專利名稱：含5-甲基-1-苯基-2-(1h)-吡啶酮的粘貼劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種粘貼劑，該粘貼劑包含透皮吸收制劑層，并能夠有效地預(yù)防和治
療皮膚病，例如，肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、接觸性皮炎、傳染性疣(瘊)、掌足膿包癥或纖維性
皮膚病等。更詳細(xì)地說，涉及一種粘貼劑，其特征在于，含有5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡 啶酮(通用名吡非尼酮(Pirfenidone))或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類作為有效成分。
背景技術(shù)：
已知5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮對預(yù)防和治療纖維性疾病是有用的，所述 纖維性疾病例如，肺纖維癥、前列腺纖維化肥大、腎硬化癥等。 并且，到目前為止，作為用于治療肺纖維癥的藥劑，提出了含有5_甲基-l-苯 基-2-(lH)-吡啶酮作為主藥的片劑(參閱專利文獻(xiàn)l)。另外，作為用于治療纖維性皮膚病 的其他劑型的藥劑，還提出了溶液狀藥物組合物(參閱專利文獻(xiàn)2)。 但是，對于使用5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類作為 有效成分，且皮膚透過性、藥效持續(xù)性等優(yōu)異，粘著性、柔軟性、凝集性等良好的皮膚病預(yù)防 或治療用粘貼劑，尚未為人們所知。 專利文獻(xiàn)1 :國際公開第2002/060446號小冊子
專利文獻(xiàn)2 :特開2004-203795號公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題 本發(fā)明是為了解決上述問題而做出的，其目的是提供一種有效成分(5-甲 基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類)的皮膚透過性、藥效持續(xù)性、粘著 性、柔軟性和/或凝集性良好的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑。
用于解決問題的方法 本發(fā)明者們?yōu)榱藢?shí)現(xiàn)上述目的進(jìn)行了積極研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)(l)通過在水性基劑 中使用的數(shù)種溶解劑中，選擇薄荷油、油醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二 甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、克羅米通(Crotamiton)、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三 (乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、檸檬酸三乙酯、水 楊酸乙二醇酯、碳酸亞丙酯和中鏈脂肪酸甘油三酯作為溶解劑，可以提高5-甲基-l-苯 基-2-(lH)-吡啶酮相對于水性基劑的溶解性，從而在基劑中保持用于發(fā)揮藥效的充分量 的5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮；以及(2)通過在配合有該溶解劑的水性基劑中，將其 組成特定為基于透皮吸收制劑層的總量，水溶性高分子1 20質(zhì)量％、交聯(lián)劑0. 01 20 質(zhì)量％ 、多元醇10 80質(zhì)量％ 、水5 80質(zhì)量％ ，可以制造出具有作為粘貼劑良好的粘著 性、柔軟性和/或凝集性的水性型的含5-甲基-1-苯基_2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑。
另外，本發(fā)明者們發(fā)現(xiàn)通過(1)在橡膠基劑中使用的數(shù)種溶解劑中，選擇薄荷 油、油醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、
3克羅米通、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二 乙酯、己二酸二異丙酯、檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯和碳酸亞丙酯作為溶解劑，以及(2) 在配合有該溶解劑的橡膠系基劑中，將其組成特定為橡膠系高分子10 50質(zhì)量％ 、增塑劑 10 50質(zhì)量％、增粘劑5 50質(zhì)量％，可以制造出具有如上所述效果的油性型的含5-甲 基-l-苯基-2-(111)-吡啶酮的粘貼劑，從而完成了本發(fā)明。 即，本發(fā)明的第一方案涉及一種粘貼劑，是包含透皮吸收制劑層的粘貼劑，其特征 在于，該透皮吸收制劑層含有作為有效成分的5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮或其醫(yī)學(xué) 上可接受的鹽類，并含有溶解劑和水性基劑，且基于透皮吸收制劑層的總量，含有0. 1 30 質(zhì)量％的該有效成分。 本發(fā)明的第二方案涉及如第一方案所述的粘貼劑，其特征在于，所述溶解劑選自 薄荷油、油醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘 油、克羅米通、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸 二乙酯、己二酸二異丙酯、檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯、碳酸亞丙酯和中鏈脂肪酸甘油三酯。 本發(fā)明的第三方案涉及如第一或第二方案所述的粘貼劑，其特征在于，基于透皮 吸收制劑層的總量，所述水性基劑含有1 20質(zhì)量％的水溶性高分子、0. 01 20質(zhì)量％的 交聯(lián)劑、10 80質(zhì)量％的多元醇、5 80質(zhì)量％的水。 本發(fā)明的第四方案涉及一種粘貼劑，是包含透皮吸收制劑層的粘貼劑，其特征在 于，該透皮吸收制劑層含有作為有效成分的5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上 可接受的鹽類，并含有溶解劑和橡膠系基劑，且基于透皮吸收制劑層的總量，含有0. 1 30 質(zhì)量％的該有效成分。 本發(fā)明的第五方案涉及如第四方案所述的粘貼劑，其特征在于，所述溶解劑選自 薄荷油、油醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘 油、克羅米通、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸 二乙酯、己二酸二異丙酯、檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯和碳酸亞丙酯。
本發(fā)明的第六方案涉及如第四或第五方案所述的粘貼劑，其特征在于，基于透皮 吸收制劑層的總量，所述橡膠系基劑含有10 50質(zhì)量％的橡膠系高分子、10 50質(zhì)量％ 的增塑劑、5 50質(zhì)量％增粘劑。
發(fā)明的效果 本發(fā)明的含5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑通過根據(jù)所使用的基劑 (水性基劑或橡膠系基劑)不同來選擇使用適當(dāng)?shù)娜芙鈩瑥亩梢蕴岣哂行С煞?5-甲 基-1-苯基-2- (1H)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類)相對于基劑的溶解能力，因此有效 成分的皮膚透過性高，并能夠在基劑中保持用于發(fā)揮藥效的充分量的有效成分，從而其藥 效在長時(shí)間內(nèi)持續(xù)。 進(jìn)而，本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑通過根據(jù)基劑不同 來選擇適當(dāng)?shù)娜芙鈩?，并將該溶解劑與特定的基劑成分組合，從而使粘貼劑具有良好的粘 著性、柔軟性和/或凝集性。 因此，通過使用本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2- (1H)-吡啶酮的粘貼劑，能夠有效 地預(yù)防或治療肥厚性瘢痕、瘢痕疙瘩、接觸性皮炎、傳染性疣(瘊)、掌足膿包癥或纖維性皮膚病等皮膚病。 此外，本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑能夠通過粘貼在患 處來進(jìn)行藥效成分、即5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的局部給藥，并且該藥效成分能夠 直接滲透到粘貼劑所粘貼的患處部位。 因此，由于本發(fā)明的含5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑的藥劑不會(huì)擴(kuò) 散到全身，因而不會(huì)產(chǎn)生光過敏癥等副作用，并能夠有效地預(yù)防或治療皮膚病。


圖1是顯示將實(shí)施例1的含5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑粘貼到大 鼠的皮膚上之后，經(jīng)過時(shí)間與5_甲基-l-苯基_2-(加-吡啶酮的累積透過量的關(guān)系的曲 線圖。 圖2是顯示將實(shí)施例1的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑粘貼到大
鼠的皮膚上之后，經(jīng)過時(shí)間與皮膚透過速度的關(guān)系的曲線圖。 圖3是顯示試驗(yàn)例2的豬肥厚性瘢痕抑制試驗(yàn)的結(jié)果的曲線圖。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明的粘貼劑的有效成分是5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮。 另外，作為有效成分的5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮也可以是其醫(yī)學(xué)上可接
受的鹽類。 作為這樣的鹽類，可列舉例如，與鹽酸、硫酸、磷酸、對甲苯磺酸、甲磺酸等酸的酸 加成鹽，或者例如鈉鹽、鉀鹽等與堿形成的鹽等。 在本發(fā)明的粘貼劑中，有效成分的配合量根據(jù)配方不同而不同，優(yōu)選基于透皮吸 收制劑層的總量，配合約0. 1 30質(zhì)量％ ，優(yōu)選為約0. 5 20質(zhì)量％ ，特別優(yōu)選為約0. 5 10質(zhì)量％。 本發(fā)明的粘貼劑中所使用的溶解劑，根據(jù)溶解或懸浮有效成分5_甲基-l-苯 基-2-(lH)-吡啶酮的基劑(水性基劑或橡膠系基劑)不同而不同。 在使用水性基劑作為基劑的情況下，溶解劑可以選自薄荷油、油醇、異丙醇、丙二 醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、克羅米通、聚乙二醇、肉 豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、 檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯、碳酸亞丙酯和中鏈脂肪酸甘油三酯中；另外，在使用橡膠 系基劑作為基劑的情況下，溶解劑可以選自薄荷油、油醇、異丙醇、丙二醇、丁二醇、N-甲基 吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、克羅米通、聚乙二醇、肉豆蔻酸異丙酯、三 (乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、檸檬酸三乙酯、水 楊酸乙二醇酯和碳酸亞丙酯。 根據(jù)基劑而使用的這些溶解劑，可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；?于透皮吸收制劑層的總量，這些溶解劑的配合量約為0. 1 20質(zhì)量％。
本發(fā)明的粘貼劑的基劑優(yōu)選為水性基劑或橡膠系基劑。作為水性基劑，例如，可以 使用成分(1)水溶性高分子、成分(2)交聯(lián)劑、成分(3)多元醇和水混合而成的基劑；另外， 作為橡膠系基劑，例如，可以使用成分(4)橡膠系高分子、成分(5)增塑劑、成分(6)增粘劑混合而成的基劑。 作為成分(1)水溶性高分子，可以使用例如，聚丙烯酸、聚丙烯酸鹽、聚丙烯酸部分中和物、聚丙烯酰胺、聚乙烯亞胺、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧基乙烯基聚合物、甲基纖維素、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素、丙烯酸淀粉、乙基乙酸乙烯酯、明膠、淀粉、才 < 卜"，年''7卜"(商品名)、藻酸、藻酸鈉、黃蓍膠等，但不限于這些。另外，這些水溶性高分子可以僅使用1種，或者2種以上適當(dāng)混合使用。 基于透皮吸收制劑層的總量，這些水溶性高分子的配合量約為1 20質(zhì)量％，優(yōu)選為約5 15質(zhì)量％。 作為成分(2)交聯(lián)劑，例如，可以使用在溶解于水等中時(shí)生成二價(jià)或三價(jià)的金屬離子的鹽類等。作為這樣的交聯(lián)劑的例子，可以列舉氫氧化鋁、氫氧化鋁鎂等氫氧化物，或者氯化鋁、硫酸鋁、二羥基氨基乙酸鋁、高嶺土、硬脂酸鋁、氫氧化鎂、氯化鎂、硫酸鎂等無機(jī)酸或有機(jī)酸的正鹽或它們的堿性鹽，明礬等復(fù)鹽，以及鋁酸鈉等鋁酸鹽，無機(jī)性鋁配鹽和有機(jī)性鋁螯合化合物、合成水滑石、偏硅酸鋁酸鎂、硅酸鋁酸鎂、硝酸鋁、硫酸鋁、EDTA-鋁鹽、尿囊素鋁、乙酸鋁、甘羥鋁等，但不限于這些。另外，這些交聯(lián)劑可以僅使用1種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些交聯(lián)劑的配合量為0. 01 20質(zhì)量％，優(yōu)選為0. 02 5質(zhì)量％。 作為上述交聯(lián)劑的產(chǎn)生二價(jià)或三價(jià)金屬離子的鹽類，可以是水溶性的、也可以是難溶于水的。當(dāng)使用難溶于水的鋁化合物作為上述交聯(lián)劑時(shí)，可以在應(yīng)進(jìn)行凝膠化的反應(yīng)體系中添加反應(yīng)速度調(diào)節(jié)劑，特別是通過添加酸能夠加快凝膠化反應(yīng)速度。特別是通過添加含羥基的有機(jī)酸或其鹽類作為酸，能夠顯著加快凝膠化反應(yīng)。作為這些交聯(lián)反應(yīng)的速度調(diào)節(jié)劑，可以使用檸檬酸、乳酸、酒石酸、葡糖酸、乙醇酸、蘋果酸、富馬酸、甲磺酸、馬來酸、乙酸、EDTA 二鈉鹽、脲、三乙胺、氨水等相對于金屬離子具有螯合物形成能力或配位能力的有機(jī)酸、有機(jī)酸鹽、有機(jī)堿等，以及鹽酸、磷酸、硫酸、硝酸、氫溴酸等無機(jī)酸等，但不限于這勝。 作為成分(3)多元醇的例子，可列舉乙二醇、l，3-丙二醇、l，3-丁二醇、乙二醇單丁醚、三乙二醇、l，4-丁二醇、甘油、三羥基異丁烷、赤蘚醇、季戊四醇、木糖醇、阿東糖醇、阿洛糖醇、山梨糖醇、山梨糖醇液、甘露糖醇、聚乙二醇等，但不限于這些。另外，這些多元醇可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些多元醇的配合量約為10 80質(zhì)量％，優(yōu)選為約10 60質(zhì)量％。 另外，水性基劑包含水，基于透皮吸收制劑層的總量，其配合量約為5 80質(zhì) 優(yōu)選水性基劑基于其總量，含有5 15質(zhì)量％的水溶性高分子、0. 02 5質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10 60質(zhì)量％的多元醇、10 60質(zhì)量％的水。 作為成分(4)橡膠系高分子的例子，可列舉苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯嵌段共聚物、聚異丁烯、生橡膠、聚異戊二烯、聚丁烯等，但不限于這些。這些橡膠系高分子可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些橡膠系高分子的配合量約為10 50質(zhì)量％。 作為成分(5)增塑劑的例子，可列舉液體石蠟、植物油、動(dòng)物油、聚丁烯、低分子聚異丁烯、凡士林、羊毛脂、高級脂肪族酯等，但不限于這些。另外，這些增塑劑可以僅使用1種，或者2種以上適當(dāng)混合使用。基于透皮吸收制劑層的總量，這些增塑劑的配合量約為10 50質(zhì)量％。 作為成分(6)增粘劑的例子，可列舉石油樹脂、松香系樹脂、氫化松香、酯膠、萜烯樹脂、改性萜烯樹脂、芳香烴樹脂、脂肪烴樹脂等，但不限于這些。這些增粘劑可以僅使用1種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些增粘劑的配合量約為5 50質(zhì)量％。 優(yōu)選橡膠系基劑基于其總量，含有10 40質(zhì)量％的橡膠系高分子、10 40質(zhì)量％的增塑劑、5 40質(zhì)量％的增粘劑。 在本發(fā)明的粘貼劑的透皮吸收制劑層中，除了作為有效成分的5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類、以及溶解劑和水性或橡膠系基劑之外，可以根據(jù)需要配合其他各種添加劑，例如，在現(xiàn)有的透皮吸收制劑中常用的透皮吸收促進(jìn)劑、增粘劑、軟化劑、抗氧化劑、抗老化劑、保存劑、著香劑、pH調(diào)節(jié)劑、乳化劑、分散劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。 作為透皮吸收促進(jìn)劑的例子，只要是在現(xiàn)有的透皮吸收制劑中常用的即可，不特
別限制，可列舉例如，醇、脂肪酸、脂肪酸酯、脂肪酸醚、乳酸酯、乙酸酯、萜烯系化合物、吡咯
烷酮衍生物、有機(jī)酸、有機(jī)酸酯、精油、烴、碳酸亞丙酯、氮酮(azone)或其衍生物等。更具體
地說，作為透皮吸收促進(jìn)劑，可列舉乙醇、月桂醇、肉豆蔻醇、鯨蠟醇、克羅米通、環(huán)糊精、硫
代乙醇酸鈣J-甲基-2-吡咯烷酮、乳酸乙酯、乳酸鯨蠟酯、乳酸、脲、1-薄荷醇、ch苧烯、d，
l-樟腦等。這些透皮吸收促進(jìn)劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙?br> 吸收制劑層的總量，這些透皮吸收促進(jìn)劑的配合量約為0. 1 20質(zhì)量％。 作為增粘劑的例子，可列舉硅氧烷橡膠、聚異丁烯橡膠、苯乙烯-嵌段共聚物橡
膠、丙烯酸橡膠、天然橡膠系粘附性物質(zhì)等，但不限于這些。這些增粘劑可以僅使用l種，或
者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些增粘劑的配合量約為5 50
質(zhì)量％。 作為軟化劑的例子，可列舉液體石蠟、聚丁烯、蓖麻油、棉籽油、棕櫚油、椰子油、加工用油等，但不限于這些。這些軟化劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些軟化劑的配合量約為1 50質(zhì)量％。 作為抗氧化劑的例子，可列舉抗壞血酸、棕櫚酸抗壞血酸酯、亞硫酸氫鈉、乙二胺四乙酸鈉、乙二胺四乙酸4鈉、干燥亞硫酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、乙酸生育酚、dl-a-生育
酚、二氯異氰脲酸鉀、二丁基羥基甲苯、丁基羥基苯甲醚、大豆卵磷脂、焦亞硫酸鈉、苯并三唑、季戊四醇四[3-(3，5-二叔丁基-4-羥基苯基)丙酸酯]、沒食子酸丙酯、2-巰基苯并咪唑等，但不限于這些。這些抗氧化劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些抗氧化劑的配合量約為0. 005 20質(zhì)量％。
作為抗老化劑的例子，可列舉甘氨酸、脯氨酸、羥脯氨酸、亮氨酸、丙氨酸、Y-氨基丁酸、e -氨基己酸等氨基酸類，視黃醇、硫胺素、核黃素、鹽酸吡哆醇、泛酸等維生素類，乙醇酸、乳酸、水楊酸等羥基酸類，單寧、黃酮類化合物、皂苷、尿囊素以及來源于春黃菊、甘草、羅馬春黃菊、胡蘿卜、稻等植物的成分、提取物和精油等，但不限于這些。這些抗老化劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些抗老化劑的配合量約為0. 005 20質(zhì)量％ 。
作為保存劑的例子，可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸 丙酯、氯丁醇、苯甲醇等，但不限于這些。這些保存劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混 合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些保存劑的配合量約為0. 005 5質(zhì)量％。
作為著香劑的例子，可列舉偶苯酰、乙酸里那醇酯、乙酸戊酯、苯甲醛、肉桂醛、香 茅醛、薄荷醇、檸檬醛、茉莉酮(cis-Jasmon)等香料物質(zhì)和水楊酸甲酯、樟腦、甲酚等藥效 物質(zhì)。這些著香劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥?總量，這些著香劑的配合量約為0. 05 5質(zhì)量％ 。 作為pH調(diào)節(jié)劑，只要是在現(xiàn)有的透皮吸收制劑中常用的即可，不特別限制，可列
舉例如，鹽酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等無機(jī)酸或它們的鹽，乙酸、琥珀酸、富馬酸、蘋果
酸、草酸、乳酸、戊二酸、水楊酸、酒石酸等有機(jī)酸或它們的鹽，棕櫚酸、硬脂酸、油酸、亞油酸
等脂肪酸或它們的鹽，以及氫氧化鈉、氫氧化鈣等無機(jī)堿，氨、二異丙醇胺、二乙醇胺、三乙
醇胺、三乙胺等有機(jī)堿。這些pH調(diào)節(jié)劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；?br> 于透皮吸收制劑層的總量，這些pH調(diào)節(jié)劑的配合量約為0. 05 10質(zhì)量％ 。 作為乳化劑的例子，可列舉失水山梨糖醇單油酸酯、聚丙烯酸、聚丙烯酰胺、聚
N-乙烯基吡咯烷酮、甲殼質(zhì)、脫乙酰殼多糖、纖維素等，但不限于這些。這些乳化劑可以僅使
用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些乳化劑的配合量約
為0. 05 10質(zhì)量％。 作為分散劑的例子，只要能夠提高透皮吸收制劑層中各種成分的分散性即可，不 特別限制，可列舉例如，合成硅酸鋁、含水硅酸鋁、氫氧化鋁、硅酸鎂、氧化鋅、氧化鈦、硬脂 酸金屬鹽等脂肪酸金屬鹽等。這些分散劑可以僅使用l種，或者2種以上適當(dāng)混合使用。基 于透皮吸收制劑層的總量，這些分散劑的配合量約為0. 5 50質(zhì)量％。
作為穩(wěn)定劑，例如，可以使用上述作為pH調(diào)節(jié)劑所例示的穩(wěn)定劑。另外，作為穩(wěn)定 劑，還可以使用亞硫酸氫鈉、抗壞血酸、抗壞血酸鈉、丁基羥基苯甲醚、二丁基羥基甲苯、沒 食子酸丙酯、乙酸生育酚、D-a-生育酚等。這些穩(wěn)定劑可以僅使用l種，或者2種以上適 當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭浚@些穩(wěn)定劑的配合量約為0. 005 20質(zhì)量％。
作為防腐劑的例子，可列舉對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸 丙酯、對羥基苯甲酸丁酯、苯氧基乙醇等，但不限于這些。這些防腐劑可以僅使用l種，或者 2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些防腐劑的配合量約為0. 005 5 質(zhì)量％。 作為賦形劑的例子，可列舉葡萄糖、果糖、半乳糖、甘露糖、帕拉金糖、蔗糖、麥芽 糖、乳糖、海藻糖、寡糖類、糊精等糖類，結(jié)晶纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、羥 丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素等纖維素類等，但不限于這些。這些賦形劑可以僅使用1 種，或者2種以上適當(dāng)混合使用?；谕钙の罩苿拥目偭?，這些賦形劑的配合量約為 0. 1 40質(zhì)量％。 根據(jù)用途不同，本發(fā)明的粘貼劑可以是例如巴布劑、硬膏藥、膠帶劑等各種粘 貼劑形式。本發(fā)明的粘貼劑可以通過例如以下方法來制造將規(guī)定量的5-甲基-l-苯 基-2-(lH)_吡啶酮和溶解劑添加到水性基劑或橡膠系基劑中制成透皮吸收制劑，將該制 劑以規(guī)定的厚度涂布在適當(dāng)?shù)闹С煮w上形成透皮吸收制劑層，然后在它上面被覆規(guī)定的襯 里，并將其剪裁成所需的尺寸。另外，本發(fā)明的粘貼劑根據(jù)其制造方法不同，也可以通過例如以下方法來形成首先將含有5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮和溶解劑的基劑(透皮 吸收制劑)涂布在襯里上形成透皮吸收制劑層，然后在其上被覆支持體，將該透皮吸收制 劑層轉(zhuǎn)印到該支持體上。 另外，因?yàn)楸景l(fā)明的粘貼劑與患處直接接觸，所以在如上所述制造之后，優(yōu)選進(jìn)行
滅菌處理。作為滅菌方法，只要是現(xiàn)有藥劑的滅菌中常用的方法即可，不特別限制，例如，可
使用Y射線滅菌法、電子束滅菌法、高壓蒸氣滅菌法、環(huán)氧乙烷氣體滅菌法等。 對本發(fā)明的粘貼劑中所使用的支持體不特別限制，可以使用作為粘貼劑的支持體
常用的材料。作為這些支持體，例如，可以使用天然或合成高分子的紡織布、無紡布、片、膜
或它們的層疊體，優(yōu)選為氯乙烯膜、聚乙烯系膜、乙烯共聚膜、聚丙烯系膜、聚氨酯、以及紡
織布和無紡布以及它們與塑料的層疊體。 另外，可以適當(dāng)選擇這些支持體的尺寸、形狀、厚度等。 對本發(fā)明的粘貼劑中所使用的襯里不特別限制，可以使用作為粘貼劑的襯里常用 的材料。作為這些襯里，可列舉例如，天然或合成高分子的片、膜或它們的層疊體，優(yōu)選為進(jìn) 行了方便剝離的處理(例如，涂布合成高分子)的剝離紙、玻璃紙、聚乙烯、聚對苯二甲酸乙 二酯、聚丙烯、聚酯、聚偏二氯乙烯等的片、膜或它們的層疊體。 下面，列舉實(shí)施例和試驗(yàn)例對于本發(fā)明的有用性進(jìn)行說明，但是本發(fā)明不限于這 些實(shí)施例和試驗(yàn)例。另外，如果沒有特別的記載，則份是基于質(zhì)量的份。
實(shí)施例
實(shí)施例1 將5份聚丙烯酸鈉、2. 5份丙烯酸淀粉、1份羧甲基纖維素鈉和30份濃甘油混合 (A液)。將2份或3份作為有效成分的5-甲基-1-苯基-2- (1H)-吡啶酮和1份酒石酸與 54. 13份或53. 16份水混合(B液)。將1份薄荷油(溶解劑)溶解在0. 3份表面活性劑中 (C液)。在A液中加入B液和C液，進(jìn)一步加入3份聚丙烯酸共聚乳劑和0. 04份氫氧化鋁 凝膠并混合均勻。將該混合物(透皮吸收制劑)在聚乙烯制膜(襯里)上延展形成透皮吸 收制劑層，在它上面被覆聚酯制的無紡布(支持體)。將其剪裁成所需的尺寸，從而得到實(shí) 施例1的含有2%或3%的5-甲基-1-苯基_2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑。
實(shí)施例2 將10份聚異丁烯、25份苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯嵌段共聚物、0. 5份二丁基羥 基甲苯、39.5份液體石蠟、17份石油系樹脂在14(TC下混合(A液)。將3份作為有效成分 的5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮均勻混合在5份丙二醇(溶解劑)中。將A液加熱至 12(TC，然后在A液中加入B液進(jìn)行混合。將該混合物(透皮吸收制劑)在聚酯制無紡布 (支持體)上延展形成透皮吸收制劑層，在它上面被覆聚酯制膜(襯里)，冷卻至室溫，然后 將其剪裁成所需的尺寸，得到實(shí)施例2的含有3%的5-甲基-1-苯基-2- (1H)-吡啶酮的粘 貼劑。 試驗(yàn)例1 :體外(in vitro)皮膚透過性試驗(yàn)
1)試驗(yàn)方法 在戊巴比妥鈉麻醉下，將Wistar系雄性大鼠(7周齡)的腹部剃毛，切取皮膚，非
常小心地除去皮膚真皮側(cè)的脂肪。在預(yù)先循環(huán)了37t:的水的縱型擴(kuò)散池中貼合皮膚使真皮
側(cè)向下，然后在其中央部分粘貼沖裁成直徑lcm的實(shí)施例1所制造的2%粘貼劑，然后使用
9圓頂型池夾持固定。接著，在真皮側(cè)加入用37t:的恒溫槽保溫的接收液，在取樣口上安裝、 固定L字管，然后進(jìn)一步加入一定量的接收溶液。用磁力攪拌器攪拌接收溶液，然后，經(jīng)時(shí) 地采樣一定量的接收溶液，并補(bǔ)充相同量的接收溶液。通過使用以下所示條件的高速液相 色譜(HPLC)，對所采樣的樣品中的有效成分(5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮)的量進(jìn)行 定量，計(jì)算出5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的累積皮膚透過量和皮膚透過速度。其結(jié) 果分別示于圖l和圖2。
〈HPLC條件> 柱CAPCELL PAK C18 5 ii m 4. 6 X 150mm
柱溫40。C
流速lmL/分鐘
檢測波長318nm
進(jìn)樣量10iiL 流動(dòng)相乙腈甲醇50mM磷酸緩沖液(pH2. 7) = 225 : 100 : 675 (9 : 4 : 27)
2)結(jié)果 (1)5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的累積皮膚透過量 如圖1所示，自粘貼到皮膚上起12小時(shí)之后，在實(shí)施例1的本發(fā)明的粘貼劑中，有 效成分(5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮)僅殘存約20%左右。換而言之，即實(shí)施例1的 本發(fā)明的粘貼劑在24小時(shí)內(nèi)有累計(jì)約90%的有效成分被釋放到皮膚中(透過皮膚)。
由此可判斷，本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑的有效成分 的皮膚透過性及其藥效持續(xù)性優(yōu)異。 (2)5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的皮膚透過速度 如圖2所示，實(shí)施例1的粘貼劑自粘貼到皮膚上起3小時(shí)的期間，有效成分(5-甲 基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮)的皮膚透過速度為0. lmg/cm7小時(shí)以上，速度非?？?。 由此可判斷，本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮的粘貼劑的速效性優(yōu)
巳 升° 試驗(yàn)例2 :肥厚性瘢痕治療試驗(yàn)
1)試驗(yàn)方法 將在養(yǎng)豬場內(nèi)通過割傷而產(chǎn)生肥厚性瘢痕的豬(18周齡/Duroc種系/雌性)分 成對照組、基劑組和3%粘貼劑組的3組。在3%粘貼劑組和基劑組的各只豬的肥厚性瘢痕 部位，自形成割傷之后25天起，以每天1次、每次24小時(shí)的方式，分別貼合實(shí)施例1的本發(fā) 明的粘貼劑、以及除了從透皮吸收制劑層除去5-甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮之外與實(shí) 施例l相同的粘貼劑。 在9周之后，使用數(shù)顯尺測定各組豬的肥厚性瘢痕部位的摘取皮膚(瘢痕皮膚) 的厚度和正常的摘取皮膚的厚度。 通過杜奈特(Du皿ett)多重比較檢驗(yàn)對于得到的3組豬的瘢痕皮膚和正常的皮膚
的厚度進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果示于圖3。 在圖3中，**表示p < 0. 01 (相對于對照組)。 2)結(jié)果 如圖3所示，在使用了透皮吸收制劑層中含有5-甲基-1-苯基-2-(lH)_吡啶酮與溶解劑的組合的本發(fā)明的粘貼劑的粘貼劑組中，瘢痕皮膚的厚度幾乎減少(恢復(fù))到正 常皮膚的厚度，與此相對，在透皮吸收制劑層中不含該組合的基劑組中，瘢痕皮膚的厚度幾 乎未減少。 由上述結(jié)果可判斷，本發(fā)明的含5_甲基-l-苯基-2-(lH)-吡啶酮的粘貼劑在以 豬為模型的肥厚性瘢痕的預(yù)防和治療中是有效的。 由于在被認(rèn)為與人類皮膚結(jié)構(gòu)類似的豬皮膚中得到了這樣的結(jié)果，因而也可以說 本發(fā)明的含5-甲基-1-苯基-2-(1H) _吡啶酮的粘貼劑在人的肥厚性瘢痕的預(yù)防和治療中 也同樣是有效的。 進(jìn)而，由上述肥厚性瘢痕試驗(yàn)的結(jié)果可認(rèn)為，本發(fā)明的含5_甲基-l-苯 基-2- (1H)-吡啶酮的粘貼劑對于以5-甲基-1-苯基-2 (1H)-吡啶酮為治療藥有效的瘢痕 疙瘩、接觸性皮炎、傳染性疣(瘊)、掌足膿包癥或纖維性皮膚病等其他皮膚病的預(yù)防和治 療也同樣是有效的。
權(quán)利要求
一種粘貼劑，是包含透皮吸收制劑層的粘貼劑，其特征在于，該透皮吸收制劑層含有作為有效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類，并含有溶解劑和水性基劑，且基于透皮吸收制劑層的總量，含有0.1～30質(zhì)量％的該有效成分。
2. 如權(quán)利要求1所述的粘貼劑，其特征在于，所述溶解劑選自薄荷油、油醇、異丙醇、丙 二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、克羅米通、聚乙二醇、 肉豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙 酯、檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯、碳酸亞丙酯和中鏈脂肪酸甘油三酯。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的粘貼劑，其特征在于，基于透皮吸收制劑層的總量，所述水 性基劑含有1 20質(zhì)量％的水溶性高分子、0. 01 20質(zhì)量％的交聯(lián)劑、10 80質(zhì)量％的 多元醇、5 80質(zhì)量％的水。
4. 一種粘貼劑，是包含透皮吸收制劑層的粘貼劑，其特征在于，該透皮吸收制劑層含有 作為有效成分的5-甲基-1-苯基-2_(1H)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類，并含有溶解 劑和橡膠系基劑，且基于透皮吸收制劑層的總量，含有0. 1 30質(zhì)量％的該有效成分。
5. 如權(quán)利要求4所述的粘貼劑，其特征在于，所述溶解劑選自薄荷油、油醇、異丙醇、丙 二醇、丁二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甘醇單乙醚、甘油三乙酸酯、甘油、克羅米通以及聚乙二 醇、肉豆蔻酸異丙酯、三(乙基己酸)甘油酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異 丙酯、檸檬酸三乙酯、水楊酸乙二醇酯和碳酸亞丙酯。
6. 如權(quán)利要求4或5所述的粘貼劑，其特征在于，基于透皮吸收制劑層的總量，所述橡 膠系基劑含有10 50質(zhì)量％的橡膠系高分子、10 50質(zhì)量％的增塑劑、5 50質(zhì)量％增 粘劑。
全文摘要
本發(fā)明的課題是提供含5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮的粘貼劑。作為本發(fā)明的解決問題的方法是，提供包含透皮吸收制劑層的粘貼劑，其特征在于，該透皮吸收制劑層含有作為有效成分的5-甲基-1-苯基-2-(1H)-吡啶酮或其醫(yī)學(xué)上可接受的鹽類，并含有溶解劑和水性基劑(或橡膠系基劑)，且基于透皮吸收制劑層的總量，含有0.1～30質(zhì)量％的該有效成分。
文檔編號A61K47/36GK101754757SQ20088010009
公開日2010年6月23日 申請日期2008年5月26日 優(yōu)先權(quán)日2007年5月25日
發(fā)明者一松大介, 堀內(nèi)環(huán), 山誠二郎, 松澤孝泰, 浜本哲和, 竹內(nèi)直 申請人:立德化學(xué)株式會(huì)社;鹽野義制藥株式會(huì)社