作為人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的四氫三唑并嘧啶衍生物的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及雜環(huán)化合物及其在療法中的用途，所述雜環(huán)化合物為具有人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特性的嘧啶酮衍生物。
【專(zhuān)利說(shuō)明】作為人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑的四氨H性并略暗衍 生物 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及雜環(huán)化合物及其在療法中的用途，所述雜環(huán)化合物為具有人中性白細(xì) 胞彈性蛋白酶抑制特性的喀晚酬衍生物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶化NE)是32kDa絲氨酸蛋白酶，其存在于中性白細(xì)胞的嗜 苯胺藍(lán)顆粒中。其在寬范圍細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，包括纖維連接蛋白、層粘連蛋白、蛋白聚糖、類(lèi) 型HI和類(lèi)型IV膠原W及彈性蛋白的降解中發(fā)揮作用(Bieth，G. In Regulation of Mahix accumulation，Mecham，R.P.(Eds)，Academic Press，NY，USA 1986,217-306) oHNE長(zhǎng)期 W來(lái) 被認(rèn)為在經(jīng)由組織結(jié)構(gòu)蛋白的降解來(lái)修復(fù)和處理受損組織的體內(nèi)平衡中發(fā)揮重要作用。其 也設(shè)及通過(guò)細(xì)菌體的降解防御細(xì)菌入侵。除了其對(duì)基質(zhì)組織的效果之外，H肥還牽設(shè)于IL-8 基因表達(dá)的上調(diào)W及誘導(dǎo)IL-8自肺上皮細(xì)胞釋放。在煙草煙霧暴露誘導(dǎo)的慢性梗阻性肺病 動(dòng)物模型中，H肥的小分子抑制劑和蛋白質(zhì)抑制劑均抑制炎性反應(yīng)和氣腫的發(fā)展(Wright， J.L.等人 Am.J.Respir.Crit.Care Med.2002 ,166,954-960; Churg，A.等人， Am.J.Respir.Crit.Care Med.2003,168,199-207)。從而，在特征為中性白細(xì)胞內(nèi)流的慢性 呼吸系統(tǒng)疾病中，HNE在基質(zhì)破壞和放大炎性反應(yīng)中均可揮發(fā)作用。確實(shí)，HNE據(jù)信在數(shù)種肺 病，包括慢性阻塞性肺病(COPD)，囊性纖維化(CF),急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，肺氣腫，肺 炎和肺纖維化中發(fā)揮作用。其是也牽設(shè)于牽設(shè)組織重塑的數(shù)種屯、血管疾病中，例如屯、力衰 竭和急性屯、肌梗死后缺血性組織傷害的產(chǎn)生。
[0004] COPD是涵蓋S種不同病理學(xué)病癥的涵蓋性術(shù)語(yǔ)(umbrella term),其全都導(dǎo)致對(duì) 氣流的限制：慢性支氣管炎，氣腫和小氣道疾病。一般地，=種全都不同程度地存在于患 COPD的患者中，并且S種全都可W歸因于中性白細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥，其得到COPD患者的支氣 管肺泡滲漏（BAL)流體中觀察到的增加的中性白細(xì)胞數(shù)量的支持（Thompson，A . B .; Dau曲ton,D.;等人Am.Rev.Respir.Dis. 1989,140,1527-1537) XOPD中的主要病原決定因 素長(zhǎng)期W來(lái)被認(rèn)為是蛋白酶-抗蛋白酶平衡(也稱(chēng)為"彈性酶:抗彈性酶假設(shè)"），其中HNE和 內(nèi)源抗蛋白酶比如Ol-抗膜蛋白酶(al-AT)、分泌性白細(xì)胞蛋白酶抑制劑(SLPI)和前彈力素 的不平衡導(dǎo)致COPD的各種炎性病癥?；嫉鞍酌敢种苿゛l-抗膜蛋白酶的遺傳缺失的個(gè)體發(fā) 展出嚴(yán)重性隨時(shí)間增加的氣腫化 aurrell，C.B. ; Erikkson, S Scand. J. Cl in. Invest. 1963 15,132-140)。因此，過(guò)量的H肥是破壞性的，其導(dǎo)致肺形態(tài)分解、損失彈性和肺中導(dǎo)氣管中 肺泡附著點(diǎn)的破壞(氣腫），并且同時(shí)增加微脈管滲透性和粘液高分泌(慢性支氣管炎）。
[0005] 幾種人中性白細(xì)胞抑制劑具有迄今為止本領(lǐng)域中公開(kāi)的需求，特別地，國(guó)際專(zhuān)利 申請(qǐng)?zhí)朩02011/110858和W02011/110859描述了一些具有人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特 性的喀晚衍生物及其在療法中的用途。
[0006] 盡管迄今為止如上述報(bào)道的公開(kāi)了幾種H肥抑制劑，但是對(duì)另外的H肥抑制劑仍然 存在需求特別地，對(duì)被賦予高HNE酶抑制效能的另外的HNE抑制劑仍然存在需求。特別有利 的是還可W鑒定另外的H肥抑制，它們被賦予高H肥酶抑制效能并且顯示作為吸入治療的適 合的研發(fā)((16￥61〇9曰13；[1；[17)特性。
[0007]本發(fā)明通過(guò)提供本發(fā)明的化合物解決了上述舉出的需求。
[000引發(fā)明概述
[0009]本發(fā)明提供新化合物，其為H肥抑制劑且用于治療其中H肥活性起作用的疾病或病 癥。
[0010] 發(fā)明詳述
[0011] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：
[0012]
[0013] 其中
[0014] A、B和D獨(dú)立地是CH或N;
[0015] 化選自：
[0016] -氨；
[0017] -(打-Cs)烷基；
[001引 -NR冰8 (C廣Cs)烷基
[0019] -(C2-C4)締基；
[0020] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團(tuán)NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 廣Cs)烷基-取代；
[0021] -C 出（C 出）nOH;
[0022] - (CH2)nC0NR5R6；
[0023] -(CH2)nS〇2NR5R6;
[0024] -基團(tuán)-C 出-(C 出)nNRsS 化 Re;
[00 巧]-(C出）廣(CsH4 ) -S〇2 (C 廣C4)烷基；
[0026] - (C此）rS〇2 (&-C4)烷基，其中該（&-C4)烷基任選地被基團(tuán)-NRi日Ri6或-N+Ri濁1油17 取代；
[0027] --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7Rs(打-Cs)烷基-取代;和
[002引-基團(tuán)-(C出)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團(tuán)-S02 (打-C4)烷基取代； [00 巧]n是 1、2或 3;
[0030] t是0、1、2或 3;
[0031] r是0、1、2、3或4;
[00創(chuàng) R日選自氨、（CrCs)烷基、NRisRi日(CrCs)烷基-和護(hù)虹7虹日Ri6 (C廣Cs)烷基-;
[00削 Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0034] R?選自氨、（CrCs)烷基、（C廣Cs)烷基幾基-、-S〇2 (CrC4)烷基和NRi油15 (C廣Cs)燒 基
[00對(duì) Rs是氨或（&-C6)烷基；
[0036] 或者，R?和Rs與它們所連接的氮原子一起可W形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選 地被一個(gè)或多個(gè)(Ci-Cs)烷基或氧代基團(tuán)取代；
[0037] 化6是氨或（&-C6)烷基；
[003引化日是氨或（&-C6)烷基；
[0039] 化7是氨或（&-C6)烷基；
[0040] R3是基團(tuán)氯基或基團(tuán)-C(O)-XRa ;
[0041 ] X是選自-0-、- (C出)-和-NH-的二價(jià)基團(tuán)；
[0042] R4是選自如下的基團(tuán)：
[0043] -氨；
[0044] -(。-〔6)烷基；
[0045] -式-[Alki]-Z的基團(tuán)，其中A化堪(&-C4)亞烷基基團(tuán)，且Z是：
[0046] (i)-NR沁10，其中R9和Rio獨(dú)立地是氨、（C廣Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基，其中（CrCs)燒 基或(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R3日取代，所述基團(tuán)R3日獨(dú)立地選自（Ci-Cs)烷基、 (Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者，Rg和Rio與它們 所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個(gè)選自N、0和S的雜原子，且其任選 地被1 -4個(gè)基團(tuán)R35取代，所述基團(tuán)R35獨(dú)立地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或
[0047] (i i) -N+RiiRi2Ri3，其中Rll、Ri2和Ru各自獨(dú)立地是（C廣Cs)烷基或（C3-C6 )環(huán)烷基，其 中該(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R36取代，所述基團(tuán)R36獨(dú)立地選自 (打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基和二氣甲氧基;或化1、 Ru和Ru中的任意兩個(gè)與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個(gè)選 自N、0和S的雜原子，且Rii、Ri沸Ri3中的另一個(gè)是(Ci-Cs)烷基或任選取代的（C3-C6)環(huán)烷基， 其中該單環(huán)(Cs-C?)雜環(huán)、（Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R36取代，所 述基團(tuán)Rs娜立地選自（CrCs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基 和二氣甲氧基；
[004引-式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基團(tuán)，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，P是0或 1-3的整數(shù)，且Q是選自-〇-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基的^價(jià) 基團(tuán)，其中該亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R37 取代，所述基團(tuán)R37獨(dú)立地選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0049] R2選自：
[0化（
[0化'
[00對(duì)視0或1-4的整數(shù);y是0或1-4的整數(shù)；
[005；3] G是選自-0-、-(S02)-、NR2日、價(jià)鍵、C2-C6-亞締基、C2-C6-亞烘基、（C3-C6)亞環(huán)烷基、 單環(huán)或二環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[CONR25]-和-陽(yáng)R25CO]-的二價(jià)基團(tuán)；
[0054] R24是氨或（Ci-Cs)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自-0R31、-S02R31、-C〇2R3i、- CONR31R32 和-SO2NR31R32 的基團(tuán)取代；
[00對(duì) R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0056] R22選自（Ci-Cs)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（C3-C6)環(huán)烷基、苯基、芐基、CN，- 0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-打日)環(huán)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè) 基團(tuán)-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C4-C7 )雜環(huán)烷基，其任選地被一 個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR26R27取代；芳基，其任選地被-OH取 代;和雜芳基，其任選地被-OH取代；
[0057] R26和R27獨(dú)立地是氨或（&-C6)烷基；
[005引或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可W形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 或雜芳族環(huán)系，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[0059] R28、R29、化0、R31、R32、化3和R34獨(dú)立地是氨或（C廣Cs )烷基；
[0060] R38是-H或一個(gè)或兩個(gè)選自（C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、 面素、=氣甲基和=氣甲氧基的取代基；
[0061 ]或者，R38和R4Q，在它們?yōu)?(Ci-Cs)烷基時(shí)，連接形成6-元芳基環(huán)；
[0062] R39是-(Ci-Cs)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述取代基選自-CN、-C( = 0)、（ C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-0R28、 面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲基和；氣甲氧 基；
[006；3 ] R40選自-CN、- (C廣Cs)烷基、-S〇2 (CrCs)烷基和-SO2NR24R2 己；
[0064] 其中A、B和D中僅兩個(gè)可W同時(shí)為氮原子；
[0065] 其中如果一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，則它們與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽；
[0066] 其中如果存在于一個(gè)W上基團(tuán)中，則基團(tuán)R5-R38和n可W具有相同或不同的含義， 且
[0067] 條件是當(dāng)R40是-(C廣Cs)烷基時(shí)，那么兩個(gè)R38取代基均為-(打-Cs)烷基。
[0068] 式（I)的化合物可W W其鹽、特別是藥學(xué)上可接受的鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合 物和多晶型物的形式制備。本文設(shè)及的化合物或設(shè)及的"本發(fā)明的化合物"、"式（I)的化合 物"等包括運(yùn)類(lèi)化合物，無(wú)論是鹽、N-氧化物、水合物、溶劑合物，還是多晶型物。
[0069] 本發(fā)明的化合物可W用于治療或預(yù)防其中牽設(shè)HNE的疾病，例如慢性阻塞性肺病 (COPD)，支氣管擴(kuò)張癥，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)，肺氣 月中，吸煙-誘導(dǎo)的氣腫和囊性纖維化。
[0070] 因此，本發(fā)明的其它方面是（i)藥物組合物，其包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接 受的載體或賦形劑;和（ii)本發(fā)明的化合物用于制備藥物的用途，所述藥物用于治療或預(yù) 防其中牽設(shè)HNE的疾病或病癥。
[0071] 在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式(IB)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，
[0072]
[0073] 其中
[0074] A 是 CH或 N;
[0075] B 是 CH或 N;
[0076] D 是 CH或 N;
[0077] 化選自 [007引-氨；
[0079]-(打-Cs)烷基；
[0080] -NR7Rs(C 廣Cs)烷基；
[00川-(C2-C4)締基；
[0082] -苯基（Ci-Cs)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團(tuán)NRi日Ris(Ci-Cs)烷基-或被N+ RisRisRi? (C 廣Cs)烷基-取代；
[0083] -C出（C出）nOH;
[0084] - (CH2)nC0NR5R6；
[00 化]--(CKOnS^NRsRs;
[0086] -C出-((MOnNRsS^Rs;
[0087] - (C出)t- ( CsH4 ) -S〇2 (C 廣C4)烷基；
[008引 一（C此）rS02 ( &-C4 )烷基，其中該（&-C4 )烷基任選地被基團(tuán)-NRl日Ri6或-N+Rl濁1油17 取代；
[0089] --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7Rs(打-Cs)烷基取代;和
[0090] --(C出)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團(tuán)-S〇2(打-C4)烷基取代；
[0091] n是 1、2或 3;
[0092] t是0、1、2或 3;
[0093] r是0、1、2、3或4;
[0094] Rs選自氨、（CrCs)烷基、NRisRis (CrCs)烷基和N+R17R15R16 (CrCs)烷基；
[00巧]Rs是氨或（CrCs)烷基；
[0096] 化選自氨、（C廣Cs)烷基、（打-Cs)烷基幾基、-S〇2 (打-C4)烷基和NRisRi日（打-Cs)烷基；
[0097] Rs是氨或(CrCs)烷基；
[0098] 或者，R?和Rs與它們所連接的氮原子一起可W形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選 地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)(Ci-Cs)烷基和氧代取代；
[0099] Ri日、扣廓虹7獨(dú)立地是氨或（打-Cs)烷基；
[0100] R3 是氯基或-C(O)-XRa ;
[0101] X是選自-0-、-(C出)-和-NH-的二價(jià)基團(tuán)；
[0102] R4是選自如下的基團(tuán)：
[0103] -氨；
[0104] -(打-Cs)烷基；
[010引-式-[Alki]-Z的基團(tuán)，其中A化嗦示(&-C4)亞烷基基團(tuán)，且Z是：
[0106] (i)-NRsRiO，其中R9和Rio獨(dú)立地是氨、（Ci-Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)，其中該 (Cl-Cs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R35取代，所述基團(tuán)R35獨(dú)立地選自： (Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基;或者， 與它們所連接的氮原子一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可W包含另一個(gè)選自N、0和S的雜原 子，且其任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R35取代，所述基團(tuán)R3娜立地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、 美圣基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0107] 或
[010引 （ii)-N+I?uRi2Ri3,其中Rii、Ri2和Ru各自獨(dú)立地是（CrCs)烷基或（C3-C6)環(huán)烷基基 團(tuán)，其中該(Cl-Cs )烷基或(C3-C6 )環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R36取代，所述基團(tuán)R36獨(dú)立 地選自：（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、二氣甲基、二氣甲氧 基;或Ri1、Ri2和化3中的任意兩個(gè)與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C日-C7)雜環(huán)，其可W包含 另一個(gè)選自N、0和S的雜原子，且Rii、Ri2和Ru中的另一個(gè)是（Ci-Cs)烷基或任選取代的（C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)，其中該單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)、（Cl-Cs)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1-4個(gè) 基團(tuán)R36取代，所述基團(tuán)R36獨(dú)立地選自：（Cl-Cs )烷基、（Cl-Cs )烷氧基、徑基、徑基-(Cl-Cs )燒 基、面素、二氣甲基、二氣甲氧基；
[0109] -式-(C此)q-[Q]-(C此)pZ的基團(tuán)，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，P是0或 1-3的整數(shù)，且Q是選自-〇-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基的^價(jià) 基團(tuán)，其中該亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞化晚基任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R37 取代，所述基團(tuán)R37獨(dú)立地選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素、 =氣甲基和=氣甲氧基；
[0110] R2 選自：
[01111
[0112] 視0或1-4的整數(shù)；
[011引 y是0或1-4的整數(shù)；
[0114] G是選自-〇-、-(5〇2)-、順25、價(jià)鍵心-〔6-亞締基心-〔6-亞烘基、似-〔6)亞環(huán)烷基、 單環(huán)或二環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[CONR25]-和-陽(yáng)R25CO]-的二價(jià)基團(tuán)；
[011引 R24是氨或（C廣Cs)烷基，該(Cl-Cs)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R31、-S02R31、- 0)2化1、-CONR3iI?32 或-S 化 NR3iI?32 取代；
[0116] R2日是氨或（&-C6)烷基；
[0117] R22選自：（Cl-Cs)烷基，該(Cl-Cs)烷基任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（C3-C6)環(huán)烷基、苯 基、芐基、CN、-0R26、-S02R26、-〇)2化6、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；（C3-C10 )環(huán)烷基，其任選地 被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR2油27或-SO2NR2油27取代；和（C4-C7 )雜環(huán)燒 基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R26、-S02R26、-C02R26、-C0NR26R27或-SO2NR26R27取代；
[011引 R26是氨或（&-C6)烷基；
[0119] R27是氨或（&-C6)烷基；
[0120] 或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可W形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán) 或雜芳族環(huán)系，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs )烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR3濁34、硝基、氨基、乙酷氨基、S氣甲 基和=氣甲氧基取代；
[01別]R28是氨或（CrCs)烷基；
[01剖 R29是氨或（&-C6)烷基；
[012；3] R30是氨或（&-C6)烷基；
[0124] R31 是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R32是氨或（&-C6)烷基；
[012引 R33是氨或（C廣Cs)烷基；
[0127] R34是氨或（C廣Cs)烷基；
[012引 R38表示1或2個(gè)選自（打-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-Cs)烷基、面素 、S 氣甲基、=氣甲氧基的任選的取代基；
[0129] R39是-(Ci-Cs)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代， 所述取代基選自（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-01?28、面素、-8〇2化3、-〇)2化3、-〇)服33化4、-S化服33化4、硝基、氨基、乙酷氨基、立氣甲基和立氣甲氧基；
[0130] 或者，R39選自：-(Cl-C6)烷基-雙環(huán)-雜芳基，其中雙環(huán)-雜芳基基團(tuán)可W由如下部 分組成，但不限于此:哇諾酬類(lèi)、異哇嘟類(lèi)、嗎I噪、異嗎I噪、嗎I嗦、苯并咪挫、氮雜苯并咪挫、苯 并嗯挫和苯并嚷挫。雙環(huán)-雜芳基基團(tuán)可W進(jìn)一步被任選的取代基取代，所述任選的取代基 選自（C廣Cs)烷基、（C廣Cs)烷氧基、徑基、徑基-(C廣Cs)烷基、-0R28、面素、-SO2R33、-CO2R33、-CONR33R34、-SO2NR33R34、硝基、氨基、乙酷氨基、；氣甲基和S氣甲氧基；
[0131] 其中A、B和D中僅兩個(gè)可W同時(shí)為氮原子；
[01創(chuàng)其中如果一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)N+RuRi2Ri3-或N+RisRi6Ri7-存在，則它們與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽；
[0133] 且其中如果存在于一個(gè)W上基團(tuán)中，則基團(tuán)R5-R38和n可W具有相同或不同的含 義。
[0134] 命名法
[01對(duì)術(shù)語(yǔ)乂a-Cb-烷基"，其中a和b是整數(shù)，是指具有a至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的烷基 基團(tuán)。從而，例如在a是1而b是6的情況下，術(shù)語(yǔ)包括甲基，乙基，正丙基，異丙基，正下基，異 下基，仲下基，叔下基，正戊基和正己基。
[0136] 術(shù)語(yǔ)乂d-Cb-締基"，其中a和b是整數(shù)，是指具有d至b個(gè)碳原子的直鏈或支鏈的締基 部分，其具有至少一個(gè)視情況為E或Z立體化學(xué)的雙鍵。從而，例如在d是2和b是6的情況下， 術(shù)語(yǔ)包括，例如，乙締基，締丙基，1-和2-下締基和2-甲基-2-丙締基。
[0137] 通過(guò)類(lèi)比，表述"(Cd-Cb)亞締基"是指如上述所定義的二價(jià)"(Cd-Cb)締堂'基團(tuán)。
[0138] 術(shù)語(yǔ)"(Cd-Cb)烘基"是指具有一個(gè)或多個(gè)立鍵的直鏈或支鏈碳鏈，其中原子數(shù)是2- 6。
[0139] 通過(guò)類(lèi)比，表述"(Cd-Cb)亞烘基"是指如上述所定義的二價(jià)"(Cd-Cb)烘基"基團(tuán)。
[0140] 表述"NRisRis(Ca-Cb)燒堂V'NR24R39(Ca-Cb)燒堂'或"NRyRs(Ca-Cb)烷基"，其中a和b 如上述所定義，是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團(tuán)，其中一個(gè)氨原子分別被基團(tuán)-NR15R16、-NR24R39或-N化Rs替代。
[0141] 表述VRl日Ri6Ri7(Ca-Cb)燒堂'或VRiiRi2Ri3(Ca-Cb)烷基"，其中a和b如上述所定 義，是指上述定義的"（Ca-Cb)烷基"基團(tuán)，其中一個(gè)氨原子分別被基團(tuán)-N+RisRi6Ri7或N+ R11R12R13 替代。
[0142] 表述"一(Ca-Cb)燒堂'或"二(Ca-Cb)燒氨堂'，其中a和b是整數(shù)，是指氨基基團(tuán)，其 中一個(gè)或兩個(gè)氨原子分別被基團(tuán)（Ca-Cb)烷基替代。
[01創(chuàng)表述"苯基(Ca-Cb)烷基"是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團(tuán)，其中一個(gè)氨原子被 一個(gè)苯基替代。
[0144] 術(shù)語(yǔ)"二價(jià)(Ca-Cb)亞烷基基團(tuán)"，其中a和b是整數(shù)，是指具有如上述所定義的a-b個(gè) 碳原子和2個(gè)未滿(mǎn)足的化合價(jià)的飽和控鏈。
[0145] 術(shù)語(yǔ)"(Ca-Cb)環(huán)烷基"，其中a和b是整數(shù)，是指如果適合包含a-b個(gè)環(huán)碳原子的飽和 單環(huán)、雙環(huán)或=環(huán)控基。實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基、金剛烷基。
[0146] 本文所用的無(wú)限制條件的術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)基"或"雜環(huán)"設(shè)及飽和單環(huán)、雙環(huán)或S環(huán)非芳 族基團(tuán)，其包含一個(gè)或多個(gè)選自S、N和0的雜原子。在雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系的情況中，該術(shù)語(yǔ)范圍內(nèi) 包括稠合、螺和橋連雙環(huán)環(huán)系，例如，奎寧環(huán)。特別地，術(shù)語(yǔ)乂 a-Cb雜環(huán)烷基"是指單環(huán)(Ca-Cb)環(huán)烷基基團(tuán)，其中至少一個(gè)環(huán)碳原子被雜原子(例如N、NH、S或0)替代。（Ca-Cb)雜環(huán)烷基 的實(shí)例包括化咯烷基、嚷挫烷基、贓嗦基、贓晚基、嗎嘟基、硫嗎嘟基。
[0147] 通過(guò)類(lèi)比，表述"亞雜環(huán)烷基"是指如上述所定義的二價(jià)雜環(huán)基團(tuán)。特別地，表述 "(Ca-Cb)亞雜環(huán)燒堂'是指一價(jià)(Ca-Cb)雜環(huán)烷基基團(tuán)（例如亞化咯烷基），其中"(Ca-Cb)雜環(huán) 烷基基團(tuán)如上述所定義。
[0148] 表述"雜芳基"是指具有5-11個(gè)環(huán)原子的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族 的且其中至少一個(gè)環(huán)原子是雜原子(例如N、NH、S或0)。
[0149] 適合的5，6-元雜芳基單環(huán)環(huán)系的實(shí)例包括，例如嚷吩、化咯、化挫、咪挫、異嗯挫、 嗯挫、異嚷挫、嚷挫、化晚、喀晚、化嗦和巧喃基團(tuán)等。
[0150] 適合的雙環(huán)雜芳基環(huán)系的實(shí)例包括哇諾酬類(lèi)、異哇嘟類(lèi)、嗎I噪、異嗎I噪、嗎I嗦、苯并 咪挫、氮雜苯并咪挫、苯并嗯挫和苯并嚷挫基團(tuán)等。
[0151] 術(shù)語(yǔ)"(Ca-Cb)烷氧基"，其中a和b是整數(shù)，是指直鏈和支鏈烷氧基基團(tuán)，其中組成的 碳原子數(shù)量為a-b的范圍。具體的烷基基團(tuán)是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基和叔下氧 基。
[0152] 符號(hào)"-C6H4-"表示二價(jià)亞苯基環(huán)基團(tuán)。
[01對(duì)表述"(Ca-Cb)烷基幾基"是指-CO(Ca-Cb)烷基基團(tuán)，其中基團(tuán)"(Ca-Cb)烷基"具有上 述定義的含義。
[0154] 表述"(Ca-Cb)烷基徑基"是指上述定義的"(Ca-Cb)烷基"基團(tuán)，其中1個(gè)氨原子被基 團(tuán)-OH替代。
[0155] 除非另有指定，否則適用于本文任意部分的術(shù)語(yǔ)"取代的"是指被至多4個(gè)相容性 取代基取代，它們各自獨(dú)立地可W是，例如，（Ci-Cs)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、徑基、徑基-(Ci-C6)烷基、面素(包括氣、漠和氯）、=氣甲基、立氣甲氧基。"任選的取代基"可W具有上述舉 出的取代基之一。
[0156] 術(shù)語(yǔ)"鹽"包括堿加成鹽和酸加成鹽。
[0157] 術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"表示式（I)的化合物的衍生物，其中如下適當(dāng)?shù)匦揎椖?體化合物：用常規(guī)地認(rèn)為藥學(xué)上可接受的任意堿或酸，將可能存在的任意游離酸性或堿性 基團(tuán)轉(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的加成鹽。
[0158] 本發(fā)明的酸性化合物可W與W下物質(zhì)形成鹽(包括藥學(xué)上可接受的鹽）：堿，例如 堿金屬氨氧化物，例如氨氧化鋼和氨氧化鐘;堿±金屬氨氧化物，例如氨氧化巧、氨氧化領(lǐng) 和氨氧化儀;有機(jī)堿，例如N-甲基-D-葡糖胺(glucamine)、膽堿^巧圣基甲基)氨基-甲燒、k 精氨酸、心賴(lài)氨酸、N-乙基贓晚、二節(jié)胺等。那些為堿性的化合物可W與W下物質(zhì)形成鹽(包 括藥學(xué)上可接受的鹽）：無(wú)機(jī)酸，例如氨面酸如鹽酸或氨漠酸、硫酸、硝酸或憐酸等;有機(jī)酸 例如乙酸、酒石酸、班巧酸、富馬酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、水楊酸、巧樣酸、甲橫酸、對(duì)甲苯橫酸、 苯甲酸、苯橫酸、谷氨酸、乳酸和扁桃酸等。那些具有季氮的化合物也可W與藥學(xué)上可接受 的抗衡離子形成季鹽，所述抗衡離子例如氯離子、漠離子、乙酸根、甲酸根、對(duì)甲苯橫酸根、 班巧酸根、半班巧酸根、糞-二橫酸根、甲橫酸根、昔糞酸根(xinafoate)、isoethionate等。
[0159] 在本發(fā)明的化合物具有至少一個(gè)立體中屯、的情況下，它們可W作為對(duì)映異構(gòu)體存 在。當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的化合物具有2個(gè)或更多個(gè)立體中屯、時(shí)，它們可W額外作為非對(duì)映異構(gòu)體 存在。應(yīng)當(dāng)理解，所有運(yùn)樣的異構(gòu)體及其任意比例的混合物都被包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0160] 顯而易見(jiàn)，式（I)的化合物至少含有一個(gè)立體中屯、，即由下面具有星號(hào)的碳原子 (1)表示，且因此作為光學(xué)立體異構(gòu)體存在：
[0161]
[0162] 化合物，其為如上定義的式（I)的化合 物，其'
[0163]
[0164] 9化合物，其為如上定義的式(I)的化合 物，其'
[01 化]
[0166] 基于W基團(tuán)的優(yōu)先性為基礎(chǔ)的化hn-Ingold-Prelog命名法，分配碳（I)的絕對(duì)構(gòu) 型。
[0167] 應(yīng)當(dāng)理解，下文中關(guān)于式（I)的化合物描述的所有優(yōu)選基團(tuán)或?qū)嵤┓桨缚蒞彼此 組合，且在細(xì)節(jié)上做必要的修正W后同樣適用于式（I)'、（I)"、（IA)和（IB)的化合物。
[0168] 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是CH。
[0169] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是CH。
[0170] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是CH，B是CH，且D是N。
[0171] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是CH，B是N，且D是CH。
[0172] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是N，B是N，且D是CH。
[0173] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式（I)的化合物，A是N，B是CH，且D是N。
[0174] 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式(I)的化合物，當(dāng)G是-(S〇2)-時(shí)，y是1。
[0175] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R2是基團(tuán)
[0176]
[0177] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，R2是基團(tuán)-[C出]y-G-[C出]j-C出-N+R24R25R39。
[0178] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R3是基團(tuán)氯基或基團(tuán)-C(0)-XR4。在另一個(gè)實(shí)施方案中，化是基 團(tuán)-C(0)-XR4。
[0179] 在一個(gè)實(shí)施方案中，R4是任選取代的（&-C6)烷基。在另一個(gè)實(shí)施方案中，R4是(&-Cs)柄基。
[0180] 在一個(gè)實(shí)施方案中，X是二價(jià)基團(tuán)-0-或-NH-。在另一個(gè)實(shí)施方案中，X是二價(jià)-0-。
[0181] 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式(I)的化合物，Rl是氨或基團(tuán)-(C出)rS〇2(Cl-C4)烷基。在 另一個(gè)實(shí)施方案中，Rl是氨。
[0182] 在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式(I)的化合物，R2是如下基團(tuán)
[0183]
[0184] 其中R39是-(C廣Cs)烷基-雜芳基。
[0185] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供式(IA)的化合物，
[0186]
[0187]其中X是-0-，且另外的基團(tuán)R4、R2和Ri如上述所定義。在一個(gè)實(shí)施方案中，對(duì)于式 (IA)的化合物，Ri是氨。
[0188] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明的化合物選自：
[0189] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵；
[0190] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪挫-1-鐵；
[0191] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-?基-乙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0192] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠；
[0193] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠；
[0194] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠； WM]漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠；
[0196] 漠化4-氯基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵；
[0197] 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-化晚-3-基甲基-錠；
[0198] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4];挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(5-甲基-[1，3,4]嗯 二挫-2-基甲基)-錠；
[0199] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-化挫-3-基甲基)-錠；
[0200] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喀晚-2-基甲基-錠；
[0201] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化嗦-2-基甲基-錠；
[0202] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1護(hù)四挫-5-基甲 基)-錠；
[0203] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]嗯二挫-2-基甲基-錠；
[0204] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2即比挫-3-基甲基)-錠；
[0205] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-IH-咪 挫-2-基甲基)-錠；
[0206] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]嗯二挫-3-基甲基-錠；
[0207] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-化挫-3-基甲基)-二甲基-錠.
[0208] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-(2-甲基-嗯挫-4-基甲基)-錠；
[0209] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-二甲基-(5-甲基[1，3,4] 嚷二挫-2-基甲基)-錠；
[0210] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-嚷挫-5-基甲基)-錠； 漠化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嚷挫-2-基甲基-錠；
[021^ 漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-(6-氯基-化晚-3-基甲 基)-二甲基-錠.
[021；3]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-8-基甲基-錠；
[0214]漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-異哇嘟-1-基甲基-二甲 基-錠；
[021引漠化（2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]^挫并[4,3曰]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-哇嘟-5-基甲基- 錠；
[0216] 氯化(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基 2,4]=挫-3-基甲基)-錠；
[0217] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪 挫-1-鐵；
[0218] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-?基-丙基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0219] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基）-2-徑基甲基-3-甲 基-3H-咪挫-1-鐵；
[0220] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)咪挫并[l，2-a]化晚-1-鐵；
[0221] 漠化3-芐基-1-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪挫-1-鐵；
[0222] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪挫-1-鐵；
[0223] 漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-?基-苯基)-3H-咪挫-1-鐵.
[0224] 漠化2-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-異哇嘟鐵；
[02巧]漠化i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-哇嘟鐵；
[02%]及其藥學(xué)上可接受的鹽。
[0227] 本發(fā)明的化合物的治療用途設(shè)及已知至少部分地由人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶的 作用介導(dǎo)的任何疾病。例如，本發(fā)明的化合物對(duì)于慢性阻塞性肺?。–OPD)、囊性纖維化 (CF)、支氣管擴(kuò)張癥、急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、肺炎和肺纖維化的治療可能是 有益的。
[0228] 本發(fā)明的化合物可用于治療炎癥性的呼吸障礙，例如哮喘(輕度、中度或重度）、類(lèi) 固醇抵抗型哮喘、支氣管炎、慢性阻塞性肺病(C0PD)、囊性纖維化(CF)、肺水腫、肺栓塞、肺 炎、肺結(jié)節(jié)病、肺氣腫、秒肺、肺纖維化、肺性高血壓、呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征 (ARDS)、氣腫、慢性支氣管炎、結(jié)核病、曲霉菌病和其它真菌感染、過(guò)敏性肺炎、肺脈管系統(tǒng) 的血管炎性和血栓性障礙，鎮(zhèn)咳活性，包括治療與氣道的炎癥性和分泌性病癥有關(guān)的慢性 咳嗽、由呼吸道合胞體病毒、流感、冠狀病毒(包括嚴(yán)重急性呼吸綜合征、SARS)和腺病毒引 起的感染、支氣管擴(kuò)張癥和肺癌。
[0229] 本發(fā)明還設(shè)及包含本發(fā)明的化合物作為活性成分的藥物制劑。其它化合物可W與 本發(fā)明的化合物結(jié)合用于預(yù)防和治療肺的炎性疾病。因此，本發(fā)明還設(shè)及用于預(yù)防和治療 肺的炎性疾病的藥物組合物，所述藥物組合物包含治療有效量的本發(fā)明的化合物和一種或 多種其它治療劑。
[0230] 適合用于與本發(fā)明的化合物聯(lián)合治療的治療劑包括：（1)皮質(zhì)類(lèi)固醇，例如布地奈 德、倍氯米松、倍氯米松(例如，作為單丙酸醋或二丙酸醋）、氣尼縮松、氣替卡松(例如作為 丙酸醋或慷酸醋）、環(huán)索奈德、莫米松(例如作為慷酸醋）、莫米松地奈德、羅氣奈德、氨化可 的松、潑尼松、潑尼松龍、甲潑尼龍、糞非可特、地夫可特、乙酸面潑尼松、膚輕松、醋酸氣輕 松、氯可托龍、替潑尼旦、潑尼卡醋、二丙酸阿氯米松、面米松、利美索龍、丙酸地潑羅酬、曲 安西龍、倍他米松、氣氨可的松、去氧皮質(zhì)酬、羅氣奈德、艾潑諾醋等。類(lèi)固醇藥物可W另外 包括處于臨床或臨床前開(kāi)發(fā)中的用于呼吸性疾病的類(lèi)固醇，諸如GW-685698、GW-799943、 GSK870086、QAE397、NCX-1010、NCX-1020、N0-地塞米松、Pレ2146、NS-126(W前的ST-126)。 類(lèi)固醇藥物還可W另外包括處于開(kāi)發(fā)中的具有減少的副作用特性的下一代分子，諸如選擇 性的糖皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑(SEGRA)，包括ZK-216348和AZD5423; (2)的-腎上腺素能受體激 動(dòng)劑，諸如沙下胺醇、班布特羅、特布他林、非諾特羅、福莫特羅、富馬酸福莫特羅、沙美特 羅、昔糞酸沙美特羅、阿福特羅、酒石酸阿福特羅、巧達(dá)特羅（QAB-149)、卡莫特羅、 BI 1744化、GSKl59797(米維特羅）、GSK59790、GSK159802、GSK642444(維蘭特羅）、 GSK678007、GSK96108、克侖特羅、丙卡特羅、比托特羅、LAS100977(abediterol)、BI1744CL (奧達(dá)特羅)和brodxaterol;(3)白S締調(diào)節(jié)劑，例如孟魯司特、扎魯司特或普侖司特；（4)抗 膽堿能劑，例如選擇性的毒葦堿-3(13)受體括抗劑諸如異丙托漠錠、嚷托錠(1:;[0付09；[111]1)、 嚷托漠錠00：1〇乂過(guò)飯）、格隆漠錠、阿地漠錠、14534273、651(656398、651(2337〇5、 GSK573719(憲地漠錠（膽6。11(1111111111))、1^\535201、941370和氧托漠錠（〇義71'〇9111111 bromide); (5)憐酸二醋酶-IV(PDE-IV)抑制劑，例如羅氣司特、西洛司特或茶堿；（6)鎮(zhèn)咳 劑，諸如可待因或右美沙芬;和(7)非醬體類(lèi)抗炎劑(NSAID)，例如布洛芬或酬洛芬；（8)粘液 溶解劑，例如N乙酷基半脫氨酸或福多司坦；（9)桂疲藥/粘液動(dòng)力學(xué)(mucokinetic)調(diào)節(jié)劑， 例如氨漠索、高滲溶液(例如鹽水或甘露醇)或表面活性劑；（10)膚粘液溶解劑，例如重組人 脫氧核糖核酶K阿法鏈道酶和rhDNA酶)或螺殺菌素；（11)抗生素，例如阿奇霉素、妥布霉素 和氨曲南；和（12)p38促分裂原活化蛋白（MAP)激酶抑制劑，諸如GSK856553和GSK681323; (12)Janus激酶(JAK)的抑制劑諸如CP-690550或GLPG0634;(13)脾酪氨酸激酶(SYK)抑制劑 諸如R406、R343或PRT062607; (14)憐脂酷肌醇3-激酶(PI3K)的S和/或丫異形體的抑制劑； (15)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒劑諸如利己韋林、扎那米韋或拉尼米韋；（16)PPAR- 丫激動(dòng)劑諸如化格列 酬和羅格列酬。
[0231] 在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與其它抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥組合相 組合（即=元組合產(chǎn)品）的吸入給藥應(yīng)用，所述其它抗炎藥和支氣管擴(kuò)張藥組合包括、但不 限于昔糞酸沙美特羅/丙酸氣替卡松(Advair/Sere tide⑩）、維蘭特羅(Vilanterol)/慷 酸氣替卡松(BREO E化IPTA?)、富馬酸福莫特羅/布地榮徳巧ymb icor t⑩）、富馬酸福莫 特羅/慷酸莫米松、富馬酸福莫特羅/二丙酸倍氯米松巧OS ter⑩）、靑馬酸福莫特羅/丙酸 氣替卡松巧Iut iForm(S))、巧達(dá)特羅/慷酸莫米松、巧達(dá)特羅/QAE-397、GSK159797/ 651(685698、651(159802/651(685698、651(642444/651(685698、富馬酸福莫特羅/環(huán)索奈德、酒 石酸阿福特羅/環(huán)索奈德。
[0232] 在另一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的化合物與W下組合相組合（即=元組合產(chǎn) 品）的吸入給藥應(yīng)用:其它支氣管擴(kuò)張藥物組合，尤其是&激動(dòng)劑/M3括抗劑組合，包括、但不 限于昔糞酸沙美特羅/嚷托漠錠、富馬酸福莫特羅/嚷托漠錠、富馬酸福莫特羅/格隆漠錠 (PT003)、BI 1744CL/嚷托漠錠、巧達(dá)特羅/NVA237、巧達(dá)特羅/QAT-370、福莫特羅/ 1^\534273、111116。11(11111膽/維蘭特羅（411〇'〇柳）、651(159797/651( 573719、651(159802/651( 573719、GSK642444/GSK 573719、GSK159797/GSK 233705、GSK159802/GSK 233705、 GSK642444/GSK 233705〇
[0233] 第一種和第二種活性成分的重量比可W變化，并且取決于每種成分的有效劑量。 通常，將使用每一種的有效劑量。
[0234] 本發(fā)明的化合物的預(yù)防劑量或治療劑量的量級(jí)當(dāng)然將隨待治療病癥的嚴(yán)重程度 的性質(zhì)和具體化合物及其給藥途徑而變化，并且通常將通過(guò)藥學(xué)領(lǐng)域所需的臨床試驗(yàn)進(jìn)行 確定。它還將根據(jù)單個(gè)患者的年齡、重量和應(yīng)答而變化。一般而言，每日劑量范圍將在W下 范圍內(nèi)：約0.00Img至約IOOmg/千克哺乳動(dòng)物體重，優(yōu)選0.0 lmg-約50mg/千克，最優(yōu)選0.1-IOmg/千克，其為單次劑量或分次劑量。另一方面，在某些情況下，有必要使用運(yùn)些限度之外 的劑量。
[0235] 本發(fā)明的另一個(gè)方面提供了包含本發(fā)明的化合物和藥學(xué)上可接受的載體的藥物 組合物。在藥物組合物中的術(shù)語(yǔ)"組合物"意圖包括包含活性成分和構(gòu)成載體的惰性成分 (藥學(xué)上可接受的賦形劑）的產(chǎn)品，W及由任何兩種或更多種成分組合、絡(luò)合或聚集而直接 或間接形成的任何產(chǎn)品，或者由一種或更多種成分分解而直接或間接形成的任何產(chǎn)品，或 者由一種或更多種成分的其它類(lèi)型反應(yīng)或相互作用成分直接或間接形成的任何產(chǎn)品。因 此，本發(fā)明的藥物組合物包括通過(guò)混合本發(fā)明的化合物、其它活性成分和藥學(xué)上可接受的 賦形劑而制得的任意組合物。
[0236] 本發(fā)明的藥物組合物包含本發(fā)明的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分， 并且還可W含有藥學(xué)上可接受的載體和任選的其它治療成分。術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的鹽"表 示從藥學(xué)上可接受的無(wú)毒堿或酸(包括無(wú)機(jī)堿或酸W及有機(jī)堿或酸)制備的鹽。
[0237] 任何合適的給藥途徑可用于給哺乳動(dòng)物、尤其是人提供有效劑量的本發(fā)明的化合 物。在治療用途中，可W通過(guò)任何方便的、合適的或有效的途徑施用所述活性化合物。合適 的給藥途徑是已知的，且包括口服給藥、靜脈內(nèi)給藥、直腸給藥、胃腸外給藥、局部給藥、眼 給藥、鼻給藥、含服和肺部給藥(通過(guò)吸入）。
[0238] 適合通過(guò)吸入法給藥的組合物是已知的，并且可包括已知用于運(yùn)類(lèi)組合物中的載 體和/或稀釋劑。所述組合物可W含有0.01-99重量％的活性化合物。優(yōu)選地，單位劑量包含 化邑至IOmg量的活性化合物。
[0239] 通過(guò)任何已知的合適方法，可W確定最合適的劑量水平。然而，應(yīng)當(dāng)理解，對(duì)于任 何特定患者的具體量將取決于多種因素，包括使用的具體化合物的活性，患者的年齡、體 重、飲食、一般健康和性別，給藥時(shí)間，給藥途徑，排泄速率，任何其它藥物的使用，W及待治 療的疾病的嚴(yán)重程度。
[0240] 對(duì)于吸入遞送，活性化合物優(yōu)選地為微粒形式。運(yùn)些微?？蒞通過(guò)包括噴霧干燥、 冷凍干燥和微粉化在內(nèi)的多種技術(shù)制備。
[0241] 例如，本發(fā)明的組合物可制備為懸浮液用于從噴霧器遞送，或者制備為在液體推 進(jìn)劑中的氣溶膠而用于例如加壓定量吸入器(PMDI)中。適用于PMDI的推進(jìn)劑是本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知的，包括〔。012、邸4-134曰、冊(cè)4-227、肥。022(0：12。2)和冊(cè)4-152(邸4。2和異下 燒)。
[0242] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物為干粉形式，用于使用干粉吸 入器(DPI)的遞送。很多類(lèi)型的DPI都是已知的。
[0243] 用于施用遞送的微?？蒞用有助于遞送和釋放的賦形劑配制。例如，在干粉制劑 中，微?？蒞用有助于從DPI流進(jìn)肺的大載體顆粒配制。合適的載體顆粒是已知的，包括乳 糖顆粒;它們可具有大于90WI1的總氣體動(dòng)力學(xué)中位數(shù)直徑。
[0244] 在氣霧劑類(lèi)配制劑的情況中，優(yōu)選的組合物是：
[0245]
[0246] 本發(fā)明的化合物可W與用于治療/預(yù)防/抑制或改善本發(fā)明的化合物用W治療的 疾病或病癥的其它藥物組合使用。所述其它藥物可W通過(guò)其一般使用的途徑和用量與本發(fā) 明的化合物同時(shí)地或按順序地給予。在本發(fā)明的化合物與一種或多種其它藥物同時(shí)使用的 情況下，除了本發(fā)明的化合物之外還含有所述其它藥物的藥物組合物是優(yōu)選的。相應(yīng)地，本 發(fā)明藥物組合物包括除了本發(fā)明的化合物之外還含有一種或多種其它活性成分的那些。
[0247] 本發(fā)明試劑可W W吸入形式給予。氣霧劑產(chǎn)生能夠運(yùn)樣進(jìn)行：用例如壓力-驅(qū)動(dòng)式 噴霧霧化器或超聲霧化器，優(yōu)選用推進(jìn)劑-驅(qū)動(dòng)式計(jì)量氣霧劑或者自例如吸入式膠囊或其 它"干燥粉末"遞送系統(tǒng)不用推進(jìn)劑地給藥微?；钚曰衔?。
[024引取決于所用吸入器系統(tǒng)，活性化合物可W如描述的那樣給藥。除了活性化合物之 夕h給藥形式還可W額外含有賦形劑，例如推進(jìn)劑(例如在計(jì)量式氣霧劑情況下的化igen)， 表面活性物質(zhì)，乳化劑，穩(wěn)定劑，防腐劑，矯味劑，填料(例如在粉末吸入劑情況下的乳糖）， 或者，如果適當(dāng)，其它活性化合物。
[0249] 出于吸入目的，可W使用許多系統(tǒng)，其中用適于患者的吸入技術(shù)能夠產(chǎn)生并給予 最佳顆粒尺寸的氣霧劑。除了使用轉(zhuǎn)接器（間隔物、膨脹劑）和梨形容器（例如 iNebulator⑩、Volumat iC⑩)Z外，還可使用用于計(jì)量式氣霧劑的發(fā)出噴煙(puffer) 噴霧的自動(dòng)裝置(Aiitofialer⑥），尤其是在粉末吸入劑情況下，可W使用許多技術(shù)方案 (例如Di SIchaier獲、Rotadi Sk⑩、I'lirbolmler⑩或例如EP-A-0505321 中描述的 吸入劑）。
[0250] 合成方法
[0251] 在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了根據(jù)下文方案A中記載的一般合成途徑來(lái)制備本發(fā) 明的式（Ia)化合物（即式（I)的化合物，其中Ri是氨，且R3是-C0XR4)和本發(fā)明的式（Ib)化合 物（即式（I)的化合物，其中Ri不是氨，且化是-C0XR4)的方法。
[0巧2] 方案A [0 巧 3]
[0254] 可W在堿例如；乙胺的存在下，在溶劑例如THF中，在(TC-回流的溫度下，由式 (III)的化合物通過(guò)與氯甲酸乙醋（或焦碳酸乙醋）反應(yīng)制備式（IV)的化合物?？蒞通過(guò)在 適合的溶劑中加熱將式（IV)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ia)的化合物。適合的條件包括使用溶劑， 例如IMS;和使用微波照射在至多150°C的溫度下加熱或在溶劑例如正下醇中常規(guī)回流加 熱。可W通過(guò)在溶劑例如DMF中，在堿例如碳酸飽的存在下，在RT至100°C的溫度下與式Six'的烷基面 （VI) 反應(yīng)將如上述所定義的式 （Ia) 的化合物轉(zhuǎn)化成如上述所定義的式 （Ib) 的 化合物，其中X'是適合的離去基(乂'=(：1、8'、1、甲苯橫酸醋等）?；蛘?，轉(zhuǎn)化可^通過(guò)與式 RiOH的醇(VII)的Mitsunobu反應(yīng)來(lái)進(jìn)行。使用的典型試劑是在溶劑例如THF中的S苯麟和 DIAD。
[02對(duì)可W根據(jù)方案B制備式（III)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基：
[0巧6] 方案B
[0 巧 7]
[025引可W使式(V)的化合物在酸例如TMS-多憐酸醋的存在下，在溶劑例如THF中，在RT 至回流的溫度下與苯甲醒例如3-漠-4-甲酯基-節(jié)臘和乙酷乙酸醋例如乙酷乙酸乙醋反應(yīng)， 得到式(VIII)的化合物，其中R4是(Ci-Cs)烷基，另外的基團(tuán)如式（I)的化合物中所定義?？?W通過(guò)與氧化劑例如過(guò)氧化脈反應(yīng)，然后在原位用水合阱的IMS溶液處理由式(VIII)的化 合物制備式(III)的化合物。
[0259] 此外，可W根據(jù)方案C制備式(I) '的化合物，其為如上所述的式（I)的化合物，其中 碳(1)的絕對(duì)構(gòu)型如下所示。
[0260] 方案 C
[0261]
[0262]可W使用方案B中用于將式(V)的化合物轉(zhuǎn)化成式(VIII)的化合物所述類(lèi)似的方 法，通過(guò)與3-漠-4-甲酯基-苯甲酸反應(yīng)由式(V)的化合物得到式（II)的化合物?？蒞通過(guò)與 適合的手性胺例如( + )-辛可寧在適合的溶劑例如二嗯燒中形成手性非對(duì)映異構(gòu)體鹽，然后 用酸例如鹽酸處理該鹽，由式（II)的化合物得到式（II)'的化合物，其為式（II)的化合物， 其中碳(1)的絕對(duì)構(gòu)型如方案C中所報(bào)道，得到對(duì)映異構(gòu)體純的式(II)'的化合物。可W通過(guò) 與氨水在偶合劑例如幾基二咪挫的存在下，在溶劑例如THF中，在(TC至RT的溫度下反應(yīng)，由 式(II) '的化合物制備式(VIII) '的化合物，其為式(VIII)的化合物，其中立體中屯、（1)上的 絕對(duì)構(gòu)型如方案C中所報(bào)道，得到中間體伯酷胺。將該酷胺轉(zhuǎn)化成式(VIII)'的化合物可W 采用脫水劑進(jìn)行。適合的條件包括在(TC至RT的溫度下使用溶劑，例如DMF;和脫水劑，例如 憐酷氯。
[0263] 可W采用與方案B和A中用于將式(VIII)的化合物轉(zhuǎn)化成式式（Ia)和（Ib)的化合 物所述類(lèi)似的方法，由式(VIII) '的化合物得到式(Ia) '和Qb) '的化合物，其為如上述所定 義的式Qb)和（Ia)的化合物，且其中碳（1)的絕對(duì)構(gòu)型如方案C中所示(方法A)?；蛘?，可W 采用方法B由式(VIII)'的化合物得到式（la)'和（lb)'的化合物，其為如上述所定義的式 Qb)和(Ia)的化合物，且其中碳(1)的絕對(duì)構(gòu)型如方案C中所示;其中可W使式(VIII)'的化 合物與包含/釋放氯幾基的化合物例如光氣或=光氣和無(wú)水阱在堿例如2,6-盧剔晚的存在 下，在溶劑例如二氯甲燒中，在〇-5°C的溫度下反應(yīng)，得到式（Ia) '的化合物，其中Ri是H，R4是 (Ci-Cs)烷基，且另外的基團(tuán)如對(duì)式(I)的化合物所定義。
[0264] 本領(lǐng)域技術(shù)人員可W理解，通過(guò)選擇適合的手性胺及其絕對(duì)構(gòu)型，可W得到式 (II)"、（VIII)"、（Ib)"和（Ia)"的衍生物[其分別為式（II)、（VIII)、（Ib)和（Ia)的化合物， 其中在立體中屯、（1)上的絕對(duì)構(gòu)型與方案巧良道的相反]。
[0265] 在適當(dāng)?shù)那闆r下，技術(shù)人員可W向在實(shí)驗(yàn)部分中具體描述的條件引入合適的變 化，W便使合成途徑適應(yīng)本發(fā)明的其它化合物的供應(yīng)。運(yùn)樣的變化包括、但不限于:使用適 當(dāng)?shù)钠鹗荚蟻?lái)制備不同的化合物，反應(yīng)的溶劑和溫度的變化，替代具有類(lèi)似的化學(xué)作用 的反應(yīng)劑，引入或除去對(duì)反應(yīng)條件和試劑敏感的官能團(tuán)的保護(hù)/去保護(hù)階段，W及引入或除 去目的在于進(jìn)一步官能化化學(xué)骨架的特定合成步驟。
[0266] 可W使用并且描述且報(bào)道在實(shí)施例中的方法不應(yīng)當(dāng)被視為限制可用于制備本發(fā) 明的化合物的合成方法的范圍。
[0267] 用作起始原料或中間體的化合物可W是商購(gòu)可得的，它們的制備可W具體地描述 在文獻(xiàn)中，或者它們可W文獻(xiàn)中可得到的方法或本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周知的方法來(lái)制備。
[0268] 描述的方法是特別有利的，因?yàn)橥ㄟ^(guò)任意適當(dāng)?shù)囊阎凅w易于適當(dāng)?shù)卣{(diào)控它，從 而得到任意期望的化合物。運(yùn)樣的變體被包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。
[0269] 從所有上述內(nèi)容，技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，任意所述基團(tuán)可W原樣存在或W任意適當(dāng) 地保護(hù)的形式存在。具體地，在進(jìn)行烷基化、酷化、偶聯(lián)或橫酷化之前，需要適當(dāng)?shù)乇Ｗo(hù)存在 于中間體和實(shí)施例中且會(huì)產(chǎn)生不希望的副反應(yīng)和副產(chǎn)物的官能團(tuán)。同樣地，那些相同的被 保護(hù)的基團(tuán)的隨后去保護(hù)可W發(fā)生在所述反應(yīng)結(jié)束W后。在本發(fā)明中，除非另有說(shuō)明，否則 術(shù)語(yǔ)"保護(hù)基"表示被改造 W保留它所結(jié)合的基團(tuán)的功能的保護(hù)性基團(tuán)。典型地，保護(hù)基用 于保留氨基、徑基或簇基功能。因此，適當(dāng)?shù)谋Ｗo(hù)基可W包括，例如，本領(lǐng)域技術(shù)人員眾所周 知的芐基、節(jié)氧幾基、叔下氧幾基、烷基或芐基醋等[關(guān)于一般參考，參見(jiàn)，T.W. Green; Protective Groups in Organic Synthesis(Wiley，N.Y.1981)]。
[0270] 同樣地，根據(jù)常用于有機(jī)合成化學(xué)的眾所周知的方法，可W完成任意所述基團(tuán)（例 如包括幾基、徑基或氨基)的選擇性保護(hù)和去保護(hù)。
[0271] 通過(guò)將任意游離酸性基團(tuán)或氨基適當(dāng)?shù)剞D(zhuǎn)化成對(duì)應(yīng)的藥學(xué)上可接受的鹽，可W實(shí) 現(xiàn)式（I)的化合物的任選成鹽。也在該情況下，用于本發(fā)明的化合物的任選成鹽的工作條件 都是在技術(shù)人員的普通知識(shí)內(nèi)。
[0272] 在可得到的情況下，根據(jù)本領(lǐng)域眾所周知的方法，例如通過(guò)制備型HPLC或通過(guò)色 譜純化，可W得到式（I)的化合物的非對(duì)映異構(gòu)體。使用制備型HPLC和裝有手性固定相的 柱，同樣可W分離式(I)的化合物的外消旋混合物，或者使用本領(lǐng)域眾所周知的方法進(jìn)行拆 分W得到各對(duì)映異構(gòu)體。此外，可W拆分手性中間體并用于制備本發(fā)明的手性化合物。
[0273] 從所有上述內(nèi)容，技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，可W方便地修改上面的方法、用于制備本發(fā) 明的合適化合物的綜合的其任意變體，從而使反應(yīng)條件適應(yīng)具體需要，例如通過(guò)選擇適當(dāng) 的縮合劑、溶劑和保護(hù)基，視情況而定。
[0274] 可W根據(jù)下文報(bào)道的方案D由式(IX)的化合物制備式(XII)的化合物，其中R3是基 團(tuán)-C0XR4，Ri如上述所定義，A、B和D是CH，且R2是漠或另外適合的活化基團(tuán)，其取自C1、I、 OTf，但不限于此：
[0275] 方案 D
[0276]
[0277] 用強(qiáng)路易斯酸例如S漠化棚在溶劑，例如DCM中，在-78°C至RT的溫度下處理式 (IX)的化合物，然后用水或甲醇巧滅，可W得到式(X)的化合物。
[0278] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見(jiàn)，可W關(guān)注另外適合的保護(hù)基策略，并且酸(X) 表示用于官能化和制備式(XII)的化合物的通用的中間體。
[0279] 實(shí)際上應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)，正如本領(lǐng)域技術(shù)人員理解的，下文所述的W式（IX)的化合物為 原料的任意合成路徑（即在方案F、G和H中）也可W適合于式(X)和(XII)的化合物，得到另外 的式(IK(Ia)和(Ib)的化合物。
[0280] 作為實(shí)例，通過(guò)將式(X)的化合物適當(dāng)衍生成式(XI)的化合物，其中Ri不是氨，可 W得到相應(yīng)的式(XII)的化合物，其中Ri不是氨?？蒞采用方案A中用于將式（Ia)的化合物 轉(zhuǎn)化成式(Ib)的化合物所述類(lèi)似的方法由式(X)的化合物得到式(XI)的化合物。
[0281] 可W通過(guò)與醇或胺XHR4例如氨或2-甲氧基-乙醇在偶合劑例如HATU的存在下，在 溶劑例如DMF中，在堿例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)由式(XI)的化合物制 備式(XII)的化合物。方案D中所示的合成路徑在最后階段引入-XR4取代基方面具有有益 性。
[0282] 方案 E ^noool
[0284] 可W根據(jù)方案E由式(X)的化合物制備式(XIV)和(XV)的化合物、即式(XII)的化合 物，其中R3是基團(tuán)-CN?？蒞通過(guò)與氨在偶合劑例如HATU的存在下，在溶劑例如DMF中，在堿 例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)制備式(XIII)的化合物，其為式(XII)的化 合物，其中Ri是H和XR4是N出。
[0285] 可W通過(guò)與脫水劑例如Burgess試劑在溶劑例如THF中，在RT至回流的溫度下反應(yīng) 由式(XIII)的化合物制備式(XIV)的化合物。可W采用方案A中用于將式(Ia)的化合物轉(zhuǎn)化 成式(Ib)的化合物所述的方法由式(XIV)的化合物得到式(XV)的化合物。
[0286] 然后本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，通過(guò)修改下文方案F或G中所述的合成路徑并且W 式(XIV)或(XV)的化合物為原料，可W制備式(Im)的化合物，即式(I)的化合物，其中R3是基 團(tuán)氯基。
[0287] 可W根據(jù)下文報(bào)道的方案F，由式（IX)的化合物制備式（1C)、（Id)、（Ie)和（If)的 化合物，即式（I)的化合物，其中R3是基團(tuán)-C0XR4，X是氧，R4是甲基基團(tuán)，Ri如上述所定義，A、 B和D是CH，且R2是相應(yīng)地如方案F中報(bào)道的基團(tuán)，其中Ry可W具有對(duì)式（I)的化合物所述不同 的含義：
[028引方案F
[n?R9l
[0290] 可W通過(guò)與適當(dāng)未被取代的乙烘化合物(XVI)在催化混合物例如雙（=苯麟）鈕 (II)二氯化物和艦化亞銅(1)與堿例如S乙胺在溶劑例如DMF中，在至多120°C的溫度下，典 型地采用微波照射反應(yīng)，可W將式（IX)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ic)的化合物。可W采用催化劑 例如Pd/C在溶劑例如IMS中氨化由式(Ic)的化合物制備式(Id)的化合物。
[0291] 此外，可W采用方案A中將由式（Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ib)的化合物所述的方法 分別由式(Ic)和(Id)的化合物得到式(Ie)和(If)的化合物。
[0292] 可W根據(jù)方案G由式（IX)的化合物制備式（Ig)的化合物，即式（I)的化合物，其中 R3是基團(tuán)-C0XR4，Ri如上述所定義，X是氧，R4是甲基基團(tuán)，A、B和D是CH，且R2是亞甲基連接的 叔胺NR24R39、季胺N+R24R25R39或咪挫鐵化2R38):
[0293] 方案 G
[0294]
[OWS]可W通過(guò)與適合的親核體，例如乙締基=下基錫燒類(lèi)在催化劑例如四（=苯麟)鈕 (0)的存在下，在溶劑，例如二嗯燒或DMF中，在至多150°C的溫度下，典型地采用微波照射反 應(yīng)，將式（IX)的化合物轉(zhuǎn)化成式(XVII)的化合物?？蒞按照2步法，采用氧化，使用催化劑， 例如例如二水合餓酸鐘與輔助氧化劑，例如N-甲基嗎嘟-N-氧化物，在溶劑混合物，例如丙 酬/水中，在RT下由式(XVII)的化合物制備式(XVIII)的化合物。因此，使用適合的試劑例如 高艦酸鋼在適合的溶劑混合物例如THF/水中裂解中間體二醇得到式(XVIII)的化合物。可 W通過(guò)典型地采用還原劑例如棚氨化鋼在溶劑例如MeOH中還原由式(XVIII)的化合物得到 式(XIX)的化合物?？蒞通過(guò)漠化由式(XIX)的化合物得到式(XX)的化合物。適合的條件包 括與適合的漠化劑例如四漠化碳與S苯麟在溶劑例如二氯甲燒中在(TC至RT的溫度下反 應(yīng)?？蒞通過(guò)分別與適合的式NHR24R39的仲胺或式NR24R25R39的叔胺在適合的溶劑例如THF或 MeCN中反應(yīng)將式(XX)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ig)的叔或季胺類(lèi)?；蛘撸蒞依次由式（Ig)的叔 胺類(lèi)得到式(Ig)的季胺類(lèi)，然后與適合的親電體例如甲基漠在適合的溶劑例如MeCN中在RT 下反應(yīng)。此外，可W通過(guò)與包含適當(dāng)取代的咪挫的化合物咪挫R22R38反應(yīng)將式(XX)的化合物 轉(zhuǎn)化成式(Ig)的咪挫鐵化合物。
[0296] 對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，醒(XVIII)表示用于進(jìn)一步官能化和用于制備式 (Ig)的化合物的通用中間體。
[0297] 可W根據(jù)如下方案H由式(XVIII)的化合物制備式（Ih)的化合物，即式（I)的化合 物，其中化是基團(tuán)-C0XR4，Ri如上述所定義，A、B和D是CH，X是氧，R4是甲基基團(tuán)，且R2是如方案 H中報(bào)道的酷胺連接的基團(tuán)，其中Rx可W具有與對(duì)式(I)的化合物所述不同的含義：
[029引方案H r0299I
[0300] 可W采用適合的氧化劑例如亞氯酸鋼和適合的輔助還原劑例如2-甲基-2-下締在 適合的溶劑混合物例如叔下醇/水中并且采用適合的堿例如二氨憐酸鋼在RT下由式 (XVIII)的化合物制備式(XXI)的化合物。典型地，可W通過(guò)與胺(XXII)在偶合劑例如HATU 的存在下，在溶劑例如DMF中，在堿例如S乙胺的存在下，在RT至80°C的溫度下反應(yīng)，由式 (XXI)的化合物得到式（比)的化合物，其中Ri = H。
[0301] 此外，可W采用方案A中將式（Ia)的化合物轉(zhuǎn)化成式（Ib)的化合物所述的方法由 式（Ig)和（比）的化合物得到式（Ig)和（比）的化合物，其中Ri聲H，其中Ri = H。本領(lǐng)域技術(shù)人 員應(yīng)當(dāng)清楚，關(guān)注Rl上另外適合的保護(hù)基策略，且在合成本發(fā)明的化合物（Ig)和（比）的過(guò) 程中能夠在任意居間步驟中引入Rl(其中Ri聲H)。
[0302] 可W根據(jù)方案J由式（IX)的化合物制備式(XXVI)的化合物?？蒞通過(guò)與適當(dāng)取代 的乙締基化合物(XXIII)在適合的催化劑/配體系統(tǒng)例如化rrmann-Be 11 er催化劑/S下麟 四氣棚酸鹽的存在下，在溶劑例如四甘醇或二甲氧基乙燒中，在堿例如五甲基贓晚的存在 下，在RT至160°C溫度下反應(yīng)，采用化Ck偶合化學(xué)制備例如式(XXIV)的化合物?？蒞按照采 用酸例如S氣乙酸在溶劑例如DCM中在-1 (TC下的水解和還原步驟由式(XXIV)的化合物制 備式(XXV)的化合物，得到中間體醒;和采用還原劑例如棚氨化鋼，在溶劑例如MeOH中，在0 °(：至^溫度下，得到式(XXV)的化合物?？蒞采用四漠化碳/S苯麟的混合物在溶劑例如DCM 中在0 °C -50°C溫度下由式(XXV)的化合物制備式(XXVI)的化合物。
[0303] 方案 J
[0304]
[0305] 可W根據(jù)方案K制備式（IjK(Ik)或（In)的化合物，即式（I)的化合物，其中R2定義 為（C廣C4 )亞烷基N+R24R25R39、基團(tuán)（C廣C4 )亞烷基NR24R39、基團(tuán)[邸2 ] yG [細(xì)2 ] jCH2-咪挫鐵 (R22R38)，分別為取代基。類(lèi)似地，可W根據(jù)方案K制備式（Ij)、（Ik)或（In)的化合物，即式 (I)的化合物，其中R2定義為基團(tuán)烘-Ry或C(O)NHC也Rx。還可W類(lèi)似地由式(XXVII)或(XXVI) 的化合物制備式（Ij)、（化)或（In)的化合物。
[0306]方案 K
[0W7l
[030引可W通過(guò)適合的叔胺R24R25R39N例如二甲基-(1-甲基）-lH-咪挫-4-基甲基）-胺或 二甲基-嚷挫-4-基甲基胺與式(XXVII)的化合物的烷基化反應(yīng)直接得到式（I j)的化合物， 其中X'是適合的離去基(X'=Cl、Br、I、甲苯橫酸醋等），且基團(tuán)-C此R表示式（Ij)的化合物 被基團(tuán)（C1-C4)亞烷基N+R24R25R39取代的其余部分。典型的條件可W包括在溶劑例如乙醇或 THF中在60°C -150°C的升溫下采用微波照射加熱叔胺。
[0309] 或者，可W通過(guò)叔胺（Ik)將式(XXVII)的化合物轉(zhuǎn)化成式(I j)的化合物，其中R24和 R39聲H。可W通過(guò)與仲胺化誠(chéng)39畑反應(yīng)由式(XXVII)的化合物制備叔胺式（Ik)的化合物。典型 反應(yīng)條件包括使用堿，例如碳酸飽或碳酸鐘，在溶劑例如DMF中，在RT下。可W采用甲基化試 劑例如甲基漠、艦甲燒或苯橫酸甲醋將式（Ik)的化合物，其中R24和R39聲H，轉(zhuǎn)化成式（Ij)的 化合物。典型反應(yīng)條件由使用溶劑例如MeCN或丙酬在RT至60°C溫度下在常規(guī)或微波加熱組 成。
[0310] 此外，式（Ik)的仲胺化合物（R24是H)還可W通過(guò)與適合的伯胺R39NH2反應(yīng)由式 (XXVII)的化合物制備，得到仲胺。
[0311] 可W通過(guò)包含適合的咪挫的化合物例如1-甲基-IH-咪挫與式(XXVII)的化合物的 烷基化反應(yīng)直接得到式（In)的化合物，其中X'是適合的離去基(X'=Cl、Br、I、甲苯橫酸醋 等），且基團(tuán)-C出R表示式（In)的化合物被基團(tuán)或基團(tuán)[C此]yG[C此]jC出-護(hù)咪挫鐵(R22R38)取 代的其余部分。典型條件可W包括在溶劑例如MeCN或THF中在50°C-10(rC的升溫下采用微 波照射加熱式(XXVII)的化合物與1-甲基-IH-咪挫。
[0312] 還可W根據(jù)方案抽式(XXVI)的化合物制備式山K(Ik)或（In)的化合物，即式的 化合物（I)，其中引入了基團(tuán)Ry或Rx(參見(jiàn)方案F/H)，其被定義為(C1-C4)亞烷基N+RmR25R39、基 團(tuán)（C1-C4)亞烷基NR24R3減如下基團(tuán)，分別為取代基：
[0313]
[0314] -般實(shí)驗(yàn)細(xì)節(jié)
[0315] 反應(yīng)并非在惰性氣氛下進(jìn)行，除非另有指定，全部溶劑和商業(yè)試劑原樣使用。
[0316] 通過(guò)色譜法純化是指采用CombIFIash⑩Companion純化系統(tǒng)或Biotage SPl純 化系統(tǒng)純化。在使用Isolute⑩SPE Si II柱純化產(chǎn)物的情況下/'Isolute SPE Si柱"表 示含有未鍵合的活性二氧化娃的不規(guī)則顆粒的預(yù)填充聚丙締柱，所述不規(guī)則顆粒具有50WI1 平均大小和標(biāo)稱(chēng)60A孔隙率。收集包含所需產(chǎn)物的級(jí)分(通過(guò)化C和/或LCMS分析鑒定），通 過(guò)蒸發(fā)除去有機(jī)級(jí)分，凍干其余的水性級(jí)分，得到終產(chǎn)物。如果采用薄層色譜法(TLC)，則是 指采用平板的硅膠化C，典型地帶有巧光指示劑（254nm)的3 X6cm硅膠侶錐板（例如Fluka 60778)。使用Biotage Initiator 60?進(jìn)行微波實(shí)驗(yàn)，所述Biotage Initiator 60?使用單 模式共振器和動(dòng)態(tài)區(qū)調(diào)節(jié)?？蒞達(dá)到40-250°C的溫度，且可W達(dá)到至多30己的壓力。
[0317] 用在400MHz操作的帶有5mm反向檢測(cè)S重共振探頭的Varian Unity Inova 400分 光光度計(jì)或帶有5mm反向檢測(cè)S重共振TXI探頭的在400MHz操作的化址er Avance DRX 400 分光光度計(jì)或帶有標(biāo)準(zhǔn)5mm雙頻率探頭的在300MHz下操作的化Uker Avance DPX 300分光 光度計(jì)得到NMR光譜。W相對(duì)于四甲基硅烷的ppm給出位移。
[0318] 采用MDL ISIS?/Draw 2.5SP2軟件中的Autonom 2000部件生成化合物名稱(chēng)。
[0319] 分析型LC-MS條件
[0320] LC-MS 方法 1
[0321 ] WatersZQ四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.6mmF^henomenexLuna，顆粒尺寸 3皿），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B:MeC化0.1 %甲酸。梯度：
[0322]
[0323] 檢測(cè)-MS JLS，UV( 200化/min分流至具有線(xiàn)內(nèi)HPl IOOPDA檢測(cè)器的ESI源）
[0324] MS電離方法-電噴霧(正離子和負(fù)離子）
[0325] LC-MS 方法 2
[0326] Waters Micromass ZMD四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.6mm 曲enomenex Luna 3皿顆粒尺寸），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[0327]
[032引檢測(cè)-MS JLS，UV( 100化分流至具有線(xiàn)內(nèi)UV檢測(cè)器的MS)
[0329] MS電離方法-電噴霧(正離子和負(fù)離子）
[0330] LC-MS 方法 3
[0331] Waters Micromass ZQ2000質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（100 X2. Imm Acquity 邸H， 具有1.7曲!顆粒尺寸），維持在40°C，洗脫A:水+0.1 %甲酸;B:MeCN+0.1 %甲酸?；蛘?，如果指 定，采用C18-反相（100X2. Imm Acquity UPLC 邸H Siield 1.7皿顆粒尺寸)柱。
[0332] 梯度；
[0333]
[0334] 檢測(cè)-MS，UV PDA
[0335] MS電離方法-電噴霧(正離子和負(fù)離子）
[0336] LC-MS 方法 4
[0337] Waters PlatformLC四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30 X4.6mm F*henomenex Luna 3皿顆粒尺寸），洗脫A:水+0.1 %甲酸;B: MeCN+0.1 %甲酸。梯度：
[033引
[0339] 檢測(cè)-15，化5，1^(分流-200化/111111分流至具有線(xiàn)內(nèi)冊(cè)1100040檢測(cè)的651源）
[0340] MS電離方法-電噴霧(正離子和負(fù)離子）
[0；341 ] LC-MS 方法 5
[0342] Waters VG Platform II四極質(zhì)譜儀，配有C18-反相柱（30X4.GmmLuna 3皿顆粒 尺寸），洗脫A:水+0.1%甲酸;8:16〔化0.1%甲酸。
[0343] 梯度；
[0344]
[0345] 檢測(cè)-15，化5，1^(分流-200^分流至具有線(xiàn)內(nèi)冊(cè)1050040檢測(cè)器的651源）
[0346] MS電離方法-電噴霧(正離子和負(fù)離子）
[0；347] MDAP系統(tǒng)：
[0348] 儀器； Agilentl260無(wú)限純化系統(tǒng)。Agilent 6100系列單四極LC/MS
[0349] 柱； X沈LECT C甜 Prep C18 5皿 0抓，30X150mm、RT
[0巧0] 流動(dòng)相A: 0.1 %甲酸水溶液
[0巧1] 流動(dòng)相B: 0.1 %甲酸的乙臘溶液
[0352] 流速； 60ml/min
[0353] 梯度計(jì)劃：10%-95%，22min，W特定聚焦的梯度附近為中屯、
[0354] 樣品注射：20-60mg/ml的在DMS0(+任選的甲酸和水）中的溶液。
[03W]在實(shí)驗(yàn)部分中使用的縮寫(xiě)：
[O%6] DCM 二氯甲燒
[O%7] DMF N，N-二甲基甲酯胺
[0%引 DMSO 二甲亞諷
[O%9] 化2〇 乙酸
[0360] 化OAc 乙酸乙醋
[0361] HPLC 高效液相色譜法
[0362] LC-MS 液相色譜法-質(zhì)譜法
[0363] MeCN 乙臘
[0364] MDAP 質(zhì)量定向的自動(dòng)純化
[0%日]NBS N-漠班巧酷亞胺
[0366] NMO N-甲基嗎嘟-N-氧化物
[0367] Rt 保留時(shí)間
[036引 RT 室溫
[0369] THF 四氨巧喃
[0370] 在下面的操作中，通過(guò)"中間體"或"實(shí)施例"編號(hào)來(lái)標(biāo)識(shí)一些起始原料。運(yùn)僅僅為 了輔助熟練的化學(xué)家而提供。所述起始原料不一定已經(jīng)從提及的批料制備。
[0371] 當(dāng)提及使用"類(lèi)似的"或"相似的"操作時(shí)，本領(lǐng)域技術(shù)人員會(huì)明白，運(yùn)樣的操作可 能包含微小變化，例如反應(yīng)溫度、試劑/溶劑量、反應(yīng)時(shí)間、后處理?xiàng)l件或色譜純化條件。
[0372] 實(shí)施例1
[0373]
[0374] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠
[0375] 中間體1
[0376]
[0377] 3-漠-4-二漠甲基苯甲酸
[037引在20L安裝機(jī)械攬拌器的法蘭燒瓶中將3-漠-4-甲基苯甲酸（910g，4.23mol， 1.0eq.)和NBS(2010g，11.29mol，2.67eq.)溶于DCM(8.5L)。然后加入AIBN(50g，0.3mol， 0.07eq.)在DCM(IL)中的渺漿，將該化合物在強(qiáng)光下（500W)在回流冷凝器中在化氣氛中照 射。反應(yīng)體系的內(nèi)部溫度從i7°c升至4rc，起始的白色混懸液在達(dá)到適度回流狀態(tài)時(shí)變成 淡澄色混懸液。在總計(jì)72h后，反應(yīng)完成，向渾濁澄色溶液中加入水(5L)，將其在RT攬拌化。 然后將澄色雙相混合物保持靜置過(guò)夜，然后真空濃縮，得到澄色蒸饋物和黃褐色混懸的固 體。然后通過(guò)過(guò)濾采集固體，用水（2L)洗涂，抽干化，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色潮濕固體 (1860邑)。
[0379] LCMS(方法l):IU = 3.39min，m/z 369,371，373,375[M-H]
[0380] Ih NMR(300MHz，DMS0):S8.14-8.03(3H，m)，7.36(lH，s)。
[0381] 中間化2
[0382]
[0383] 3-漠-4-甲酯基苯甲酸
[0384] 將中間體1(1860邑，4.23111〇1，1.069.)混懸于水(5〇，將渺漿加熱至內(nèi)部溫度為40 °C。然后分小部分加入固體化2〇)3(1460g，13.77mol，3.化eq.)，歷時(shí)20min。在開(kāi)始添加時(shí)產(chǎn) 生起泡，由此加入化OAc (0.化）W分解泡沫，抑制任何進(jìn)一步的起泡。一旦添加完成，則將棟 色混懸液加熱至90°C，歷時(shí)40min，然后在90°C攬拌90min，然后冷卻至40°C，歷時(shí)90min。加 入化OAc( I.化），然后通過(guò)滴液漏斗（0.7L)添加濃HCl水溶液，導(dǎo)致劇烈C〇2氣體放出，蒸發(fā) 大部分化OAc。再加入化OAc(IL) W便從冷凝器和反應(yīng)器壁上洗涂起泡的產(chǎn)物，然后再加入 化0Ac(0.化），將濃稠渺漿在RT攬拌過(guò)夜。然后將該渺漿加熱至40°C，再通過(guò)滴液漏斗加入 濃HCl水溶液，同時(shí)劇烈攬拌，歷時(shí)45min，導(dǎo)致C〇2氣體放出，蒸發(fā)大部分化OAc，形成固體。 停止攬拌，固體漂浮在水性混合物上部(pH 1)。分離大部分水層（約化），然后加入2-MeTHF (化）。然后除去澄清水層，再用2-MeTHF將有機(jī)層稀釋至10L，溫?zé)嶂?0°C，得到深澄色溶液。 然后用IM HCK0.5L)洗涂有機(jī)層，蒸發(fā)，與甲苯一起共沸，得到標(biāo)題化合物，為黃褐色固體 (960.地）。
[0385] LCMS(方法4):Rt 2.73min，m/z 227,229[M-H]
[0386] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.26aH，d，J = 0.細(xì)z)，8.20aH，dJ=1.5Hz)，8.08-8.04(lH，m)，7.95(lH，d，J=8.0Hz)。
[0387] 中間體3
[0388
[0389] 4-(2-漠-4-簇基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨喀 晚-5-甲酸甲醋
[0390] 在的氣氛中將中間體2(458邑，2111〇1，1.〇69.)、乙酷乙酸甲醋（274.4邑，2551111^， 2.36mol，1.18eq.)和3-S氣甲基苯基硫脈(519g，2.36mol，1.18eq.)裝入IOL加套反應(yīng)，混 懸于THF(4.6L)，同時(shí)攬拌，冷卻至-10°C (內(nèi)部溫度-3°C)。將多憐酸（1650g，3.6wteq.)在水 浴中在50°C預(yù)溫?zé)幔缓笠淮渭尤?，?dǎo)致即刻放熱，內(nèi)部溫度升至19°C。然后將得到的澄色 混合物Wl〇°C的遞增溫?zé)嶂?5°C，達(dá)到適度回流，將該反應(yīng)體系在該溫度下攬拌20h。然后 將該反應(yīng)體系冷卻至20°C，真空除去大量THF，得到深澄色粘性油狀物，然后用水（5L)和 化20(5L)稀釋。分離水層，再用化2〇(2 X化)萃取，依次用水（IL)、鹽水（IL)洗涂合并的有機(jī) 層，干燥(化2S化），通過(guò)C鹽過(guò)濾，W除去任何細(xì)顆粒。然后真空濃縮過(guò)濾的溶液，得到粘性澄 色樹(shù)膠狀物，將其再混懸于化2〇(約1.化），保持靜置過(guò)夜。過(guò)濾得到的混懸液，用化20(0.5L) 沖洗采集的固體，在50°C(8mbar)真空烘箱干燥4天，得到標(biāo)題化合物(754g)。
[0391] LCMS(方法l):Rt 3.52min，m/z 529,531[M+W +
[0392] Ih 醒 R(300MHz，DMS0) :510.15 (lH，d，J = 3.5Hz ),8.11( lH，d，J= 1.6Hz ),8.05 (lH，dd，J = 8.1，1.7Hz)，7.92-7.64(5H，m)，5.80(lH，d，J = 2.9Hz)，3.53(3H，s)，2.07(3H， S) O
[039；3] 中間體4
[0394]
[0395] (S)-4-( 2-漠 -4-簇基-苯基)-6-甲基-2-硫代-I-(3-二氣甲基-苯基)-1,2,3,4-四 氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0396] 將中間體3(151.7邑，0.29111〇1，1.069.)溶于二嗯燒(2〇，加熱至80°(：。過(guò)濾得到的 混懸液W除去任何無(wú)機(jī)殘余物。再將澄清溶液加熱至80°C，加入(+)-辛可寧(88g，0.29mo 1， I.Oeq，），產(chǎn)生澄清溶液。將得到的混合物緩慢地冷卻，結(jié)晶。3h后，過(guò)濾得到的固體，用冷二 嗯燒洗涂。將該個(gè)體再混懸于熱二嗯燒(85°C)，冷卻，結(jié)晶過(guò)夜。過(guò)濾出得到的晶體，用冷二 嗯燒洗涂，再使固體從熱二嗯燒中重結(jié)晶。過(guò)濾出最終重結(jié)晶的固體，風(fēng)干，得到中間體 ( + )-辛可寧鹽，為不是固體83.2g(68%)。
[0397] 通過(guò)分配在IM HCl與和EtOAc之間測(cè)定拆分的（ + )-辛可寧的光學(xué)純度；分離有機(jī) 層，真空濃縮，然后再溶于含有0.1 %TFA的20% IPA/正庚燒，進(jìn)行分析型HPLC(化iralPak IA，5咖 4.6 X 250mm)，用20% IPA/正庚燒(+0.1 %TFA) W1 血/min和波長(zhǎng)254nm洗脫。還通過(guò) 手性HPLC檢查外消旋產(chǎn)物;對(duì)外消旋樣品測(cè)定的保留時(shí)間為14.8和42.5min，在42.5min洗 脫期望的對(duì)映異構(gòu)體，經(jīng)測(cè)定大于99.5ee%。
[039引通過(guò)分配在EtOAc(IL)與IM HCl(IL)之間釋放中間體（ + )-辛可寧鹽（83.2g， 101.75mmol)。再用化0Ac(2X0.5L)萃取水層，用IM肥1(0.化）、然后用鹽水(0.25L)洗涂合 并的有機(jī)層，干燥(NasS化），真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(45.45邑）。
[0399] 中間體5
[0400
[0401] (S)-4-(2-漠 -4-氨基甲酯基-苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基-苯基)-1，2， 3，4-四氨-喀晚-5-甲酸甲醋
[0402] 將中間體4(93.8邑，0.18111〇1)溶于1'?。ɑ?，分部分加入1，1'-幾基二咪挫（57.5邑， 0.35mol，2. Oeq.)，保持在RT攬拌至氣體停止放出。然后滴加氨水溶液(33%，330mL)，確保 內(nèi)部溫度不超過(guò)l〇°C (在起始添加時(shí)觀察到發(fā)熱）。將該反應(yīng)體系保持在RT攬拌化，然后加 入鹽水，分離各層。用IM肥I水溶液(2x)洗涂有機(jī)相，用化OAc進(jìn)一步萃取酸性層。用鹽水洗 涂合并的有機(jī)層，干燥(NasS化），過(guò)濾，真空濃縮，得到標(biāo)題化合物，為無(wú)色泡沫體(87.3g)。
[0403] LCMS(方法2):Rt 3.44min，m/z 528,530[M+扣 +
[0404] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.12(lH，d，J = 2.6Hz)，8.12(lH，s)，8.11(lH，d，J = 1.7Hz)，7.96(lH，dd，J=8.1，1.7Hz)，7.88-7.77(2H，m)，7.75-7.63(3H，m)，7.54(lH，s)， 5.78(lH，s)，3.54(3H，s)，2.07(3H，s)。
[040引 中間體6
[0406]
[0407] (s)-4-(2-漠-4-m基苯基)-6-甲基-2-硫代-1-(3-S氣甲基苯基)-l，2,3,4-四氨 喀晚-5-甲酸甲醋
[040引將中間體5(87.3g，0.165mol)溶于DMF(400mL)，用冰浴冷卻至0-5°C。然后滴加憐 酷氯(62.Og，37. OmL，2.5eq.)，確保內(nèi)部溫度不超過(guò)10°C。一旦添加完成，則將黃色溶液在 0-5°C攬拌15min，然后傾入固體2M化20)3和冰的混合物。形成黃色沉淀，將該渺漿靜置化， 然后過(guò)濾固體，用水洗涂，在40-45 °C用P2化真空烘箱干燥。醒R分析得到的產(chǎn)物仍然顯示原 料遺留，由此再使用20mL憐酷氯重復(fù)該反應(yīng)。得到的固體的醒R顯示產(chǎn)物為與P0C13的加合 物。因此，將該固體溶于無(wú)水EtOH(1000 mL)，將該混懸液溫?zé)醀輔助溶解。然后加入飽和 化HC03水溶液（250mL)，將該混合物加熱至40°C，攬拌化。然后將得到的混合物傾入水 (SOOmL)，過(guò)濾出得到的白色固體，用水洗涂，風(fēng)干，得到標(biāo)題化合物(77.5g)。
[0409] LCMS(方法2):Rt 3.94min，m/z 510,512[M+扣 +
[0410] Ih 醒R(300MHz，DMS0):Sl0.18(lH，d，J = 2.7Hz)，8.24(lH，d，J=1.5Hz)，7.96 (lH，dd，J=8.0，I.細(xì)Z),7.89-7.76(3H，m),7.74-7.64(2H，m),5.8(lH，s)，3.53(3H，s)， 2.06(3H，s)。
[041U 中間體7
[0412]
[0413] (S)-5-(2-漠-4-氛基苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基苯基)-2,3,5,8-四 氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0414] 將中間體6(49. Sg，98mmo 1)溶于DCM(830mL)，加入2，6-盧剔晚（32.4mL，278mmo 1， 2.85eq.)，將該溶液冷卻至2°C。在攬拌的同時(shí)，隨后緩慢地加入S光氣(9.17g，30.9mmoI， 0.32eq)，歷時(shí)3minD5min后，將該反應(yīng)體系溫?zé)嶂罵T，攬拌25min。將該反應(yīng)體系冷卻至8°C， 然后通過(guò)高管將該溶液轉(zhuǎn)入冷卻的（7 °C )阱溶液（IM的THF溶液，278mL)和MeCN( 250mL)的混 合物。將該反應(yīng)體系在rC再攬拌lOmin，然后溫?zé)嶂罵Td2.2化后，用水、然后用50%飽和鹽 水洗涂該反應(yīng)混合物，干燥有機(jī)相(NasS化），過(guò)濾，真空濃縮。將得到的樹(shù)膠狀物與甲苯一起 共沸，與化2〇 (200mL)-起研磨，得到固體，過(guò)濾出來(lái)，用化2〇洗涂，干燥，得到標(biāo)題化合物，為 奶油色固體(31.75g)。
[0415] LCMS(方法5):Rt 3.51min，m/z 534,536[M+扣 +
[0416] Ih NMR(300MHz，CDCl3) :88.36( lH，s),7.88(lH，d，J= 1.5Hz),7.83-7.79(lH，m)， 7.73(lH，t，J = 8.0Hz)，7.65-7.60(2H，m)，7.59-7.50(2H，m)，6.39(lH，d，J=1.0Hz)，3.62 (3H，s)，2.25(3H，d，J = 1.0Hz)。
[0417] 通過(guò)CMralpak IC手性HPLC柱(5皿顆粒尺寸，5%MeOH/DCM，流速5血/min)分析手 性純度，得到化= 5.83min(100%ee)。外消旋樣品分別得到3.58和5.85111111的第一種和第二 種洗脫的對(duì)映異構(gòu)體的化。
[0418] 由巧化S
[0419]
[0420] (R)-5-(4-氯基-2-乙締基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0421] 將中間體7( 1.42g，2.66mmol)、S下基乙締基錫燒類(lèi)和鈕-四（S苯麟)溶于二嗯燒 (ISmL)和幾滴DMF，用化凈化得到的溶液5分鐘。然后采用微波照射將該反應(yīng)混合物在150°C 加熱化。通過(guò)硅膠色譜法純化該反應(yīng)混合物，用梯度0-70%化OAc的環(huán)己燒溶液洗脫，然后 與化2〇-起研磨，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體（1.02g)。
[0422] LC-MS(方法 2):Rt = 3.52min，m/z = 482[M+W +
[0423] 中間體9
[0424
[04巧」（R)-5-(4-m基-2-甲醜基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3,5， 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[04%] 將中間體8(0. Sg，1.66mmol)混懸于丙酬(4.5mL)和水(0.5mL)。加入二水合餓酸鐘 (31111肖，0.081111]1〇1)，然后加入醒0(0.39肖，3.321]11]1〇1)，將該反應(yīng)混合物在1?1'劇烈攬拌1她。然 后加入化2S2O日(4g，21.06mmol)，用DCM稀釋該反應(yīng)體系，再攬拌20min。通過(guò)C鹽過(guò)濾得到的 混合物，然后真空蒸發(fā)。將得到的殘余物溶于THF(SmL)和水(SmL)，然后冷卻至(TC,然后加 入高艦酸鋼(0.71g，3.32mmol)。將該反應(yīng)混合物溫?zé)嶂罵T，然后攬拌化，然后用飽和化肥化 水溶液稀釋?zhuān)缓笥没疧Ac萃取。用飽和化肥化水溶液、然后用鹽水洗涂合并的有機(jī)層，干燥 (化2S化），真空蒸發(fā)。通過(guò)硅膠色譜法純化得到的殘余物，用梯度50-70%化OAc的環(huán)己燒溶 液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為粉紅色固體(0.56g)。
[0427] LC-MS(方法 l):Rt = 2.98min，m/z = 484[M+W +
[0428] 中間體10
[0429
[0430] (R)-5-(4-氯基-2-徑基甲基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0431] 將中間體9(273mg，0.57mmol)溶于MeOH巧mL)，加入棚氨化鋼（26mg，0.68mmol)，將 該反應(yīng)體系在RT攬拌化。真空蒸發(fā)該混合物，使殘余物分配在化OAc與水之間，分離各相。用 鹽水洗涂有機(jī)層，干燥(化2S化），真空蒸發(fā)。將得到的殘余物與化2〇-起研磨，過(guò)濾，采集固 體，得到標(biāo)題化合物，為黃白色固體(184mg)。
[0432] LC-MS(方法 2):Rt = 3.24min，m/z = 486[M+W +
[0433] 中間體11
[0434]
[0435] (R)-5-( 2-漠甲基-4-氛基-苯基)-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲基-苯基)-2,3,5, 8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0436] 將中間體10 (約0 . Immo 1)溶于DCM( ImL)，將該溶液冷卻至(TC。加入四漠化碳 (40mg，0.12mmol)，然后加入；苯麟（29mg，0.1 lmmol)，將該反應(yīng)體系在RT攬拌。加后，再加 入部分四漠化碳(53mg，0.16mmo 1)和S苯麟(42mg，0.16mmo 1)，在RT持續(xù)攬拌16h。用DCM稀 釋該反應(yīng)混合物，用水、然后用鹽水洗涂，干燥(化2S化），真空濃縮。通過(guò)硅膠色譜法純化得 到的殘余物，用梯度50-80%化OAc的環(huán)己燒洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(19mg)。
[0437] LC-MS(方法 l):Rt = 3.12min，m/z = 548[M+W +
[0438] 中間化12
[043'
[0440] 二甲基-嚷挫-4-基甲胺
[044。用乙酸（50 扣L，8.85mmol)和二甲胺（2M 的 THF 溶液，4.42mL，8.85mmol)處理 1，3-嚷 挫-4-二甲醒(0.50邑，4.4211111101)在0〔1(451110中的溶液，攬拌化。加入^乙酷氧基脾棚氨化 鋼（1.88g，8.85mmol)，將該混合物攬拌過(guò)夜。通過(guò)傾入包含一些IN NaOH的飽和化肥化水溶 液達(dá)到抑9使反應(yīng)停止，萃取入化OAc。用鹽水洗涂有機(jī)萃取物，干燥，真空濃縮。得到黃色 殘余物。通過(guò)色譜法純化，用0-10 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物， 為班巧色油狀物(280mg)。
[0442] Ih NMR(300MHz，CDCl3):S8.77aH，d，J = 2.0Hz)，7.18(lH，m)，3.66(2H，s)，2.30 (細(xì)，s)。
[0443] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3，5，8-四氨-[I，2，4]S挫并[4，3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-嚷挫-4-基甲基-錠(實(shí)施 例1)
[0444] 將中間體12(153mg，l .OSmmol)加入到大微波瓶中包含的中間體lUlOOmg， 0.1 Smmo 1)在MeCN(0.3mL)中的溶液中。密封，在5(TC加熱1她，同時(shí)攬拌。真空除去溶劑，用 化OAc稀釋粗產(chǎn)物，萃取入水。用化OAc洗涂水性萃取物，然后真空濃縮。通過(guò)MDAP純化得到 的殘余物，得到標(biāo)題化合物，為白色固體(74mg)。
[0445] LC-MS(方法 3):IU = 3.46min，m/z = 610.2[M] +
[0446] Ih NMR(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.32( lH，s) ,8.44( 1.5山3，甲酸鹽），8.25-8.14(2H，m)，8.11(lH，bs)，8.05-8.00(lH，m),7.95-7.79(4H，m),6.53(lH，s),5.25-5.08 (2H，m)，4.98(2H，s)，3.51(3H，s)，3.26-3.11(6H，m)，2.07(3H，s)。
[0447] 實(shí)施例2
[044引
[0449] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠
[0450] 山。心。
[0451 ]
[0452] 二甲基-(1-甲基)-iH-咪挫-4-基甲基)-胺
[0453] 用乙酸（73 祉L，12.90mmol)和二甲胺（2M 的 THF溶液，6.45血，12.9〇111111〇1)處理1-甲 基-IH-咪挫-4-甲醒(0.71 g，6.45mmo 1)在THF (60mL)中的溶液，攬拌化。添加 S乙酷氧基棚 氨化鋼（2.74g，12.90mmo 1)，將該混合物攬拌過(guò)夜。用EtOAc稀釋該反應(yīng)體系，傾入飽和 Na肥化水溶液。真空濃縮水相，將得到的殘余物混懸于MeOH-DCM。過(guò)濾，真空濃縮。采用SCX-2柱純化粗產(chǎn)物，真空濃縮相關(guān)的洗脫液，得到殘余物，再通過(guò)色譜法純化，用0-10% (2M N出的MeO田容液)的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為班巧色油狀物(340mg)。
[0454] Ih NMR(300MHz，DMS0):S7.44(lH，s)，6.91(lH，s)，3.60(3H，s)，3.24(2H，s)，2.11 (細(xì)，S)。
[0455] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-IH-咪挫-4-基甲 基)-錠(實(shí)施例2)
[0456] 采用與實(shí)施例1類(lèi)似的方法由中間體11 (1 OOmg，0.1 Smmo 1)制備標(biāo)題化合物。在 MDAP純化后得到標(biāo)題化合物，為白色固體(43mg)。
[0457] LC-MS(方法 3):IU = 3.28min，m/z = 607.3[M] +
[045引 Ih 匪 R(400MHz，DMS0) Sl 1.25( 1H，非常 bs) ,8.38( 1.9H，S，甲酸鹽），8.29-8.25 (lH，m),8.11(lH，bs),8.04-7.99(lH，m),7.95-7.87(2H，m),7.87-7.77(3H，m),7.47(1H， s) ,6.54(lH，s) ,5.16-5.02(2H，m) ,4.71-4.61 (3H，s)，3.72(2H，S，被掩蔽），3.51 (3H，s)， 3.12(3H，s)，3.10(3H，s)，2.07(3H，s)。
[0459]實(shí)施例3
[0460
[0461
[0462
[0463] (R)-5-[ 2-(2-叔下氧基-乙締基）-4-氛基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0464] 向高壓反應(yīng)器中裝入中間體7( IOg ,18.72mmol)、2-甲基-2-乙締氧基-丙烷 (6.55g，65. SOmmol)、四氣棚酸S-叔下基憐鐵（540mg，1.86mmol) ,Herrmann-Beller催化劑 (反式-二(y-乙酸)雙(0-二-鄰-甲苯基-麟基)芐基)二鈕（II))(880mg，0.94mmol)，l，2,2， 6，6-五甲基贓晚（11.5g，74.20mmol)的混合物。加入四甘醇（140mL)，在氣氣氣氛中給得到 的溶液脫氣。然后將該混合物在150°C加熱Ih。冷卻該混合物，用化OAc和10 %巧樣酸水溶液 稀釋?zhuān)盟望}水洗涂有機(jī)萃取物，然后干燥(化2S化），真空濃縮。通過(guò)色譜法純化得到的殘 余物，用25-75%化OAc的環(huán)己燒溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為[3:1]的E/Z異構(gòu)體混合物， 為黃色泡沫體(7.95g)。
[04化]LC-MS(方法5):IU = 3.87min，m/z = 554.2[M+扣 +
[0466] 中間體15
[0467]
[046引 （r)-5-[4-氯基-2-(2-?基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0469] 采用鹽/冰浴將中間體14(5.83邑，10.53111111〇1)和水（568化，31.59111111〇1)在0〔1 (50mL)中的溶液冷卻至-10°C，通過(guò)滴加 TFA(4.03mL，52.66mmo 1)處理。在-10 °C攬拌Ih 45min后，用碳酸鐘水溶液（lg/mL，30mL)處理得到的溶液。然后一次加入棚氨化鋼（2g， 52.9mmol)，然后加入Me0H(8mL)。將該反應(yīng)體系在-10°C攬拌15min，然后在RT攬拌化。用水 使反應(yīng)停止，用DCM稀釋。再用DCM萃取水相，用鹽水洗涂合并的有機(jī)萃取物，干燥(MgS化）， 真空濃縮。通過(guò)色譜法純化得到的殘余物，用梯度0-5%Me0H的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合 物，為白色泡沫體(4.25g)。
[0470] LC-MS(方法 5):IU = 3.17min，m/z = 500.1[M+W +
[0471 ] 中間體16
[047
[0473] (r)-5-[2-(2-漠-乙基)-4-氯基-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基）- 2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0474] 采用與用于中間體11類(lèi)似的方法由中間體15(0.30g，0.60mmol)制備標(biāo)題化合物， 得到期望的化合物，為白色固體(〇.24g)。
[04 巧]LC-MS(方法 4):IU = 3.83min，m/z = 562.1[M(79^)+W +
[0476] 甲酸i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪挫-1-鐵(實(shí)施例3)
[0477] 將中間體16(75mg，0.133mmol)和N-甲基-咪挫（160mL，2mmol)在乙臘amL)中的溶 液在密封試管內(nèi)在50°C加熱20h。真空濃縮該反應(yīng)混合物，在MDAP純化后得到標(biāo)題化合物， 為白色固體(64mg)。
[047引 LC-MS(方法3):IU = 3.50min，m/z = 564.2[M] +
[04巧]Ih 醒R(400MHz，DMS0)Sll.53(lH，bs) ,9.11(lH，s) ,8.38( 1.9H，S，甲酸鹽），8.14 (lH，bs)，7.93(2H，m) ,7.83(lH，t，J = 7.細(xì)Z) ,7.78(lH，m) ,7.76(lH，dd，J = 8.1,1.細(xì)Z)， 7.74(lH，m)，7.70(lH，d，J = 8.3Hz)，7.67(lH，d，J=1.2Hz)，6.31(lH，s)，4.76(2H，m)，3.88 (3H，s，被掩蔽），3.81-3.71(1山111，被掩蔽），3.50(3山3)，3.46(1山111)2.16(3山3)。
[0480]由中間體16和適當(dāng)取代的堿性雜環(huán)、采用與實(shí)施例3中使用類(lèi)似的方法制備下列 實(shí)施例(堿性雜環(huán)是已知的或商購(gòu)的）。在通過(guò)MDAP純化和凍干后，得到標(biāo)題化合物，為白色 靜電固體：
[0481]
[0482] 實(shí)施例6
[0483]
[0484] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠
[0485] 中間體17
[04掃
[0487] (r)-5-(4-氯基-2-二甲基氨基甲基-苯基）-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯 基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[048引用中間體11 (600mg，1.1 Ommo 1)處理攬拌的2M二甲胺在THF中的溶液(3mL)，將RXN 在RT攬拌化。真空濃縮該反應(yīng)混合物，通過(guò)色譜法純化得到的殘余物，用0-6% (2M N曲的 MeO田容液)的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化合物，為白色泡沫體(408mg)。
[0489] LC-MS(方法 2):IU = 2.77min，m/z = 513.2[M+l] +
[0490] 甲酸{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲基-苯基)-2， 3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-芐基}-二甲基-化晚-2-基甲基-錠(實(shí)施 例6)
[04川將中間體17(150111邑，0.2911111101)、2-(漠甲基）化晚氨漠酸鹽（178111邑，0.711111101)和 DI陽(yáng)A(l06mg，140化，0.82mmol)的溶液在密封試管內(nèi)溶于MeCN(2mL)，加熱至50°C72h。冷卻 該反應(yīng)體系，真空濃縮，通過(guò)反相HPLC、采用梯度5-95 % (+0.1 %甲酸)MeCN水溶液純化，得 到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(60mg)。
[0492] 1〇15(方法3):化=3.68111111，111八 604.1[]\1] +
[0493] iHMffi(400MHz，DMS0)Sll.55(lH，brs)，8.78-8.74(lH，m)，8.49(lH，s)，8.24 (lH，d，J 1.7Hz),8.11(lH，br S),8.05-7.98(2H，m),7.95-7.79(4H，m),7.75-7.71(lH，d)， 7.61-7.55(lH，m)，6.56(lH，s)，5.24(2H，s)，4.90(2H，s)，3.51(3H，s)，3.22(6H，d，J 4.4Hz)，2.07(3H，s)。
[0494] 實(shí)施例7
[049
[0496] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠
[0497] 中間體18 [0498：
[0499] (R)-5-[ 4-氛基-2-( 2-二甲基氨基-乙基）-苯基]-7-甲基-3-氧代-8-( 3-二氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-6-甲酸甲醋
[0500] 用中間體16 (7.5g，13.35mmo 1)的THF(1 OmL)溶液處理攬拌的2M二甲胺在THF中的 溶液（40mL)，將RXN在RT攬拌化。真空濃縮該反應(yīng)混合物，然后分配在Et0Ac(30mL)/水 (30mL)之間，用化0Ac(30mL)反萃取水層，干燥(MgS化)合并的有機(jī)萃取物，過(guò)濾，真空濃縮。 通過(guò)色譜法純化得到的殘余物，用0-8 % (2M N曲的MeOH溶液）的DCM溶液洗脫，得到標(biāo)題化 合物，為白色泡沫體(5.50g)。
[0如 1 ] LC-MS(方法3):IU = 3.37min，m/z = 527.2[M+1 ] +
[0502] 漠化(2-{5-氛基-2-[ (R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-二氣甲基-苯基)- 2.3.5.8- 四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-化晚-2-基甲基-錠(實(shí)施例7)
[0如3 ]將中間體 18 (30mg，53]immo 1)和2-漠甲基-II比晚（11.5mg，66皿01)在MeCN( ImL)中的 混合物在密封試管內(nèi)溫?zé)嶂?0°C1她，然后真空濃縮。使粗產(chǎn)物分配在水與化OAc之間，分離 水層，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(IOmg)。
[0如4] Ih 匪R(400MHz，DMS0)11.40(lH，s)，8.72(lH，dd)，8.54aH，s)，8.13(lH，s)， 8.02-7.91(3H，m)，7.87-7.80(2H，m)，7.78-7.69(3H，m),7.58-7.54(lH，m),6.36(lH，s)， 4.76(2H，d)，4.11-4.02(lH，m)，3.90-3.81(lH，m)，3.75-3.53(2H，m)，3.51(3H，s)，3.26 (3H，s)，3.24(3H，s)，2.17(3H，s);
[0 如 5] LC-MS(方法 3):IU = 3.66min，m/z = 618.2[M] +
[0如6] 實(shí)施例8
[0如 7]
[0如引漠化4-氯基-i-(2-{5-氯基-2-[(R)-6-甲氧基幾基-7-甲基-3-氧代-8-(3-S氣甲 基-苯基)-2,3,5,8-四氨-[1，2,4]S挫并[4,3-a]喀晚-5-基]-苯基}-乙基)-化晚鐵 [0如9] 將中間體16(3〇111邑，53皿1]1〇1)和4-氯基11比晚（17.5111邑，160皿〇1)在16〔則1111]^)中的混 合物在密封試管內(nèi)溫?zé)嶂?0°C 1她，然后真空濃縮。使粗產(chǎn)物分配在水與化OAc之間，分離水 層，冷凍干燥，得到標(biāo)題化合物，為白色靜電固體(1 Omg)。
[0510] LC-MS(方法 3):IU = 3.63min，m/z = 586.1[M] +
[051。 可^由中間體18和適當(dāng)取代的面代甲基-雜環(huán)、采用與實(shí)施例7中使用類(lèi)似的方法 或由中間體16和包含適當(dāng)取代的氮的雜環(huán)、采用與用于實(shí)施例8類(lèi)似的方法制備下列實(shí)施 例?？蒞按照MDAP系統(tǒng)或其它本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的色譜純化方法分類(lèi)運(yùn)些實(shí)施例：
[0526]
[化27]生物學(xué)測(cè)定 郵2引在人中性白細(xì)胞彈性蛋白酶化肥)酶活性測(cè)定中，巧聯(lián)了本發(fā)明的化合物的效能。
[0529] H肥酶測(cè)定：
[0530] WlO化1的總測(cè)定體積，在96-孔平板中進(jìn)行測(cè)定。彈性蛋白酶(人白細(xì)胞彈性蛋白 酶，Sigma E8140)的終濃度為0.00072U/mL。W IOOiiM的終濃度使用膚底物(MeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC,Ca化iochem#324740)。在測(cè)定緩沖液（0.05M Tris.肥1,0.1 M 化Cl,0.1 M CaCb，0.0005%brU-35，pH7.5)中的DMSO的終濃度為1 %。通過(guò)加入酶，啟動(dòng)酶反應(yīng)，并在 25°C溫育30分鐘。溫育W后，通過(guò)WSOiig/孔的終濃度加入大豆膜蛋白酶抑制劑（Sigma T9003)，停止反應(yīng)。使用38化m激發(fā)波長(zhǎng)和460皿發(fā)射波長(zhǎng)，使用Molecular Devices巧光平 板讀數(shù)器測(cè)量巧光。
[0531] 進(jìn)行對(duì)每種化合物的劑量響應(yīng)，并將每個(gè)實(shí)驗(yàn)中化合物的效應(yīng)表示為對(duì)照酶巧光 的抑制百分比。繪制劑量響應(yīng)曲線(xiàn)，并確定化合物效能（IC50)。在至少2個(gè)單獨(dú)實(shí)驗(yàn)中試驗(yàn)化 合物。
[0532] 測(cè)試的實(shí)施例(本發(fā)明的代表)的ICso顯示在下表中：
[0533]
[0534] 在上表中，如下指示H肥酶抑制（ICsq值）：>500nM' + ' ；100-500nM'++' ；20-100nM' + ++' ；<20nM'++++'。
【主權(quán)項(xiàng)】
1.式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中八、8和0獨(dú)立地是〇1或1 Ri選自： -氫； _(Cl_C6)烷基； -NR7R8 (CrC6)烷基 _; -(C2-C4)烯基； -苯基（Q-C6)烷基-，其中該苯基環(huán)任選地被基團(tuán)NR15R16 (Q-C6)烷基-或被r-Rn (C1-C6)烷基-取代； -CH2(CH2)nOH； -(CH2)nC0NR5R6； -(CH2)nS02NR5R6； -基團(tuán)-CH2- (CH2) nNR5S〇2R6; -(CH2)t_(C6H4)_S〇2(Cl-C4)烷基； -(CH2 ) rS〇2 ( Ci-C4)烷基，其中該(&-C4)烷基任選地被基團(tuán)取代； --S02-苯基，其中該苯基環(huán)任選地被NR7R8 (&-C6 )烷基-取代;和 -基團(tuán)-(CH2)n-W，其中W是5-6-元雜芳基環(huán)，其任選地被基團(tuán)-SOKCi-Cj烷基取代； η是1、2或3; t 是0、1、2或3; r 是0、1、2、3或4; 1?5選自氫、（&-C6 )烷基、NR16R15 (&-C6)烷基-和N+Rn- (&-C6 )烷基-; R6是氫或(&-〇〇烷基； R7選自氫、（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷基羰基-、-S〇2 ( &-C4 )烷基和NR16R15 ( &-C6 )烷基-; Rs是氫或(&-C6)烷基； 或者，辦和心與它們所連接的氮原子一起可以形成(C5-C7)雜環(huán)烷基環(huán)系，其任選地被一 個(gè)或多個(gè)(&-C6 )烷基或氧代基團(tuán)取代； Rl6是氫或(&-C6)烷基； Rl5是氫或(&-C6)烷基； Rl7是氫或(&-C6)烷基； R3是基團(tuán)氰基或基團(tuán)-C(0)-XR4; X是選自-0-、- (CH2)-和-NH-的二價(jià)基團(tuán)； R4是選自如下的基團(tuán)： -氫； _(Cl_C6)烷基； -式-[Alkl-z的基團(tuán)，其中Aik1是(&-C4)亞烷基基團(tuán)，且Z是： (i i i) -NR9R1Q，其中R9和R1Q獨(dú)立地是氫、（&-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基，其中（Q-C6)烷基 或（C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R35取代，所述基團(tuán)R 35獨(dú)立地選自（Q-C6)烷基、 (&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基；或R 9和R1()與它們所 連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可以包含另一個(gè)選自N、0和S的雜原子，且其任選地 被1 -4個(gè)基團(tuán)R35取代，所述基團(tuán)R35獨(dú)立地選自：（Q-C6)烷基、（Q-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-〇〇烷基、鹵素、三氟甲基、三氟甲氧基;或 (i v) -N+RnR12R13，其中Rn、R12和R13各自獨(dú)立地是(&-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基，其中該 (&-C6)烷基或(C3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R36取代，所述基團(tuán)R36獨(dú)立地選自（&-C6)烷基、（Ci-Cs)烷氧基、羥基、羥基-(Ci-Cs)烷基、鹵素、三氟甲基和三氟甲氧基;或Rn、R 12 和R13中的任意兩個(gè)與它們所連接的氮一起形成單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)，其可以包含另一個(gè)選自 N、0和S的雜原子，且Rn、R12和R13中的另一個(gè)是(&-〇〇烷基或任選取代的（C 3-C6)環(huán)烷基，其 中該單環(huán)(C5-C7)雜環(huán)、（Q-C6)烷基或(C 3-C6)環(huán)烷基基團(tuán)任選地被1 -4個(gè)基團(tuán)R36取代，所述 基團(tuán)R36獨(dú)立地選自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-C6)烷基、鹵素、三氟甲基和 三氟甲氧基； -式_(CH2)q-[Q]-(CH2)PZ的基團(tuán)，其中Z如上述所定義，q是0或1-3的整數(shù)，p是0或1-3的 整數(shù)，且Q是選自-0-、亞苯基、（C5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞吡啶基的二價(jià)基團(tuán)， 其中該亞苯基、（C 5-C7)亞雜環(huán)烷基、（C3-C6)環(huán)烷基和亞吡啶基任選地被1-4個(gè)基團(tuán)R 37取代， 所述基團(tuán)R37獨(dú)立地選自（&-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(&-C6)烷基、鹵素、三氟甲 基和三氟甲氧基；[或其C-連接的異構(gòu)體] j是0或1-4的整數(shù);y是0或1-4的整數(shù)； G是選自_0_、_(S〇2)_、NR25、價(jià)鍵、C2 _C6_亞烯基、C2_C6_亞炔基、（C3_C6)亞環(huán)烷基、單環(huán) 或雙環(huán)亞雜環(huán)烷基、-[conr25]-和-[NR25CO]_的二價(jià)連接基； R24是氫或（Ci-CfO烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)選自-0R31、-S02R31、-⑶ 2R31、-CONR31R32 和-s〇2nr31r32的基團(tuán)取代； R25是氫或(&-C6)烷基； R22選自"Q-CfO烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（C3-C6)環(huán)烷基、苯基、芐S、CN、-OR26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；（C3-C 1())環(huán)烷基，其任選地被一個(gè)或多個(gè) 基團(tuán)-0R26、_S02R26、-C02R26、-⑶NR 26R27或-S02NR26R27取代；（C4-C7)雜環(huán)烷基，其任選地被一 個(gè)或多個(gè)基團(tuán)-0R26、_S0 2R26、-C02R26、-C0NR26R 27或-S02NR26R27取代；芳基，其任選地被-OH取 代;和雜芳基，其任選地被-OH取代； R26和R27獨(dú)立地是氫或(&-C6 )烷基； 或者，R22和R38與它們所連接的氮原子一起可以形成5-11-元飽和單環(huán)或雙環(huán)雜環(huán)或雜 芳族環(huán)系，其任選地被一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)（&_0〇烷基、（Q-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷 基、-0R28、鹵素、 -S〇2R33、_C〇2R33、_CONR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和 三氟甲氧基取代； R28、R29、R3Q、R31、R32、R33和R34獨(dú)立地是氛或(Cl_C6 )烷基； R38是-H或1或2個(gè)選自（&-C6 )烷基、（&-C6 )烷氧基、羥基、羥基-(&-C6 )烷基、鹵素、三氟 甲基和三氟甲氧基的取代基； 或者，R38和R40,在它們?yōu)?(&-〇0烷基時(shí)，連接形成6-元芳基環(huán)； R39是-(Q-C6)烷基-雜芳基，其中該雜芳基部分任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述 取代基選自-CN、-C( = 0)、（ Q-C6)烷基、（&-C6)烷氧基、羥基、羥基-(Q-C6)烷基、-0R28、鹵 素、-SO2R33、 _C〇2R33、-C0NR33R34、_S〇2NR33R34、硝基、氛基、乙醜氛基、二氣甲基和二氣甲氧基； R40選自-CN、-( &-C6 )烷基、-S〇2 ( &-C6 )烷基和-S02NR24R25 ; 其中A、B和D中的僅兩個(gè)可以同時(shí)為氮原子； 其中如果一個(gè)或多個(gè)基團(tuán)N+RnR12R13-或N+RBRMRn-存在，則它們與藥學(xué)上可接受的抗 衡離子形成季鹽； 其中如果存在于一個(gè)以上基團(tuán)中，則基團(tuán)R5-R38和η可以具有相同或不同的含義，且 條件是當(dāng)R4Q是_(Cl-C6)烷基時(shí)，那么兩個(gè)R38取代基均為_(kāi)(Cl -C6)烷基。2.如權(quán)利要求1中所要求保護(hù)的化合物，其中A是基團(tuán)CH，B是基團(tuán)CH，且D是基團(tuán)CH。3.如權(quán)利要求1或2任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其中R2是基團(tuán)-[CH2]y-G-[CH 2L- CH2-N+R24R25R39 〇 4 ·如權(quán)利要求1或2紅一τ?? cb 姐i白?Α#吞物I甘cbR?？h其5. 如權(quán)利要求1 -4任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其中R3是基團(tuán)-C (Ο) -XR4。6. 如權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其中X是二價(jià)基團(tuán)-0-，且R4是(&-〇〇 烷基。7. 如權(quán)利要求卜6任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其中仏是氫或基團(tuán)-(CftOrSOdCrCd 烷基。8. 如權(quán)利要求1-7任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其選自 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-甲基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-乙基-3H-咪唑-1-鑰； 甲酸1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(2-羥基-乙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2，4 ]三唑并[4，3-a ]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-噻唑-4-基甲基-銨； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-(1-甲基-1H-咪唑-4-基甲基)-銨； 甲酸{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5， 8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-芐基}-二甲基-吡啶-2-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡啶-2-基甲基-銨； 溴化4-氰基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]啼啶-5-基]-苯基}-乙基)-吡啶鑰； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基-吡啶-3-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(5-甲基-[1，3,4]噁二 唑-2-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1H-吡唑-3-基 甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-嘧啶-2-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-吡嗪-2-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1!1-四唑-5-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，3,4]噁二唑-2-基甲 基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2H吡唑-3-基 甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(1-甲基-1!1-咪唑-2-基甲基) _銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)二甲基[1，2,4]噁二唑-3-基甲 基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基甲 基) _二甲基_銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基）二甲基-(2-甲基-噁唑-4-基甲 基) _銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5.8- 四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(5-甲基[1，3,4]噻二 唑-2-基甲基)-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-噻唑-5-基甲 基) _銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-噻唑-2-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-(6-氰基-吡啶-3-基甲基)-二 甲基 -銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-8-基甲基-銨； 溴化(2_{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-異喹啉-1-基甲基-二甲基-銨； 溴化(2-{5_氰基-2-[ (R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2，3， 5，8-四氫-[1，2，4 ]三唑并[4，3a ]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-喹啉-5-基甲基-銨； 氯化(2_{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3， 5,8-四氫-[1，2,4]三唑并[4,3&]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-二甲基-(2-甲基-2!1-[1，2,4] 三唑-3-基甲基)-銨； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2,3-二甲基-3H-咪唑-1-鐵； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(3-羥基-丙基)-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-2-羥基甲基-3-甲基-3H-咪 唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)咪唑并[l，2-a]吡啶-1-鑰； 溴化3-芐基-1-(2-{5-氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2,3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-苯基-3H-咪唑-1-鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-3-(4-羥基-苯基)-3H-咪唑-1-鐵； 溴化2-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-異喹啉鑰； 溴化1-(2-{5_氰基-2-[(R)-6-甲氧基羰基-7-甲基-3-氧代-8-(3-三氟甲基-苯基)-2， 3,5,8_四氫-[1，2,4]三唑并[4,3-a]嘧啶-5-基]-苯基}-乙基)-喹啉鑰； 及其藥學(xué)上可接受的鹽。9. 如權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)中所要求保護(hù)的化合物，其為式（I)'的化合物，其中碳（1)的 絕對(duì)構(gòu)型如下所示 '3且，其中Ri、R2、R3、B和A如對(duì)式(I)的化合物所定義。10. 權(quán)利要求1至9任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，其是藥學(xué)上可接受的鹽形式。11. 藥物組合物，包含權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物和藥學(xué)上可接受的載 體或賦形劑。12. 權(quán)利要求11中要求保護(hù)的藥物組合物，其適用于口服給藥或通過(guò)肺途徑給藥。13. 權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物，其用于治療其中牽涉HNE的疾病或病 癥，或者用于制備用于治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的藥物。14. 治療其中牽涉HNE的疾病或病癥的方法，所述方法包括向罹患所述疾病的受試者施 用有效量的權(quán)利要求1至10任一項(xiàng)中要求保護(hù)的化合物。15. 根據(jù)權(quán)利要求13的用途化合物或根據(jù)權(quán)利要求13的治療方法，其中所述疾病或病 癥是慢性阻塞性肺病(COPD)，支氣管擴(kuò)張癥，慢性支氣管炎，肺纖維化，肺炎，急性呼吸窘迫 綜合征(ARDS)，肺氣腫，吸煙-誘導(dǎo)的氣腫或囊性纖維化。16. 根據(jù)權(quán)利要求13的用途化合物或根據(jù)權(quán)利要求14的治療方法，其中所述疾病或病 癥是哮喘，鼻炎，銀肩病，特應(yīng)性皮炎，非特應(yīng)性皮炎，克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，或腸易激 病。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK105873933SQ201480068154
【公開(kāi)日】2016年8月17日
【申請(qǐng)日】2014年12月12日
【發(fā)明人】L·阿爾卡拉斯, J·M·薩頓, C·卡帕爾迪, E·阿爾馬尼
【申請(qǐng)人】奇斯藥制品公司