專利名稱：：用于隱形眼鏡護(hù)理和防腐的藥用組合物的磷脂組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及具有抗孩i生物活性的藥用組合物、具有抗孩t生物活性的能夠處理隱形眼鏡的溶液以及磷脂在此類組合物和溶液中的用途。更具體地講，本發(fā)明涉及式(I)的磷脂化合物在對(duì)各種類型的藥用組合物防腐使其免于孩史生物污染中的用途，特別是眼用、耳用和鼻用藥用組合物。另外，本發(fā)明還涉及將隱形目艮鏡消毒的方法。
背景技術(shù)：
：許多藥用組合物要求是無(wú)菌的，即不含細(xì)菌、真菌和其他病原性微生物。此類組合物的實(shí)例包括注射到人體或其它動(dòng)物體中的溶液劑和混懸液劑；霜?jiǎng)?、洗劑、溶液劑或其它制劑，它們可以局部?yīng)用于傷口、擦傷、燒傷、皮滲、手術(shù)切口或皮膚不再完整的其它情況；還包括各種類型的組合物，它們可以直接應(yīng)用于眼睛(例如人工淚液、沖洗溶液和藥物產(chǎn)品)，或者可以應(yīng)用于將會(huì)與眼睛接觸的器械(例如，隱形眼鏡)。前述類型的組合物可以在無(wú)菌條件下通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員所共知的方法生產(chǎn)。然而，一旦產(chǎn)品的包裝被打開，其中所盛放的組合物會(huì)暴露在空氣和其它來(lái)源的微生物污染(例如人類患者的手)中，從而導(dǎo)致產(chǎn)品的無(wú)菌狀態(tài)受到破壞。此類產(chǎn)品通常被患者多次使用，因此，通常被稱為"多劑量"形式。因此，需要防腐藥用組合物免于微生物污染的改良方法。眼用、耳用和鼻用組合物領(lǐng)域?qū)υ撔枰葹槠毡椋渲杏糜诜栏M合物的抗微生物成分必須能夠有效地防止微生物對(duì)該組合物的污染，達(dá)到上述有效的濃度對(duì)眼、耳和鼻組織是無(wú)毒的。前述多劑量眼用組合物通常含有一或多種抗微生物防腐劑以便于防止細(xì)菌、真菌和其他微生物的繁殖。此類組合物可以直接或間接與角膜接觸。角膜對(duì)外源性化學(xué)成分尤為敏感。因此，為了盡量降低對(duì)角膜可能的傷害，優(yōu)選采用對(duì)角膜相對(duì)無(wú)毒的抗#:生物防腐劑并以可能的最低濃度使用此類防腐劑，也就是說(shuō)，采用能夠達(dá)到其抗孩吏生物功能所必須的最小量。在抗微生物防腐劑的抗微生物效能與其可能產(chǎn)生的毒性作用之間要達(dá)到平衡有時(shí)是很困難的。更特別的是對(duì)眼用制劑防腐使其免于微生物污染所必須的抗微生物成分的濃度可能會(huì)對(duì)角膜和/或其它眼部組織產(chǎn)生毒性作用。采用較低濃度的抗微生物成分通常有助于降低可能存在的此類毒性作用，但是較低的濃度可能不足以達(dá)到滅殺效果(即抗微生物防腐)所需要的水平。使用不充足水平的抗微生物劑進(jìn)行防腐可能使得組合物產(chǎn)生可能的微生物污染以及由于此類污染導(dǎo)致的眼部感染。這也是一個(gè)嚴(yán)重的問(wèn)題，因?yàn)榕c銅綠假單胞菌(J^e"^附ow"sflcwgiVf^fl)或其它劇毒孩i生物有關(guān)的眼部感染可能導(dǎo)致^f見功能損失或者甚至失明。因此，需要提高抗微生物成分活性的方法，從而可以采用非常低濃度的成分而不會(huì)增加毒性作用或者不會(huì)使得患者經(jīng)受不可接受的微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)并導(dǎo)致眼部感染。磷脂為含磷的脂類，主要由脂肪酸鏈、磷酸鹽/酯基團(tuán)和含氮堿組成。在存在于大多數(shù)細(xì)胞膜中的脂類中，正是磷脂提供了膜的構(gòu)成組分。磷脂分子具有兩性分子和兩性離子性質(zhì)，其中此類分子的疏水性歸因于長(zhǎng)烴鏈的存在，該分子的親水性源自磷酸鹽/酯和氨基所攜帶的電荷。在典型的磷脂中，分子的溶解性有賴于烴鏈的長(zhǎng)度和離子官能團(tuán)。磷脂廣泛用于各種生物學(xué)領(lǐng)域，例如化妝品行業(yè)、藥學(xué)行業(yè)和其他商品的制備。具體講，磷脂(合成或天然)可以用于藥學(xué)行業(yè)以制備脂質(zhì)體制劑。目前，超過(guò)七種脂質(zhì)體產(chǎn)品可以在市場(chǎng)上用于各種學(xué)科，多種產(chǎn)品還處于研發(fā)中。在所有的情況下，將活性藥物包封在脂質(zhì)體載體中，用于無(wú)菌單位劑型中，不需務(wù)使用其他防腐成分。磷脂在醫(yī)藥學(xué)領(lǐng)域中的其他用途描述于美國(guó)專利號(hào)5，286，719(Fost等)，該專利公開了一種保護(hù)底物的方法通過(guò)采用殺病毒有效量的含有合成其中所定義的磷脂的底物組合物處理此類底物，保護(hù)底物免于與傳染性病毒有機(jī)物接觸，還描述于美國(guó)專利號(hào)5，650，402(Fost等)和5，648，348(Fost等)中，上述專利公開了抗菌磷脂，該磷脂具有廣鐠抗細(xì)菌和抗真菌活性，它們適用于在個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品和家用產(chǎn)品中用作防腐和/或殺菌成分。然而，這些參考文獻(xiàn)沒有公開磷脂可以單獨(dú)用于保護(hù)藥用組合物而無(wú)需使用傳統(tǒng)防腐成分(例如勤L氯銨)的用途。美國(guó)專利號(hào)6,120,758(Siddiqui等)公開了局部應(yīng)用于化妝品、皮膚護(hù)理品和藥品(例如，皮膚用制劑、耳用制劑和眼用制劑)的防腐系統(tǒng)，該系統(tǒng)包含有效抗菌量的一或多種爺基醇類、EDTA二鈉和對(duì)-羥基苯曱酸以及與其組合的一或多種增強(qiáng)劑，該增強(qiáng)劑選自山梨酸、山梨酸鹽、苯甲酸、苯甲酸鹽以及某些磷脂。然而，它沒有公開磷脂單獨(dú)應(yīng)用于藥物組合物而無(wú)需使用傳統(tǒng)防腐成分，例如苯扎氯銨，它也沒有公開磷脂組合物在隱形眼鏡護(hù)理中的用途。隱形目艮鏡在正常使用中可能暴露于廣鐠微生物中，會(huì)很快被污染。因此眼鏡需要日常清洗和消毒。盡管清洗和消毒的次數(shù)在不同類型目艮鏡護(hù)理方法中稍有不同，但是通常還是需J^日清洗和消毒。如果不能適當(dāng)?shù)厍逑春拖狙坨R，可能導(dǎo)致多種問(wèn)題，包括由于眼鏡磨損而導(dǎo)致的單純不適直到嚴(yán)重的眼部感染。如果在治療開始之前不加處理或任其達(dá)到晚期，由特別危險(xiǎn)的微生物(例如銅綠假單胞菌)引起的眼部感染可能導(dǎo)致被感染的眼睛失明。因此，患者梠4t其驗(yàn)光師或眼科醫(yī)師所指定的方法對(duì)其隱形眼鏡的消毒是非常重要的。遺憾的是，患者通常不能^UM旨定的方法。許多患者發(fā)現(xiàn)這些方法很難理解和/或非常復(fù)雜，結(jié)果是不能遵從該方法的一或多個(gè)方面。另外一些患者則對(duì)該方法持懷疑態(tài)度，例如由于消毒成分導(dǎo)致的眼部不適，結(jié)果也導(dǎo)致其對(duì)眼鏡不進(jìn)行日常消毒，或者偏離了規(guī)定的方法。無(wú)論是哪一種情況，都加劇了眼部感染的風(fēng)險(xiǎn)。不管各種類型隱形眼鏡消毒系統(tǒng)(例如加熱、過(guò)氧化氫和其他化學(xué)成分)的實(shí)用性如何，仍然持續(xù)需要對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行改善，它具有以下特點(diǎn)l)使用簡(jiǎn)單，2)強(qiáng)的抗微生物活性，和3)無(wú)毒(即，即使系統(tǒng)與眼鏡材料結(jié)合也不會(huì)引起眼部刺激)。也需要在用于處理隱形眼鏡的鹽(例如氯化鈉)和其他組9合物成分存在的情況下仍然能夠保持其抗微生物活性的化學(xué)消毒成分。本發(fā)明滿足了上述需要。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及合成的式(I)的磷脂化合物的用途，它用于增強(qiáng)藥用組合物的抗^L生物活性并保護(hù)藥用組合物免于被微生物污染。本發(fā)明更特別涉及此類眼用、耳用和鼻用組合物，但是也適合于各種其他類型的藥用組合物。本發(fā)明還涉及隱形目艮鏡護(hù)理溶液，它含有一或多種合成的式(I)磷脂以及釆用此類溶液消毒隱形眼鏡的方法。本發(fā)明中使用的合成磷脂具有獨(dú)特的分子排列，其中磷酸鹽/酯基團(tuán)與季銨官能團(tuán)通過(guò)取代的丙烯基基團(tuán)連接，該季銨官能團(tuán)還與至少一個(gè)長(zhǎng)烴鏈連接。此類分子排列使得式(I)磷脂具有高水溶性。更特別的是，烴鏈的長(zhǎng)度和離子官能團(tuán)是保持本發(fā)明中使用的分子的溶解性和效能的重要因素。季銨官能團(tuán)的存在也是已知抗微生物防腐劑例如苯扎氯銨和聚季銨鹽-l的特征。這些官能團(tuán)攜有正電荷，因此趨向于與攜陰電荷的分子或離子在溶液中相互作用。此類相互作用可能對(duì)季銨化合物與微生物細(xì)胞壁上的陰電荷部位的相互作用的能力產(chǎn)生負(fù)面影響，從而損害化合物的抗微生物活性。本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)合成的式(I)磷脂為高效抗微生物成分并能夠在不使用傳統(tǒng)抗微生物成分(例如苯扎氯銨或聚季銨鹽-l)的情況下保護(hù)藥用組合物免于孩i生物污染，但是在陰性和陽(yáng)性電荷分子或離子(例如氯化鈉中的鈉和氯)存在下對(duì)鈍化作用特別敏感。氯化鈉中的陽(yáng)電荷鈉離子與防腐劑中的陽(yáng)電荷竟?fàn)幗Y(jié)合^:生物的陰電荷部位，而其他陰電荷氯離子的存在增加了與防腐劑中陽(yáng)電荷部位相互作用的可能性。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，合成的式(I)磷脂的該特性使得這些化合物特別適用于作為眼用藥用組合物的抗微生物防腐劑，因?yàn)檠劬I液(即眼淚)中存在的陰離子能夠與式(I)化合物相互作用，從而中和該化合物。這種中和作用能夠有效降低或防止眼部刺激，而這種刺激通常與傳統(tǒng)季銨抗微生物防腐劑(特別是苯扎氯銨)有關(guān)。因此，由于上述討論的中和作用，合成的式(I)磷脂非常適用于保護(hù)藥用組合物在儲(chǔ)存期間免于微生物污染，在應(yīng)用于人眼時(shí)還具有非常溫和的其他優(yōu)點(diǎn)。式(I)化合物可以用作本發(fā)明組合物的抗微生物防腐劑，代替了本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的傳統(tǒng)抗微生物成分，例如勤L氯銨。更具體地講，本發(fā)明藥用組合物無(wú)需傳統(tǒng)抗孩i:生物防腐成分即可防腐，所述傳統(tǒng)防腐成分例如苯扎氯銨、^L溴銨、聚季銨鹽-1、氯己定、氯丁醇、氯化十六烷基吡啶、對(duì)羥苯甲酸酯、硫柳汞、二氧化氯和N，N-二氯?；撬?dichlorotaurine)。然而，式(I)化合物也可以用于與傳統(tǒng)防腐成分組合應(yīng)用從而進(jìn)一步增加本發(fā)明組合物的抗^:生物活性或防腐效能。本發(fā)明涉及含有合成的式(I)磷脂的組合物-0-PYO—M'-o--C-"2-c-H-C一R-(I)其中!^和R3為(d-C6)-烷基；R2選自氫和(CVds)-烷基，任選被NHC(=OHCH2)1QCH3或NHC(=0)-(CH2)12CH3取代；Ri選自氫和CH2CH(Y)CH2N+I^R2R3X，其中R"R;j和R3如上文所定義；X為卣素；Y選自O(shè)H、O-(CVCm)-烷基和0-(d-d。)-鏈烯基；并且M選自鈉和鉀。在RpR2、R3、Rj、X、Y和M取代基的上述定義中以及在全文中，除非另外"^兌明，下列術(shù)語(yǔ)應(yīng)當(dāng)理解為具有下列意義術(shù)語(yǔ)"鏈烯基，，包括具有1-30個(gè)碳原子并具有至少一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴基，該鏈中間任選插有一或多個(gè)雜原子。鏈中的氫可以被其他基團(tuán)取代，例如卣素、-CF3、-N02、-NH2、-CN、-OCH3、-C6H5、-0-C6H50-烷基、-0-<:61150-鏈烯基、對(duì)-NHC(-0)-C6Hs-NHC(-0)-CH3、-CH=NH、-NHC(=0)-Ph和-SH。優(yōu)選的直鏈或支鏈鏈烯基包括烯丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、十一烯基、十二烯基、十三烯基、十四烯基、十五烯基或十六烯基。術(shù)語(yǔ)"烷基"包括飽和的并具有1-30個(gè)碳原子的直鏈或支鏈脂肪烴基。該烷基中間可以插有一或多個(gè)雜原子，例如氧、氮或硫，也可以被其他基團(tuán)取代，例如卣素、-CF3、-N02、-NH2、-CN、-OCH3、-C6H5、-0-C6H50-烷基、-0-<:61150畫鏈烯基、對(duì)畫NHC(-0)畫C6H5畫NHC^O)畫CH3、-CH=NH、-NHC(=0)-Ph和-SH。優(yōu)選的直鏈或支鏈烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、仲-丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基、十三烷基、十四烷基、十五烷基或十六烷基。術(shù)語(yǔ)"鹵素"是指鹵素家族元素。優(yōu)選的鹵素基團(tuán)包括氟、氯、溴或碘。合成磷脂的獨(dú)特分子排列(即，其中磷酸鹽/酯基團(tuán)通過(guò)取代的-丙烯基與季銨官能團(tuán)連接，該季銨官能團(tuán)還與至少一個(gè)長(zhǎng)烴鏈連接)使得它們具有高7K溶性。特別的是，烴鏈的長(zhǎng)度和離子官能團(tuán)是保持本文中使用的分子的溶解性和效能的重要因素。優(yōu)選的式(I)化合物是那些其中取代基如下定義的化合物其中R,和R3為甲基；R2選自(CH2)CH3、(CH2)3-NHC(=O)-(CH2)10CH3和(CH2)3-NHC(=0)(CH2)12CH3;&為CHzCI^YjCByVRiRzRsX，其中R2和R3如上文所定義；X為卣素；Y為OH;M為鈉。最優(yōu)選的4匕合物如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>編號(hào)1的化合物為最優(yōu)選的式(I)化合物。式(I)化合物可以根據(jù)已知的方法合成(參見，例如美國(guó)專利號(hào)5,286,719、5,648,348和5,650,402)和/或購(gòu)自商業(yè)途徑，例如Uniquema(CowickHall,Snaith,GooleEastYorkshire,DN149AA)。如上所述，與其他磷脂相比，合成的式(I)磷脂具有獨(dú)特的分子排列和物理性質(zhì)，這使得它們具有高水溶性和對(duì)于本文中所述用途的特別效能。所述化合物對(duì)離子相互作用的親和性是此類性質(zhì)之一。本發(fā)明組合物的離子強(qiáng)度是使得式(I)化合物達(dá)到防腐或消毒的重要因素。更具體地講，當(dāng)組合物中陰離子成分的濃度降低，組合物可能失去抗孩支生物活性。因此，對(duì)本發(fā)明組合物中存在的離子溶質(zhì)的量應(yīng)加以限定，從而避免抗微生物活性的喪失，這對(duì)式(I)化合物保護(hù)組合物免于微生物污染的能力和/或?qū)﹄[形眼鏡的消毒具有負(fù)面影響。這個(gè)原則在下面實(shí)施例2中還有描述(參見配方I至K)。因此，優(yōu)選使用低離子強(qiáng)度的溶液，即低濃度的離子溶質(zhì)，例如氯化鈉。離子溶質(zhì)的實(shí)例包括氯化鉀、氯化鎂和氯化鈣。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"離子強(qiáng)度"是指電解液中離子之間的平均靜電相互作用的指標(biāo)；它等于每一個(gè)離子的重量摩爾濃度與其化合價(jià)平方的乘積所獲得的各項(xiàng)的總和的一半。也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，制劑中防腐劑濃度和離子強(qiáng)度之間的關(guān)系是重要的因素。例如，在含有0.01%w/v磷脂并不含傳統(tǒng)防腐成分的制劑中，制劑的離子強(qiáng)度應(yīng)當(dāng)是0.12或更低，從而滿足USP對(duì)防腐效能的要求。然而，當(dāng)磷脂濃度增加時(shí)，使得制劑的離子強(qiáng)度大于0.12，因而符合USP防腐要求的制劑的性能會(huì)得到增強(qiáng)。式(I)化合物也可以作為防腐劑包含在各種類型的藥用組合物中，以便于防止組合物的微生物污染。通過(guò)式(I)化合物保護(hù)的組合物的類型包括(a)眼用藥用組合物，例如用于治療青光眼、感染、各種視網(wǎng)膜疾病、過(guò)敏或炎癥的局部用組合物；(b)耳用藥用組合物，例如用于治療耳部細(xì)菌感染或炎癥的局部用組合物；(c)鼻用藥用組合物，例如用于治療鼻炎的局部用組合物；(d)用于處理隱形眼鏡的組合物，例如清洗產(chǎn)品和提高帶隱形眼鏡的患者眼部舒適度的產(chǎn)品；(e)其它類型眼用組合物，例如眼用潤(rùn)滑產(chǎn)品、人工淚眼、收斂劑等；(f)皮膚用組合物，例如抗炎組合物，以及洗發(fā)劑和其他化妝品組合物；和(f)各種其他類型的藥用組合物。本發(fā)明不限于含有式(I)化合物作為防腐劑的有關(guān)藥用組合物類型，但是該化合物特別用于保護(hù)眼用、耳用和鼻用組合物免于微生物污染。由于化合物具有在低濃度下發(fā)揮防腐作用的特性，該化合物可以特別用于這些類型的組合物，不會(huì)對(duì)眼、耳和鼻組織產(chǎn)生負(fù)面影響。特別的是，當(dāng)式(I)化合物應(yīng)用于目艮部時(shí)，它們由于在淚液(即眼淚)中存在的離子中和和/或稀釋作用，它們對(duì)眼組織的作用顯著降低。本發(fā)明組合物可以制備為水性或非水性溶液，但是優(yōu)選水性溶液。另外，組合物可以制備為混懸液、凝膠、乳劑和其他本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的劑型。本發(fā)明的眼用、耳用和鼻用組合物可以被配制從而適合于用組合物處理眼、耳鼻和/或隱形眼鏡。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，直接應(yīng)用于眼部的眼用組合物可以被配制以便于獲得與眼睛相容的pH和張力(即重量克分子滲透濃度)。這通常需要緩沖劑將組合物的pH維持在或者接近于生理pH(即7.4)，可能需要張力調(diào)節(jié)劑(例如，NaCl)以使得組合物的重量克分子滲透濃度達(dá)到范圍在相對(duì)于人淚液而言稍孩t低滲到等滲的水平。本發(fā)明的眼用組合物可以含有防腐有效量的一或多種式(I)的合成磷脂和眼用載體。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"眼用載體"是指具有與眼組織在生理學(xué)上相容的物理性能(例如，pH和/或重量克分子滲透濃度)的藥用組合物的載體。本發(fā)明的眼用組合物的重量克分子滲透濃度的優(yōu)選范圍為每千克150至350亳滲透分子(milliOsmoles)(mOsm/kg)。特別優(yōu)選范圍為200至300mOsm/kg，最優(yōu)選的重量克分子滲透濃度為約275mOsm/kg。本發(fā)明眼用組合物的pH范圍為約4.5至約9.0。本發(fā)明藥用組合物可以含有一或多種活性成分。本文中所使用的術(shù)語(yǔ)"活性成分，，是指為了治療目的而引起生理學(xué)作用的化合物，例如在青光眼治療中降低或控制眼內(nèi)壓的化合物，因此可以作為藥物。本發(fā)明組合物可以含有一或多種合成的式(I)磷脂。組合物中化合物的15濃度有賴于使用的目的(例如用于藥用組合物的防腐)以及其它抗微生物成分的存在與否。用于上述目的所必須的濃度在功能上可以描述為"有效防腐量"或下面所述的其變通術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)"有效防腐"是指能夠有效地保護(hù)本文中所述組合物免于微生物污染而產(chǎn)生需要效果的抗微生物成分的量，優(yōu)選該量(單一或與一或多種其它抗微生物成分的組合)足以滿足至少美國(guó)藥典("USP，，)第29修正版(TheNationalFormulary,UnitedStatesPharmacopoeialConvention,Inc.,Rockville，MD2256-2259)的防腐效能要求。采用的濃度通常在約0.001至約2重量/體積百分比(w/v。/。)的范圍內(nèi)。用于藥用組合物防腐的濃度通常在約0.001至約1(w/vV。)的范圍內(nèi)，優(yōu)選0.005至0.5的范圍。當(dāng)化合物用于保護(hù)含有活性成分但是不含傳統(tǒng)眼用、耳用或鼻用抗微生物防腐成分的藥用組合物時(shí)，化合物的濃度優(yōu)選在約0.005至約10％)的范圍。盡管本發(fā)明藥用組合物可以通過(guò)包含一或多種合成的式(I)磷脂而沒有使用傳統(tǒng)抗微生物成分(例如上述那些)能夠有效地防腐，但是，式(I)化合物也可以用于與傳統(tǒng)消毒劑或防腐劑組合應(yīng)用。式(I)化合物可以例如與美國(guó)專利號(hào)4,407,791(Stark)中所述的聚季銨化合物組合使用；該專利的全部?jī)?nèi)容在此引入本說(shuō)明書作為參考。根據(jù)'791專利所述，那些聚季銨化合物用于消毒隱形眼鏡并對(duì)眼用組合物防腐。優(yōu)選的聚季銨化合物為聚季銨鹽-1。此類聚季銨化合物通常使用的量為約0.00001至0.01w/v。/q。對(duì)于聚季銨鹽-1成分而言，優(yōu)選濃度為0.001w/v%。用、耳用或鼻用成分。例如，此類眼用成分包括(但不限于)抗青光眼成分，例如P-阻斷劑(例如，倍他洛爾和噻嗎洛爾)、毒萆堿(例如，匹羅卡品)、前列腺素、碳酸酐酶抑制劑(例如，乙酰唑胺、醋甲唑胺和乙氧唑磺胺)、多巴胺能激動(dòng)劑和拮抗劑以及a腎上腺素受體激動(dòng)劑(例如對(duì)-氨基可樂(lè)定)(也稱為安普樂(lè)定)和溴莫尼定；抗感染藥，例如環(huán)丙沙星；非甾體和輯體抗炎藥，例如舒樂(lè)芬、酮咯酸、地塞米松、瑞美松龍和四氫可的索；蛋白類；生長(zhǎng)因子類，例如EGF;和抗過(guò)敏藥物，例如色甘酸鈉、依美斯汀和奧備他定?？梢允褂玫闹委煶煞值钠渌窍薅ㄐ詫?shí)例包括但不限于抗膽堿、交感神經(jīng)藥物、抗血管生成藥物、抗血管通透性藥物、麻醉藥、鎮(zhèn)痛藥、蛋白酶抑制劑、細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)/遷移急促劑(impendingagents)、抗巨細(xì)胞病毒藥物、免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑、抗腫瘤藥物。本發(fā)明組合物也可以包括活性成分的組合產(chǎn)品。最優(yōu)選局部給藥的眼用組合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解，本發(fā)明組合物可以含有多種成分，例如滲透壓調(diào)節(jié)劑(例如，氯化鈉、丙二醇、甘露醇)、表面活性劑(例如，聚山梨醇酯、聚氧乙烯蓖麻油(cremophore)和聚氧乙烯/聚氧丙烯共聚物)、粘度調(diào)節(jié)劑(例如，羥丙基甲基纖維素、其它纖維素衍生物、膠類以及膠類衍生物)、緩沖劑(例如，硼酸鹽、檸檬酸鹽、磷酸鹽、碳酸鹽)、舒適度增強(qiáng)劑(例如，當(dāng)適當(dāng)并有利時(shí)，瓜爾豆膠、黃原膠和聚乙烯吡咯烷酮)、助溶劑、pH調(diào)節(jié)劑、抗氧劑、防腐劑輔助成分或^劑(例如，(乙二胺)-四乙酸二鈉鹽，也稱為EDTA二鈉，壬基乙二胺三乙酸(nonnylethylenediaminetriaceticacid))和穩(wěn)定劑。在此類成分存在下式(I)組合物依然能夠保持其抗微生物活性的性能也是本發(fā)明的重要優(yōu)點(diǎn)。用于處理隱形眼鏡(例如，消毒和/或清洗)的組合物的制劑需要考慮與上述其它類型眼用組合物相似的情況，也要考慮與組合物對(duì)隱形目艮鏡材料的物理作用有關(guān)的情況以及眼鏡對(duì)組合物成分的可能的結(jié)合或吸收。本發(fā)明的隱形目艮鏡消毒組合物優(yōu)選制備為水性溶液，但是也可以制備為非水性溶液以及混懸液、凝膠、乳劑等。組合物可以含有各種上述張力調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑和緩沖劑。上述組合物可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法用于消毒隱形目艮鏡。更具體地講，首先將眼鏡自患者眼部取下，然后浸入組合物中一段時(shí)間，該時(shí)間足以消毒眼鏡。該浸入通常通過(guò)將眼鏡浸泡在溶液中的方法完成，浸泡時(shí)間可以是數(shù)小時(shí)至過(guò)夜，即4-8小時(shí)。然后沖洗眼鏡并置于眼部。在浸泡在消毒組合物中之前，也優(yōu)選將眼鏡清潔并沖洗。本發(fā)明的組合物和方法可以用于各種類型的隱形眼鏡，包括眼鏡通常被分類為"硬，，和通常被分類為"軟，，的兩種情況以及剛性和軟性氣體可透過(guò)眼鏡。此類適當(dāng)眼鏡可以包括含有硅酮和氟的眼鏡以及水凝膠和非水皿目艮鏡。另外，本發(fā)明組合物不會(huì)使得有色隱形目艮鏡脫色。本發(fā)明組合物含有有效量的式(I)磷脂化合物，可以是在生理學(xué)適當(dāng)?shù)木彌_液中的單獨(dú)的該化合物或者與其他抗微生物成分組合應(yīng)用。用于隱形眼鏡使用者和潤(rùn)滑性滴眼液的消毒溶液、舒適性滴劑溶液的描述性實(shí)例參見下面的實(shí)施例5-9。如上所述，使用的此類化合物的量依賴于使用的目的(例如用于隱形眼鏡的消毒)以及其它抗微生物成分的存在與否。用于上述目的所必須的濃度在功能上可以描述為"有效防腐量"或下面所述的其變通術(shù)語(yǔ)。術(shù)語(yǔ)"有效防腐"是指通過(guò)充分減少眼鏡上存在的存活微生物的數(shù)量而消毒隱形眼鏡產(chǎn)生有效地產(chǎn)生需要的效果的抗孩t生物成分的量，優(yōu)選該量(單一或與一或多種其它抗微生物成分的組合)足以滿足FDAPremarketNotification(510k)GuidanceDocument對(duì)隱形目艮鏡護(hù)理產(chǎn)品(1997)和ISO/FDIS14729所提出的消U求用于隱形眼鏡衛(wèi)生管理的產(chǎn)品和制度的眼用光學(xué)-隱形眼鏡護(hù)理產(chǎn)品-微生物學(xué)要求和實(shí)驗(yàn)方法(2001)。使用的濃度通常在約0.001至約2w/v。/。的范圍內(nèi)。下列實(shí)施例用于進(jìn)一步描述式(I)化合物在本發(fā)明組合物中的用途，證明所述化合物的抗微生物活性。具體實(shí)施方式實(shí)施例1下列制劑代表了本發(fā)明的被防腐的眼用制劑的實(shí)例。在該制劑中，式(I)的磷脂化合物起到了保護(hù)制劑在儲(chǔ)存期間免于微生物污染的作用。被防腐的眼用制劑配方成分濃度(％,w/v)奧洛他定鹽酸鹽0.05-0.25式(I)的磷脂0.001-1DETA二鈉0-0.05硼酸0-2丙二醇0-2氯化鈉0-0.918<table>tableseeoriginaldocumentpage19</column></row><table>0.1。/"皮防腐的眼用制劑的制備將奧洛他定鹽酸鹽(0.111g)和硼酸(1.0g)在純化水(約75mL)中混合，攪拌約30分鐘。向其中加入丙二醇(0.3g)，然后加入氯化鈉(0,5g)。將混合物充分?jǐn)嚢柚寥芙狻Ｏ蚧旌衔镏屑尤肓字珻DM(1.0g的在水中制備的1%儲(chǔ)備溶液)。加入足夠量的純化水使得制劑達(dá)到約95g。通過(guò)加入氬氧化鈉溶液(lN)將pH調(diào)節(jié)至約7.0，然后通過(guò)加入純化水將最終的批量調(diào)節(jié)至100g。在層流凈化軍中將制劑通過(guò)0.22微米膜濾器過(guò)濾除菌。實(shí)施例2相對(duì)于標(biāo)準(zhǔn)抗微生物防腐效能實(shí)驗(yàn)中使用的5種微生物，評(píng)價(jià)了下面表l中所示制劑的抗微生物活性，該制劑含有0.0001-l(w/v。/o)的如上所述的磷脂，如化合物No.l(磚月旨CDM)、化合物No.2(磷月旨PTC)或化合物No,3(磷月旨PTM)。通過(guò)測(cè)定在一段時(shí)間內(nèi)溶液將約10、fu/mL孩l生物的初始密度降低的程度進(jìn)行評(píng)價(jià)?？s寫"cfti"是指菌落形成單位。該制劑的防腐效能結(jié)果也列示于表1。應(yīng)當(dāng)注意，制劑A至V均具有相似的約為275mOsm/kg的重量克分子等滲濃度，而其相對(duì)離子強(qiáng)度不同。表l用于PET研究的磷脂載體組合物制劑ABCDC(重復(fù))D(重復(fù))E成份量％(w/v)化合物編號(hào)NO.I0細(xì)1O適0.010.10.010.11.0化合物編號(hào)N0.200000004t合物編號(hào)No.30000000硼酸1.01.01.01.01.01.01.0丙二醇0.30.30.30.30.30.30.3氯化鈉0,150.150.150.150.150.150,15磷酸氫二鈉0000000甘油0000000鹽酸適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH氬氧化鈉適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH適量至PH純化水適量至100%適量至100%適量至100%適量至100%適量至100%適量至100%適量至旨/oFH7.07.07.07.07.07.07.0離子強(qiáng)度0.03220.03220.03220.03470.03220.03470.0352PET結(jié)果(LOGw單位減少)金昔色葡菊球茵(6小時(shí))0.00.04.94.94.94.94.9金昔色葡菊球菌(24小時(shí))0.00.04.94.94.94.94.9金黃色葡萄球菌("7天)0.51.14.94.94.94.94.9金黃色葡萄球菌(14天)NTNTNTNT4.94.9NT金黃色葡萄球菌(28天)NTNTNTNT4.94.9NT綠胞ff菌(6小時(shí))0.40.44.94.94.94.94.9綠胞fr菌(24小時(shí))0.30.34.94.94,94.94.9綠膝片菌(7天)0.50.54.94.94.94.94.9綠il^f菌(14天)NTNTNTNT4.94.9NT綠膿桿菌G8天)NTNTNTNT4.94.9NT大腸桿菌(6小時(shí))0.10.04.94.94.94.94.9大腸桿菌(M小時(shí))0.00.04.94.94.94.94.9大腸桿菌("7天)0.00.04.94.94.94.94.9大腸桿菌(14天)NTNTNTNT4.94.9NT大腸桿菌(28天)NTNTNTNT4.94.9NT白色念珠菌(7天)0.00.04.94.94.94.94.9白色念珠菌(14天)NTNTNTNT4.94.9NT白色念珠菌(加天)NTNTNTNT4.94.9NT黑曲霉(7天)1.01.12.15.05.11.5.0黑曲霉(14天)NTNTNTNT5.10.7NT黑曲霉(28天)NTNTNTNT5.11.7NTNT=沒有測(cè)試20表l(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>NT=沒有測(cè)試<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>表l(續(xù))<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>NT-沒有測(cè)試上面表l中的結(jié)果證明了合成的式(I)磷脂具有高效抗^t生物活性。結(jié)果也證明防腐效能部分依賴于存在的磷脂的濃度和組合物的離子強(qiáng)度。制劑A至E、制劑F至H以及制劑Q至V分別證明了防腐效能為濃度依賴型的，即磷脂(化合物No.l)增加則防腐效能提高。制劑I至K證明了當(dāng)磷脂(化合物No.l)濃度固定在O.Ol時(shí)，則由氯化鈉濃度增加導(dǎo)致的離子強(qiáng)度增加時(shí)而防腐效能降低(相對(duì)于制劑A至E和F至H而言)。下列制劑3至9為水性、等滲溶液。它們可以才艮據(jù)上面實(shí)施例1的溶液的相似方法制備。實(shí)施例3眼用溶液(由苯扎氯銨和磷脂防腐)<table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage25</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage26</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage27</column></row><table>權(quán)利要求1.無(wú)菌藥用組合物，該組合物含有防腐有效量的式(I)化合物及其可藥用載體，所述式(I)如下其中R1和R3為(C1-C6)-烷基；R2選自氫和(C1-C16)-烷基，任選被NHC(＝O)-(CH2)10CH3或NHC(＝O)-(CH2)12CH3取代；R4選自氫和CH2CH(Y)CH2N+R1R2R3X-，其中R1、R2和R3如上文所定義；X為鹵素；Y選自O(shè)H、O-(C1-C10)-烷基和O-(C1-C10)-鏈烯基；并且M選自鈉和鉀。2.權(quán)利要求l的組合物，其中Rj和R3為甲基；R2選自(CH2)CH3、(CH2)3-NHC(=OHCH2)1()CH3和(CH2)3-NHC(=0)(CH2)12CH3;R4為CH2CH(Y)CH2N+RiR2R3X,其中R"議2和113如上文所定義；X為氯；Y為OH;并且M為鈉。3.權(quán)利要求2的組合物，其中式(I)化合物選自磷脂CDM、磷脂PTC和磷脂PTM。4.權(quán)利要求1的組合物，其中組合物的量具有的離子強(qiáng)度不大于0.12。5.權(quán)利要求1的組合物，其中式(I)化合物的量為約0.001%至約2%(w/v)。6.權(quán)利要求5的組合物，其中式(I)化合物的量為約0.001%至約l%(w/v)。7.權(quán)利要求l的組合物，其中該組合物還含有選自下列的防腐成分苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽-1、氯己定、氯代丁醇、氯化十六烷基吡啶、對(duì)雍基苯曱酸酯、硫柳汞、二氧化氯和N，N-二氯?；撬?。8.保護(hù)藥用組合物免于微生物污染的方法，該方法包括向該組合物中加入防腐有效量的式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>(i)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>其中R和R3為(C廣C6)-烷基；R2選自氫和(CVCw)-烷基，任選被NHC^O)-(CH2),。CH3或NHC(=0)-(CH2)12CH3取代；R4選自氫和CH2CH(Y)CH2NI^R2R3X,其中R"R2和113如上文所定義；X為鹵素；Y選自O(shè)H、O-(C廠C一-烷基和O-(C廠do)-鏈烯基；并且M選自鈉和鉀。9.權(quán)利要求8的方法，其中Ri和R3為甲基；R2選自(CH2)CH3、(CH2)3-NHC(=0)-(CH2)1()CH3和(CH2)3NHC(=0)-(CH2)12CH3;R4為CH2CH(Y)CH2N+R^2R3X，其中R，、R2和R3如上文所定義；X為氯；Y為OH;并且M為鈉。10.權(quán)利要求9的方法，其中式(I)化合物選自磷脂CDM、磷脂PTC和褲脂PTM。11.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物的離子強(qiáng)度不大于0.12。12.權(quán)利要求8的方法，其中式(I)化合物的量為約0.001%至約2%(w/v)。13.權(quán)利要求12的方法，其中式(I)化合物的量為約0.001%至約l%(w/v)。14.權(quán)利要求8的方法，其中所述組合物還含有選自下列的防腐成分苯扎氯銨、苯扎溴銨、聚季銨鹽-1、氯己定、氯代丁醇、氯化十六烷基吡咬、對(duì)羥基苯曱酸酯、硫柳汞、二氧化氯和N，N-二氯牛磺酸。15.處理隱形眼鏡的溶液，該溶液含有有效量的式(I)化合物及其可眼用載體，所述式(I)如下qyr-o-p-o-c-c-c-n-o一mr其中R,和R3為(d-C6)-烷基；R2選自氫和(CrC16)-烷基，任選被NHC^O)-(CH2)k)CH3或NHC(=0)(CH2)12CH3取代；R4選自氫和CH2CH(Y)CH2N+RiR2R3X，其中Ri、議2和Rs如上文所定義；X為鹵素；Y選自O(shè)H、0-(d-d。)-烷基和0-(Crd。)-鏈烯基；并且M選自鈉和鉀。16.權(quán)利要求15的溶液，其中R,和R3為曱基；R2選自(CH2)UCH3、(CH2)3NHC(=OHCH2)1()CH3和(CH2)3-NHC(=0)-(CH2)12CH3;R4為CB^CHOOCHzN+Ril^RsX，其中112和113如上文所定義；X為氯；Y為OH;并且M為鈉。17.權(quán)利要求16的溶液，其中式(I)化合物選自磷脂CDM、磷脂PTC和磷脂PTM。18.權(quán)利要求15的溶液，其中所述溶液的離子強(qiáng)度不大于0.12。19.權(quán)利要求15的溶液，其中式(I)化合物的量為約0，001%至約2%(w/v)。20.權(quán)利要求19的溶液，其中式(I)化合物的量為約0.001%至約l%(w/v)。21.消毒隱形眼鏡的方法，該方法包括使得眼鏡與含有有效消毒眼鏡量的式(I)化合物以及眼用栽體的溶液接觸，所述式(I)如下<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R,和R3為(C廣C6)-烷基；R2選自氫和(CVC16)-烷基，任選被NHC(=OHCH2)1()CH3或NHC(=0)-(CH2)12CH3取代；Rt選自氫和CEbCHOOCKbN+Ril^RsX,其中R:和！^如上文所定義；X為鹵素；Y選自O(shè)H、O-(d-do)-烷基和O畫(C廣do)-鏈烯基；并且M選自鈉和鉀。22.權(quán)利要求21的方法，其中Rj和R3為甲基；R2選自(CH2)CH3、(CH2)3-NHC(-0)畫(CH2)k)CH3和(CH2)3NHC(=0)-(CH2)12CH3;R4為CH2CH(Y)CH2N+R!R2R3X，其中R!、R2和R3如上文所定義；X為氯；Y為OH;并且M為鈉。23.權(quán)利要求22的方法，其中式(I)化合物選自磷脂CDM、磷脂PTC和磷脂PTM。24.權(quán)利要求21的方法，其中所述組合物的離子強(qiáng)度不大于0.12。25.權(quán)利要求21的方法，其中式(I)化合物的有效消毒的量為約0.001%至約2%(w/v)。26.權(quán)利要求25的方法，其中式(I)化合物的有效消毒的量為約0.001%至約l°/。(w/v)。27.權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為眼用、耳用或鼻用組合物。全文摘要本發(fā)明描述了某些合成磷脂在保護(hù)藥用組合物免于微生物污染中的用途。合成磷脂具有獨(dú)特的分子排列，其中磷酸鹽基團(tuán)通過(guò)取代的丙烯基基團(tuán)與季銨官能團(tuán)連接，該季銨官能團(tuán)還與至少一個(gè)長(zhǎng)烴鏈連接。此類分子排列使得式(I)的磷脂具有高水溶性，例如，烴鏈長(zhǎng)度有助于保持本文中所述用途的分子的溶解性和效能。本文中所述的合成磷脂可以特別用作眼用、耳用和鼻用藥用組合物的抗微生物防腐劑，特別是眼用組合物。這些化合物也可以用于消毒隱形眼鏡。本發(fā)明部分基于下列發(fā)現(xiàn)合成磷脂的抗微生物活性受到含有所述化合物的組合物的離子強(qiáng)度的影響。因此，優(yōu)選具有限定的離子強(qiáng)度的化合物。文檔編號(hào)A61L12/14GK101678140SQ200880015775公開日2010年3月24日申請(qǐng)日期2008年5月16日優(yōu)先權(quán)日2007年5月18日發(fā)明者L·W·施內(nèi)德爾,M·A·喬罕,M·戈什申請(qǐng)人:愛爾康研究有限公司