1-C6烷基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)NH2， (iii)(C1-C6烷基)氨基， (iv)或二(C1-C6烷基)氨基； (c)C3-C8環(huán)烷基； (d)C6-C14芳基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)和單環(huán)C1-C6雜環(huán)，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代； (e)C1-C9雜芳基； (f)雜芳基(C1-C6烷基)； (g)雜環(huán)基(C1-C6烷基)； (h)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的鏈部分任選經(jīng)羥基取代； (i)或單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；或R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代； R13為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基；且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基各任選經(jīng)C1-C6羥烷基、NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；且q為1或2；但排除4-(4-嗎啉基)-1-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
另一方面，本發(fā)明提供式IIIb化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中 R4選自 a)氫； b)C1-C8?；?，其中所述C1-C8酰基任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)羥基， (ii)CN， (iii)C1-C6烷氧基， (iv)C1-C6烷基， (v)C1-C8?；?， (vi)NH2， (vii)(C1-C6烷基)氨基， (viii)二(C1-C6烷基)氨基， (ix)CO2H， (x)(C1-C6烷氧基)羰基， (xi)C1-C6全氟烷基， (xii)和鹵素； c)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C3-C8環(huán)烷基， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)C1-C8?；?， (iv)CN， (v)(C1-C6烷氧基)羰基， (vi)CO2H， (vii)羥基， (viii)C1-C9雜環(huán)，和 (ix)H2NC(O)-； d)C1-C6全氟烷基； e)C2-C6烯基； f)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵素， (iv)NH2， (v)和C1-C6烷基； g)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)C1-C6烷基， (iii)NH2， (iv)(C1-C6烷基)氨基， (v)二(C1-C6烷基)氨基， (vi)羥基， (vii)C1-C6烷氧基， (viii)C1-C8?；?， (ix)和C1-C9雜芳基； h)HC(O)-； i)C1-C6全氟烷基； j)-S(O)q-(C1-C6烷基)； k)-S(O)q-芳基； l)R19R20NC(O)； m)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-； n)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-； o)(C1-C6烷基)-S-C(O)-； p)(C6-C14芳氧基)羰基； q)(C2-C6烯氧基)羰基； r)(C2-C6炔氧基)羰基； s)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷氧基， (ii)鹵素， (iii)C6-C14芳基， (iv)NH2， (v)(C1-C6烷基)氨基-， (vi)二(C1-C6烷基)氨基-， (vii)和C1-C6烷基； R9為-OH、-NHC(O)NR10R11、-NHC(O)OR12、-NH(SO2)NH烷基、-NH(SO2)NH芳基、-NHC(S)-NH烷基、-N＝C(S烷基)(NH烷基)或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O芳基)； R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8碳環(huán)或C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代； R12為C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C6-C14芳基； R13為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基；且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基各任選經(jīng)C1-C6羥烷基、NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代； R15為氫、C1-C6烷基、C3-C8碳環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、(C1-C6烷基)氨基或(C6-C14芳基)氨基； n為0、1或2； q為1或2； R19和R20各獨(dú)立地為 a)H； b)C1-C6烷基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)NH2， (iii)(C1-C6烷基)氨基， (iv)或二(C1-C6烷基)氨基； c)C3-C8環(huán)烷基； d)C6-C14芳基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)和單環(huán)C1-C6雜環(huán)，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代； e)C1-C9雜芳基； f)雜芳基(C1-C6烷基)； g)雜環(huán)基(C1-C6烷基)； h)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的鏈部分任選經(jīng)羥基取代； i)或單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；或R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代； q為1或2； r為0或1；且 Z為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
另一方面，本發(fā)明提供式IIIc化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中 R4選自 a)氫； b)C1-C8?；渲兴鯟1-C8?；芜x經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)羥基， (ii)CN， (iii)C1-C6烷氧基， (iv)C1-C6烷基， (v)C1-C8?；?， (vi)NH2， (vii)(C1-C6烷基)氨基， (viii)二(C1-C6烷基)氨基， (ix)CO2H， (x)(C1-C6烷氧基)羰基， (xi)C1-C6全氟烷基， (xii)和鹵素； c)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C3-C8環(huán)烷基， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)C1-C8?；?， (iv)CN， (v)(C1-C6烷氧基)羰基， (vi)CO2H， (vii)羥基， (viii)C1-C9雜環(huán)， (ix)和H2NC(O)-； d)C1-C6全氟烷基； e)C2-C6烯基； f)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵素， (iv)NH2， (v)和C1-C6烷基； g)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)C1-C6烷基， (iii)NH2， (iv)(C1-C6烷基)氨基， (v)二(C1-C6烷基)氨基， (vi)羥基， (vii)C1-C6烷氧基， (viii)C1-C8酰基， (ix)和C1-C9雜芳基； h)HC(O)-； i)C1-C6全氟烷基； j)-S(O)q-(C1-C6烷基)； k)-S(O)q-芳基， l)R19R20NC(O)； m)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-； n)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-； o)(C1-C6烷基)-S-C(O)-； p)(C6-C14芳氧基)羰基； q)(C2-C6烯氧基)羰基； r)(C2-C6炔氧基)羰基； s)(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷氧基， (ii)鹵素， (iii)C6-C14芳基， (iv)NH2， (v)(C1-C6烷基)氨基-， (vi)二(C1-C6烷基)氨基-， (vii)和C1-C6烷基；

R9為-NHC(O)NR10R11或-NHC(O)OR12； R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、-C3-C8碳環(huán)或-C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代； R12為C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C6-C14芳基；和 R15為氫、C1-C6烷基、C3-C8碳環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、(C1-C6烷基)氨基或經(jīng)取代(C6-C14芳基)氨基； n為0、1或2； q為1或2； R19和R20各獨(dú)立地為 a)H； b)C1-C6烷基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)NH2， (iii)(C1-C6烷基)氨基，和 (iv)二(C1-C6烷基)氨基； c)C3-C8環(huán)烷基； d)C6-C14芳基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)和單環(huán)C1-C6雜環(huán)，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代； e)C1-C9雜芳基； f)雜芳基(C1-C6烷基)； g)雜環(huán)基(C1-C6烷基)； h)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的鏈部分任選經(jīng)羥基取代； i)或單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；或R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代。
另一方面，本發(fā)明提供合成本發(fā)明化合物的方法，其包含 a)使式IV化合物
其中X5為-O-、-S(O)n，-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-，或部分
其中n為0、1或2；其中式IV中的任一個(gè)或多個(gè)亞甲基氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3酰基、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、＝O、氟或-CN取代；與式V化合物在對(duì)用式V化合物取代Z1有效的條件下反應(yīng)
其中Z1和Z2各獨(dú)立地為鹵素； R3為氫；任選取代的C1-C6烷基；任選取代的C2-C10烯基；任選取代的C2-C10炔基；任選取代的?；蝗芜x取代的C6-C14芳基；任選取代的C1-C9雜芳基；雜環(huán)基(C1-C6烷基)；C1-C6羥烷基；C1-C6烷基羧基；烷基氨基-烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-(C1-C6烷基)，其中-S(O)q-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可任選經(jīng)取代；-S(O)q-芳基，其中-S(O)q-芳基的C6-C14芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3-C8碳環(huán)；任選取代的6元到10元雙環(huán)碳環(huán)；4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；含氮4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；由此提供具有式VI的化合物
其中嗎啉基部分中的任一個(gè)或多個(gè)亞甲基氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、＝O、氟或-CN取代； X5為-O-、-S(O)n，-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-，或部分
其中n為0、1或2；且 Z2為鹵素；且 R3為氫；任選取代的C1-C6烷基；任選取代的C2-C10烯基；任選取代的C2-C10炔基；任選取代的?；?；任選取代的C6-C14芳基；任選取代的C1-C9雜芳基；雜環(huán)基(C1-C6烷基)；C1-C6羥烷基；C1-C6烷基羧基；烷基氨基-烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-(C1-C6烷基)，其中-S(O)q-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可任選經(jīng)取代；-S(O)q-芳基，其中-S(O)q-芳基的C6-C14芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3-C8碳環(huán)；任選取代的6元到10元雙環(huán)碳環(huán)；4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；含氮4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮6元到10元雙環(huán)雜環(huán)； b)使式VI化合物與以下結(jié)構(gòu)的硼酸在對(duì)用R2取代式VI的Z2有效的條件下反應(yīng) R2B(OH)2 其中R2為任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的C6-C14芳基脲、任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯、任選取代的-HC＝CH-芳基或任選取代的-HC＝CH-雜芳基；由此提供式VII化合物
其中嗎啉基部分中的任一個(gè)或多個(gè)亞甲基氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、＝O、氟或-CN取代； X5為-S(O)n，-、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-NH-，或部分
其中n為0、1或2； R2為任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的C6-C14芳基脲、任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯、任選取代的-HC＝CH-芳基或任選取代的-HC＝CH-雜芳基； R3為氫；任選取代的C1-C6烷基；任選取代的C2-C10烯基；任選取代的C2-C10炔基；任選取代的酰基；任選取代的C6-C14芳基；任選取代的C1-C9雜芳基；雜環(huán)基(C1-C6烷基)；C1-C6羥烷基；C1-C6烷基羧基；烷基氨基-烷氧基；C1-C6全氟烷基；-S(O)q-(C1-C6烷基)，其中-S(O)q-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可任選經(jīng)取代；-S(O)q-芳基，其中-S(O)q-芳基的C6-C14芳基可任選經(jīng)取代；任選取代的C3-C8碳環(huán)；任選取代的6元到10元雙環(huán)碳環(huán)；4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；含氮4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)；6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；或含氮6元到10元雙環(huán)雜環(huán)；且q為0、1或2。
另一方面，本發(fā)明提供合成式Ia化合物的方法，其包含 a)使式(IV)化合物
其中X5為-O-或-S(O)n，-，其中所述式(IV)化合物中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN取代，其中與同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可與其所連接的碳連在一起，可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，且其中n為0到2的整數(shù)；與式V化合物反應(yīng)
其中Z1和Z2各獨(dú)立地為鹵素； R3如技術(shù)方案1中所定義；由此提供具有式VI的化合物
其中式VI基團(tuán)

中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN置換，其中與同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可與其所連接的碳連在一起，可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)， b)使式VI化合物與以下結(jié)構(gòu)的硼酸反應(yīng) R2B(OH)2 其中R2如技術(shù)方案1中所定義；由此提供式VII化合物
其中式VII基團(tuán)

中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C1-C3烯基、C1-C3炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN置換，其中與同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可與其所連接的碳連在一起，可經(jīng)氧原子置換從而形成羰基(C＝O)。
在其它方面中，本發(fā)明提供醫(yī)藥組合物，其包含式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽用作mTOR抑制劑。
一方面，式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽用作PI3K抑制劑。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療mTOR相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物投予有效治療mTOR相關(guān)病癥的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明提供治療PI3K相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物投予有效治療PI3K相關(guān)病癥的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在其它方面中，本發(fā)明進(jìn)一步提供合成式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的方法。

具體實(shí)施例方式 式(I)的吡唑并嘧啶類似物本發(fā)明提供根據(jù)下式(I)的吡唑并嘧啶類似物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R1、R2、R3和R13如上文關(guān)于式(I)化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施例中，X5為-O-。
在另一實(shí)施例中，R1為未經(jīng)取代的N-嗎啉基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C2-C10烯基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基脲。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的-HC＝CH-芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的-HC＝CH-雜芳基。
在另一實(shí)施例中，R3為氫。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C1-C6烷基。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C2-C10烯基。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C2-C10炔基。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C6-C14芳基。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C1-C9雜芳基。
在另一實(shí)施例中，R3為雜環(huán)基(C1-C6烷基)。
在另一實(shí)施例中，R3為C1-C6羥烷基。
在另一實(shí)施例中，R3為烷基羧基。
在另一實(shí)施例中，R3為烷基氨基-烷氧基。
在另一實(shí)施例中，R3為C1-C6全氟烷基。
在另一實(shí)施例中，R3為-S(O)q-(C1-C6烷基)，其中-S(O)q-(C1-C6烷基)的C1-C6烷基可任選經(jīng)取代。
在另一實(shí)施例中，R3為-S(O)q-芳基，其中-S(O)q-芳基的C6-C14芳基可任選經(jīng)取代。
在另一實(shí)施例中，R3為任選取代的C3-C8碳環(huán)。
在另一實(shí)施例中，R3為4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在另一實(shí)施例中，R3為含氮4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在另一實(shí)施例中，R3為6元到10元雙環(huán)雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C9雜芳基。
在另一實(shí)施例中，q為1或2。
在另一實(shí)施例中，q為1。
本發(fā)明還涉及式II化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R1、R2、R13、X1、X2和X3如上文關(guān)于式II化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施例中，X5為-O-。
在另一實(shí)施例中，R1為未經(jīng)取代的N-嗎啉基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C2-C10烯基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基氨基甲酸酯。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的C6-C14芳基脲。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的-HC＝CH-芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選取代的-HC＝CH-雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-N(R4)-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-CH(OH)-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-C(O)-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-O-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-CH-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為-CH2-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X1為
在實(shí)施例中，X2為-N(H)-。
在實(shí)施例中，X2為-NBOC-。
在實(shí)施例中，X3為-O-。
在實(shí)施例中，X3為任選取代的-CH2-。
在實(shí)施例中，X1和X2各為-CH2-，并且X3為-O-。
在一個(gè)實(shí)施例中，X2為-CH2-。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-H。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)NR5R6。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，p為0。
在一個(gè)實(shí)施例中，p為1。
在一個(gè)實(shí)施例中，A為氫。
在另一實(shí)施例中，A和B都為氫。
在另一實(shí)施例中，A與B一起形成羰基。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-CH-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-N-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-O-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-N+(O-)-。
在另一實(shí)施例中，o為1。
在另一實(shí)施例中，o為0。
在一個(gè)實(shí)施例中，R5和R6各獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的C1-C9雜芳基。
在另一實(shí)施例中，R5和R6與其所連接的氮一起形成5元到7元含氮雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-H。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-OH。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的?；?。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的胺。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的酰胺。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-CN。
在一個(gè)實(shí)施例中，存在一個(gè)R7。
在一個(gè)實(shí)施例中，存在一個(gè)以上R7。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為任選取代的-C(O)-C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為-C(O)NR5R6。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為-C(O)OC1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)
不含雙鍵。
在另一實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)
含有三個(gè)雙鍵。
說明性式II的化合物為例如以下化合物另一方面，本發(fā)明提供式III化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中 R4、R9、R10、R11、R12、R13、Z和q如上文關(guān)于式III化合物所定義；在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-H。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為-C(O)NR5R6。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，p為0。
在一個(gè)實(shí)施例中，p為1。
在一個(gè)實(shí)施例中，A和B中的一個(gè)為氫。
在另一實(shí)施例中，A和B都為氫。
在另一實(shí)施例中，A與B一起形成羰基。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-CH-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-N-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-O-。
在另一實(shí)施例中，一個(gè)X4為-N+(O-)-。
在另一實(shí)施例中，o為1。
在另一實(shí)施例中，o為0。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R13為任選取代的C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R5和R6各獨(dú)立地為-H、任選取代的烷基、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的C1-C9雜芳基。
在另一實(shí)施例中，R5和R6與-N-一起形成含氮3元到7元雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R8)-、-O-或-S(O)n取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-H。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-OH。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為鹵素。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的?；?。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的胺。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為任選取代的酰胺。
在一個(gè)實(shí)施例中，R7為-CN。
在一個(gè)實(shí)施例中，存在一個(gè)R7。
在一個(gè)實(shí)施例中，存在一個(gè)以上R7。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為任選取代的C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為任選取代的-C(O)-C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為-C(O)NR5R6。
在一個(gè)實(shí)施例中，R8為-C(O)OC1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-OH。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)NR10R11。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O))R12。
在一個(gè)實(shí)施例中，R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、任選取代的C1-C6烷氧基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的-C3-C8碳環(huán)或任選取代的-C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R10和R11與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在另一實(shí)施例中，含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)的雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子經(jīng)-N(R8)-、-O-或-S(O)n取代。
在另一實(shí)施例中，R12為任選取代的-C1-C6烷基。
在另一實(shí)施例中，R12為任選取代的-C1-C6烷氧基。
在另一實(shí)施例中，Z為氯。
在另一實(shí)施例中，Z為氟。
在另一實(shí)施例中，A與B一起形成羰基，R7為氫，并且R9為-NHC(O)NR10R11。
說明性式III的化合物為例如以下化合物另一方面，本發(fā)明提供式IIIa化合物
和其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽、水合物和溶劑化物，其中R4、R5、R6、R8、R9、R10、R11、R12、R15和n如上文關(guān)于式IIIa化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為任選取代的-C(O)烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為任選取代的-C(O)NR5R6。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為C(O)OC2-C10炔烴。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
在一個(gè)實(shí)施例中，R5為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R6為-C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R6為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R6為-C(O)-R15。
在一個(gè)實(shí)施例中，R5和R6與其所連接的氮一起形成含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)NR10R11。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)OR12；在一個(gè)實(shí)施例中，R10為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為-OH。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為任選取代的C1-C6烷氧基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為任選取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為任選取代的C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為任選取代的-C3-C8碳環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為環(huán)丙基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為任選取代的-C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為甲基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為乙基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為丙基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R15為任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的(C1-C6烷基)氨基或任選取代的(C6-C14芳基)氨基。
另一方面，本發(fā)明提供式Ia化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中R1、R2、R3和R13如上文關(guān)于式Ia化合物所定義。
但排除4-(4-嗎啉基)-1-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
在一個(gè)實(shí)施例中，X5為-O-。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式(Ia)中說明的取代基取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為經(jīng)-NHC(O)NHNR16R17取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為經(jīng)-NHC(O)OR18取代的C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R3為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R3為C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R3為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式(Ia)中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，單環(huán)C1-C6雜環(huán)為哌啶。
在一個(gè)實(shí)施例中，所述哌啶環(huán)中的C4直接鍵結(jié)到式(Ib)中1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶環(huán)的N-1。
在一個(gè)實(shí)施例中，所述哌啶氮進(jìn)一步經(jīng)選自以下的取代基取代 a)C1-C8?；?，其中所述C1-C8?；芜x經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)羥基， (ii)CN， (iii)C1-C6烷氧基， (iv)C1-C6烷基， (v)C1-C8?；?， (vi)NH2， (vii)(C1-C6烷基)氨基， (viii)二(C1-C6烷基)氨基， (ix)CO2H， (x)(C1-C6烷氧基)羰基， (xi)C1-C6全氟烷基， (xii)和鹵素； b)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C3-C8環(huán)烷基， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)C1-C8?；?， (iv)CN， (v)(C1-C6烷氧基)羰基， (vi)CO2H， (vii)羥基， (viii)C1-C9雜環(huán)， (ix)或H2NC(O)-； c)C1-C6全氟烷基； d)C2-C6烯基； e)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷基C(O)NH-， (ii)C1-C6烷氧基， (iii)鹵素， (iv)NH2， (v)和C1-C6烷基； f)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)鹵素， (ii)C1-C6烷基， (iii)NH2， (iv)(C1-C6烷基)氨基， (v)二(C1-C6烷基)氨基， (vi)羥基， (vii)C1-C6烷氧基， (viii)C1-C8?；? (ix)和C1-C9雜芳基； g)HC(O)-； h)C1-C6全氟烷基； i)-S(O)q-(C1-C6烷基)； j)-S(O)q-芳基， k)R19R20NC(O)； l)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-； m)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-； n)(C1-C6烷基)-S-C(O)-； o)(C6-C14芳氧基)羰基； p)(C2-C6烯氧基)羰基； q)(C2-C6炔氧基)羰基； r)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代 (i)C1-C6烷氧基， (ii)鹵素， (iii)C6-C14芳基， (iv)NH2， (v)(C1-C6烷基)氨基-， (vi)二(C1-C6烷基)氨基-， (vii)和C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R3為任選經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)，并且X5為-O-。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的C6-C14芳基，并且R3為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式(Ia)中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為經(jīng)-NHC(O)NHNR16R17取代的C6-C14芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為經(jīng)-NHC(O)OR18取代的C6-C14芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
在一個(gè)實(shí)施例中，R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的C1-C9雜芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)如式Ia中說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
說明性式Ia的化合物為例如以下化合物另一方面，本發(fā)明提供式IIIb化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中R4、R9、Z、r和R13如上文關(guān)于式IIIb化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為C1-C8酰基，其中所述C1-C8酰基任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代；雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代；或(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為C1-C8?；?，其中所述C1-C8?；芜x獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代；或(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIb中說明的取代基取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)NR10R11或-NHC(O))R12。
在一個(gè)實(shí)施例中，R10為氫，并且R11選自由C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8碳環(huán)和C1-C6烷基組成的群組。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為乙基或4-吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為C1-C6羥烷基。
另一方面，本發(fā)明提供式IIIc化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中R4和R9如上文關(guān)于式IIIc化合物所定義。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)如式IIIc中說明的取代基取代的(C1-C6烷氧基)羰基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為(C1-C6烷氧基)羰基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為乙氧羰基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
在一個(gè)實(shí)施例中，R19為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R20為C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R20為C6-C14芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)NR10R11。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)OR12。
在一個(gè)實(shí)施例中，R10為氫。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為C1-C9雜芳基或C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為C1-C6烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為乙基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為C1-C9雜芳基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R11為4-吡啶基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R9為-NHC(O)OR12。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為C1-C6烷基或C1-C6羥烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為C1-C6羥烷基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為羥乙基。
在一個(gè)實(shí)施例中，R12為丙基。
定義除非上下文中另作說明，否則關(guān)于吡唑并嘧啶類似物使用以下定義。一般說來，所給基團(tuán)中存在的碳原子的數(shù)量表示為“Cx-Cy”，其中x和y分別為下限和上限。舉例說來，表示為“C1-C6”的基團(tuán)含有1到6個(gè)碳原子。如本文的定義中所使用，碳數(shù)是指碳主鏈和碳支鏈，但不包括諸如烷氧基取代基等取代基的碳原子。
“酰基”是指與直鏈、支鏈或環(huán)狀構(gòu)型或者其組合中包含氫原子或1到8個(gè)碳原子的部分鍵結(jié)的羰基，所述部分通過羰基官能團(tuán)連接到母體結(jié)構(gòu)。所述部分可為飽和或不飽和、脂肪族或芳香族碳環(huán)或雜環(huán)。C1-C8?；膶?shí)例包括乙?；?、丙烯酰基-、苯甲?；?、煙?；悷焿A基N-氧化物、丙?；?、異丁?；?、草酰基-等。?；晌唇?jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。
“烷氧基”是指基團(tuán)R-O-，其中R為如下文所定義的烷基。例示性C1-C6烷氧基包括(但不限于)甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。烷氧基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。
“(烷氧基)羰基”是指基團(tuán)烷基-O-C(O)-。(烷氧基)羰基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、羥基、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、C1-C6烷氧基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。例示性(C1-C6烷氧基)羰基包括(但不限于)CH3-O-C(O)-、CH3CH2-O-C(O)-、CH3CH2CH2-O-C(O)-、(CH3)2CH-O-C(O)-和CH3CH2CH2CH2-O-C(O)-。
“烷基”是指含有指定碳原子數(shù)的直鏈或支鏈烴鏈。舉例來說，C1-C10指示所述基團(tuán)中可具有1到10個(gè)(包括邊界在內(nèi))碳原子。在未指定任何數(shù)量的情況下，“烷基”為具有1到6個(gè)(包括邊界在內(nèi))碳原子的鏈(直鏈或支鏈)。
“C1-C3烷基”是指含有1到3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C3烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基和異丙基。
“C1-C6烷基”是指含有1到5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、異丙基、正戊基、異戊基和新戊基。
“C1-C6烷基”是指含有1到6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈飽和烴。C1-C6烷基的實(shí)例包括(但不限于)甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、異戊基、新戊基和異己基。
“C2-C6烯基”是指含有2到6個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C6烯基的實(shí)例包括(但不限于)乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯和異己烯。
“C2-C10烯基”是指含有2到10個(gè)碳原子和至少一個(gè)雙鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10烯基的實(shí)例包括(但不限于)乙烯、丙烯、1-丁烯、2-丁烯、異丁烯、仲丁烯、1-戊烯、2-戊烯、異戊烯、1-己烯、2-己烯、3-己烯、異己烯、1-庚烯、2-庚烯、3-庚烯、1-辛烯、2-辛烯、3-辛烯、4-辛烯、1-壬烯、2-壬烯、3-壬烯、4-壬烯、1-癸烯、2-癸烯、3-癸烯、4-癸烯和5-癸烯。
“亞烷基”、“亞烯基”和“亞炔基”是指如本文所定義的烷基、烯基和炔基的子集，其包括與烷基、烯基和炔基相同的殘基，但在化學(xué)結(jié)構(gòu)內(nèi)具有兩個(gè)連接點(diǎn)。C1-C6亞烷基的實(shí)例包括亞甲基(-CH2-)、亞乙基(-CH2CH2-)、亞丙基(-CH2CH2CH2-)和二甲基亞丙基(-CH2C(CH3)2CH2-)。同樣，C2-C6亞烯基的實(shí)例包括亞乙烯基(-CH＝CH-)和亞丙烯基(-CH＝CH-CH2-)。C2-C6亞炔基的實(shí)例包括亞乙炔基(-C≡C-)和亞丙炔基(-C≡C-CH2-)。
“C2-C10炔基”是指含有2到10個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C2-C10炔基的實(shí)例包括(但不限于)乙炔、丙炔、1-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔、異己炔、1-庚炔、2-庚炔、3-庚炔、1-辛炔、2-辛炔、3-辛炔、4-辛炔、1-壬炔、2-壬炔、3-壬炔、4-壬炔、1-癸炔、2-癸炔、3-癸炔、4-癸炔和5-癸炔。
“C3-C6炔基”是指含有3到6個(gè)碳原子和至少一個(gè)三鍵的直鏈或支鏈不飽和烴。C3-C6炔基的實(shí)例包括(但不限于)丙炔、1-丁炔、2-丁炔、異丁炔、仲丁炔、1-戊炔、2-戊炔、異戊炔、1-己炔、2-己炔、3-己炔和異己炔。
“烷基鹵基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)-F、-Cl、-Br或-I置換的如上文所定義的C1-C6烷基。各取代基可獨(dú)立地選自-F、-Cl、-Br或-I。C1-C6烷基鹵基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-CH2F、-CCl3、-CF3、-CH2Cl、-CH2CH2Br、-CH2CH2I、-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CH2Cl、-CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH2CH2CH2CH2Br、-CH2CH2CH2CH2CH2I、-CH2CH(Br)CH3、-CH2CH(Cl)CH2CH3、-CH(F)CH2CH3和-C(CH3)2(CH2Cl)。
“氨基(烷基)-”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)-NH2置換的如上文所定義的烷基。氨基(C1-C6烷基)的代表性實(shí)例包括(但不限于)-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2NH2、-CH2CH2CH2CH2NH2、-CH2CH(NH2)CH3、-CH2CH(NH2)CH2CH3、-CH(NH2)CH2CH3以及-C(CH3)2(CH2NH2)、-CH2CH2CH2CH2CH2NH2和-CH2CH2CH(NH2)CH2CH3。氨基(烷基)可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或兩個(gè)基團(tuán)取代C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基和C1-C6烷基。
“(烷基)氨基-”是指-NH-烷基，其中烷基如上文所定義。(C1-C6烷基)氨基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-NHCH3、-NHCH2CH3、-NHCH2CH2CH3、-NHCH2CH2CH2CH3、-NHCH(CH3)2、-NHCH2CH(CH3)2、-NHCH(CH3)CH2CH3和-NH-C(CH3)3。(烷基)氨基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。
“二(烷基)氨基-”是指與兩個(gè)如上文所定義的烷基連接的氮原子。各烷基可獨(dú)立地選自所述烷基群組。二(烷基)氨基-的代表性實(shí)例包括(但不限于)-N(CH3)2、-N(CH2CH3)(CH3)、-N(CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH3)2、-N(CH2CH2CH2CH3)2、-N(CH(CH3)2)2、-N(CH(CH3)2)(CH3)、-N(CH2CH(CH3)2)2、-NH(CH(CH3)CH2CH3)2、-N(C(CH3)3)2、-N(C(CH3)3)(CH3)和-N(CH3)(CH2CH3)。氮原子上的兩個(gè)烷基當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R)-、-O-或-S(O)r-置換。R為氫、C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、氨基(C1-C6烷基)或芳基氨基。變量r為0、1或2。
“烷基羧基”是指經(jīng)由羧基(C(O)-O-)官能團(tuán)的氧原子連接到母體結(jié)構(gòu)的如上文所定義的烷基。C1-C6烷基羧基實(shí)例包括乙酰氧基、乙基羧基、丙基羧基和異戊基羧基。
“(烷基)羧酰胺基-”是指羰基碳原子連接到如上文所定義的烷基的-NHC(O)-基團(tuán)。(C1-C6烷基)羧酰胺基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“(芳基)氨基”是指式芳基-NH-的基團(tuán)，其中“芳基”如下文所定義。(C6-C14芳基)氨基的實(shí)例包括(但不限于)苯基氨基(苯胺基)、1-萘氨基、2-萘氨基等。(芳基)氨基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。
“芳基”是指芳香族烴基。如果未另作說明，則在本說明書中，術(shù)語芳基是指C6-C14芳基。C6-C14芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯基、1-萘基、2-萘基、3-聯(lián)苯-1-基、蒽基、四氫萘基、芴基、茚滿基、亞聯(lián)苯基和苊基。芳基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C6烷基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C6全氟烷基-、鹵基、鹵烷基-、羥基、C1-C6羥烷基-、-NH2、氨基烷基-、二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-或-NO2。
“(芳基)烷基”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)如上文所定義的C6-C14芳基置換的如上文所定義的烷基。(C6-C14芳基)烷基部分包括苯甲基、1-苯基乙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-苯基丙基、1-萘基甲基、2-萘基甲基等。(芳基)烷基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、羥基、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8環(huán)烷基、鹵烷基-、氨基烷基-、-OC(O)(C1-C6烷基)、C1-C6羧酰胺基烷基-或-NO2。
“雜芳基”是指含有至少一個(gè)雜原子和至少一個(gè)芳環(huán)的具有4到10個(gè)原子的單環(huán)、雙環(huán)和三環(huán)芳香族基團(tuán)。術(shù)語雜芳基中使用的雜原子是指氧、硫和氮。單環(huán)C1-C9雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、吡啶基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基(furazanyl)、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。雙環(huán)C1-C9雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)苯并咪唑基、吲哚基、吲哚啉基、異喹啉基、喹啉基、喹唑啉基、苯并噻吩基、苯并二氧雜環(huán)戊烯基、苯并[1，2，5]噁二唑基、嘌呤基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異吲哚基和吲唑基。三環(huán)C1-C13雜芳基的實(shí)例包括(但不限于)二苯并呋喃、二苯并噻吩、菲啶基和苯并喹啉基。雜芳基取代基的連接可經(jīng)由碳原子或經(jīng)由氮原子發(fā)生。含氮雜芳基還包括其N-氧化物。
“雜芳基(烷基)”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)如上文所定義的雜芳基置換的如上文所定義的烷基。雜芳基(C1-C6烷基)包括2-吡啶基甲基、2-噻吩基乙基、3-吡啶基丙基、2-喹啉基甲基、2-吲哚基甲基等。雜芳基(烷基)可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、單環(huán)C1-C6雜環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。
“芳基酰胺基”是指一個(gè)氫原子經(jīng)一個(gè)或多個(gè)-C(O)NH2基團(tuán)置換的如上文所定義的C6-C14芳基。C6-C14芳基酰胺基的代表性實(shí)例包括2-C(O)NH2-苯基、3-C(O)NH2-苯基、4-C(O)NH2-苯基、2-C(O)NH2-吡啶基、3-C(O)NH2-吡啶基和4-C(O)NH2-吡啶基。
“N-酰胺基烷基”是指羰基碳原子連接到如上文所定義的C1-C6烷基的-NHC(O)-基團(tuán)。N-酰胺基烷基的代表性實(shí)例包括(但不限于)-NHC(O)CH3、-NHC(O)CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH2CH2CH2CH2CH3、-NHC(O)CH(CH3)2、-NHC(O)CH2CH(CH3)2、-NHC(O)CH(CH3)CH2CH3、-NHC(O)-C(CH3)3和-NHC(O)CH2C(CH3)3。
“羧酰胺基烷基”是指通過如上文所定義的烷基連接到母體化合物的一級(jí)羧酰胺(-CONH2)、二級(jí)羧酰胺(CONHR′)或三級(jí)羧酰胺(CONR′R″)，其中R′與R″為選自以下的相同或不同取代基C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。例示性C1-C6羧酰胺基烷基-包括(但不限于)NH2C(O)-CH2-、CH3NHC(O)-CH2CH2-、(CH3)2NC(O)-CH2CH2CH2-、CH2＝CHCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2-、HCCCH2NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2-、C6H5NHC(O)-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-、3-吡啶基NHC(O)-CH2CH(CH3)CH2CH2-和環(huán)丙基-CH2NHC(O)-CH2CH2C(CH3)2CH2-。
“C3-C8碳環(huán)”為含有3到8個(gè)碳原子的非芳香族飽和烴環(huán)。C3-C8碳環(huán)的代表性實(shí)例包括(但不限于)環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基和環(huán)辛基。C3-C8碳環(huán)可未經(jīng)取代或獨(dú)立地經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代-C1-C6烷基、鹵基、-烷基鹵基、羥基、-O-C1-C6烷基、-NH2、-氨基烷基、-氨基二烷基、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、-N-酰胺基烷基、-C(O)NH2、-羧酰胺基烷基或-NO2。
“鹵基”或鹵素為-F、-Cl、-Br或-I。
如本文所使用，術(shù)語“雜原子”表示硫、氮或氧原子。
“雜環(huán)”或“雜環(huán)基”是指含有至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子的3元到10元單環(huán)和雙環(huán)基團(tuán)。雜環(huán)可為飽和或部分飽和的。硫原子可呈(II)氧化態(tài)、亞砜氧化態(tài)或砜氧化態(tài)。雜環(huán)可經(jīng)由環(huán)氮或環(huán)碳原子連接到母體結(jié)構(gòu)。例示性C1-C9雜環(huán)基團(tuán)包括(但不限于)氮丙啶、環(huán)氧乙烷、環(huán)硫乙烷、吡咯啉、吡咯烷、二氫呋喃、四氫呋喃、二氫噻吩、四氫噻吩、二硫雜環(huán)戊烷、哌啶、四氫吡喃、吡喃、硫雜環(huán)己烷、thiine、哌嗪、嗎啉、噁嗪、噻嗪、二噻烷、二噁烷、四氫喹啉和四氫異喹啉。含氮雜環(huán)還包括其N-氧化物。
“單環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的單環(huán)環(huán)烷基或環(huán)烯基。單環(huán)雜環(huán)可經(jīng)由環(huán)氮或環(huán)碳原子連接到母體結(jié)構(gòu)。單環(huán)C1-C6雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、1，2，5，6-四氫吡啶基、四氫硫代吡喃基、四氫硫代吡喃-1-氧化物、四氫硫代吡喃-1，1-二氧化物、哌嗪基、嗎啉基、噁嗪基、噻嗪基、吡咯啉基、thinpyrrolidinyl和高哌啶基。單環(huán)雜環(huán)基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C8?；1-C6烷基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基-、羥基、C1-C6羥烷基-、-NH2、氨基烷基-、-二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基-O-C(O)-、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-或-NO2。
“雙環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的雙環(huán)環(huán)烷基或雙環(huán)環(huán)烯基。雙環(huán)雜環(huán)可經(jīng)由氮、硫或碳原子連接。雙環(huán)C1-C9雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)吲哚啉基、四氫異喹啉基、四氫喹啉基和色滿基。雙環(huán)雜環(huán)基可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代C1-C8?；1-C6烷基、雜環(huán)基(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基、鹵基、C1-C6鹵烷基-、羥基、C1-C6羥烷基-、-NH2、氨基烷基-、-二烷基氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)(C1-C6烷基)、(C6-C14芳基)烷基-O-C(O)-、N-烷基酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)酰胺基-或-NO2。
“3元到7元單環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的單環(huán)3元到7元芳香族或非芳香族單環(huán)環(huán)烷基。3元到7元單環(huán)雜環(huán)可經(jīng)由氮、硫或碳原子連接。3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“4元到7元單環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的單環(huán)4元到7元芳香族或非芳香族單環(huán)環(huán)烷基。4元到7元單環(huán)雜環(huán)可經(jīng)由氮、硫或碳原子連接。4元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、呋喃基、呋咱基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、噻吩基、吡唑基、三唑基和嘧啶基。
“含氮3元到7元單環(huán)雜環(huán)”是指一個(gè)環(huán)碳原子經(jīng)氮原子置換且剩余0到4個(gè)環(huán)碳原子可獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的單環(huán)3元到7元芳香族或非芳香族單環(huán)環(huán)烷基。含氮3元到7元單環(huán)C1-C6雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)哌啶基、哌嗪基、吡咯基、噁嗪基、噻嗪基、二嗪基、三嗪基、四嗪基、咪唑基、四唑基、吡咯烷基、異噁唑基、吡啶基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、嘧啶基和嗎啉基。
“6元到10元雙環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的雙環(huán)6元到10元芳香族或非芳香族雙環(huán)環(huán)烷基。6元到10元雙環(huán)雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異吲哚基和吲唑基。
“7元到10元雙環(huán)雜環(huán)”是指1到4個(gè)環(huán)碳原子獨(dú)立地經(jīng)N、O或S原子置換的雙環(huán)7元到10元芳香族或非芳香族雙環(huán)環(huán)烷基。7元到10元雙環(huán)雜環(huán)基的代表性實(shí)例包括(但不限于)苯并咪唑基、吲哚基、異喹啉基、吲唑基、喹啉基、喹唑啉基、嘌呤基、苯并異噁唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、苯并二唑基、苯并三唑基、異吲哚基和吲唑基。
“含氮7元到10元雙環(huán)雜環(huán)”是指含有至少一個(gè)環(huán)氮原子的上文所定義的7元到10元雙環(huán)雜環(huán)。代表性含氮7元到10元雙環(huán)雜環(huán)包括-喹啉基、-異喹啉基、-色酮基、-吲哚基、-異吲哚基、-吲嗪基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-異喹啉基、-喹啉基、-酞嗪基、-萘啶基、-咔唑基、-β-咔啉基等。
“雜環(huán)基(烷基)”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)如上文所定義的雜環(huán)基置換的如上文所定義的烷基。雜環(huán)基(C1-C6烷基)包括1-哌嗪基乙基、4-嗎啉基丙基、6-哌嗪基己基等。雜環(huán)基(烷基)可未經(jīng)取代或經(jīng)以下一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、-O(C1-C6烷基)、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、單環(huán)C1-C6雜環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8環(huán)烷基。
“羥烷基-”是指一個(gè)或多個(gè)氫原子經(jīng)羥基置換的如上文所定義的烷基。C1-C6羥烷基-部分的實(shí)例包括例如-CH2OH、-CH2CH2OH、-CH2CH2CH2OH、-CH2CH(OH)CH2OH、-CH2CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH2OH和高級(jí)同系物。
“全氟烷基-”是指具有兩個(gè)或兩個(gè)以上氟原子的直鏈或支鏈烴。C1-C6全氟烷基-的實(shí)例包括CF3、CH2CF3、CF2CF3和CH(CF3)2。
如本文所使用，術(shù)語“任選取代的”意思指任選取代的基團(tuán)中至少一個(gè)氫原子經(jīng)以下取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、-OH、-O(C1-C6烷基)、-C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)OC1-C6烷基、-C(O)C1-C6烷基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基或C3-C8碳環(huán)。
“個(gè)體”為哺乳動(dòng)物，例如人類、小鼠、大鼠、豚鼠、狗、貓、馬、牛、豬，或非人類靈長類動(dòng)物，諸如猴、黑猩猩、狒狒或恒河猴。
由于某些本發(fā)明的化合物在R1環(huán)或R3取代基中具有不對(duì)稱碳原子，故本發(fā)明包括如本文和權(quán)利要求書中所述的式I化合物的外消旋物以及個(gè)別對(duì)映異構(gòu)形式?？筛鶕?jù)本身已知的方法，例如分級(jí)結(jié)晶法、吸收色譜法或其它適當(dāng)分離方法，將各實(shí)例化合物或其手性前體的異構(gòu)體混合物分離成個(gè)別異構(gòu)體?？稍谝脒m當(dāng)成鹽基團(tuán)(salt-forminggrouping)后，以常用方式將所得外消旋物分離成對(duì)映體，例如形成非對(duì)映異構(gòu)鹽與光學(xué)活性成鹽劑的混合物，將所述混合物分成非對(duì)映異構(gòu)鹽并將經(jīng)分離的鹽轉(zhuǎn)化成游離化合物。對(duì)映異構(gòu)形式還可通過手性高壓液相色譜柱分級(jí)分離。
本發(fā)明還包括包含有效量的吡唑并嘧啶類似物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑的醫(yī)藥組合物。本發(fā)明包括以醫(yī)藥學(xué)上可接受的前藥、水合鹽(諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽)或其混合物形式提供的吡唑并嘧啶類似物。
代表性“醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽”包括例如水溶性和水不溶性鹽，諸如乙酸鹽、氨芪磺酸鹽(amsonate)(4，4-二氨基芪-2，2-二磺酸鹽)、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁酸鹽、依地酸鈣鹽(calcium edetate)、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、檸檬酸鹽、克拉維酸鹽(clavulariate)、二鹽酸鹽、依地酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、對(duì)α-羥乙酰氨基苯砷酸鹽(glycollylarsanilate)、六氟磷酸鹽、己基間苯二酚鹽(hexylresorcinate)、海巴明鹽(hydrabamine)、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代羥酸鹽(isothionate)、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺銨鹽、3-羥基-2-萘甲酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽(1，1-亞甲基-雙-2-羥基-3-萘甲酸鹽，einbonate)、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、苦味酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、磺基水楊酸鹽(sulfosaliculate)、suramate、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙碘化物(triethiodide)和戊酸鹽。
“有效量”當(dāng)與吡唑并嘧啶類似物結(jié)合使用時(shí)，是指有效治療或預(yù)防與mTOR有關(guān)的疾病的量。
本文中使用以下縮寫并且其具有所示定義ACN為乙腈；AcOH為乙酸；ATP為三磷酸腺苷；CHAPS為3[(3-膽酰胺基丙基)二甲基銨基]-丙烷磺酸；DEAD為偶氮二甲酸二乙酯；DIAD為偶氮二甲酸二異丙酯；DMAP為二甲基氨基吡啶；DMF為N，N-二甲基甲酰胺；DMSO為二甲亞砜；DPBS為杜貝卡氏磷酸鹽緩沖的生理鹽水調(diào)配物(Dulbecco′s Phosphate Buffered Saline Formulation)；EDTA為乙二胺四乙酸；ESI代表電噴霧電離；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；HEPES為4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸；GMF為玻璃；漢尼格氏堿(Hunig′s Base)為二異丙基乙胺；HPLC為高壓液相色譜；LPS為脂多糖；MeCN為乙腈；MeOH為甲醇；MS為質(zhì)譜；NEt3為三乙胺；NMR為核磁共振；PBS為磷酸鹽緩沖的生理鹽水(pH 7.4)；RPMI 1640為一種緩沖液(西格瑪-阿爾德里奇公司(Sigma-Aldrich Corp.)，美國密蘇里州圣路易斯(St.Louis，MO，USA))；SDS為十二烷基硫酸鹽(鈉鹽)；SRB為磺酰羅丹明B(Sulforhodamine B)；TCA為三氯乙酸；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋喃；THP為四氫-2H-吡喃-2-基；TLC為薄層色譜；以及TRIS為三(羥甲基)氨基甲烷。
使用吡唑并嘧啶類似物的方法本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物展現(xiàn)mTOR抑制活性，因此可用于抑制mTOR起作用的異常細(xì)胞生長。由此，吡唑并嘧啶類似物可有效治療與mTOR的異常細(xì)胞生長作用有關(guān)的病癥，諸如再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、骨病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、良性前列腺增生、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血管生成、免疫病癥、胰腺炎、腎病、癌癥等。具體說來，本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物具有優(yōu)良的抑制癌細(xì)胞生長的作用，并且可有效治療癌癥、優(yōu)選所有類型的實(shí)體癌和惡性淋巴瘤，且具體說來白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌、腦腫瘤等。
治療性投藥當(dāng)投予動(dòng)物時(shí)，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可單獨(dú)投予，或作為包含生理學(xué)上可接受的載劑或媒劑的組合物的一種組分投予。本發(fā)明的組合物可使用包含以下步驟的方法制備將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合?；旌峡墒褂帽娝苤糜趯⑦吝虿⑧奏ゎ愃莆锘蛩鲞吝虿⑧奏ゎ愃莆锏尼t(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與生理學(xué)上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑混合的方法實(shí)現(xiàn)。
包含本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的本發(fā)明的組合物可口服。也可通過任何其它便利的途徑，例如通過輸注或團(tuán)注(bolusinjection)、通過上皮或粘膜內(nèi)層(例如，口、直腸、陰道和腸粘膜等)吸收，投予本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，并且其可與另一治療劑一起投予。投藥可為全身性的或局部的?？墒褂酶鞣N已知的遞送系統(tǒng)，包括封裝于脂質(zhì)體、微粒、微膠囊和膠囊中。
投藥方法包括(但不限于)皮內(nèi)、肌肉內(nèi)、腹膜內(nèi)、靜脈內(nèi)、皮下、鼻內(nèi)、硬腦膜外、口、舌下、大腦內(nèi)、陰道內(nèi)、透皮、直腸、經(jīng)吸入或局部(尤其對(duì)于耳、鼻、眼或皮膚來說)投藥。在一些情況中，投藥將使吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中。投藥模式將由從業(yè)人員判斷。
在一個(gè)實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽為口服的。
在另一實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是經(jīng)靜脈內(nèi)投予。
在另一實(shí)施例中，可能需要局部投予吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。這例如可通過在手術(shù)過程中局部輸注、例如在手術(shù)后與傷口敷料一起局部涂敷、通過注射、借助導(dǎo)管、借助栓劑或水腫或借助植入體實(shí)現(xiàn)，所述植入體為多孔、無孔或凝膠狀材料，包括膜，諸如硅膠膜(sialastic membrane)或纖維。
在某些實(shí)施例中，需要通過任何適當(dāng)?shù)耐緩?包括經(jīng)室內(nèi)、胸內(nèi)注射、椎旁注射、硬膜外注射、水腫以及鄰近于末梢神經(jīng)注射)，將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽引入中樞神經(jīng)系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)或胃腸道中。舉例來說，連接到貯器(諸如歐麥雅貯器(Ommaya reservoir))的室內(nèi)導(dǎo)管利于室內(nèi)注射。
還可以例如通過使用吸入器或噴霧器；以及與霧化劑一起調(diào)配；或經(jīng)由利用碳氟化合物或合成肺部表面活性劑灌注，采用肺部投藥。在某些實(shí)施例中，可將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與傳統(tǒng)粘合劑和賦形劑(諸如三酸甘油酯)一起調(diào)配為栓劑。
在另一實(shí)施例中，可將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以小囊(尤其脂質(zhì)體)形式遞送(參看朗格(Langer)，科學(xué)(Science)2491527-1533(1990)，和特里特(Treat)等人，傳染性疾病和癌癥療法中的脂質(zhì)體(Liposomes in theTherapy of Infectious Disease and Cancer)，第317-327頁和第353-365頁(1989))。
在另一實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以控釋系統(tǒng)或緩釋系統(tǒng)遞送(例如參看古德森(Goodson)，控制釋放的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Medical Applications of Controlled Release)，第2卷，第115-138頁(1984))?？墒褂美矢?Langer)于科學(xué)(Science)(2491527-1533(1990))的綜述中所論述的其它控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)。在一個(gè)實(shí)施例中，可使用泵(朗格(Langer)，科學(xué)(Science)2491527-1533(1990)；西弗頓(Sefton)，CRC生物醫(yī)學(xué)工程評(píng)論(CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.)14201(1987)；布奇沃德(Buchwald)等人，外科學(xué)(Surgery)88507(1980)；和索德克(Saudek)等人，新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志(N.Engl.JMed.)321574(1989))。在另一實(shí)施例中，可使用聚合材料(參看控釋的醫(yī)學(xué)應(yīng)用(Medical Applications of Controlled Release)(朗格(Langer)和伍茲(Wise)編，1974)；受控的藥物的生物可用性、藥物產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和性能(Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance)(斯蒙倫(Smolen)和鮑爾(Ball)編，1984)；羅杰爾(Ranger)和派帕斯(Peppas)，高分子科學(xué)期刊-高分子化學(xué)評(píng)述(J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.)261(1983)；拉維(Levy)等人，科學(xué)(Science)228190(1935)；杜林格(During)等人，神經(jīng)學(xué)年刊(Ann.Neural.)25351(1989)；和霍沃德(Howard)等人，神經(jīng)外科雜志(J.Neurosurg.)71105(1989))。
在另一實(shí)施例中，可將控釋或持續(xù)釋放系統(tǒng)鄰近吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的靶(例如生殖器官)放置，因此只需要一部分全身劑量。
本發(fā)明的組合物可任選包含適量生理學(xué)上可接受的賦形劑。
所述生理學(xué)上可接受的賦形劑可為液體，諸如水和油，包括石油、動(dòng)物、植物或合成來源的油，諸如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。生理學(xué)上可接受的賦形劑可為生理鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石、角蛋白、膠狀二氧化硅、尿素等。此外，還可使用助劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)對(duì)動(dòng)物投藥時(shí)，生理學(xué)上可接受的賦形劑為無菌的。生理學(xué)上可接受的賦形劑應(yīng)在制造和存儲(chǔ)條件下穩(wěn)定并且應(yīng)防止微生物的污染作用。當(dāng)經(jīng)靜脈內(nèi)投予吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，水是特別有用的賦形劑。還可將生理鹽水溶液以及右旋糖水溶液和甘油溶液用作液體賦形劑，尤其對(duì)于可注射溶液來說。適當(dāng)?shù)纳韺W(xué)上可接受的賦形劑還包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、滑石、氯化鈉、脫脂乳粉、甘油、丙烯、乙二醇、水、乙醇等。必要時(shí)，本發(fā)明的組合物還可含有極少量潤濕劑或乳化劑，或pH值緩沖劑。
液體載劑可用于制備溶液、懸浮液、乳液、糖漿和酏劑?？蓪⒈景l(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽溶解或懸浮于醫(yī)藥學(xué)上可接受的液體載劑(諸如，水、有機(jī)溶劑、二者的混合物，或醫(yī)藥學(xué)上可接受的油或脂肪)中。液體載劑可含有其它適當(dāng)?shù)尼t(yī)藥添加劑，包括增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、甜味劑、調(diào)味劑、懸浮劑、增稠劑、著色劑、粘度調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑或滲透壓調(diào)節(jié)劑。適于口服和不經(jīng)腸投予的液體載劑的實(shí)例包括水(尤其含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，包括羧甲基纖維素鈉溶液)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇，例如二醇類)和其衍生物，以及油(例如，分餾椰子油和花生油)。對(duì)于不經(jīng)腸投藥，載劑也可以是油酯(oily ester)，諸如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙酯。在無菌液體形式的組合物中使用無菌液體載劑來用于不經(jīng)腸投藥。用于加壓組合物的液體載劑可以是鹵代烴或其它醫(yī)藥學(xué)上可接受的推進(jìn)劑。
本發(fā)明的組合物可采用溶液、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、顆粒劑、膠囊、含有液體的膠囊、散劑、持續(xù)釋放調(diào)配物、栓劑、乳液、氣霧劑、噴霧劑、懸浮液或任何其它適于使用的形式的形式。在一個(gè)實(shí)施例中，組合物為膠囊形式。適當(dāng)生理學(xué)上可接受的賦形劑的其它實(shí)例描述于雷氏藥學(xué)大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)，第1447-1676頁(阿方索R.捷納羅(Alfonso R.Gennaro)編，第19版1995)中。
在一個(gè)實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是根據(jù)常規(guī)程序調(diào)配為適于人類口服的組合物。用于經(jīng)口遞送的組合物可為例如片劑、錠劑、口腔形式(buccal form)、口含片、水性或油性懸浮液或溶液、顆粒劑、散劑、乳液、膠囊、糖漿或酏劑的形式?？诜M合物可含有一種或多種試劑，例如甜味劑(諸如果糖、阿斯巴甜(aspartame)或糖精)、調(diào)味劑(諸如薄荷、冬青油或櫻桃)、著色劑和防腐劑，以提供醫(yī)藥學(xué)上可口的制劑。對(duì)于散劑，載劑可以是細(xì)粉狀固體，其為與細(xì)粉狀吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽形成的混合物。對(duì)于片劑，將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與具有所需壓縮特性的載劑以適當(dāng)比例混合，并壓縮成所需的形狀和尺寸。散劑和片劑可含有多達(dá)約99％的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
膠囊可含有吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與惰性填充劑和/或稀釋劑的混合物，所述惰性填充劑和/或稀釋劑諸如醫(yī)藥學(xué)上可接受的淀粉(例如，玉米、馬鈴薯或木薯淀粉)、糖、人工甜味劑、粉末狀纖維素(諸如，結(jié)晶和微晶纖維素)、面粉、明膠、膠質(zhì)等。
片劑調(diào)配物可通過常規(guī)壓縮、濕法制?；蚋煞ㄖ屏７椒ㄖ苽洳⑶铱衫冕t(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、表面改性劑(包括表面活性劑)、懸浮劑或穩(wěn)定劑(包括(但不限于)硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸鈉、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、微晶纖維素、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、聚乙烯吡咯烷酮、褐藻酸、阿拉伯膠、黃原膠、檸檬酸鈉、復(fù)合硅酸鹽、碳酸鈣、甘氨酸、蔗糖、山梨糖醇、磷酸氫鈣、硫酸鈣、乳糖、高嶺土(kaolin)、甘露糖醇、氯化鈉、低熔點(diǎn)蠟和離子交換樹脂。表面改性劑包括非離子型和陰離子型表面改性劑。表面改性劑的代表性實(shí)例包括(但不限于)泊洛沙姆188(poloxamer 188)、苯扎氯銨(benzalkoniumchloride)、硬脂酸鈣、鯨蠟硬脂醇(cetostearl alcohol)、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蠟、脫水山梨糖醇酯、膠狀二氧化硅、磷酸鹽、十二烷基硫酸鈉、硅酸鎂鋁和三乙醇胺。
此外，當(dāng)組合物為片劑或丸劑形式時(shí)，可將其包覆以延緩在胃腸道中的崩解和吸收，從而長時(shí)間提供持續(xù)作用。包圍滲透活性驅(qū)動(dòng)的化合物或所述化合物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的選擇性滲透膜也適于口服組合物。在所述后一種平臺(tái)中，包圍膠囊的環(huán)境流體可由所述驅(qū)動(dòng)化合物吸收，致使化合物膨脹從而使所述藥劑或藥劑組合物移動(dòng)通過孔隙。與立即釋放調(diào)配物的尖峰形曲線相對(duì)，這些傳遞平臺(tái)可提供基本上為零級(jí)的遞送曲線。還可使用延時(shí)材料，諸如單硬脂酸甘油酯或硬脂酸甘油酯。口服組合物可包括標(biāo)準(zhǔn)賦形劑，諸如甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個(gè)實(shí)施例中，賦形劑為醫(yī)藥級(jí)賦形劑。
在另一實(shí)施例中，可調(diào)配吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽用于靜脈內(nèi)投予。通常，經(jīng)靜脈內(nèi)投予的組合物包含無菌等滲水性緩沖液。必要時(shí)，組合物還可包括增溶劑。供靜脈內(nèi)投予的組合物可任選包括局部麻醉劑(諸如利多卡因(lignocaine))以減輕注射部位的疼痛。一般來說，所述成分是單獨(dú)或混合在一起以單位劑型(例如，以凍干粉或無水濃縮物的形式)提供于標(biāo)明活性劑的量的緊密密封的容器(諸如，安瓿或小袋)中。在打算將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽輸注投予時(shí)，可例如用含有無菌醫(yī)藥級(jí)水或生理鹽水的輸液瓶對(duì)其進(jìn)行配制。在注射投予吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽時(shí)，可提供具有注射用無菌水或生理鹽水的安瓿，以便能在投藥之前將各成分混合。
在另一實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過使用透皮貼片透皮投予。透皮投藥包括穿過體表和身體通道的內(nèi)層(包括上皮和粘膜組織)投藥。所述投藥可使用本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽以洗液、乳膏、泡沫、貼片、懸浮液、溶液和栓劑(例如，直腸或陰道)形式進(jìn)行。
透皮投藥可通過使用含有吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽和載劑的透皮貼片實(shí)現(xiàn)，所述載劑對(duì)吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽呈惰性；對(duì)皮膚無毒；并且能使所述藥劑經(jīng)由皮膚遞送到血流中以供全身吸收。所述載劑可采用許多的形式，諸如乳膏和油膏、糊狀物、凝膠或封堵器(occlusive device)。乳膏或油膏可為水包油或油包水型粘性液體或半固體乳液。包含分散于石油或親水性石油中且含有活性成分的吸水性粉末的糊狀物也是適合的?？墒褂酶鞣N封堵器將吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽釋放到血流中，諸如覆蓋含有吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽且含有或不含有載劑的貯器的半透膜，或含有活性成分的基質(zhì)。
本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可以常規(guī)栓劑的形式經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投予。栓劑調(diào)配物可由傳統(tǒng)材料(包括可可脂；添加或不添加用于改變栓劑熔點(diǎn)的蠟；和甘油)制成。也可使用水溶性栓劑基質(zhì)，諸如各種分子量的聚乙二醇。
吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可通過控釋或持續(xù)釋放方式或通過所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的遞送裝置投予。可使用所述劑型，使用例如羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、凝膠、滲透膜、滲透系統(tǒng)、多層涂層、微粒、脂質(zhì)體、微球體或其組合提供一種或多種活性成分的控釋或持續(xù)釋放，從而以各種比例提供所需釋放曲線?？扇菀椎剡x擇所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的適當(dāng)控釋或持續(xù)釋放調(diào)配物(包括本文所述的調(diào)配物)以供本發(fā)明的活性成分使用。因此，本發(fā)明涵蓋適用于控釋或持續(xù)釋放的適于口服的單一單位劑型，諸如(但不限于)片劑、膠囊、膠片劑(gelcap)和囊形片劑(caplet)?？蒯尰虺掷m(xù)釋放組合物的優(yōu)點(diǎn)包括藥物活性延長、劑量頻率降低和所治療的動(dòng)物的順應(yīng)性增加。此外，控釋或持續(xù)釋放組合物可有利地影響吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的作用起始時(shí)間或其它特征(諸如血液含量)，并且因此能夠減少不利副作用的發(fā)生。
控釋或持續(xù)釋放組合物最初可釋放一定量的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，從而迅速產(chǎn)生所需治療或預(yù)防作用，并逐漸且持續(xù)地釋放吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的其它量，以長時(shí)間保持所述治療或預(yù)防作用水平。為使吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽在體內(nèi)保持恒定水平，所述吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽從劑型中的釋放速率應(yīng)使得可替代代謝并且從體內(nèi)排泄出的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量。多種條件可刺激活性成分的控釋或持續(xù)釋放，包括(但不限于)改變pH值、改變溫度、酶的濃度或可用性、水的濃度或可用性，或其它生理?xiàng)l件或者吡唑并嘧啶類似物。
在某些實(shí)施例中，本發(fā)明針對(duì)本發(fā)明的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的前藥。所屬領(lǐng)域中已知各種形式的前藥，例如，如以下文獻(xiàn)中所述的前藥伯德加德(Bundgaard)(編)，前藥的設(shè)計(jì)(Design of Prodrugs)，愛思唯爾出版公司(Elsevier)(1985)；維德爾(Widder)等人(編)，酶學(xué)方法(Methods inEnzymology)，第4卷，學(xué)術(shù)出版社(Academic Press)(1985)；克羅斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人(編)，“前藥的設(shè)計(jì)和應(yīng)用(Design and Application ofProdrugs)”，藥物設(shè)計(jì)和研發(fā)手冊(cè)(Textbook of Drug Design and Development)，第5章，113-191(1991)；伯德加德(Bundgaard)等人，藥物遞送評(píng)述雜志(Journal of Drug Deliverreviews)，81-38(1992)；伯德加德(Bundgaard)等人，藥學(xué)雜志(J.of PharmaceuticalSciences)，77285以下各頁；和樋口(Higuchi)和斯特拉(Stella)(編)作為新穎藥物遞送系統(tǒng)的前藥(Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems)，美國化學(xué)協(xié)會(huì)(AmericanChemical Society)(1975)。
吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量可有效治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)病癥。此外，可任選使用活體外或活體內(nèi)分析來幫助鑒別最佳劑量范圍。欲使用的確切劑量也可視投藥途徑、病狀、所治療的病狀的嚴(yán)重程度，以及與所治療的個(gè)體相關(guān)的各種身體因素而定，且可根據(jù)健康護(hù)理從業(yè)人員的判斷決定?？稍诙鄠€(gè)時(shí)間段內(nèi)投予相等的劑量，包括(但不限于)約每2小時(shí)、約每6小時(shí)、約每8小時(shí)、約每12小時(shí)、約每24小時(shí)、約每36小時(shí)、約每48小時(shí)、約每72小時(shí)、約每周、約每兩周、約每三周、約每個(gè)月和約每兩個(gè)月。與完整療程對(duì)應(yīng)的劑量數(shù)量和頻率將根據(jù)健康護(hù)理從業(yè)人員的判斷決定。本文所述的有效劑量是指所投予的總量；也就是說，如果投予一種以上吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，則所述有效劑量與所投予的總量對(duì)應(yīng)。
有效治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)病癥的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的量通常將在每天每公斤體重約0.001mg到約250mg的范圍內(nèi)；在一個(gè)實(shí)施例中，在每天每公斤體重約1mg到約250mg的范圍內(nèi)；在另一個(gè)實(shí)施例中，在每天每公斤體重約1mg到約50mg的范圍內(nèi)；且在另一個(gè)實(shí)施例中，在每天每公斤體重約1mg到約20mg的范圍內(nèi)。
在一個(gè)實(shí)施例中，醫(yī)藥組合物為單位劑型，例如片劑、膠囊、散劑、溶液、懸浮液、乳液、顆粒劑或栓劑。對(duì)于所述形式，組合物可再分成含有適量活性成分的單位劑量；所述單位劑型可為包裝組合物，例如包裝散劑、小瓶、安瓿、預(yù)填充注射器或含有液體的小袋。單位劑型可為例如膠囊或片劑本身，或者可為包裝形式的適當(dāng)數(shù)量的任何所述組合物。所述單位劑型可含有約1mg/kg到約250mg/kg，并且可以單次劑量或以兩次或兩次以上分劑量給與。
在用于人類前，可在活體外或活體內(nèi)分析吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的所需治療或預(yù)防活性?？墒褂脛?dòng)物模型系統(tǒng)來證實(shí)安全性和效用。
本發(fā)明的治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)病癥的方法可進(jìn)一步包含對(duì)投予吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的動(dòng)物投予另一治療劑。在一個(gè)實(shí)施例中，以有效量投予所述其它治療劑。
所屬領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知所述其它治療劑的有效量。然而，所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將有能力確定所述其它治療劑的最佳有效量范圍。吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與其它治療劑的作用可為加和作用，或在一個(gè)實(shí)施例中為協(xié)同作用。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)對(duì)動(dòng)物投予另一治療劑時(shí)，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的有效量低于其不投予所述其它治療劑時(shí)的有效量。在此情況中，不受理論束縛，相信吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與所述其它治療劑協(xié)同作用。
適用于本發(fā)明方法和組合物中的適當(dāng)?shù)钠渌委焺┌?但不限于)替莫唑胺(temozolomide)、拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼(procarbazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他賓(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉醇(taxol)、多西他賽(taxotere)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、羥基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞硝基脲(nitrosourea)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、絲裂霉素(mitomycin)、達(dá)卡巴嗪、丙卡巴肼、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普熱新(campathecin)、博來霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、紫杉烷(taxane)(諸如，多烯紫杉醇(docetaxel)和紫杉醇(paclitaxel))、亞葉酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、氮芥(nitrogenmustard)、BCNU、亞硝基脲(nitrosourea)(諸如卡莫司汀(carmustine)和洛莫司汀(lomustine))、長春花生物堿(vinca alkaloid)(諸如長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)和長春瑞賓(vinorelbine))、鉑配合物(platinum complexe)(諸如順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)和奧沙利鉑(oxaliplatin))、甲磺酸伊馬替尼(imatinibmesylate)、阿瓦斯丁(Avastin)(貝伐單抗(Bevacizumab))、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、拓?fù)涮婵?topotecan)、酪氨酸激酶抑制劑、酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycinA)、金雀異黃素(genistein)、制表霉素(erbstatin)和薰草菌素A(lavendustin A)。。
適用于本發(fā)明的方法和組合物中的其它治療劑包括(但不限于)羥嗪、乙酸格拉替雷(glatiramer acetate)、干擾素β-1a、干擾素β-1b、米托蒽醌和那他珠單抗(natalizumab)。
在一個(gè)實(shí)施例中，吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與另一治療劑同時(shí)投予。
在一個(gè)實(shí)施例中，可投予一種組合物，在同一組合物中包含有效量的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽與有效量的另一治療劑。
在另一實(shí)施例中，可同時(shí)投予包含有效量的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽的組合物，以及包含有效量的另一治療劑的單獨(dú)組合物。在另一實(shí)施例中，有效量的吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽是在投予有效量的另一治療劑之前或之后投予。在此實(shí)施例中，在所述其它治療劑發(fā)揮其治療作用的同時(shí)，投予吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽，或者在吡唑并嘧啶類似物或所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽發(fā)揮其預(yù)防或治療作用，以便治療或預(yù)防m(xù)TOR相關(guān)病癥的同時(shí)投予所述其它治療劑。
在另一實(shí)施例中，醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。
在一個(gè)實(shí)施例中，抑制個(gè)體體內(nèi)mTOR的方法包含對(duì)有需要的個(gè)體投予有效抑制mTOR的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)化合物。
在一個(gè)實(shí)施例中，抑制個(gè)體體內(nèi)PI3K的方法包含對(duì)有需要的個(gè)體投予有效抑制PI3K的量的式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)化合物。
吡唑并嘧啶類似物和所述吡唑并嘧啶類似物的醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽可由市售化合物、已知化合物或由已知方法制備的化合物起始，使用各種方法制備。許多本發(fā)明的化合物的通用合成途徑都包括在以下方案中。所屬領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)了解，各方案中未展示的保護(hù)和脫保護(hù)步驟可為這些合成方法所必需，并且可改變各步驟的次序以適應(yīng)目標(biāo)分子的官能團(tuán)。
適用于制備吡唑并嘧啶類似物的方法陳述于以下實(shí)例中并概括于方案1-62中。預(yù)期所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所了解的對(duì)于所述程序的合理改變?cè)诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。
方案1
其中R3如上文關(guān)于式(I)、式(Ia)、式(II)、式(III)、式(IIIa)、式(IIIb)和式(IIIc)的吡唑并嘧啶類似物所定義。
如方案1中所示，可通過使式A化合物與氯化劑(例如POCl3)在極性非質(zhì)子型溶劑(諸如DMF)中反應(yīng)，隨后使氯乙醛B進(jìn)行肼衍生物處理，制備出式C化合物。所述肼衍生物可購得或經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方案制備。
方案2
其中Y選自由-CH-、-S-、-O-或-N-P組成的群組，其中P為適當(dāng)保護(hù)基。
如方案2中所示，可通過使式D化合物與胺在質(zhì)子溶劑(例如乙醇)中反應(yīng)，制備出式E化合物，例如4-氨基-6-芳基/雜芳基吡唑并嘧啶。隨后，式D化合物可與硼酸(諸如芳基硼酸或雜芳基硼酸)在鈴木反應(yīng)條件(Suzuki reaction condition)(N.宮浦(Miyaura，N)和A.鈴木(Suzuki，A.)，化學(xué)研究(Chem.Rev.)，95，2457(1995))下反應(yīng)，得到式E化合物。
方案3
其中A、B和R4如上文所定義，并且Y如方案2中所定義。
如方案3中所示，可在催化條件(例如甲醇中的H2/Pd/C)下將式F化合物氫化，以將苯甲基自哌啶去除，從而得到式G化合物，其中R4為H。式G化合物中哌啶的游離氮可通過與?；群虳IPEA在極性非質(zhì)子型溶劑(例如THF)中反應(yīng)而轉(zhuǎn)化成酰胺；或者通過與醛反應(yīng)，隨后例如用氰基硼氫化鈉還原，轉(zhuǎn)化成烷基胺，得到式H化合物。
方案4
其中Y選自由-CH-、-S-、-O-或-N-P組成的群組，其中P為適當(dāng)保護(hù)基，并且R1和R3如上文所定義。
如方案4中所述，三氯乙醛B在極性溶劑(例如乙醇)中與肼反應(yīng)，隨后添加嗎啉，將得到式J化合物?？稍诠庋臃磻?yīng)條件(Mitsunobu reaction condition)下用醇將式J化合物N-烷基化；或者在微波照射下于175℃下用氫化鈉和烷基鹵化物處理10分鐘，將式J化合物N-烷基化，隨后通過例如反相HPLC純化，得到式E′化合物?；蛘?，式J化合物在光延條件下反應(yīng)可將吡唑環(huán)的氮原子烷基化。
方案5
其中R1、R3和R12如上文所定義。
如方案5中所述，在室溫下于DMF中用羧酸和IIDQ或者在50℃下用酸酐(在吡啶和催化量的DMAP下)處理NH2基，將得到式L化合物。
方案6
其中R1、R3和R12如上文所定義。
如方案6中所述，可通過用TFA處理，去除式M化合物的BOC保護(hù)基，得到式N化合物。在適當(dāng)條件(例如吡啶和DMAP)下用酸酐處理，將得到式O化合物。
方案7a
其中R1如上文所述，并且R14為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的-C(O)烷基、任選取代的-C(O)烷氧基、任選取代的-C(O)NR5R6、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的雜環(huán)。
如方案7a中所述，用氯甲酸α-氯乙酯ACE Cl處理式P化合物將得到式Q化合物，所述式Q化合物可與?；确磻?yīng)，得到式R化合物?；蛘?，式Q化合物可與甲醛和NaHB(OAc)3反應(yīng)，得到式S化合物。
方案7b
其中R1如上文所定義。
如方案7b中所述，用氯甲酸α-氯乙酯ACE Cl處理式P化合物將得到式Q化合物，所述式Q化合物可與煙酰氯反應(yīng)，得到式R′化合物?；蛘撸絈化合物可與吡啶-3-甲醛和NaHB(OAc)3反應(yīng)，得到式S′化合物。
方案7c
其中R14如方案7a中所定義，并且Y如方案2中所定義。
如方案7c中所述，可通過使式G化合物與?；仍跐h尼格氏堿(二異丙基乙胺)存在下于THF中反應(yīng)，或者與羧酸和BOP在三乙胺存在下反應(yīng)，制備出式KK化合物?；蛘撸赏ㄟ^使式G化合物與磺酰氯在漢尼格氏堿存在下于THF中反應(yīng)，形成式LL化合物。
方案7d
如方案7d中所述，可通過使式MM化合物與氯甲酸烷基酯反應(yīng)，形成式NN化合物。
方案8
其中R1如上文所定義，并且R15各獨(dú)立地為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的烯基、任選取代的炔基、任選取代的C3-C8碳環(huán)、任選取代的C6-C14芳基或任選取代的雜芳基。
如方案8中所述，可用醇處理式T化合物，得到式U′化合物?；蛘撸捎冒诽幚硎絋化合物，得到式U的脲。式U化合物可在鈴木條件下與氯代吡唑并嘧啶反應(yīng)，得到式V化合物。或者，式U′化合物可在鈴木條件下與氯代吡唑并嘧啶反應(yīng)，得到式V′化合物。
方案9
其中R2如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案9中所述，可在THF中用酸(例如HCl)處理式W化合物，得到式X的酮化合物?？捎冒芬约癗aCNBH3和ZnCl2處理式X的酮化合物，得到式Y(jié)的胺化合物?；蛘?，可用還原劑(例如NaBH4)處理式X的酮化合物，提供式Y(jié)′的醇化合物。
方案10
其中R1和R2如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案10中所述，可在室溫下于二氯甲烷和過量的三乙胺中用氨甲酰氯處理式Z化合物10分鐘，得到X＝O的式AA的脲化合物?；蛘?，可在室溫下于二氯甲烷和過量三乙胺中用異硫氰酸酯處理式Z化合物10分鐘，得到X＝S的式AA的硫脲化合物。
方案11
其中R1、R9、Z和q如上文所定義。
如方案11中所述，可通過用(BOC)2O和過量Et3N處理，使式J化合物的吡唑氮經(jīng)BOC保護(hù)，得到式BB化合物。所得式BB化合物可與芳基硼酸偶聯(lián)，得到式CC化合物，且伴隨BOC基團(tuán)的喪失。
方案12
其中R1和R2如上文所定義。
如方案12中所述，可在100℃下將式Z化合物與2-溴吡啶或4-溴吡啶一起加熱3天，得到式DD的2-哌啶基吡啶化合物。
方案13a
其中R1和R12如上文所定義。
如方案13a中所述，可在60℃下在對(duì)甲苯磺酸存在下通過用二氫吡喃處理18小時(shí)，用四氫吡喃保護(hù)式J化合物的吡唑氮，得到式EE化合物。式EE化合物與芳基硼酸(如方案2中所述)進(jìn)行鈴木偶聯(lián)，將得到式FF化合物。可通過用二噁烷中的HCl處理來脫除式FF化合物的吡唑氮的保護(hù)基，得到式GG化合物。盡管所示結(jié)構(gòu)為苯環(huán)，但芳基硼酸的芳基部分還可為吡啶部分、嘧啶部分或吡嗪部分。此外，預(yù)期也可用雜芳基部分取代方案13a中芳基硼酸的苯環(huán)。
方案13b
如方案13b中所述，式EE化合物可與硼酸(諸如芳基硼酸或雜芳基硼酸)在鈴木反應(yīng)條件(N.宮浦(Miyaura，N)和A.鈴木(Suzuki，A.)，化學(xué)研究(Chem.Rev.)，95，2457(1995))下反應(yīng)，得到式HH化合物?？赏ㄟ^用二噁烷中的HCl處理來脫除式HH化合物的吡唑氮的保護(hù)基，得到式JJ化合物。
方案13c
其中R15如方案8中所定義。
如方案13c中所述，式OO化合物可與硼酸(諸如芳基硼酸或雜芳基硼酸)在鈴木反應(yīng)條件(N.宮浦(Miyaura，N)和A.鈴木(Suzuki，A.)，化學(xué)研究(Chem.Rev.)，95，2457(1995))下反應(yīng)，得到式PP化合物。可通過用二噁烷中的HCl處理來脫除式PP化合物的吡唑氮的保護(hù)基，得到式QQ化合物。
方案14
其中R3如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案14中所述，在40℃下于DCM中用異氰酸酯處理式RR的胺化合物，將得到式SS的脲化合物。
方案15
其中R3如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案15中所述，可在40℃下于二氯甲烷和過量的三乙胺中用異硫氰酸酯處理式RR化合物10分鐘，得到式SS′的硫脲化合物。
方案16
其中R15如方案8中所定義。
如方案16中所述，可在THF和過量三乙胺中用烷基溴將式TT化合物的哌啶基氮烷基化，得到式UU化合物。
方案17
其中R3如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案17中所述，可通過使式VV化合物的羧酸與EDC在HOBT存在下于DMF中反應(yīng)，隨后將胺逐滴添加到溶液中，將所述酸酰胺化，得到式WW化合物。
方案18
其中R3如上文所定義，并且R15如方案8中所定義。
如方案18中所述，可通過在三乙胺存在下于二氯甲烷中用氰基羰亞胺二苯基酯(diphenylcyanocarbonimidate)處理，將式XX的苯胺化合物轉(zhuǎn)化成式Y(jié)Y化合物。用胺或醇處理式Y(jié)Y化合物，得到式ZZ化合物。
方案19
其中R1如上文所定義。
如方案19中所述，在碳酸鉀存在下，于丙酮中用三氯甲烷磺酸2，2，2-三氟乙酯處理式AAA化合物的胺，得到式BBB化合物。
方案20
如方案20中所述，可用3-甲氧基苯甲酰氯處理式CCC化合物，得到式DDD化合物。用氧氯化磷處理式DDD化合物將得到式EEE的氯化物化合物。用三溴化硼處理式EEE化合物將得到式FFF的溴化物化合物。用順-2，6-二甲基嗎啉替代式FFF化合物的溴，產(chǎn)生式GGG化合物。
方案21
其中R1、R2和R3如上文所定義。
如方案21中所述，可在三乙胺存在下，于乙醇中用肼JJJ處理式HHH化合物(乙氧基亞甲基丙二腈)，得到化合物KKK。在DMAP和三乙胺存在下，于二氯甲烷中用酰氯處理式KKK化合物，將產(chǎn)生式LLL化合物。用氧氯化磷處理式LLL化合物將得到式MMM的氯化物化合物。隨后用胺處理式MMM化合物，得到式NNN化合物。
方案22
如方案22中所述，可如所示合成R2經(jīng)-NHC(O)NR16R17取代的化合物的脲官能團(tuán)。
方案23
如方案23中所述，當(dāng)R2經(jīng)-NHC(O)NR16R17或NHC(O)OR18取代時(shí)，則可利用與方案22中所用類似的化學(xué)反應(yīng)。
方案24
如方案24中所述，化合物中的R2經(jīng)NR16R17取代并且R16為2-咪唑?；S后可原位合成咪唑環(huán)。
方案25
如方案25中所述，可利用甲苯磺酸酯置換來制備R2經(jīng)-NHC(O)NR16R17取代并且R16為經(jīng)氨基取代的C1-C6烷基的化合物。
方案26
如方案26中所述，當(dāng)R2經(jīng)-O-C(O)NR16R17取代時(shí)，則可由苯酚制備氨基甲酸酯。
方案27
如方案27中所述，當(dāng)R2經(jīng)-NHC(O)OR18取代時(shí)，則可利用與方案23中所用類似的化學(xué)反應(yīng)，由苯胺制備氨基甲酸酯。
方案28
如方案28中所述，還可使用苯胺制備-NH(SO2)NH-(C1-C6烷基)官能團(tuán)。
方案29
如方案29中所述，還可原位執(zhí)行R2的C6-C14芳基與-NHC(O)NR16R17或-NHC(O)OR18取代基的鈴木偶聯(lián)。
方案30
如方案30中所述，在R2基團(tuán)經(jīng)-NHC(O)NHNR16R17取代并且R16與R17都為氫的情況下，由肼制備NHNR16R17基團(tuán)。
方案31
如方案31中所述，可以三氟乙酸鹽作為C1-C6全氟烷基的來源，制備R18為C1-C6全氟烷基(即CF3)的化合物。
方案32
如方案32中所述，可利用針對(duì)含受保護(hù)胺的硼酸的鈴木偶聯(lián)，制備R2基團(tuán)經(jīng)-NHC(O)NR16R17取代并且R16為經(jīng)氨基取代的C1-C6烷基的化合物。
方案33
如方案33中所述，易于利用適當(dāng)?shù)呐鹚嶂苽銻2為1H-苯并[d]咪唑-6-基-2-醇的化合物。上文所示化合物為其互變異構(gòu)酮式。
方案34
如方案34中所述，可利用受保護(hù)的硼酸制備R為R16并且R2芳基環(huán)上存在氟原子的化合物。
方案35
如方案35中所述，可通過與方案34中所示類似的方法，制備R3為經(jīng)雜芳基(C1-C6烷基)取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)的化合物。
方案36
如方案36中所述，易于從C1-C14芳基溴前體獲得鈴木偶聯(lián)所需的硼酸酯。
方案37
如方案37中所述，可通過與適當(dāng)4-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉化合物進(jìn)行的鈴木偶聯(lián)，來制備R2為C1-C9雜芳基并且經(jīng)-NHC(O)NR16R17原位取代的化合物。
方案38
如方案38中所述，可通過自由基氯化反應(yīng)對(duì)R2為C6-C14芳基并且經(jīng)-NHC(O)NR16R17原位取代的化合物的C6-C14芳基環(huán)進(jìn)行進(jìn)一步取代。
方案39
如方案39中所述，可通過去除苯甲基保護(hù)基來制備適用于制備R3為經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)的化合物的中間物。
方案40
如方案40中所述，可在不保護(hù)羥基官能團(tuán)的情況下，對(duì)R3基團(tuán)帶有C1-C6羥烷基的4-(6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉化合物執(zhí)行鈴木偶聯(lián)。
方案41
如方案41中所述，通過常規(guī)方式分離t-BOC基團(tuán)。
方案42
如方案42中所述，將硫酰胺平穩(wěn)地轉(zhuǎn)化成-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)。
方案43
如方案43中所述，將苯胺PP?；S后去除1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶環(huán)1位的四氫-2H-吡喃-2-基。
方案44
如方案44中所述，如方案38中所示進(jìn)行自由基氯化，隨后去除THP保護(hù)基。
方案45
如方案45中所述，由3-碘-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物制備R13為經(jīng)取代C2-C6炔基的化合物。
方案46
如方案46中所述，由起始物質(zhì)BOC保護(hù)的哌啶-3-醇制備R3為哌啶-3-基的化合物。
方案47
如方案47中所述，利用適當(dāng)硼酸制備R2為5-吲哚基的化合物。
方案48
如方案48中所述，如所述制備R3為任選經(jīng)C1-C6全氟烷基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)的化合物。
方案49
如方案49中所述，通過置換1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4，6-二氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4位的氯原子，來制備R1嗎啉環(huán)2位經(jīng)甲基取代的化合物。
方案50
如方案50中所述，去除苯甲基保護(hù)基，隨后還原胺化，得到6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶，使其進(jìn)行鈴木偶聯(lián)。
方案51
如方案51中所述，1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶化合物的嘧啶環(huán)可環(huán)化成吡唑前體。
方案52
如方案52中所述，由適當(dāng)前體一步制備在R1嗎啉環(huán)的3位帶有甲基的拆分形式的化合物。
方案53
如方案53中所述，進(jìn)行鈀催化的嗎啉-3-酮與4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的偶聯(lián)，得到R1含有羰基(C＝O)的化合物。
方案54
如方案54中所述，可在無酚保護(hù)的情況下，進(jìn)行鈀催化的嗎啉-3-酮的偶聯(lián)。
方案55
如方案55中所述，使帶有未保護(hù)酚基的硼酸進(jìn)行平穩(wěn)鈴木偶聯(lián)。
方案56
如方案56中所述，易于制備R3為C1-C6全氟烷基的化合物。
方案57
如方案57中所述，利用方案52中略述的程序，制備具有相反的絕對(duì)立體化學(xué)的化合物。
方案58
如方案58中所述，通過置換帶有游離酚取代基的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶4位的溴原子，來制備R1嗎啉環(huán)2位經(jīng)甲基取代的化合物。
方案59
如方案59中所述，制備R4為高嗎啉的化合物。
方案60
如方案60中所述，也制備R1為硫代嗎啉的化合物。
方案61
如方案61中所述，通過與方案51中所示類似的方法，將1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶的嘧啶環(huán)環(huán)化成吡唑前體，來制備R13為鹵素氟的化合物。
方案62
其中Z1和Z2各獨(dú)立地為鹵素，并且R1-R3和R13如上文式Ia中所定義。
可根據(jù)方案62，通過首先使上文所示的可用4，6-二鹵基-3-經(jīng)取代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶與醇R3OH在標(biāo)準(zhǔn)光延反應(yīng)條件下反應(yīng)，或者通過用R3-X(其中X為脫離基)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)烷基化，來制備合成出所需式(Ia)的1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶類似物。與胺R1-H反應(yīng)，隨后與硼酸R2B(OH)2在微波或熱條件下進(jìn)行鈴木反應(yīng)，得到產(chǎn)物Ia。硼酸為市售的，或可經(jīng)由標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)化學(xué)方法合成制備。方案62中的起始物質(zhì)4，6-二鹵基-3-經(jīng)取代-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶是從商業(yè)來源獲得，或者通過眾所周知的文獻(xiàn)程序制備。
用于合成式Ia化合物的通用程序描述于反應(yīng)方案1-62中并于各實(shí)例中說明。預(yù)期所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所顯而易見的對(duì)于所述程序的合理改變?cè)诒景l(fā)明的范圍內(nèi)。
本文所述的化合物可具有不對(duì)稱中心。含有不對(duì)稱取代原子的本發(fā)明化合物可以光學(xué)活性形式或外消旋形式分離。所屬領(lǐng)域中眾所周知如何制備光學(xué)活性形式，諸如通過拆分外消旋形式，或通過由光學(xué)活性起始物質(zhì)合成。
實(shí)例通用方法以下通用方法將概述各實(shí)例的吡唑并嘧啶類似物的合成。
概要使用吉爾森儀器(Gilson instrument)進(jìn)行制備型HPLC 將粗物質(zhì)溶解于1.5ml DMSO和0.5ml MeOH中，濾過0.45μm GMF，并經(jīng)吉爾森HPLC純化，所述吉爾森HPLC使用菲羅門(Phenomenex)LUNA C18柱60mm×21.20mm I.D.，5μm粒度，利用ACN/水(含0.2％TFA或氫氧化銨)梯度洗脫。隨后通過LC/MS分析適當(dāng)部分。
分析型HPLC條件儀器-安捷倫1100；柱瑟莫埃克希爾色譜柱(Thermo Aquasil)C18，50×2.1mm，5μm；流動(dòng)相A含0.1％甲酸的水；B含0.1％甲酸的ACN；流速0.800mL/min；柱溫40℃；注射體積5mL；UV監(jiān)測(cè)器215nm、230nm、254nm、280nm和300nm；除非另作說明，否則純度是在254nm下報(bào)導(dǎo)。
梯度表時(shí)間(分鐘)B％ 0 5 2.5 95 4.0 95 4.1 5 5.5 5 MS條件儀器安捷倫MSD；電離模式API-ES；氣體溫度350℃；干燥氣體11.0L/min；噴霧器壓力55psig；極性50％正，50％負(fù)；毛細(xì)管電壓(VCap)3000V(正)、2500V(負(fù))；碎裂電壓80(正)、120(負(fù))；質(zhì)量范圍100-1000m/z；閾值150；步長0.15；增益(Gain)1；峰寬0.15分鐘。
實(shí)例12，4，6-三氯-嘧啶-5-甲醛(方案1) 經(jīng)1.5小時(shí)，向冷卻到0℃的POCl3(200mL)的DMF(42mL)溶液中緩慢添加巴比妥酸(barbituric acid)(30g)。隨后將混合物加熱到回流持續(xù)16小時(shí)，接著蒸發(fā)(通過將蒸餾物緩慢地倒入經(jīng)攪拌的冰甲醇漿中使其小心分解)。將剩余物冷卻到0℃，并且極慢地將其添加到冰水溶液中，此時(shí)形成米黃色固體。過濾固體，將其溶解于DCM中，用水洗滌，用飽和NaHCO3溶液洗滌，干燥(MgSO4)并在真空中濃縮，得到白色晶體(24g)。
實(shí)例24，6-二氯-1-甲基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案1) 向溶解于EtOH(50mL)中并冷卻到-78℃的氯乙醛(3.7g，17.5mmol)溶液中添加甲基肼(0.93mL，17.5mmol)和TEA(8mL)。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘，隨后在0℃下攪拌2小時(shí)。接著在無加熱的情況下，于真空中濃縮溶液。向體積減少的溶液中添加EtOAc并用飽和NaHCO3溶液洗滌所述溶液，且在無加熱的情況下，于真空中濃縮。經(jīng)小硅膠塞(2∶1的EtOAc∶Hex)過濾并濃縮，得到黃色固體狀所需產(chǎn)物。
實(shí)例34，6-二氯-1-(1-乙基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案1) 向溶解于EtOH(40mL)中并冷卻到-78℃的氯乙醛(2.5g，11.6mmol)溶液中添加N-苯甲基-4-哌啶基-肼二鹽酸鹽(3.3g，11.6mmol)和TEA(5mL)。在-78℃下將混合物攪拌30分鐘，隨后在0℃下攪拌2小時(shí)。接著在無加熱的情況下，于真空中濃縮溶液。向體積減少的溶液中添加EtOAc和飽和NaHCO3溶液，并經(jīng)硅藻土過濾溶液，且分離。干燥有機(jī)層(MgSO4)并在無加熱的情況下于真空中濃縮。經(jīng)小硅膠塞(EtOAc)過濾并濃縮，得到黃色固體狀所需產(chǎn)物(3g)。
實(shí)例43-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯酚(方案2) 向溶解于EtOH(100mL)中的二氯化物(6.20g，17.12mmol)溶液中添加嗎啉(1.5mL，17.12mmol)并將反應(yīng)物攪拌整夜。隨后蒸發(fā)溶劑，并用乙醚/己烷濕磨剩余物。濾出黃色固體并用己烷洗滌。在玻璃漏斗上干燥，提供黃色無定形固體(5.25g)。
將以上制備的單氯化物(2.13g)和間羥基苯甲基硼酸(1.0g)溶解于二噁烷(50mL)中。依次添加10mL碳酸鈉(2.0M水溶液)和四-三苯基膦鈀(0)(50mg)。使溶液脫氧(3個(gè)真空/氮?dú)庋h(huán))并加熱到100℃整夜。隨后蒸發(fā)溶液并用水(50mL)處理殘余物。將pH值調(diào)到7并用乙酸乙酯萃取溶液。施加到硅膠墊上后，用乙酸乙酯中的20％甲醇洗脫產(chǎn)物，得到黃色固體(3g)。此類小規(guī)模反應(yīng)物(50mg規(guī)模)是在微波中進(jìn)行(160℃，5min)。濃縮粗反應(yīng)物并經(jīng)由使用吉爾森儀器進(jìn)行的制備型HPLC純化。
實(shí)例53-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案3) 將3-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-]-苯酚(0.25g)溶解于甲醇(20mL)中。添加10％氫氧化鈀/碳(25mg)并在大氣壓力下氫化溶液。通過LCMS測(cè)定終點(diǎn)(約3小時(shí))。隨后經(jīng)由硅藻土墊濾出催化劑并蒸發(fā)溶劑，存留白色固體(148mg)。
實(shí)例6N-經(jīng)取代-3-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案3) 實(shí)例6A酰胺將哌啶化合物(70mg)溶解于四氫呋喃(5mL)中，此后依次添加三乙胺(0.1mL)和酰氯(1.0當(dāng)量)。隨后將溶液攪拌1小時(shí)并蒸發(fā)。經(jīng)由使用吉爾森儀器進(jìn)行的制備型HPLC純化殘余物。
實(shí)例6B胺將哌啶化合物(50mg)溶解于甲醇(5mL)中。依次添加醛(3當(dāng)量)以及氰基硼氫化鈉(20mg)和乙酸(25μL)，并將溶液攪拌整夜。隨后蒸發(fā)溶液，用1.0M HCl中和并使其在乙酸乙酯與碳酸氫鈉之間分配。隨后分離有機(jī)相，蒸發(fā)并經(jīng)由使用吉爾森儀器進(jìn)行的制備型HPLC純化殘余物。
實(shí)例7(1-苯甲基-哌啶-4-基)-肼二鹽酸鹽將苯甲酰肼(27g)溶解于甲醇(150mL)中。添加1-苯甲基-哌啶-4-酮(37.8g)，并在30℃下將溶液加熱1小時(shí)，并且在60℃再加熱2小時(shí)。隨后將溶液冷卻到0℃并分?jǐn)?shù)份添加硼氫化鈉(6.8g)。2小時(shí)后，蒸發(fā)溶液并使殘余物在二氯甲烷與水之間分配。隨后用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相并蒸發(fā)，存留油狀物(102g)。
將油狀物溶解于含有濃鹽酸(140mL)的水(80mL)中(分離此階段所釋放的任何其它溶劑)。隨后水溶液使回流整夜。冷卻到0℃后，濾出苯甲酸沉淀(32.4g)。
實(shí)例86-氯-1-乙基-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案4) 向6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.418mmol)、NaH(60％于油中，50mg，2.1mmol)和乙基碘(168μL，2.1mmol)中添加N-甲基吡咯烷酮(1mL)。5分鐘后，在微波中于175℃下將反應(yīng)混合物加熱10分鐘。反相HPLC得到棕褐色粉末狀產(chǎn)物(80mg)。
實(shí)例96-氯-4-嗎啉-4-基-1-(2-哌啶-1-基-乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案4) 向0℃的于THF(10mL)中的6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(250mg，1.04mmol)、2-哌啶-1-基-乙醇(0.208mL，1.56mmol)、三苯基膦(409mg，1.56mmol)中經(jīng)5分鐘逐滴添加DIAD(0.302mL，1.56mmol)。20分鐘后，使反應(yīng)混合物升溫到25℃。2小時(shí)后，在真空中濃縮混合物，將其溶解于DMSO中并通過反相HPLC純化，得到TFA鹽形式的標(biāo)題化合物(228mg)。
實(shí)例104-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(方案2) 將6-氯-4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.5mmol，790mg)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環(huán)戊硼烷-2-基)苯胺(3.0mmol，0.65mg)都溶解于微波小瓶中的DME(18mL)中。添加Na2CO3(2.5mL，2M水溶液)和催化量的四-三苯基膦鈀。在密封管中，在微波照射下于185℃下將混合物加熱40分鐘。用50mL EtOAc稀釋混合物并用飽和NaHCO3(50mL)溶液洗滌2次。用EtOAc(50mL)萃取水層，并用MgSO4干燥合并的有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮。用DCM濕磨得到420mg米黃色粉末?？赏ㄟ^用EtOAc濕磨再獲得143mg?？偖a(chǎn)量563mg(1.5mmol)。
實(shí)例11?；?-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺的通用程序(方案5) 向4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(40mg，0.1mmol)的DMF(600μL)溶液中添加0.2-1mmol羧酸和0.2-1mmol of IIDQ(60-300μL)。在室溫或50℃下，將反應(yīng)混合物攪拌72小時(shí)。將若干目標(biāo)物雙酰化，此后用600μLTFA處理粗?；旌衔?，并在室溫或50℃下將混合物攪拌整夜。粗反應(yīng)混合物含有聚酯，通過添加600μL NaOH溶液(1.0N水溶液)，隨后在室溫下攪拌整夜，來使所述聚酯分解。處理前，通過添加AcOH中和混合物。通過在氮?dú)饬飨氯コ軇S后HPLC純化(吉爾森，TFA或NH4OH緩沖液，參看有關(guān)具體條件的表)，來處理反應(yīng)物。
實(shí)例12N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]乙酰胺(方案6) 將根據(jù)方案2制備的甲基-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯粗物質(zhì)(0.12mmol，假定100％產(chǎn)率)加熱，過濾并濃縮至干。添加600μLTFA，并在50℃下將混合物加熱1.5小時(shí)。在氮?dú)饬飨氯コ齌FA，并通過HPLC(吉爾森，TFA緩沖液)純化混合物，得到N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]乙酰胺。
實(shí)例13N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]乙酰胺(方案6) 用500μL乙酸酐處理N-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]乙酰胺粗物質(zhì)(0.12mmol)。反應(yīng)完成(2小時(shí))后，在氮?dú)饬飨麓蹈苫旌衔?，并通過HPLC(吉爾森，TFA緩沖液)純化，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例14N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-硝基苯基}乙酰胺(方案5) 將4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-硝基苯胺(0.12mmol，假定100％產(chǎn)率)加熱，過濾并用熱DME(0.5mL)沖洗。在氮?dú)饬飨氯コ軇┖?，添?mL乙酸酐、500μL吡啶和催化量的DMAP。在50℃下將混合物加熱整夜，引起完全二-乙酰基化。在氮?dú)饬飨氯コ軇?。添?mL MeOH和1mL NaOH溶液(1N水溶液)。在室溫下將混合物攪拌1小時(shí)，并通過添加1mL AcOH中和。在氮?dú)饬飨氯コ軇?。通過HPLC(吉爾森，TFA緩沖液)純化，得到單乙?；a(chǎn)物。
實(shí)例156-氯-4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案7) 通過用1N NaOH水溶液萃取，將1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(100mg，0.24mmol)的鹽酸鹽轉(zhuǎn)化成游離堿形式。通過與1，2-二氯乙烷(DCE)一起共蒸發(fā)，來去除痕量的水分。將殘余物溶解于DCE(2mL)中，并添加1.9mmol(0.2mL)氯甲酸α-氯乙酯(ACE-Cl)和少量K2CO3，并且在室溫下攪拌5.5小時(shí)。通過添加MeOH中止反應(yīng)，并過濾混合物，且將其濃縮至干。將混合物溶解于MeOH中，并短時(shí)間加熱到回流。蒸發(fā)MeOH，獲得定量產(chǎn)率的標(biāo)題化合物。此物質(zhì)不經(jīng)進(jìn)一步純化即可用于下一步驟(遵循前文所揭示的程序還原胺化或?；桨?)中。
有關(guān)脲和氨基甲酸酯類似物的通用程序(方案8) 在微波小瓶中，向市售3-或4-異氰酰苯基硼酸頻哪醇酯(49mg，0.2mmol)中添加1-5mL醇(足以溶解所有異氰酰苯基硼酸頻哪醇酯)，或1mL 2M胺的THF溶液，或2mL 0.5M胺的二噁烷溶液。形成脲或氨基甲酸酯，隨后進(jìn)行LC-MS測(cè)定。反應(yīng)完成后，在氮?dú)饬飨氯コ軇┖瓦^量的胺。不經(jīng)進(jìn)一步純化，即使所得脲或氨基甲酸酯硼酸頻哪醇酯發(fā)生鈴木偶聯(lián)反應(yīng)。
實(shí)例164-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己酮(方案9) 用濃鹽酸(10mL)和THF(20mL)處理1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg，0.43mmol)并在50℃加熱整夜。將混合物冷卻并收集沉淀，用THF洗滌，得到161mg標(biāo)題化合物(83％)。
實(shí)例17還原胺化4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己酮的通用程序(方案9) 向4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己酮(36mg，0.08mmol)于THF(1.0mL)和三乙胺(14μL)中的溶液中添加適量胺/苯胺(0.12mmol)、氯化鋅(過量)和氰基硼氫化鈉(過量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌整夜，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，并在氮?dú)饬飨聺饪s，得到粗油狀物。通過硅膠快速色譜法純化，得到終產(chǎn)物。
實(shí)例184-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己醇(方案9) 向4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己酮(36mg，0.08mmol)于THF(1.0mL)和三乙胺(14μL)中的溶液中添加3-氨基吡啶(11mg，0.12mmol)、氯化鋅(過量)和氰基硼氫化鈉(過量)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌整夜，隨后用飽和碳酸氫鈉溶液和乙酸乙酯萃取。合并有機(jī)層，并在氮?dú)饬飨聺饪s，得到粗油狀物。通過硅膠快速色譜法純化，得到終產(chǎn)物(11mg，33％產(chǎn)率)。
實(shí)例19制備脲和硫脲化合物的通用方法(方案10) 向4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]環(huán)己酮(50mg，0.12mmol)于二氯甲烷(2.0mL)和三乙胺(過量)中的溶液中添加適量氨甲酰氯或異硫氰酸酯(0.13mmol)。在室溫下將反應(yīng)混合物攪拌10分鐘。隨后用水萃取反應(yīng)物并分離有機(jī)物，用硫酸鈉干燥，過濾并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化所得油狀物，得到脲/硫脲(8％-95％)。
實(shí)例203-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案11) 向于THF(25mL)和三乙胺(過量)中的6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.5g，6.2mmol)中添加過量的二碳酸二叔丁酯(約8.0g)并回流整夜。濾出不溶物，并用水和乙酸乙酯萃取濾液。合并有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，隨后使其濾過含水硅酸鎂墊并在真空中濃縮。通過硅膠色譜法純化粗固體，得到0.6g 6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-甲酸叔丁酯(28％)。在鈴木條件(方案2)下處理此化合物(50mg，0.15mmol)，得到標(biāo)題化合物(4mg，9％產(chǎn)率)。
實(shí)例21制備6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-2-基哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案12) 將6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(60mg，0.15mmol)溶解于過量2-溴吡啶(約0.5mL)中，并加熱到100℃持續(xù)3天。將混合物冷卻并使其在水與乙酸乙酯之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)層，過濾并在真空中濃縮，得到固體狀標(biāo)題化合物(30mg，42％)。
實(shí)例22制備N-(4-(4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(方案13) 將6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(5.0g，21mmol)溶解于無水乙酸乙酯(50mL)中成為懸浮液。添加單水合4-甲苯磺酸(25mg)后，將混合物加熱到60℃并逐滴添加3，4-二氫-2H-吡喃(2.5mL)。將反應(yīng)混合物在60℃保持18小時(shí)，隨后在減壓下濃縮。通過快速硅膠色譜法純化殘余物。濃縮洗脫部分，獲得顆粒狀黃色固體狀4-(6-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(3.2g，47％)。在微波照射(175℃，10min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(2.5mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(1.0g，3.1mmol)與4-乙酰胺基苯基硼酸(0.83g，4.6mmol)偶聯(lián)。水性處理和快速色譜法后，獲得淺棕褐色泡沫狀N-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺，其可粉碎成粉末(0.93g，72％)。將N-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(0.50g，1.2mmol)溶解于二噁烷(5mL)中，用4M氯化氫的二噁烷(5mL)溶液處理，并使其在室溫下攪拌3天。隨后濃縮漿液，并通過使用菲羅門普羅蒂吉(Phenomenex Prodigy)柱(250mm×21.2mm，5μm)和5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行的反相制備型高效液相色譜法純化40分鐘。濃縮后，提供固體狀N-(4-(4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)乙酰胺(4) 實(shí)例23制備4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯(方案22) 在微波照射(150℃，10min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液(4當(dāng)量)和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯與4-硝基苯基硼酸頻哪醇酯(1.5當(dāng)量)偶聯(lián)。經(jīng)硅藻土過濾并且濾液經(jīng)歷水性處理后，快速色譜法提供4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
用TFA于CH2Cl2中的混合物(25％TFA于CH2Cl2中，v/v)處理4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并在室溫下將溶液攪拌3小時(shí)。濃縮溶液并用CH2Cl2和0.2N NaOH處理。干燥有機(jī)相并濃縮，隨后用于CH2Cl2中的Et3N(2.5當(dāng)量)和RCOCl(1.2當(dāng)量)處理，并在室溫下攪拌15小時(shí)。水性處理并濃縮，提供4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯。
將4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-硝基苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯溶解于EtOH和CH2Cl2(1∶1，v/v)中，并添加鈀/碳(10mmol基質(zhì)約1g)。用氫氣清洗反應(yīng)容器，并在氫氛圍下攪拌22小時(shí)。經(jīng)硅藻土過濾懸浮液，并濃縮濾液，提供4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯。
制備三光氣(0.5當(dāng)量)的CH2Cl2溶液。向其中添加4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯的CH2Cl2溶液和Et3N(3當(dāng)量)，并在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘。隨后將所得溶液轉(zhuǎn)移到含有于CH2Cl2中的苯胺(5當(dāng)量)的容器中，并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。濃縮溶液并通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(3-苯基脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯。
實(shí)例24制備4-(6-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(方案23) 在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液(4當(dāng)量)和甲苯/乙醇(1∶1，v/v)存在下，通過經(jīng)油浴加熱到85℃持續(xù)16小時(shí)，或者通過微波照射加熱到120℃持續(xù)30分鐘，來使4-(6-氯-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯與4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(1.3當(dāng)量)偶聯(lián)。經(jīng)硅藻土過濾并且濾液經(jīng)歷水性處理后，快速色譜法提供4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
制備三光氣(0.5當(dāng)量)的CH2Cl2溶液。向其中添加4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯的CH2Cl2溶液和Et3N(3當(dāng)量)，并在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘。隨后將所得溶液轉(zhuǎn)移到含有于CH2Cl2中的4-氟苯胺(3當(dāng)量)的容器中，并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。濃縮溶液并通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(6-(4-(3-(4-氟苯基)脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
實(shí)例25制備4-(6-(4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯(方案24) 將4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯溶解于乙醇中，并添加2，2-二乙氧基-N-(亞氨基亞甲基)乙胺(1.1當(dāng)量，經(jīng)由藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1997，40，18-23中所述的方法制備)和甲烷磺酸(1當(dāng)量)。將溶液加熱到回流持續(xù)15小時(shí)。再添加2，2-二乙氧基-N-(亞氨基亞甲基)乙胺(13當(dāng)量)和甲烷磺酸(13當(dāng)量)，并將反應(yīng)物加熱到回流再持續(xù)32小時(shí)。將溶液倒入1M NaOH中，用CH2Cl2萃取，干燥并濃縮。通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(6-(4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯。
實(shí)例26制備4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(方案25) 將4-(6-(4-(3-(4-(2-羥乙基)苯基)脲基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯溶解于CH2Cl2中，并添加Et3N(5當(dāng)量)和TsCl(1.5當(dāng)量)。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌溶液，干燥并濃縮。將粗產(chǎn)物溶解于CH2Cl2中，并添加吡咯烷(10當(dāng)量)。在室溫下將溶液攪拌4小時(shí)，濃縮并通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(3-(4-(2-(吡咯烷-1-基)乙基)苯基)脲基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
實(shí)例27制備4-(6-(4-羥苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯和4-(6-(4-甲基氨甲?；趸?苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(方案26) 在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液(4當(dāng)量)和DME存在下，通過用微波照射加熱到150℃持續(xù)30分鐘，來使4-(6-氯-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯與4-羥苯基硼酸頻哪醇酯(1.3當(dāng)量)偶聯(lián)。經(jīng)硅藻土過濾并且濾液經(jīng)歷水性處理后，快速色譜法提供4-(6-(4-羥苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
制備三光氣(0.5當(dāng)量)的CH2Cl2溶液。向其中添加4-(6-(4-羥苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯的CH2Cl2溶液和Et3N(3當(dāng)量)，并在室溫下將反應(yīng)物攪拌15分鐘。隨后將所得溶液轉(zhuǎn)移到含有于2.0M THF(5當(dāng)量)的CH2Cl2溶液中的甲胺的容器中，并在室溫下將混合物攪拌16小時(shí)。濃縮溶液并通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(6-(4-(甲基氨甲?；趸?苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
實(shí)例28制備4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(苯氧基羰基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(方案27) 用Et3N(1.1當(dāng)量)和氯甲酸苯酯(1.2當(dāng)量)處理4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯，并在室溫下攪拌4小時(shí)。水性處理并通過快速色譜法純化，提供4-(4-(N-嗎啉基)-6-(4-(苯氧基羰基氨基)苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
實(shí)例29制備4-(6-(4-(N-甲基氨磺酰氨基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(方案28) 用于DMF中的甲基氨磺酰氯((使用藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1983，26，1077-1079中所述的程序制備)，2當(dāng)量)和吡啶(4當(dāng)量)處理4-(6-(4-氨基苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯，并使其在室溫下攪拌3.5小時(shí)。濃縮并通過反相制備型高效液相色譜法純化，提供4-(6-(4-(N-甲基氨磺酰氨基)苯基)-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
方案29通用程序將49mg(0.2mmol)3-異氰?；交鹚犷l哪醇酯溶解于適當(dāng)親核試劑的溶液(5mL MeOH；1mL 2N MeNH2的THF溶液；2mL 0.5N NH3的二噁烷溶液)中，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并添加50mg(0.12mmol)1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。將混合物溶解于2mL DME中，并添加250μL 2MNa2CO3溶液，隨后添加Pd(PP3)4(10mol％)。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱6分鐘。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物。
實(shí)例301-{3-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲(方案29) 將49mg(0.2mmol)3-異氰酰基苯基硼酸頻哪醇酯溶解于1mL 2N MeNH2的THF溶液中，并在室溫下攪拌30分鐘。蒸發(fā)溶劑并添加50mg(0.12mmol)1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。將混合物溶解于2mL DME中，并添加250μL 2M Na2CO3溶液，隨后添加Pd(PP3)4(10mol％)。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱6分鐘。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到1-{3-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲。
實(shí)例31N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基脲(方案30) 將37mg(0.1mmol)4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-苯胺懸浮于2mL含65μL Net3的DCM中。添加250μL于甲苯中的20％三光氣，得到澄清溶液。室溫下30分鐘后，添加2mmol(63μL)肼。使反應(yīng)進(jìn)行整夜。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到標(biāo)題化合物。
實(shí)例32N-{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-2，2，2-三氟-乙酰胺(方案31) 將118mg 4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯胺的TFA鹽溶解于DCM(5mL)中。添加165μL Net3，隨后添加50mg三光氣。在室溫下攪拌30分鐘后，蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到53mg標(biāo)題化合物。
實(shí)例331-{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-(2-甲基氨基-乙基)-脲(方案32) 將49mg(0.2mmol)4-異氰?；交鹚犷l哪醇酯溶解于2mL DME中。添加0.2mmol(36μL)N-Me-N-Boc乙二胺。在室溫下將溶液攪拌30分鐘。依次添加50mg 1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、250μL 2M的Na2CO3溶液和10mol％Pd(PPh3)4。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱6分鐘。將混合物冷卻到室溫并添加2mLTFA。在室溫下攪拌3小時(shí)后，去除溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到34mg標(biāo)題化合物。
實(shí)例341-{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-硫脲(方案15) 將0.11mmol 4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯胺溶解于DCM(1mL)中。添加65μL Net3，隨后添加75μL異硫氰酸甲酯。在50℃下將混合物攪拌整夜，蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物。
實(shí)例355-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-1，3-二氫-苯并咪唑-2-酮(方案33) 將53mg(0.2mmol)4-氨基-3-硝基苯基硼酸頻哪醇酯懸浮于2mL DME中。添加催化量的Pd/C并在氫氛圍下將硝基還原4天。依次添加130μL Net3和30mg三光氣。將混合物攪拌15分鐘，并依次添加50mg 1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶、250μL 2M的Na2CO3溶液和10mol％Pd(PPh3)4。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱6分鐘。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物。
實(shí)例36、37、38 4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯胺 {4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基}-3-甲基-脲 1-{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基}-3-乙基-脲(方案34) 將150mg(0.33mmol)1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶解于6mL DME中。添加750μL 2M的Na2CO3溶液，隨后添加117mg(0.46mmol)4-N-Boc-氨基-3-氟-苯基硼酸和30mg Pd(PPh3)4。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。將粗鈴木產(chǎn)物溶解于2mL DCM中并添加2mLTFA。室溫下30分鐘后，在減壓下去除溶劑。將去保護(hù)的苯胺溶解于DCM中，并用飽和NaHCO3溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相，濃縮并溶解于DCM中，并且將其分到3個(gè)小瓶中。通過HPLC(TFA緩沖液)純化1個(gè)小瓶，得到游離苯胺4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯胺。向剩余兩個(gè)小瓶的每一個(gè)中添加15mg三光氣和65μL Net3。室溫下5分鐘后，添加1mL 2N MeNH2或EtNH2的THF溶液。30分鐘后，蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到脲產(chǎn)物{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基}-3-甲基脲和1-{4-[1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟-苯基}-3-乙基-脲。
實(shí)例39、40、41、42、43、44 1-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲 1-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-乙基-脲 1-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-苯基-脲 1-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-3-基-脲 1-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-吡啶-4-基-脲 1-{2-氟-乙基)-3-{2-氟-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲(方案35) 將1.18mmol 6-氯-4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶解于17.5mL DME中。添加2.5mL 2M的Na2CO3溶液，隨后添加392mg(1.5mmol)4-N-Boc-氨基-3-氟-苯基硼酸和100mg Pd(PPh3)4。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱30分鐘。再添加100mg Pd(PPh3)4，并在微波照射下于185℃下將混合物再加熱30分鐘。LCMS揭示反應(yīng)完成，并且Boc基團(tuán)已去除。將混合物冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋并經(jīng)硅藻土過濾。用飽和NaHCO3溶液洗滌有機(jī)相，經(jīng)MgSO4干燥并濃縮。
將粗苯胺溶解于12mL DCM中并添加650μL Net3。添加150mg三光氣并在室溫下將混合物攪拌10分鐘。將2mL此溶液添加到以下6個(gè)含有1-2mmol苯胺的小瓶的每一個(gè)中 1.1mL 2N MeNH2的THF溶液 2.1mL 2N EtNH2的THF溶液 3.于1mL DCM中的1mmol(93μL)苯胺 4.于1mL DCM中的1mmol(94mg)3-氨基吡啶 5.于1mL DCM中的1mmol(94mg)4-氨基吡啶 6.于1mL 1N NaOH中的1mmol(99mg)2-氟乙胺鹽酸鹽 30分鐘后，蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化混合物，得到脲產(chǎn)物。
實(shí)例451-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-噻吩-3-基-脲(方案14) 將50mg 4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯胺溶解于1mL DCM中。添加65μL Net3，隨后添加0.2mmol異氰酸3-噻吩酯。室溫下攪拌混合物整夜。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化產(chǎn)物。
實(shí)例466-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案36) 將1mmol(198mg)5-溴吲哚啉、1.5mmol(381mg)雙戊酰二硼(bispinacolatodiboron)、0.1mmol(73mg)Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2和3mmol(296mg)KOAc懸浮于DMSO中，并在80℃加熱整夜。用EtOAc稀釋混合物，經(jīng)硅藻土過濾并濃縮。快速色譜法(于己烷中的5-20％EtOAc)得到69mg(28％)硼酸酯。將其添加到50mg6-氯-4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶于2mL DME和250μL 2M Na2CO3溶液中的溶液中。添加10mol％Pd(PP3)4并將混合物在95℃攪拌整夜。去除溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化產(chǎn)物。
實(shí)例471-甲基-3-(5-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-羰基)-哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-吡啶-2-基)-脲(方案37) 將44mg 2-氨基吡啶-5-硼酸頻哪醇酯溶解于2mL DCM中。依次添加130μL NET3和30mg三光氣。10分鐘后，添加1mL 2N MeNH2的THF溶液。30分鐘后，蒸發(fā)溶劑。添加50mg[4-(6-氯-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-吡啶-3-基-甲酮，并將混合物溶解于2mL DME。添加250μL 2M Na2CO3溶液，隨后添加10mol％Pd(PPh3)4溶液。在微波照射下，于185℃下將混合物加熱10分鐘。蒸發(fā)溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化產(chǎn)物。
實(shí)例481-{2-氯-4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-3-甲基-脲(方案38) 將12mg(0.02mmol)1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-吡啶-3-基甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-苯基}-脲和4mg(0.03mmol)NCS溶解于DCM中并在回流下加熱整個(gè)周末。HPLC純化(TFA緩沖液)得到4.6mg(0.007mmol，32％)產(chǎn)物。
實(shí)例494-(6-氯-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-甲酸甲酯(方案39) 將499mg(1.2mmol)1-(1-苯甲基-哌啶-4-基)-6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶溶解于0.4mL(5.2mmol)氯甲酸甲酯和1mL DCM中。3小時(shí)后，在室溫下于減壓下去除溶劑。
實(shí)例50-55 1-(4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-甲基-脲 (4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-氨基甲酸甲酯 1-乙基-3-(4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-脲 1-(4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-(2-羥基-乙基)-脲 1-(2-氟-乙基)-3-(4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-脲 1-(4-{1-[1-(4-羥基-丁基)-哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-苯基-脲(方案40) 將8.3g(20.9mmol)6-氯-4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶二鹽酸鹽懸浮于170mL THF中。添加29mmol(2.8mL)3-吡啶甲醛、1.25mL乙酸和29mmol(6.9g)NaHB(OAc)3，并將混合物攪拌48小時(shí)。用乙酸乙酯稀釋混合物并用飽和NaHCO3溶液洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并濃縮，并且通過硅膠色譜法(于含1％Net3的EtOAc中的0-20％MeOH)純化，得到白色固體狀羥丁基化產(chǎn)物(1.33g，3.4mmol，27％)。
將49mg(0.2mmol)4-異氰?；交鹚犷l哪醇酯溶解于1mL DME中。向此溶液中添加以下胺或醇 1)1mL 2N MeNH2的THF溶液 2)2mL MeOH 3)1mL 2N EtNH2的THF溶液 4)200μL DME中的0.2mmol乙醇胺 5)200μL 1N NaOH中的0.2mmol 2-氟乙胺鹽酸鹽 6)200μL DME中的0.2mmol苯胺在1)、2)和3)的情況下，在2.5小時(shí)后蒸發(fā)溶劑并將樣本再溶解于1mL DME中。
在5)的情況下，在2.5小時(shí)后用EtOAc稀釋樣本并用水洗滌。蒸發(fā)溶劑并將樣本再溶解于1mL DME中。
在4)和6)的情況下，不進(jìn)行處理。
向由此獲得的脲基苯基硼酸酯和氨甲酰基苯基硼酸酯的DME溶液中添加50mg4-[4-(6-氯-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-哌啶-1-基]-丁-1-醇、250μL 2M Na2CO3溶液和10mol％Pd(PPh3)4。在微波照射下于185℃下將樣本加熱6分鐘，并通過HPLC(TFA緩沖液)純化產(chǎn)物。
實(shí)例561-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-苯基}-脲(方案41) 向0.1mmol 4-{6-[4-(3-甲基-脲基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸叔丁酯于2.5mL DCM中的溶液中添加2.5mLTFA。2小時(shí)后，去除溶劑并通過HPLC(TFA緩沖液)純化產(chǎn)物。
實(shí)例57{6-[4-(2，3-二甲基-異硫脲基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸異丙酯(方案42) 將23.5mg(0.04mmol)4-{6-[4-(3-甲基-硫脲基)-苯基]-4-嗎啉-4-基-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}-哌啶-1-甲酸異丙酯溶解于丙酮中。添加過量的K2CO3，隨后添加1mmol(62μL)MeI。使反應(yīng)進(jìn)行5小時(shí)。過濾混合物，濃縮，將其溶解于DCM中并用水洗滌。用MgSO4干燥有機(jī)相并濃縮。
實(shí)例583-甲氧基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯甲酰胺(方案43) 用酰氯(過量)處理于四氫呋喃(2.0mL)中的4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺(100mg)和過量三乙胺。18小時(shí)后，在真空中去除揮發(fā)性物質(zhì)并使殘余物在水與二氯甲烷之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并濃縮成油狀物，通過硅膠色譜法純化，得到標(biāo)題化合物(43mg)。
實(shí)例591-[2-氯-4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲(方案44) 在40℃下，將于四氫呋喃(10.0mL)中的1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}(500mg)和N-氯代琥珀酰亞胺(過量)加熱1小時(shí)。使反應(yīng)物在水與乙酸乙酯之間分配。用硫酸鎂干燥有機(jī)相，并蒸發(fā)，得到固體狀標(biāo)題化合物(200mg)。
實(shí)例603-(6-氯-1-乙基-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(方案45) 在80℃下，將于二甲基甲酰胺(10.0mL)中的6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(2.0g)和N-碘代琥珀酰亞胺(過量)加熱48小時(shí)。使反應(yīng)物在水與乙酸乙酯之間分配。分離有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，并蒸發(fā)，存留粗固體，通過硅膠柱純化得到6-氯-3-碘-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(680mg)。
將6-氯-3-碘-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.9g)溶解于二甲基甲酰胺(10mL)中，并添加碳酸鉀(1.0g)和碘乙烷(1.5當(dāng)量)。18小時(shí)后，將反應(yīng)混合物倒入水(500mL)中。過濾所得沉淀，并用水洗滌，得到白色固體狀6-氯-1-乙基-3-碘-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.9g)。
將6-氯-1-乙基-3-碘-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(200mg)溶解于二甲基甲酰胺(3.0mL)中。添加碘化銅(19mg)、二氯雙(三苯基膦)鈀、三乙胺(0.465mL)和炔丙基氯(5.0當(dāng)量)。3小時(shí)后，使反應(yīng)物在水與乙酸乙酯之間分配，并濾出不溶物。分離有機(jī)相并用硫酸鎂干燥，隨后蒸發(fā)，存留粗固體，通過硅膠柱純化得到3-(6-氯-1-乙基-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-3-基)丙-2-炔-1-醇(95mg)。
實(shí)例60和61N-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)乙酰胺和1-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲材料所匯集的裸小鼠的肝微粒體是購自先諾科技公司(XenoTech)(堪薩斯州列涅薩(Lenexa，KS))。NADPH是購自BD吉斯特公司(BD Gentest)(新澤西州富蘭克林湖(Franklin Lakes，NJ))。HPLC級(jí)水、乙腈、乙酸乙酯、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀都是從EM科技公司(EM Science)(新澤西州吉伯斯鎮(zhèn)(Gibbstown，NJ))獲得。乙酸銨是購自西格瑪公司(Sigma)(美國密蘇里州圣路易斯(St.Louis，MO，USA))。
微粒體培養(yǎng) 將N-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)乙酰胺和N-甲基-N′-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(各50μM)分別與存于磷酸鉀緩沖液(100mM，pH 7.4)中的裸小鼠肝微粒體(每毫升培養(yǎng)液1mg微粒體蛋白)和NADPH(1mM)在37℃下培養(yǎng)90分鐘。各化合物的總培養(yǎng)體積為50mL。在預(yù)培養(yǎng)5分鐘后，通過添加NADPH啟始培養(yǎng)反應(yīng)，并通過使用乙酸乙酯(培養(yǎng)液∶乙酸乙酯＝1∶4，v/v)進(jìn)行的液-液萃取來終止反應(yīng)。分離乙酸乙酯層，并使用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器(步琪公司(Buchi)，瑞士普斯特法齊(Postfach，Switzerland))蒸發(fā)至干。用1ml水-乙腈混合物(10∶90，v/v)將殘余物復(fù)原以供HPLC分離。
代謝物分離使用沃特世(Waters)2790HPLC系統(tǒng)(沃特世公司，美國馬薩諸塞州貝弗利(Beverly，MA，USA))來分離這些代謝物。所述系統(tǒng)是由兩個(gè)四聯(lián)泵、真空脫氣器、溫控自動(dòng)進(jìn)樣器、恒溫柱隔室(thermostated column compartment)、部分收集器和PDA檢測(cè)器組成。色譜分離是使用LUNA C18柱(150×4.6mm i.d.，5μM粒度)(菲羅門公司(Phenomenex)，加州托蘭斯(Torrance，CA))在40℃的烘箱溫度下進(jìn)行。流動(dòng)相是由以下物質(zhì)組成溶劑A于水-乙腈(H2O∶ACN＝95∶5，v/v)中的10mM乙酸銨；和B于乙腈-水(ACN∶H2O＝95∶5，v/v)中的10mM乙酸銨。流動(dòng)相梯度是以20％B開始，隨后在20分鐘內(nèi)由20％B線性增加到80％B。流速為1ml/min。HPLC洗脫部分是使用沃特世部分收集器收集。注射體積為50μL并且總計(jì)執(zhí)行20次注射。合并所分離的20次注射的代謝物的部分，并使用薩文特(Savant)(瑟莫奎斯特公司(Thermo Quest)，紐約霍爾布魯克(Holbrook，NY))干燥。使用LC/UV/MS和LC/MS/MS檢查代謝物的純度和特性。使用NMR測(cè)定這些代謝物的結(jié)構(gòu)。
實(shí)例626-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(方案47) 向存于THF(20mL)中的6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(J，根據(jù)方案4制備，0.72g，3.0mmol)、4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.63g，3.2mmol)、三苯基膦(0.87g，3.3mmol)中經(jīng)5分鐘逐滴添加DIAD(0.77mL，3.9mmol)。攪拌整夜后，在真空中濃縮混合物，將其溶解于DMSO中并通過反相HPLC純化?；蛘?，通過快速色譜法(己烷/乙酸乙酯)純化粗產(chǎn)物，提供淺黃色泡沫狀的4-(6-氯-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。
MS(ES+)423.3(M+H)+。
將4-(6-氯-4-(N-嗎啉基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.36g，0.85mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，隨后用三氟乙酸(2mL)處理。在減壓下將反應(yīng)混合物濃縮至干，隨后蒸發(fā)殘余物中的乙醚3次，得到金黃色固體狀的4-(6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉三氟乙酸鹽。
將4-(6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉三氟乙酸鹽(0.85mmol)溶解于丙酮(3mL)中，隨后依次用碳酸鉀(0.47g，3.4mmol)和2，2，2-三氟乙烷磺酸三氯甲酯(0.31g)處理。在回流下將混合物加熱17小時(shí)，此后在減壓下將其濃縮至干。使殘余物于乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水相3次。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮至干，得到4-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉。
在微波照射(175℃，10min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(5mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉粗物質(zhì)(最多0.43mmol)與吲哚5-硼酸(0.082g，0.51mmol)偶聯(lián)。在水性處理后，歷經(jīng)35分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和15％乙腈/85％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行反相高效液相色譜，并濃縮，獲得固體狀6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
MS(ES+)486.2(M+H)+。
實(shí)例631-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)脲(方案48) 在微波照射(175℃，10min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(5mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉粗物質(zhì)(來自實(shí)例62，最多0.43mmol)與4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(0.11g，0.51mmol)偶聯(lián)。在水性處理后，歷經(jīng)35分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和15％乙腈/85％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行反相高效液相色譜，并濃縮，獲得固體狀4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。
將4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(90mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和三乙胺(3滴)中。添加三光氣(29mg，0.10mmol)，隨后在10分鐘后，添加甲胺溶液(2.0M的四氫呋喃溶液，3mL)。在減壓下將混合物濃縮至干，隨后通過歷經(jīng)35分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和15％乙腈/85％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行的反相高效液相色譜法純化殘余物，獲得固體狀1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲(48mg)。
MS(ES+)519.2(M+H)+。
實(shí)例64(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)氨基甲酸2-羥乙酯(方案48) 將4-(4-(N-嗎啉基)-1-(1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(0.26 g，0.56mmol)溶解于二氯甲烷(5 mL)中，隨后依次用三乙胺(0.40mL)和三光氣(0.17g)處理。5分鐘后，添加乙二醇(0.62mL)。在減壓下濃縮混合物，并通過歷經(jīng)40分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和5％乙腈/85％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行的反相高效液相色譜法，和/或歷經(jīng)20分鐘使用菲羅門吉姆尼(Phenomenex Gemini)柱(5μm C18，AXIA 100mm×21.2mm)和5％乙腈/95％水/0.07％氫氧化銨到65％乙腈/35％水/0.07％氫氧化銨梯度進(jìn)行的反相高效液相色譜法，來純化殘余物，獲得固體狀(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-苯基)氨基甲酸2-羥乙酯。
實(shí)例654-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基)-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯(方案49) 將2-甲基嗎啉粗物質(zhì)(約100mmol，根據(jù)有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)，1946，11，286-291制備)溶解于1，4-二噁烷水溶液(1∶1，250mL)中，隨后依次用氫氧化鈉(6g，150mmol)和二碳酸二叔丁酯(22g，100mmol)處理。在室溫下攪拌1小時(shí)后，用二氯甲烷萃取混合物3次。用水洗滌合并的萃取液，用無水硫酸鎂干燥，過濾并在減壓下濃縮，得到澄清淺稻草色液體狀的2-甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯。
隨后將2-甲基嗎啉-4-甲酸叔丁酯(約3g)溶解于二氯甲烷中并用三氟乙酸處理。10分鐘后，在減壓下將混合物濃縮至干。將二氯甲烷添加到殘余物中，并蒸發(fā)總計(jì)3次。隨后將乙醚添加到殘余物中，提供白色固體狀的2-甲基嗎啉三氟乙酸鹽，通過布氏漏斗過濾(Büchner filtration)進(jìn)行收集，并在室內(nèi)真空下干燥。
向溶解于EtOH(30mL)和三乙胺(5mL)中的二氯化物(10mmol)的溶液中添加2-甲基嗎啉三氟乙酸鹽(3.3g，15mmol)，并將反應(yīng)物攪拌整夜。在減壓下將混合物濃縮至干，隨后通過快速色譜法(氯仿/甲醇)純化，提供4-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-甲基嗎啉。
依次用碳酸鉀(0.97 g，7.0mmol)和氯甲酸甲酯(0.54mL，7.0mmol)處理4-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2-甲基嗎啉(1.0g，2.3mmol)于1，2-二氯乙烷(15mL)中的溶液。在50℃下，將混合物攪拌2小時(shí)，隨后過濾以去除固體。在減壓下濃縮揮發(fā)性物質(zhì)后，提供淺黃色泡沫狀的4-(6-氯-4-(2-甲基(N-嗎啉基))-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
在微波照射(175℃，12min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(5mol％)、2 M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-4-(2-甲基(N-嗎啉基))-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(2.3mmol)與4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(0.76g，3.5mmol)偶聯(lián)。水性處理后，快速色譜法(氯仿/甲醇)提供深褐色泡沫狀的不純4-(6-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
將不純的4-(6-(4-氨基苯基)-4-(2-甲基(N-嗎啉基))-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯(約0.12mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。添加三光氣(18mg)的二氯甲烷溶液，隨后在10分鐘后，添加甲胺溶液(2.0M的四氫呋喃溶液，過量)。在減壓下將混合物濃縮至干，隨后通過歷經(jīng)30分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行的反相高效液相色譜法純化殘余物，獲得固體狀4-[6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯(27mg)。
實(shí)例661-(4-{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}-苯基)-3-甲基脲(方案50) 向溶解于EtOH(30mL)中的二氯化物(4.7mmol)的溶液中添加2，6-順-二甲基嗎啉(5.4g，47mmol)，并將反應(yīng)物攪拌整夜。在減壓下將混合物濃縮至干，隨后通過快速色譜法(氯仿/甲醇)純化，提供淺黃色泡沫狀的(2S，6R)-4-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉。
用ACE-Cl(0.73mL，6.7mmol)處理(2S，6R)-4-(1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-氯-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉(0.64g，1.5mmol)的1，2-二氯乙烷(15mL)溶液。5小時(shí)后，添加碳酸鉀(600mg)，并在次日再添加ACE-Cl(0.80mL)和碳酸鉀(500mg)。使混合物濾過燒結(jié)玻璃漏斗，并且在濃縮后，將濾液在甲醇中加熱到回流。濃縮后，通過反相高效液相色譜法(TFA緩沖液)純化混合物，提供TFA鹽形式的(2S，6R)-4-(6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉(0.49g)。
攪拌3-吡啶甲醛(0.17g，1.6mmol)和(2S，6R)-4-(6-氯-1-(哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉(0.48g，1.0mmol)于THF(20mL)中的懸浮液，直到混合物變均勻。添加(三乙酰氧基)硼氫化鈉(0.33g，1.6mmol)并將反應(yīng)物攪拌整夜。反應(yīng)完成后，使混合物進(jìn)行水性處理。經(jīng)無水硫酸鎂干燥有機(jī)物并濃縮，得到(2S，6R)-4-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉(0.41g)。
在微波照射(180℃，15min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使(2S，6R)-4-(6-氯-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)-2，6-二甲基嗎啉(0.93mmol)與4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(0.30g，1.4mmol)偶聯(lián)。在水性處理后，歷經(jīng)40分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行反相高效液相色譜，并濃縮，獲得TFA鹽形式的4-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基(N-嗎啉基))-1-(1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺。隨后使所述TFA鹽在乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌有機(jī)相2次，并用0.5M氫氧化鈉水溶液洗滌1次。用無水硫酸鎂干燥有機(jī)相并濃縮后，獲得游離堿形式的所需化合物。
實(shí)例673-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案55) 向6-氯-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(1.2g，5.0mmol)、碳酸鉀(2.1g，15mmol)和2，2，2-三氟碘乙烷(2.0mL，20mmol)中添加N，N-二甲基甲酰胺(50mL)。在密封管中，在80℃下將反應(yīng)混合物加熱18小時(shí)。水性處理后，反相HPLC得到固體狀4-(6-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(450mg)。
在微波照射(175℃，10min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(0.19g，0.59mmol)與3-羥基苯基硼酸(0.89mmol)偶聯(lián)。在水性處理后，歷經(jīng)40分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和15％乙腈/85％水/.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行反相高效液相色譜，并濃縮，獲得固體狀3-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
實(shí)例681-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(方案56) 在微波照射(180℃，20min)下，在四(三苯基膦)鈀(0)(10mol％)、2M碳酸鈉水溶液和乙二醇二甲醚(DME)存在下，使4-(6-氯-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉(0.26g，0.81mmol)與4-氨基苯基硼酸頻哪醇酯(0.27g，1.2mmol)偶聯(lián)。在水性處理后，歷經(jīng)40分鐘使用菲羅門普羅蒂吉柱(250mm×21.2mm，5μm)和15％乙腈/85％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行反相高效液相色譜，并濃縮，獲得固體狀4-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(142mg)。
將4-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺(32mg，0.08mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加三光氣(13mg，0.04mmol)，隨后在10分鐘后，添加甲胺溶液(2.0M的四氫呋喃溶液，0.43mL)。在減壓下將混合物濃縮至干，隨后通過歷經(jīng)25分鐘使用菲羅門吉姆尼柱(100mm×21.2mm，5μm)和5％乙腈/95％水/0.1％三氟乙酸到100％乙腈梯度進(jìn)行的反相高效液相色譜法純化殘余物，獲得固體狀1-甲基-3-(4-(4-(N-嗎啉基)-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基)脲(11mg)。
實(shí)例693-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基(N-嗎啉基))-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(R15為氫、任選取代的C1-C6烷基、任選取代的C3-C8碳環(huán)、任選取代的C6-C14芳基、任選取代的C1-C9雜芳基、任選取代的(C1-C6烷基)氨基或任選取代的(C6-C14芳基)氨基，條件是當(dāng)R15在-SO2-R15中時(shí)，R15不為-H；) 將5-氨基-1-苯基-1H-吡唑-3-甲腈(1.7g，9.2mmol，根據(jù)藥物化學(xué)雜志(J.Med.Chem.)，1991，34，2892-98制備)與三乙胺(4.7mL，36mmol)一起溶解于二氯甲烷(50mL)中，并在冰水浴中冷卻。添加3-甲氧苯甲酰氯(2.0g，12mmol)并去除冷卻浴。添加4-二甲基氨基吡啶(4-DMAP，100mg)并將容器加熱到回流持續(xù)20分鐘。在減壓下去除揮發(fā)性物質(zhì)后，使殘余物在乙酸乙酯與水之間分配。用乙酸乙酯萃取水相。用飽和碳酸氫鈉水溶液、水、5％硫酸氫鉀水溶液和飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液。經(jīng)無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮后，獲得白色泡沫狀的N-(4-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺。
將N-(4-氰基-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(約10g，31mmol)懸浮于乙醇水溶液(1∶1，200mL)中。添加過氧化氫溶液(30％的水溶液，10mL)和氫氧化鈉(2g)。將混合物在50℃加熱15分鐘，隨后在回流下加熱整夜。再添加過氧化氫溶液(20mL)和氫氧化鈉(3g)。再將混合物在50℃加熱15分鐘，隨后在回流下加熱整夜。使混合物冷卻到室溫。添加冰乙酸或濃鹽酸，以使6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇沉淀，用水洗滌并在室內(nèi)真空下干燥，隨后在真空烘箱中經(jīng)五氧化二磷(P2O5)干燥。
在密封管中，將6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(2.0g，6.3mmol)懸浮于氧氯化磷(POCl3，20mL)中。加熱混合物，直到固體完全溶解，隨后使混合物冷卻到室溫。在減壓下將混合物濃縮至干后，將4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷(100mL)中，并在冰水浴中冷卻。將三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液)添加到混合物中，隨后使其回到室溫。在減壓下濃縮混合物并通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取母液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，提供3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
用10當(dāng)量順2，6-二甲基嗎啉處理3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(50mg)于乙醇(10mL)中的懸浮液。將混合物在60℃油浴中加熱10分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供3-(4-((2S，6R)-2，6-二甲基(N-嗎啉基))-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
實(shí)例70(S)-3-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案52) 在微波反應(yīng)器中，在185℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(50mg)和3-(S)-甲基嗎啉(50mg)于乙醇(1.5mL)中的懸浮液加熱5分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供(S)-3-(4-(3-甲基(N-嗎啉基))-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
實(shí)例713-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚(方案57) 在微波反應(yīng)器中，在180℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(180mg)和3-(R)-甲基嗎啉(61mg)于乙醇(3mL)中的懸浮液加熱12分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供3-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚。
實(shí)例723-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(方案58) 在微波反應(yīng)器中，在180℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(150mg，1.0mmol)和2-甲基嗎啉三氟乙酸鹽(1.2mmol)于乙醇(5mL)和三乙胺(1mL)中的懸浮液加熱10分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供3-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚。
實(shí)例734-(6-(3-羥苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(方案53) 在微波反應(yīng)器中，于120℃下將4-氯-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶(0.21g，0.61mmol)、嗎啉-3-酮(75mg，0.74mmol)、碳酸銫(0.28g，0.86mmol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3，2.8mg，0.5mol％)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(雙磷配體，5.3mg，1.5mol％)于1，4-二噁烷(1.5mL)中的混合物加熱20分鐘。將水添加到混合物中；通過過濾收集固體，并在室內(nèi)真空下干燥，得到淺灰色固體狀的4-(6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(208mg)。
將4-(6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(0.15g，0.37mmol)溶解于二氯甲烷中，并在冰水浴中冷卻混合物。將三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，2mL)添加到混合物中，隨后使其回到室溫。在減壓下濃縮混合物。將固體殘余物溶解于水和二氯甲烷中并通過過濾收集。將固體溶解于10％甲醇/二氯甲烷中。將固體的溶液與水和二氯甲烷的濾液合并。用二氯甲烷萃取水相。用無水硫酸鎂干燥合并的有機(jī)相，過濾并在減壓下濃縮成固體。將粗固體溶解于DMSO/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供4-(6-(3-羥苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮。
實(shí)例744-(6-(3-羥苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮(方案54) 在微波反應(yīng)器中，于120℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(70mg，0.19mmol)、嗎啉-3-酮(23mg，0.23mmol)、碳酸銫(87mg，0.27mmol)、三(二亞苯甲基丙酮)二鈀(0)(Pd2dba3，0.87mg，0.5mol％)和4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸(雙磷配體，1.6mg，1.5mol％)于1，4-二噁烷(0.5mL)中的混合物加熱20分鐘。將水添加到混合物中，隨后用二氯甲烷萃取。用無水硫酸鎂干燥萃取液，過濾并在減壓下濃縮，提供4-(6-(3-羥苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)嗎啉-3-酮。
實(shí)例753-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(方案59) 在微波反應(yīng)器中，在180℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(180mg，0.50mmol)和高嗎啉鹽酸鹽(83mg，0.60mmol)于乙醇(4mL)和三乙胺(0.16mL)中的懸浮液加熱12分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供固體狀的3-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚(100mg)。
實(shí)例763-(1-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案60) 在微波反應(yīng)器中，在180℃下將3-(4-溴-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(65mg，0.18mmol)和硫代嗎啉鹽酸鹽(100mg)于乙醇(1.5mL)中的懸浮液加熱5分鐘。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供固體狀的3-(1-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(65mg)。
實(shí)例773-(3-氟-4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(方案61) 將5-氨基-3-氟-1-苯基-1H-吡唑-4-甲腈(經(jīng)由根據(jù)WO 87/03781的程序制備，0.38g，1.9mmol)懸浮于二氯甲烷(10mL)中，并依次用3-甲氧苯甲酰氯(0.42g，2.4mmol)、三乙胺(0.75mL)和4-DMAP(10mg)處理。30分鐘后，再添加一定量3-甲氧苯甲酰氯(200mg)和三乙胺(0.75mL)。在回流下將混合物加熱30分鐘，隨后在減壓下濃縮至干。用吡啶(8mL)、水(1mL)和37％氫氧化銨溶液(6mL)處理殘余物。在減壓下濃縮后，通過反相高效液相色譜法純化殘余物，濃縮后，提供淺棕褐色泡沫狀的N-(4-氰基-3-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(230mg)。
依次用氫氧化鈉(160mg)和過氧化氫水溶液(30％，0.56mL)處理N-(4-氰基-3-氟-1-苯基-1H-吡唑-5-基)-3-甲氧基苯甲酰胺(0.23g，0.68mmol)于乙醇水溶液(1∶1，100mL)中的溶液。在45℃下加熱混合物，直到氣體放出平息，隨后在回流下加熱30分鐘。將混合物冷卻到室溫，并用冰乙酸處理。通過過濾收集沉淀，用水洗滌并在室內(nèi)真空下干燥，提供淺桃色固體狀的3-氟-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(200mg)。
在史密斯處理小瓶(Smith process vial)中，將3-氟-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-醇(0.20g，0.59mmol)懸浮于氧氯化磷(POCl3，2mL)中。將混合物在微波反應(yīng)器中于150℃下加熱10分鐘。在減壓下將混合物濃縮至干后，將4-氯-3-氟-6-(3-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶粗物質(zhì)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并在冰水浴中冷卻。將三溴化硼溶液(1.0M的二氯甲烷溶液，5mL)添加到混合物中，隨后使其回到室溫。在減壓下濃縮混合物并通過添加飽和碳酸氫鈉水溶液中止反應(yīng)。用乙酸乙酯萃取母液。用飽和氯化鈉水溶液洗滌合并的萃取液，用無水硫酸鎂干燥并在減壓下濃縮，提供褐色固體狀的3-(4-溴-3-氟-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(230mg)。
用嗎啉(0.20mL)處理3-(4-溴-3-氟-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚(0.59mmol)于乙醇中的懸浮液。用熱風(fēng)槍加熱混合物，直到其為澄清和均勻的。在減壓下濃縮混合物后，將殘余物溶解于二甲亞砜(DMSO)/甲醇中，并通過反相高效液相色譜法純化，提供3-(3-氟-4-(N-嗎啉基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
根據(jù)上述程序制備以下化合物 1高解析度質(zhì)譜分析 1高解析度質(zhì)譜生物評(píng)估- mTOR激酶分析法如下以DELFIA型式在96孔板中利用純化酶進(jìn)行人mTOR分析(參看托洛-巴扎(Toral-Barza)等人，生物化學(xué)與生物物理學(xué)進(jìn)展(Biochem Biophys.Res.Commun.)，2005年6月24日；332(1)304-10)。首先在激酶分析緩沖液(10mM HEPES(pH 7.4)、50mMNaCl、50mM β-甘油磷酸、10mM MnCl2、0.5mM DTT、0.25μM微囊藻毒素(microcystin)LR和100mg/mL BSA)中稀釋酶。在各孔中，將12μL稀釋過的酶與0.5μL測(cè)試抑制劑或?qū)φ彰絼┒讈嗧?DMSO)簡單混合。通過添加12.5μL含有ATP和His6-S6K的激酶分析緩沖液，得到25μL含有800ng/mL FLAG-TOR、100mM ATP和1.25mMHis6-S6K的最終反應(yīng)物體積，來啟始激酶反應(yīng)。在輕柔振蕩下，將反應(yīng)板在室溫下培養(yǎng)2小時(shí)(1-6小時(shí)時(shí)為線性)，隨后通過添加25μL終止緩沖液(20mM HEPES(pH 7.4)、20mM EDTA、20mM EGTA)結(jié)束培養(yǎng)。在室溫下，使用經(jīng)銪-N1-ITC(Eu)標(biāo)記的單克隆抗P(T389)-p70S6K抗體(1A5，賽爾新羅公司(Cell Signaling))(每一抗體10.4個(gè)Eu，珀金埃爾默公司(PerkinElmer))執(zhí)行磷酸化(Thr-389)His6-S6K的DELFIA檢測(cè)。DELFIA分析緩沖液和強(qiáng)化溶液(Enhancement solution)可購自珀金埃爾默公司。將45μL終止的激酶反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到含有55μL PBS的麥克斯索普板(MaxiSorp plate)(紐克公司(Nunc))中。使His6-S6K附著2小時(shí)，此后抽吸各孔并用PBS洗滌1次。添加100μL含有40ng/mL Eu-P(T389)-S6K抗體的DELFIA分析緩沖液。在輕柔攪動(dòng)下，持續(xù)抗體結(jié)合1小時(shí)。隨后抽吸各孔并用含有0.05％吐溫-20(Tween-20)的PBS(PBST)洗滌4次。將100μL DELFIA強(qiáng)化溶液添加到各孔中，并在珀金埃爾默維克多型讀板器(PerkinElmer Victor model plate reader)中讀板。使用所得數(shù)據(jù)來計(jì)算酶活性以及潛在抑制劑對(duì)酶的抑制。
關(guān)于PI3K的熒光偏振分析由于本分析通過測(cè)量抑制來鑒別PI3激酶的抑制劑，故其用于測(cè)定本發(fā)明化合物的IC50值。
材料反應(yīng)緩沖液20mM HEPES(pH 7.5)、2mM MgCl2、0.05％CHAPS；和0.01％BME(新鮮添加)；終止/檢測(cè)緩沖液100mM HEPES(pH 7.5)、4mM EDTA、0.05％CHAPS；水中的20mM ATP；水中的1mM PIP2(diC8，目錄號(hào)P-4508)(MW＝856.5)；于10％甘油中的1.75mg/mL或1.4mg/mL GST-GRP；紅色檢測(cè)劑(塔姆拉(TAMRA))20μM；板紐克公司384孔黑色聚丙烯熒光板。
方法通過每孔放入5μL稀釋過的酶，隨后添加5μL稀釋過的化合物(或9.5μL酶，隨后0.5μL于DMSO中的化合物)并混合，來執(zhí)行分析。接著，添加10μL底物以起始反應(yīng)。將樣本培養(yǎng)30-60分鐘，隨后通過添加20μL終止/檢測(cè)劑混合物來終止反應(yīng)。
用反應(yīng)緩沖液稀釋PI3K(例如，將5μL或7.5μL PI3K添加到620μL反應(yīng)緩沖液中)，并且每孔使用5μL稀釋過的酶。各孔中添加5μL反應(yīng)緩沖液或在緩沖液中稀釋過的藥物(例如，4μL/100，故反應(yīng)物中最終DMSO為1％)。反復(fù)移液來混合樣本?；蛘?，可將酶稀釋到1215μL。在此情況下，每孔添加9.8μL，并將0.2μL化合物添加到DMSO中。
為制備1mL底物溶液，將955μL反應(yīng)緩沖液、40μL PIP2與25μL ATP混合。將10μL底物添加到各孔中以起始反應(yīng)。這產(chǎn)生每一反應(yīng)20μM PIP2和25μM ATP。
通過將4μL紅色檢測(cè)劑和1.6μL或2.0μL GST-GRP與1mL終止緩沖液混合，來制備終止/檢測(cè)劑混合物，這產(chǎn)生10nM探針和70nM GST-GRP。將20μL終止/檢測(cè)劑混合物添加到各孔中，以終止反應(yīng)。在將紅色探針溶液保持黑暗30-90分鐘后，讀取板。
在0點(diǎn)時(shí)，在即將添加底物前將終止/檢測(cè)劑混合物添加到酶中。為另外進(jìn)行對(duì)照，將終止/檢測(cè)劑混合物添加到緩沖液(無酶)和底物中或僅緩沖液(無底物)中。
匯集的PI3K制劑的蛋白質(zhì)濃度為0.25mg/mL。推薦反應(yīng)物具有0.06μL/20μL(0.015μg/20μL)或0.01125μg/15μL或0.75μg/mL的蛋白質(zhì)濃度。
在具有針對(duì)塔姆拉的濾光器的機(jī)器上讀取板。單位為mP，并且無酶對(duì)照組讀取到約190-220mP個(gè)單位。具有完全活性的酶在30分鐘后使熒光偏振降低到70-100mP?；钚曰衔锸筸P值幾乎升高到對(duì)照值或120-150mP個(gè)單位。
活體外細(xì)胞培養(yǎng)物生長分析法所用人腫瘤細(xì)胞系包括前列腺細(xì)胞系LNCap和PC3MM2；乳腺細(xì)胞系MDA468、MCF7；腎細(xì)胞系(A498)；結(jié)腸細(xì)胞系HCT116；和卵巢細(xì)胞系OVCAR3。將細(xì)胞涂于96孔培養(yǎng)板中。涂板后1天，將抑制劑添加到細(xì)胞中。藥物處理后3天，通過染料MTS由活細(xì)胞進(jìn)行的代謝轉(zhuǎn)化(一種公認(rèn)的細(xì)胞增殖分析)測(cè)定活細(xì)胞密度。使用購自普洛麥格公司(Promega Corp.)(威斯康星州麥迪遜(Madison，WI))的分析試劑盒，遵循與試劑盒一起提供的方案，執(zhí)行所述分析。通過在490nm下測(cè)量吸光度，于96孔讀板器中讀取MTS分析結(jié)果。各處理的作用是相對(duì)于在同一培養(yǎng)板中生長的媒劑處理的細(xì)胞計(jì)算為對(duì)照組生長百分比。賦予50％生長抑制的藥物濃度定為IC50(μg/ml)。表2展現(xiàn)所述生物分析的結(jié)果。
表2 在本申請(qǐng)案全文中，參考各種公開案。這些公開案的揭示內(nèi)容全部是以引用的方式并入本申請(qǐng)案中，以便更完整地描述到本文所描述和主張的本發(fā)明的日期時(shí)為止所屬領(lǐng)域技術(shù)人員已知的技術(shù)狀態(tài)。
盡管已說明并描述本發(fā)明的特定實(shí)施例，但所屬領(lǐng)域技術(shù)人員將顯而易見，在不偏離本發(fā)明的精神和范圍的情況下可進(jìn)行各種其它修改和變更。因此，預(yù)期在本發(fā)明范圍內(nèi)的所有所述修改和變更都涵蓋在隨附權(quán)利要求中。
權(quán)利要求
1.一種式(Ia)化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，
其中
R1為
X5為-O-、-CH2-O-或-S(O)n-，并且R1中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN置換，其中與R1中的同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，形成羰基(C＝O)；
n為0到2的整數(shù)；
R2為
a)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、雜環(huán)、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(iv)C1-C6烷氧羰基，
(v)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(vi)C2-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(vii)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、-O-C1-C6烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、羧酰胺基烷基-和-NO2，
(viii)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2，
(ix)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羥基，
(xii)NR16R17，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CF3，
(xvii)CF3O，
(xviii)C1-C6烷硫基，
(xix)-SO2NR16R17，
(xx)-O-C(O)NR16R17，
(xxi)-C(O)NR16R17，
(xxii)NR17C(O)R16，
(xxiii)N(C1-C6烷基)C(O)R16，
(xxiv)-NHC(O)NR16R17，
(xxv)-NHC(O)NHNR16R17，
(xxvi)-NHC(O)OR18，
(xxvii)-NHC(O)NHOR16，
(xxviii)-NH(SO2)NH-(C1-C6烷基)，
(xxix)-NH(SO2)-(C1-C6烷基)，
(xxx)-NH(SO2)NH-C6-C14芳基，
(xxxi)-NHC(S)-NH-C1-C6烷基，
(xxxii)-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)，
(xxxiii)-S(O)p-C6-C14芳基，
(xxxiv)-S(O)p-C1-C9雜芳基，
(xxxv)-N(H)-C(＝N-(CN))-(NR16R17)，和
(xxxvi)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-R16)；
b)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(iii)C1-C6烷氧基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(iv)C1-C6烷氧羰基，
(v)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(vi)C2-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代鹵素、-NH2、-NH(C1-C6烷基)、-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)(C1-C6烷基)、-NHC(O)H、-C(O)NH2、-C(O)NH(C1-C6烷基)、-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)、-CN、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)(C1-C6烷基)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基和C3-C8環(huán)烷基，
(vii)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、-O-C1-C6烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、羧酰胺基烷基-和-NO2，
(viii)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2，
(ix)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代C1-C6烷基、鹵基、鹵基(C1-C6烷基)-、羥基、C1-C6羥烷基、-NH2、氨基(C1-C6烷基)-、(C1-C6烷基)氨基-、二(C1-C6烷基)氨基-、-COOH、-C(O)O-(C1-C6烷基)、-OC(O)-(C1-C6烷基)、(C1-C6烷基)羧酰胺基-、-C(O)NH2、(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-和-NO2，
(x)C1-C6全氟烷基-，
(xi)羥基，
(xii)NR16R17，
(xiii)NO2，
(xiv)CN，
(xv)CO2H，
(xvi)CF3，
(xvii)CF3O，
(xviii)C1-C6烷硫基，
(xix)-SO2NR16R17，
(xx)-C(O)NR16R17，
(xxi)NR17C(O)R16，
(xxii)-NHC(O)NR16R17，
(xxiii)-NHC(O)NHNR16R17，
(xxiv)-NHC(O)OR18，
(xxv)-NHC(O)NHOR16，
(xxvi)-NH(SO2)NH-C1-C6烷基，
(xxvii)-NH(SO2)NH-C6-C14芳基，
(xxviii)-NHC(S)-NH-C1-C6烷基，
(xxix)-N＝C(S-C1-C6烷基)(NH-C1-C6烷基)，
(xxx)-S(O)p-C6-C14芳基，
(xxxi)-S(O)p-C1-C9雜芳基，
(xxxii)-N(H)-C(＝N-(CN))-(NR16R17)，
(xxxiii)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-R16)，和
(xxxiv)-N(H)-C(＝N-(CN))-(O-C6-C14芳基)；
c)-HC＝CH-C6-C14芳基；
d)經(jīng)雜環(huán)中的環(huán)碳原子連接的雜環(huán)；
e)或-HC＝CH-C1-C9雜芳基；
R16和R17各獨(dú)立地為
a)H；
b)C1-C6烷氧基；
c)C1-C6全氟烷基；
d)C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基，其中所述C1-C6烷基任選經(jīng)一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代，
B)NH2-，
C)(C1-C6烷基)氨基-，和
D)二(C1-C6烷基)氨基-，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)鹵基，
(iv)鹵基(C1-C6烷基)-，
(v)羥基，
(vi)C1-C6羥烷基，
(vii)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代，
(viii)NH2-，
(ix)氨基(C1-C6烷基)-，
(x)(C1-C6烷基)氨基-，
(xi)二(C1-C6烷基)氨基-，
(xii)C1-C6烷氧基-C1-C6亞烷基-NH-C1-C6亞烷基-，
(xiii)C1-C6羥烷基-NH-C1-C6亞烷基-，
(xiv)氨基(C1-C6烷基)-NH-C1-C6亞烷基-，
(xv)二(C1-C6烷基)氨基-C1-C6亞烷基-NH-C1-C6亞烷基-，
(xvi)C1-C6羥烷基-NH-，
(xvii)氨基(C1-C6烷基)-NH-，
(xviii)-COOH，
(xix)-C(O)O-(C1-C6烷基)，
(xx)-OC(O)-(C1-C6烷基)，
(xxi)(C1-C6烷基)羧酰胺基-，
(xxii)-C(O)NH2，
(xxiii)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-，
(xxiv)C1-C6烷氧基，和
(xxv)-NO2；
e)C1-C9雜芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)鹵基，
(iv)鹵基(C1-C6烷基)-，
(v)羥基，
(vi)C1-C6羥烷基，
(vii)NH2-，
(viii)氨基(C1-C6烷基)-，
(ix)(C1-C6烷基)氨基-，
(x)二(C1-C6烷基)氨基-，
(xi)-COOH，
(xii)-C(O)O-(C1-C6烷基)，
(xiii)-OC(O)-(C1-C6烷基)，
(xiv)(C1-C6烷基)羧酰胺基-，
(xv)-C(O)NH2，
(xvi)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-，和
(xvii)-NO2；
f)C3-C8環(huán)烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)鹵基，
(iv)鹵基(C1-C6烷基)-，
(v)羥基，
(vi)-O-C1-C6烷基，
(vii)-NH2，
(viii)-氨基(C1-C6烷基)，
(ix)(C1-C6烷基)氨基-，
(x)二(C1-C6烷基)氨基-，
(xi)-COOH，
(xii)-C(O)O-(C1-C6烷基)，
(xiii)-OC(O)-(C1-C6烷基)，
(xiv)(C1-C6烷基)羧酰胺基-，
(xv)-C(O)NH2，
(xvi)羧酰胺基烷基-，和
(xvii)-NO2；
g)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)-NH2，
(iii)-NH(C1-C6烷基)，
(iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(v)-CO2H，
(vi)羥基，
(vii)雜環(huán)，
(viii)C1-C6烷氧基，
(ix)C6-C14芳基，其中所述C6-C14芳基任選經(jīng)二(C1-C6烷基)氨基-取代，
(x)C1-C9雜芳基，
(xi)和C3-C8環(huán)烷基；
h)C2-C6烯基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)-NH2，
(iii)-NH(C1-C6烷基)，
(iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(v)羥基，
(vi)C1-C6烷氧基，
(vii)C1-C6烷基，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9雜芳基，
(x)和C3-C8環(huán)烷基；
i)C3-C6炔基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)-NH2，
(iii)-NH(C1-C6烷基)，
(iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(v)羥基，
(vi)C1-C6烷氧基，
(vii)C1-C6烷基，
(viii)C6-C14芳基，
(ix)C1-C9雜芳基，
(x)和C3-C8環(huán)烷基；
j)雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基，
(ii)C6-C14芳基，
(iii)和C1-C9雜芳基；
或R16和R17當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，可形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)、-O-或-S(O)p-置換；
R18為
(a)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)-NH2，
(iii)-NH(C1-C6烷基)，
(iv)-N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(v)-N(C1-C3烷基)C(O)(C1-C6烷基)，
(vi)-NHC(O)(C1-C6烷基)，
(vii)-NHC(O)H，
(viii)-C(O)NH2，
(ix)-C(O)NH(C1-C6烷基)，
(x)-C(O)N(C1-C6烷基)(C1-C6烷基)，
(xi)-CN，
(xii)羥基，
(xiii)C1-C6烷氧基，
(xiv)C1-C6烷基，
(xv)-C(O)OH，
(xvi)-C(O)O(C1-C6烷基)，
(xvii)-C(O)(C1-C6烷基)，
(xviii)C6-C14芳基，
(xix)雜環(huán)，任選經(jīng)C1-C6烷基取代，
(xx)C1-C9雜芳基，
(xxi)和C3-C8環(huán)烷基；
b)單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C8?；?，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)雜芳基(C1-C6烷基)，
(iv)雜環(huán)基(C1-C6烷基)，
(v)(C6-C14芳基)烷基，
(vi)和(C1-C6烷氧基)羰基；
c)或C6-C14芳基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基，
(ii)鹵基，
(iii)鹵基(C1-C6烷基)-，
(iv)羥基，
(v)C1-C6羥烷基，
(vi)-NH2，
(vii)-氨基(C1-C6烷基)，
(viii)(C1-C6烷基)氨基-，
(ix)二(C1-C6烷基)氨基-，
(x)-COOH，
(xi)-C(O)O-(C1-C6烷基)，
(xii)-OC(O)-(C1-C6烷基)，
(xiii)(C1-C6烷基)羧酰胺基-，
(xiv)-C(O)NH2，
(xv)(C1-C6烷基)N-烷基酰胺基-，和
(xvi)-NO2；
各p獨(dú)立地為1或2；
R3為
a)氫；
b)C1-C10烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，
(iv)二(C1-C6烷基)氨基，
(v)雜環(huán)，
(vi)基團(tuán)
(vii)C(O)NH2，
(viii)CO2H，
(ix)和(C1-C6烷氧基)羰基；
c)C2-C10烯基；
d)C2-C10炔基；
e)C1-C8?；?；
f)C6-C14芳基；
g)C1-C9雜芳基；
h)C1-C6羥烷基；
i)C1-C6烷基羧基；
j)C1-C6全氟烷基；
k)-S(O)q-(C1-C6烷基)；
l)-S(O)q-芳基；
m)C3-C8碳環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)羥基，
(iii)雜環(huán)，
(iv)(C1-C6烷氧基)-(C6-C14芳基)-NH-，
(v)NH2，
(vi)(C1-C6烷基)氨基，
(vii)二(C1-C6烷基)氨基，
(viii)CO2H，
(ix)和(C1-C6烷氧基)羰基；
或所述C3-C8碳環(huán)中的同一碳原子上的兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，或者所述C3-C8碳環(huán)中的同一碳原子上的兩個(gè)氫原子可經(jīng)亞烷基二氧基置換，以致所述亞烷基二氧基當(dāng)與其所連接的碳原子連在一起時(shí)，形成含有兩個(gè)氧原子的5元到7元雜環(huán)；
n)6元到10元雙環(huán)碳環(huán)；
o)單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C8?；?，其中所述C1-C8酰基任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)羥基，
B)CN，
C)C1-C6烷氧基，
D)C1-C6烷基，
E)C1-C8酰基，
F)NH2，
G)(C1-C6烷基)氨基，
H)二(C1-C6烷基)氨基，
I)CO2H，
J)(C1-C6烷氧基)羰基，
K)C1-C6全氟烷基，
L)和鹵素，
(ii)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)C3-C8環(huán)烷基，
B)C1-C6烷氧基，
C)C1-C8酰基，
D)CN，
E)(C1-C6烷氧基)羰基，
F)CO2H，
G)羥基，
H)C1-C9雜環(huán)，和
I)H2NC(O)-，
(iii)C1-C6全氟烷基，
(iv)C2-C6烯基，
(v)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)C1-C6烷基C(O)NH-，
B)C1-C6烷氧基，
C)鹵素，
D)NH2，
E)和C1-C6烷基，
(vi)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)鹵素，
B)C1-C6烷基，
C)NH2，
D)(C1-C6烷基)氨基，
E)二(C1-C6烷基)氨基，
F)羥基，
G)C1-C6烷氧基，
H)C1-C8?；?，
I)和C1-C9雜芳基，
(vii)HC(O)-，
(viii)C1-C6全氟烷基，
(ix)-S(O)q-(C1-C6烷基)；
(x)-S(O)q-芳基，
(xi)R19R20NC(O)，
(xii)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-，
(xiii)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-，
(xiv)(C1-C6烷基)-S-C(O)-，
(xv)(C6-C14芳氧基)羰基，
(xvi)(C2-C6烯氧基)羰基，
(xvii)(C2-C6炔氧基)羰基，
(xviii)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
A)C1-C6烷氧基，
B)鹵素，
C)C6-C14芳基；
D)NH2，
E)(C1-C6烷基)氨基-，
F)二(C1-C6烷基)氨基-，
G)和C1-C6烷基；
p)或雙環(huán)C1-C9雜環(huán)；
R19和R20各獨(dú)立地為
a)H；
b)C1-C6烷基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，和
(iv)二(C1-C6烷基)氨基；
c)C3-C8環(huán)烷基，
d)C6-C14芳基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)和單環(huán)C1-C6雜環(huán)，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；
e)C1-C9雜芳基；
f)雜芳基(C1-C6烷基)；
g)雜環(huán)基(C1-C6烷基)；
h)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的鏈部分任選經(jīng)羥基取代；i)或單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；
或R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代；
R13為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基；且其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基各任選經(jīng)C1-C6羥烷基、NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；
q為1或2；
條件是所述式(Ia)化合物不為4-(4-嗎啉基)-1-苯基-6-[3-(三氟甲基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中X5為-O-。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的C6-C14芳基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為經(jīng)-NHC(O)NHNR16R17取代的C6-C14芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R2為經(jīng)-NHC(O)OR18取代的C6-C14芳基。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中R3為氫。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為C6-C14芳基。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至5中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R3為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的化合物，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)為哌啶。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中所述哌啶環(huán)的C4直接鍵結(jié)到1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶環(huán)的N-1。
11.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的化合物，其中所述哌啶氮任選經(jīng)根據(jù)權(quán)利要求1所定義的取代基取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R3為任選經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)，并且X5為-O-。
13.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的C6-C14芳基，并且R3為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)-NHC(O)NHNR16R17取代的C6-C14芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
15.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為經(jīng)-NHC(O)OR18取代的C6-C14芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R2為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的C1-C9雜芳基，并且R3為任選經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求1所說明的取代基取代的單環(huán)C1-C6雜環(huán)。
17.一種式IIIb化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，
其中
R4選自
a)氫；
b)C1-C8?；渲兴鯟1-C8?；芜x經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)羥基，
(ii)CN，
(iii)C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6烷基，
(v)C1-C8酰基，
(vi)NH2，
(vii)(C1-C6烷基)氨基，
(viii)二(C1-C6烷基)氨基，
(ix)CO2H，
(x)(C1-C6烷氧基)羰基，
(xi)C1-C6全氟烷基，
(xii)和鹵素；
c)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C3-C8環(huán)烷基，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)C1-C8?；?br> (iv)CN，
(v)(C1-C6烷氧基)羰基，
(vi)CO2H，
(vii)羥基，
(viii)C1-C9雜環(huán)，和
(ix)H2NC(O)-；
d)C1-C6全氟烷基；
e)C2-C6烯基；
f)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)鹵素，
(iv)NH2，
(v)和C1-C6烷基；
g)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)羥基，
(vii)C1-C6烷氧基，
(viii)C1-C8?；?，
(ix)和C1-C9雜芳基；
h)HC(O)-；
i)C1-C6全氟烷基；
j)-S(O)q-(C1-C6烷基)；
k)-S(O)q-芳基，
l)R19R20NC(O)；
m)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-；
n)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-；
o)(C1-C6烷基)-S-C(O)-；
p)(C6-C14芳氧基)羰基；
q)(C2-C6烯氧基)羰基；
r)(C2-C6炔氧基)羰基；
s)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)鹵素，
(iii)C6-C14芳基，
(iv)NH2，
(v)(C1-C6烷基)氨基-，
(vi)二(C1-C6烷基)氨基-，
(vii)和C1-C6烷基；
R9為-OH、-NHC(O)NR10R11、-NHC(O)OR12、-NH(SO2)NH烷基、-NH(SO2)NH芳基、-NHC(S)-NH烷基、-N＝C(S烷基)(NH烷基)或-N(H)-C(＝N-(CN))-(O芳基)；R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8碳環(huán)或C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代；R12為C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C6-C14芳基；
R13為氫、鹵素、C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基，其中C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C6-C14芳基或C1-C9雜芳基各任選經(jīng)C1-C6羥烷基、NH2、(C1-C6烷基)氨基或二(C1-C6烷基)氨基取代；
R15為氫、C1-C6烷基、C3-C8碳環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、(C1-C6烷基)氨基或(C6-C14芳基)氨基；
n為0、1或2；
q為1或2；
R19和R20如根據(jù)權(quán)利要求1所定義；且
Z為鹵素、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中R4為C1-C8?；渲兴鯟1-C8?；芜x獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代；雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代；(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代；或(C1-C6烷氧基)羰基，其中所述(C1-C6烷氧基)羰基任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R4為C1-C8?；?，其中所述C1-C8?；芜x獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的化合物，其中R4為雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代；或(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求17所說明的取代基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求17至20中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9為-NHC(O)NR10R11或-NHC(O))R12。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R10為氫，并且R11選自由C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、C3-C8碳環(huán)和C1-C6烷基組成的群組。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的化合物，其中R11為乙基或4-吡啶基。
24.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中R12為C1-C6羥烷基。
25.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(3-噻吩基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
和1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲。
26.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-{4-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(2-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
和1-(4-{1-[1-(2-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲。
27.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
和1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲。
28.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
和1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲。
29.根據(jù)權(quán)利要求17所述的化合物，其中所述化合物選自由以下組成的群組
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲；
1-{4-[1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(2-羥乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-環(huán)丙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-{1-[1-(3-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
和1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-2-基脲。
30.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-[4-(1-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(2-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-乙?；郊柞；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
2-[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰胺；
和4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯。
31.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(4-氧代環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-{1-[1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(3-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-{1-[3-(三氟甲基)苯甲酰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
3-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
和N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N′-甲基脲。
32.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-[4-(1-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[1-(4-羥基環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-異煙?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氟吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
和1-[4-(1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲。
33.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-[4-(1-{1-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(4-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-[4-(1-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(2-羥乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
和1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-{1-[(1-氧離子基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲。
34.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-(4-{1-[1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-{1-[1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-環(huán)丙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
和1-(4-{1-[1-(2-羥基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲。
35.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-{1-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-2-基脲；
1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-丁基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
N，N-二甲基-4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
1-(4-{1-[1-(4-氯苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
和1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲。
36.一種化合物，其選自由以下組成的群組
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(環(huán)丙基甲基)脲；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
和(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯。
37.一種式IIIc化合物
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或互變異構(gòu)體，其中
R4選自
a)氫；
b)C1-C8酰基，其中所述C1-C8?；芜x經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)羥基，
(ii)CN，
(iii)C1-C6烷氧基，
(iv)C1-C6烷基，
(v)C1-C8酰基，
(vi)NH2，
(vii)(C1-C6烷基)氨基，
(viii)二(C1-C6烷基)氨基，
(ix)CO2H，
(x)(C1-C6烷氧基)羰基，
(xi)C1-C6全氟烷基，
(xii)和鹵素；
c)C1-C6烷基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C3-C8環(huán)烷基，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)C1-C8酰基，
(iv)CN，
(v)(C1-C6烷氧基)羰基，
(vi)CO2H，
(vii)羥基，
(viii)C1-C9雜環(huán)，
(ix)和H2NC(O)-；
d)C1-C6全氟烷基；
e)C2-C6烯基；
f)雜芳基(C1-C6烷基)，其中所述雜芳基(C1-C6烷基)的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)C1-C6烷氧基，
(iii)鹵素，
(iv)NH2，
(v)和C1-C6烷基；
g)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的環(huán)部分任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)C1-C6烷基，
(iii)NH2，
(iv)(C1-C6烷基)氨基，
(v)二(C1-C6烷基)氨基，
(vi)羥基，
(vii)C1-C6烷氧基，
(viii)C1-C8酰基，
(ix)和C1-C9雜芳基；
h)HC(O)-；
i)C1-C6全氟烷基；
j)-S(O)q-(C1-C6烷基)；
k)-S(O)q-芳基；
l)R19R20NC(O)；
m)(C1-C9雜芳基)-NH-C(S)-；
n)(C1-C6烷基)-NH-C(S)-；
o)(C1-C6烷基)-S-C(O)-；
p)(C6-C14芳氧基)羰基；
q)(C2-C6烯氧基)羰基；
r)(C2-C6炔氧基)羰基；
s)和(C1-C6烷氧基)羰基，任選經(jīng)1到3個(gè)獨(dú)立地選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷氧基，
(ii)鹵素，
(iii)C6-C14芳基，
(iv)NH2，
(v)(C1-C6烷基)氨基-，
(vi)二(C1-C6烷基)氨基-，
(vii)和C1-C6烷基；
R9為-NHC(O)NR10R11或-NHC(O)OR12；
R10和R11各獨(dú)立地為-H、-OH、C1-C6烷氧基、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、-C3-C8碳環(huán)或-C1-C6烷基；或R10和R11當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子可經(jīng)-N(R15)-、-O-或-S(O)n取代；
R12為C1-C6烷基、C1-C6羥烷基或C6-C14芳基；且
R15為氫、C1-C6烷基、C3-C8碳環(huán)、C6-C14芳基、C1-C9雜芳基、(C1-C6烷基)氨基或經(jīng)取代(C6-C14芳基)氨基；
n為0、1或2；
q為1或2；
R19和R20各獨(dú)立地為
a)H；
b)C1-C6烷基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代
(i)C1-C6烷基C(O)NH-，
(ii)NH2，
(iii)(C1-C6烷基)氨基，和
(iv)二(C1-C6烷基)氨基；
c)C3-C8環(huán)烷基；
d)C6-C14芳基，任選經(jīng)選自以下的取代基取代
(i)鹵素，
(ii)和單環(huán)C1-C6雜環(huán)，其中所述單環(huán)C1-C6雜環(huán)任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；
e)C1-C9雜芳基；
f)雜芳基(C1-C6烷基)；
g)雜環(huán)基(C1-C6烷基)；
h)(C6-C14芳基)烷基，其中所述(C6-C14芳基)烷基的鏈部分任選經(jīng)羥基取代；
i)或單環(huán)C1-C6雜環(huán)，任選經(jīng)(C1-C6烷氧基)羰基取代；
或R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4為任選獨(dú)立地經(jīng)1到3個(gè)根據(jù)權(quán)利要求37所說明的取代基取代的(C1-C6烷氧基)羰基。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的化合物，其中R4為(C1-C6烷氧基)羰基。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的化合物，其中R4為乙氧羰基。
41.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
42.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
43.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
44.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R4為
或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽。
45.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R19為氫。
46.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R20為C1-C6烷基。
47.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R20為C6-C14芳基。
48.根據(jù)權(quán)利要求37所述的化合物，其中R19和R20當(dāng)與其所連接的氮連在一起時(shí)，任選形成3元到7元含氮雜環(huán)，其中所述雜環(huán)中的至多兩個(gè)碳原子任選經(jīng)-N(H)-、-N(C1-C6烷基)-、-N(C6-C14芳基)-或-O-置換，且其中所述含氮雜環(huán)任選經(jīng)C1-C6烷基、C6-C14芳基、(C1-C6烷氧基)C(O)NH-或C1-C9雜環(huán)取代。
49.根據(jù)權(quán)利要求37至48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9為-NHC(O)NR10R11。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R10為氫。
51.根據(jù)權(quán)利要求49所述的化合物，其中R11為C1-C9雜芳基或C1-C6烷基。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R11為C1-C6烷基。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的化合物，其中R11為乙基。
54.根據(jù)權(quán)利要求51所述的化合物，其中R11為C1-C9雜芳基。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的化合物，其中R11為吡啶基。
56.根據(jù)權(quán)利要求55所述的化合物，其中R11為4-吡啶基。
57.根據(jù)權(quán)利要求37至48中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中R9為-NHC(O)OR12。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的化合物，其中R12為C1-C6烷基或C1-C6羥烷基。
59.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，其中R12為C1-C6羥烷基。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的化合物，其中R12為羥乙基。
61.根據(jù)權(quán)利要求58所述的化合物，其中R12為丙基。
62.一種化合物，其選自由以下組成的群組
{3-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
N-{3-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N′-甲基脲；
N-{3-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
3-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]喹啉；
N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}甲酰胺；
4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
4-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}-N，N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-胺；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-(1-異丙基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(1-苯基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-5-基)-1-[1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(苯基乙酰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸苯酯；
4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
2-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}乙酰胺；
2-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基]乙醇；
3-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丙-1-醇；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-丙基脲；
{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸丙酯；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-異丙基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-苯甲基-3-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-苯基乙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-苯基丙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(環(huán)丙基甲基)脲；
1-烯丙基-3-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-甲氧基乙基)脲；
1-(2-氨基乙基)-3-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(二甲基氨基)乙基]脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-羥丙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(3-甲氧基丙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[3-(二甲基氨基)丙基]脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1-甲基哌啶-4-基)脲；
4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲醛；
3-甲氧基-N-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}苯甲酰胺；
{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
N2，N2-二甲基-N-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}甘氨酰胺；
2-[4-(二甲基氨基)苯基]-N-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙酰胺；
3-甲氧基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]苯甲酰胺；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]煙酰胺；
[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]丙烯酰胺；
N2，N2-二甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]甘氨酰胺；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]甘氨酰胺；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-b-丙氨酰胺；
1-甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]哌啶-4-甲酰胺；
4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯胺；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲氧基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙氧基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2，2，2-三氟乙基)脲；
N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2，2-二甲基氨基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡咯烷-1-基脲；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基脲；
1-羥基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(2-氟乙基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲氧基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(烯丙基氧基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-2，2，2-三氟乙酰胺；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-羥乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-羥基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
N-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基脲；
1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲氧基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
N-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-羥基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-環(huán)丙基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-丙-2-炔-1-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-羥乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-羥基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲氧基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
4-[1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
1-{4-[1-(1，4-二氧雜螺[4.5]癸-8-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(4-氧代環(huán)己基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(4-羥基環(huán)己基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基硫脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(1H-咪唑-2-基)脲；
5-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-1，3-二氫-2H-苯并咪唑-2-酮；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-{1-[(1-氧離子基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(2-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-[4-(1-{1-[(6-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2-[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酰胺；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)-N-吡啶-3-基哌啶-1-甲酰胺；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-2-基脲；
1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-2-基脲；
1-[2-(甲基氨基)乙基]-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯胺；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]-2-氟苯基}-3-乙基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{1-[1-(2-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(2-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(2-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-{1-[3-(三氟甲基)苯甲?；鵠哌啶-4-基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(4-{1-[1-(4-溴苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(4-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(4-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(2-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(3-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(4-甲基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-氰基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
2-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙酰胺；
2-{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-N-甲基乙酰胺；
1-乙基-3-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-(2-氟乙基)-3-(2-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(3-噻吩基)脲；
1-(2-呋喃基甲基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)硫脲；
1-{4-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-氟乙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-乙基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸乙酯；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
1-{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-(2-羥乙基)脲；
1-{4-[1-(1-苯甲酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-[2-(甲基氨基)乙基]脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(6-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(2-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(4-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(5-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(5-溴吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-羥基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-羥基-4-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(2-羥基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-甲氧基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-{4-[1-(1-甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(4-{1-[1-(2-呋喃基甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
1-環(huán)丙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2-氰基-1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍；
2-氰基-1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍；
2-氰基-1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍；
N′-氰基-N-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)異脲酸；
N′-氰基-N-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)亞氨基氨基甲酸甲酯；
2-氰基-1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍；
2-氰基-1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)胍；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-噻吩基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(3-噻吩基)脲；
1-環(huán)丙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
6-(2，3-二氫-1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
1-{4-[1-(1-異煙酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(4-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-甲基-3-[4-(1-{1-[(6-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氟吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡嗪-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(3-乙?；郊柞；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(6-氯吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-[4-(1-{1-[(2-氯吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-4-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(3-氟苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(2-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(3-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(4-甲基苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
6-(1H-吲唑-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
5-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)-1，3-二氫-2H-吲哚-2-酮；
2-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}吡啶-4-胺；
6-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}吡啶-3-胺；
6-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}吡啶-2-胺；
2-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)吡啶-4-胺；
6-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)吡啶-3-胺；
6-(4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)吡啶-2-胺；
[4-(1-{1-[(4-甲基吡啶-3-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-2-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
{4-[1-(1-苯甲?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2-氟苯甲酰基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2-氯苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(4-氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2-甲氧基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(4-氰基苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
[4-(1-{1-[(4-甲基哌嗪-1-基)羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2，4-二氟苯甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(4-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
[4-(1-{1-[(2-甲氧基吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
[4-(1-{1-[(6-氟吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
[4-(1-{1-[(6-氯吡啶-3-基)甲基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2-氯苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(2-氨基-2-氧代乙基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2-氧代-2-苯基乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
{4-[1-(1-丙烯?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
3-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯胺；
1-(3-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-乙基-3-(3-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-(3-氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯胺；
1-(2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-乙基脲；
1-(2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-氟乙基)脲；
1-環(huán)丙基-3-(2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2，5-二氟-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
1-{4-[1-(1-乙?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
N，N-二甲基-4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
1-(4-{1-[1-(甲氧基乙?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-(1-異丁酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
N-甲基-4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酰胺；
3-{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
1-乙基-3-(5-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}吡啶-2-基)脲；
1-甲基-3-(5-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基羰基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}吡啶-2-基)脲；
3-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚；
4-[6-(3-羥苯基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]嗎啉-3-酮；
3-[4-嗎啉-4-基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-氯-4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
4-(6-{4-[(乙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲酰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
1-(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
1-乙基-3-(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-(2-羥乙基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{1-[1-(4-羥丁基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
4-{4-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}丁-1-醇；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙烯酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丁酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苯酯；
1-[4-(1-{1-[(2E)-丁-2-烯?；鵠哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
3-[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]-3-氧代丙酸甲酯；
1-{4-[1-(1-丙烯?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
1-甲基-3-(4-{1-[1-(甲基磺?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
N-甲基-4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-硫代甲酰胺；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-硫代甲酸S-甲酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-硫代甲酸S-乙酯；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
4-(6-{4-[(乙基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲酰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-乙基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(2-氟乙基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-(2-羥乙基)-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-環(huán)丙基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
1-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-苯基脲；
1-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-吡啶-2-基脲；
1-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-吡啶-3-基脲；
1-[4-(4-嗎啉-4-基-1-哌啶-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-吡啶-4-基脲；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
1-乙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-氟乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(2-羥乙基)-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-2-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-4-基脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-吡啶-3-基脲；
1-環(huán)丙基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
1-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-苯基脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-羥乙基)-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(2，2，2-三氟乙基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-(4-{1-[1-(氰基甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酸甲酯；
[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酸乙酯；
1-(4-{1-[1-(甲氧基甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-(4-{1-[1-(1，3-二氧戊環(huán)-2-基甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
[4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-基]乙酸；
1-{4-[1-(1-烯丙基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-甲氧基乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丁-2-炔-1-基酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-(甲基氨基)乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-(二甲基氨基)乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-溴乙酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-硫代甲酸S-乙酯；
(4-{1-[1-(二甲基氨甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
{4-[1-(1-乙酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
{4-[1-(1-異丁酰基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}氨基甲酸甲酯；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(三氟乙?；?哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
[4-(1-{1-[(乙基氨基)硫代羰基]哌啶-4-基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]氨基甲酸甲酯；
(4-{1-[1-(甲基氨甲?；?哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(乙基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
1-乙基-3-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-羥乙基)-3-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-環(huán)丙基-3-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-(2-氟乙基)-3-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-苯基脲；
1-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-2-基脲；
1-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
1-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-4-基脲；
4-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-[6-(4-{[(甲基氨基)硫代羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-[6-(4-{[(1E)-(甲基氨基)(甲硫基)亞甲基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-2-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸異丙酯；
4-[6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-{4-[(乙基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)-6-{4-[(吡啶-2-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-{4-[(苯胺基羰基)氨基]苯基}-4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(苯基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(6-{4-[(乙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(丙基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸丙酯；
4-[6-(4-{[(2-羥乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(6-{4-[(環(huán)丙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-(6-{4-[(甲氧基羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸丙酯；
4-[6-(4-{[(環(huán)丙基甲基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸丙酯；
4-[6-(4-{[(4-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟苯基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2，4-二氟苯基)氨甲酰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟吡啶-3-基)氨甲酰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(3-氟吡啶-4-基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氟苯氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-硫代吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(1-氧離子基四氫-2H-硫代吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-{4-[1-(1，1-二氧離子基四氫-2H-硫代吡喃-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-甲基脲；
(3S)-3-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3R)-3-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
(3S)-3-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[(3S)-哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
(3R)-3-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-甲基-3-(4-{4-嗎啉-4-基-1-[(3R)-哌啶-3-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)脲；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2，2-二甲基丙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2，2-二甲基丙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-氟乙酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸2-氟乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸苯甲酯；
4-(6-{4-[(異噁唑-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(4-{[(3-甲基異噁唑-5-基)氨甲酰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(1，3-噻唑-2-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(吡嗪-2-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(嘧啶-2-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-(1H-咪唑-2-基氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氨基]苯基}-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(乙基氨甲酰基)氨基]苯基}-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(苯基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲酰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(乙基氨甲?；?氨基]苯基}-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{6-(4-{[(2-氟乙基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(苯基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-3-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-{4-[(吡啶-4-基氨甲?；?氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸乙酯；
4-{4-[(3S)-3-甲基嗎啉-4-基]-6-(4-{[(4-嗎啉-4-基苯基)氨甲酰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸乙酯；
4-(6-{4-[(乙氧羰基)氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-羥基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-甲氧基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(2-氨基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[2-(二甲基氨基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-嗎啉-4-基-6-(4-{[(2-吡咯烷-1-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-嗎啉-4-基-6-(4-{[(2-嗎啉-4-基乙氧基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]羰基}氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-嗎啉-4-基-6-(4-{[(2，2，2-三氟乙氧基)羰基]氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(3-羥基丙氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[4-嗎啉-4-基-6-(4-{[(6-嗎啉-4-基吡啶-3-基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[4-(羥甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(2-吡咯烷-1-基乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(2-哌啶-1-基乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(2-哌嗪-1-基乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[({4-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基]苯基}氨甲?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{4-嗎啉-4-基-6-[4-({[4-(2-嗎啉-4-基乙基)苯基]氨甲酰基}氨基)苯基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-{6-[4-({[4-(2-{[2-(二甲基氨基)乙基]氨基}乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-氨基乙基)氨基]乙基}苯基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-羥乙基)氨基]乙基}苯基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(4-{2-[(2-甲氧基乙基)氨基]乙基}苯基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(2，2，2-三氟乙基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸2-羥乙酯；
(4-{4-嗎啉-4-基-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸2-羥乙酯；
N-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙酰胺；
N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]乙酰胺；
1-甲基-3-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]脲；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
5-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]吡啶-3-醇；
1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-6-[5-(甲氧基甲氧基)吡啶-3-基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶；
N-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)乙酰胺；
1-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯胺；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
{4-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}乙酸；
6-[1-(1-苯甲基哌啶-4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]喹啉；
4-[6-(4-氨基苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-甲基-3-{4-[4-嗎啉-4-基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}脲；
1-[2-氯-4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]-3-甲基脲；
1-(4-{4-[(2R，6S)-2，6-二甲基嗎啉-4-基]-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
3-{4-[(3R)-3-甲基嗎啉-4-基]-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯酚；
3-[4-(2-甲基嗎啉-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
4-[6-(4-羥苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(4-嗎啉-4-基-6-{4-[(苯氧基羰基)氨基]苯基}-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(甲基氨甲?；?氧基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯；
N-{4-[1-(1-異丁?；哙?4-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}丙烯酰胺；
4-[6-(4-{[(4-氟苯氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(Z)-(氰基亞氨基)(苯氧基)甲基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-[6-(4-{[(4-氯苯氧基)羰基]氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸甲酯；
4-(6-{4-[(甲基氨磺?；?氨基]苯基}-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-[6-(4-{[(6-氟吡啶-3-基)氨甲?；鵠氨基}苯基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-({[4-(羥甲基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
4-{6-[4-({[4-(2-羥乙基)苯基]氨甲?；鶀氨基)苯基]-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基}哌啶-1-甲酸叔丁酯；
1-(4-{3-[3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基]-1-乙基-4-嗎啉-4-基-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
1-{4-[1-乙基-3-(3-羥基丙-1-炔-1-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯基}-3-吡啶-3-基脲；
4-{4-[6-(1H-吲哚-5-基)-4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-1-基]哌啶-1-基}-N，N-二甲基-4-氧代丁-2-烯-1-胺；
N2，N2-二甲基-N-[4-(4-嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯基]甘氨酰胺；
(4-{1-[1-(4-氟苯甲基)哌啶-4-基]-4-嗎啉-4-基-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)氨基甲酸甲酯；
N-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)乙酰胺；
1-(4-{4-(2-羥基嗎啉-4-基)-1-[1-(吡啶-3-基甲基)哌啶-4-基]-1H吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基}苯基)-3-甲基脲；
3-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚；
3-(1-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚；
和3-(3-氟-4-嗎啉-4-基-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚。
63.一種化合物，其選自由3-[4-(1，4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)-1-苯基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基]苯酚和3-(1-苯基-4-硫代嗎啉-4-基-1H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基)苯酚組成的群組。
64.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至63中任一權(quán)利要求所述的化合物和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的組合物，其中所述醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑適于口服并且所述組合物包含口服劑型。
66.一種組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至63中任一權(quán)利要求所述的化合物；選自由以下組成的群組的第二化合物拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑、丙卡巴肼(procarbazine)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、吉西他賓(gemcitabine)、卡培他濱(capecitabine)、甲胺喋呤(methotrexate)、紫杉醇(taxol)、多西他賽(taxotere)、巰嘌呤(mercaptopurine)、硫鳥嘌呤(thioguanine)、羥基脲(hydroxyurea)、阿糖胞苷(cytarabine)、環(huán)磷酰胺(cyclophosphamide)、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、亞硝基脲(nitrosourea)、順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、絲裂霉素(mitomycin)、達(dá)卡巴嗪(dacarbazine)、丙卡巴肼(procarbizine)、依托泊苷(etoposide)、替尼泊苷(teniposide)、卡普熱新(campathecin)、博來霉素(bleomycin)、多柔比星(doxorubicin)、伊達(dá)比星(idarubicin)、道諾霉素(daunorubicin)、更生霉素(dactinomycin)、普卡霉素(plicamycin)、米托蒽醌(mitoxantrone)、L-天冬酰胺酶(L-asparaginase)、多柔比星(doxorubicin)、表柔比星(epirubicin)、5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil)、多烯紫杉醇(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、亞葉酸(leucovorin)、左旋咪唑(levamisole)、伊立替康(irinotecan)、雌莫司汀(estramustine)、依托泊苷(etoposide)、氮芥(nitrogen mustard)、BCNU、卡莫司汀(carmustine)、洛莫司汀(lomustine)、長春花堿(vinblastine)、長春新堿(vincristine)、長春瑞賓(vinorelbine)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(oxaliplatin)、甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、阿瓦斯丁(Avastin)(貝伐單抗(bevacizumab))、六甲嘧胺(hexamethylmelamine)、拓?fù)涮婵?topotecan)、酪氨酸激酶抑制劑、酪
氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)、除莠霉素A(herbimycin A)、金雀異黃素(genistein)、
制表霉素(erbstatin)和薰草菌素A(lavendustin A)；和醫(yī)藥學(xué)上可接受的載劑。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的組合物，其中所述第二化合物為阿瓦斯丁。
68.一種治療mTOR相關(guān)病癥或PI3K相關(guān)病癥的方法，其包含對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物投予有效治療所述mTOR相關(guān)病癥或PI3K相關(guān)病癥的量的根據(jù)權(quán)利要求1至63中任一權(quán)利要求所述的化合物。
69.根據(jù)權(quán)利要求68所述的方法，其中所述mTOR相關(guān)病癥或PI3K相關(guān)病癥選自再狹窄、動(dòng)脈粥樣硬化、骨病、關(guān)節(jié)炎、糖尿病性視網(wǎng)膜病、牛皮癬、良性前列腺增生、動(dòng)脈粥樣硬化、炎癥、血管生成、免疫病癥、胰腺炎、腎病和癌癥。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的方法，其中所述mTOR相關(guān)病癥或PI3K相關(guān)病癥為癌癥。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的方法，其中所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌。
72.一種治療癌癥的方法，所述癌癥選自由以下組成的群組白血病、皮膚癌、膀胱癌、乳癌、子宮癌、卵巢癌、前列腺癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、腎癌、胃癌和腦癌，所述方法包含對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物投予有效治療所述癌癥的量的根據(jù)權(quán)利要求64至67中任一權(quán)利要求所述的組合物。
73.一種抑制個(gè)體的mTOR或PI3K的方法，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投予有效抑制mTOR或PI3K的量的根據(jù)權(quán)利要求1至63中任一權(quán)利要求所述的化合物。
74.一種合成根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物的方法，其包含
a)使式(IV)化合物
其中X5為-O-、-CH2-O-或-S(O)n-，其中所述式(IV)化合物中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)碳可獨(dú)立地經(jīng)C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN取代，其中與同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，
且其中n為0到2的整數(shù)；
與式V化合物反應(yīng)
其中Z1和Z2各獨(dú)立地為鹵素；
R3是根據(jù)權(quán)利要求1所定義；
由此提供具有式VI的化合物
其中式VI的基團(tuán)
中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可獨(dú)立地經(jīng)C1-C6烷基、
C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C3烷氧基、C1-C3?；?、C1-C3烷氧羰基、氨基(C1-C6烷基)、羥基、氟或-CN置換，其中與同一碳原子連接的任何兩個(gè)氫原子可經(jīng)氧原子置換，所述氧原子與其所連接的碳一起形成羰基(C＝O)，
b)使所述式VI化合物與以下結(jié)構(gòu)的硼酸反應(yīng)
R2B(OH)2
其中R2是根據(jù)權(quán)利要求1所定義；由此提供式VII化合物
其中式VII中的基團(tuán)
中的任一個(gè)或多個(gè)環(huán)氫原子可如上文所示獨(dú)立地經(jīng)置換。
全文摘要
本發(fā)明涉及吡唑并嘧啶類似物、制備吡唑并嘧啶類似物的方法、包含吡唑并嘧啶類似物的組合物，以及治療mTOR相關(guān)病癥的方法，所述方法包含對(duì)有需要的個(gè)體投予有效量的吡唑并嘧啶類似物。本發(fā)明還涉及治療PI3K相關(guān)病癥，其包含對(duì)有需要的個(gè)體投予有效量的吡唑并嘧啶類似物。
文檔編號(hào)A61K31/519GK101675051SQ200880014750
公開日2010年3月17日申請(qǐng)日期2008年3月19日優(yōu)先權(quán)日2007年3月21日
發(fā)明者阿里·扎什克, 帕維爾·沃伊切赫·諾瓦克, 葉羅恩·費(fèi)爾海耶恩, 凱文·J·柯倫, 約書亞·卡普蘭, 戴維·馬爾維茨, 馬修·格雷戈里·比爾薩維奇, 德雷克·塞西爾·科爾, 塞米拉米斯·艾拉爾-卡勞斯蒂安, 柯爾·于, 戴維·詹姆斯·理查德, 馬克·勒菲弗申請(qǐng)人:惠氏公司

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技術(shù)研發(fā)人員：阿里.扎什克;帕維爾.沃伊切赫.諾瓦克;葉羅恩.費(fèi)爾海耶恩;凱文.Ｊ.柯倫;約書亞.卡普蘭;戴維.馬爾維茨;馬修.格雷戈里.比爾薩維奇;德雷克.塞西爾.科爾;塞米拉米斯.艾拉爾－卡勞斯蒂安;柯爾.于;戴維.詹姆斯.理查德;馬克.勒菲弗
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吡唑并嘧啶類似物及其作為mTOR激酶和PI3激酶抑制劑的用途的制作方法