一種1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的制備方法
【技術(shù)領域】
[0001 ]本發(fā)明屬于有機化合物合成技術(shù)領域，具體地，涉及一種1-芐氧基-2-[ 2-( 3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯是改善慢性動脈閉塞癥所引起的潰瘍、疼痛以及冷感等缺血性諸癥狀藥物鹽酸沙格雷酯的重要中間體。傳統(tǒng)的合成方法，如圖1所示，是用亞磷酸三乙酯與間甲氧基氯芐合成間甲氧基芐基磷酸二乙酯(Wittig試劑)，其合成中需使用大量或過量的亞磷酸三乙酯，因經(jīng)高溫反應，且其不很穩(wěn)定，回收后質(zhì)量較差，不能重復使用，處理難度極大，且處理費用昂貴。另外在合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的過程中使氫化鈉，危險性極高，對設備要求苛刻，控制難度大，且質(zhì)量收率不穩(wěn)定。本發(fā)名采用二苯基甲氧基磷與甲氧基氯芐反應合成間甲氧基芐基二苯基氧磷(Wittig試劑)，再在甲醇作溶劑，甲醇鈉作堿化劑合成1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯，甲醇可回收再利用副產(chǎn)少量含磷廢水，經(jīng)過常規(guī)處理，可得到有效的處置。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003]發(fā)明目的:針對現(xiàn)有技術(shù)中存在的不足，本發(fā)明提供了一種制備過程簡單的1-芐氧基_2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的制備方法。
[0004]技術(shù)方案:本發(fā)明提供了一種間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，將摩爾比為1:1?1.2的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應8?12h，反應結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20 °C，繼續(xù)滴加溶劑;在10?20 0C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾;物料水洗至中性，于55?60 °C干燥得I_節(jié)氧基_2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯。本發(fā)明所述的1-節(jié)氧基-2-[2_(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，方法合理，反應溫和，易于實現(xiàn)。其中Wittig試劑(間甲氧基芐基二苯基氧磷)制備使用了不同的原料，使得制備過程簡單，并且Wittig試劑制備反應溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過量而導致的回收難、處理難的問題。此外，本發(fā)明(Wittig試劑)間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷活性遠遠高于原(Wittig試劑)間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續(xù)的反應使作的堿化劑簡單易得，并且反應溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險性極大的堿化劑。此外副產(chǎn)物甲醇可回收再利用，且產(chǎn)品收率、純度高。
[0005]進一步的，上述的1-節(jié)氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的制備方法，所述溶劑為甲醇。原料來源廣，應用成本低。
[0006]進一步的，上述的1-節(jié)氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯的制備方法，所述堿化劑為甲醇鈉。原料來源廣，應用成本低。
[0007]進一步的，上述的1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，所述室溫為10?20°C。條件溫和，易于實現(xiàn)。
[0008]進一步的，上述的1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，所述甲醇為分析純甲醇。溶劑的純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
[0009]進一步的，上述的1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，所述甲醇鈉純度2 99.5%。堿化劑純度高，制備的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度高，且質(zhì)量穩(wěn)定。
[0010]進一步的，上述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，所述二苯基甲氧基磷的純度? 99.5%。高純度二苯基甲氧基磷使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0011]進一步的，上述的1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，所述間甲氧基氯芐的含量2 99.2%。高含量的間甲氧基氯芐使制備的間甲氧基芐基二苯基氧磷活性高，質(zhì)量穩(wěn)定。
[0012]有益效果:與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明所述的間甲氧基芐基二苯基氧磷的合成方法，以及利用該間甲氧基芐基二苯基氧磷合成1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的方法，具有以下優(yōu)點:
(I)在Wittig試劑制備使用了不同的原料，使得制備過程簡單，并且Wittig制備反應溫和。兩種原料均以理論量投入，有效避免了含磷原料過量而導致的回收難、處理難的問題。
[0013](2)本發(fā)明Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷活性遠遠高于原Wittig試劑間甲氧基芐基磷酸二乙酯活性，因此后續(xù)的反應使作的堿化劑簡單易得，并且反應溫和，有效的解決原工藝使用昂貴且危險性極大的堿化劑。
[0014](3)甲醇可回收再利用，且產(chǎn)品收率、純度高。
【附圖說明】
[0015]圖1為本發(fā)明所述的傳統(tǒng)工藝1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線圖；
圖2為本發(fā)明所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的合成路線圖。
【具體實施方式】
[0016]下面將通過幾個具體實施例，進一步闡明本發(fā)明，這些實施例只是為了說明問題，并不是一種限制。
[0017]實施例1
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及78.9g(0.46mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至55°C，并在此溫度下保溫10小時，保結(jié)束冷卻至10°C，直接進入下步反應。
[0018]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述們1:1^8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)甲醇鈉(純度?99.5%)及300ml甲醇(分析純)，控制溫度10°C，滴加95.5g(0.45moI)的200ml甲醇溶液，滴加結(jié)束保持10°c下保溫8小時，保溫結(jié)束，減壓回收甲醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，55°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯132.9g(0.42mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.63%。
[0019]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0020]
實施例2
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及94.3g(0.55mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至60 V，并在此溫度下保溫12小時，保結(jié)束冷卻至20°C，直接進入下步反應。
[0021]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述們1:1^8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)甲醇鈉(純度?
99.5%)及300ml甲醇(分析純)，控制溫度20°C，滴加95.5g(0.45moI)的200ml甲醇溶液，滴加結(jié)束保持20°C下保溫10小時，保溫結(jié)束，減壓回收甲醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，60°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯134.5g(0.43mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.71%。
[0022]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0023]
實施例3
如圖2所示的合成路線，
l)Wittig試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷合成
在100ml反應瓶中加入99.5g(0.46mol)二苯基甲氧基磷(純度2 99.5%)及87.4g(0.51mol)間甲氧基氯芐(含量2 99.2%)，攪拌條件下升溫至58°C，并在此溫度下保溫8小時，保結(jié)束冷卻至15°C，直接進入下步反應。
[0024]2)1-芐氧基-2-[2-(3_甲氧基苯基)乙烯基]苯合成在上述們1:1^8試劑間甲氧基節(jié)基二苯基氧磷中加入25.48(0.471]101)甲醇鈉(純度?
99.5%)及300ml甲醇(分析純)，控制溫度15 °C，滴加95.5g(0.45mo I)的200ml甲醇溶液，滴加結(jié)束保持15°C下保溫6小時，保溫結(jié)束，減壓回收甲醇至干，加入500ml水攪拌后過濾，物料水洗至中性，58°C干燥得1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯135.8g(0.43mol)。HPLC檢測1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯純度99.66%。
[0025]HPLC條件:流動相:800ml水；乙腈200ml。檢測波長:254nm，流速1.0ml/min，樣品0.0lg,用流動相稀釋至25ml，進樣量5μI。
[0026]以上所述僅是發(fā)明的幾個實施方式，應當指出，對于本技術(shù)領域的普通技術(shù)人員來說，在不脫離發(fā)明原理的前提下，還可以做出若干改進，這些改進也應視為本發(fā)明的保護范圍。
【主權(quán)項】
1.一種1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:將摩爾比為1:1?1.2的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55?60°C，并在此溫度下反應8?12h，反應結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10?20 °C，繼續(xù)滴加溶劑;在10?20 0C下保溫6?1h;減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾;物料水洗至中性，于55?60 °C干燥得I_節(jié)氧基_2_[ 2_(3_甲氧基苯基)乙稀基]苯。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述溶劑為甲醇。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述堿化劑為甲醇鈉。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述室溫為10?20°C。5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述甲醇為分析純甲醇。6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述甲醇鈉純度? 99.5%。7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述二苯基甲氧基磷的純度2 99.5%。8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的1-芐氧基-2-[2-(3-甲氧基苯基)乙烯基]苯的制備方法，其特征在于:所述間甲氧基氯芐的含量之99.2%。
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種合成1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯的方法，將摩爾比為1:1～1.2的二苯基甲氧基磷與間甲氧基氯芐加入到反應裝置，攪拌條件下升溫至55～60℃，并在此溫度下反應8～12h，反應結(jié)束后冷卻到室溫，得間甲氧基芐基二苯基氧磷；向間甲氧基芐基二苯基氧磷中加入溶劑和堿化劑，控制溫度在10～20℃，繼續(xù)滴加溶劑；在10～20℃下保溫6～10h；減壓回收溶劑至干，加入水攪拌后過濾；物料水洗至中性，于55～60℃干燥得1-芐氧基-2-[2-（3-甲氧基苯基）乙烯基]苯。上述合成制備方法簡單，且反應溫和，易于實現(xiàn)。
【IPC分類】C07C41/30, C07C43/215
【公開號】CN105669391
【申請?zhí)枴緾N201511010484
【發(fā)明人】夏秋景
【申請人】蘇州誠和醫(yī)藥化學有限公司
【公開日】2016年6月15日
【申請日】2015年12月30日