專利名稱：用作抗增殖劑的吡唑并[3,4-d]-嘧啶衍生物的制作方法
用作抗增殖劑的吡唑并[3，4-D]_嘧啶衍生物本發(fā)明涉及下式的新型吡唑并[3，4_d]嘧啶衍生物
權利要求
化合物，其是根據(jù)式(I)的一種化合物其中R是低級烷基；環(huán)A選自雜芳基；被1至5個取代基取代的雜芳基，所述的取代基獨立地選自低級烷基；鹵素；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；和氰基；苯基；和被1至4個取代基取代的苯基，所述的取代基獨立地選自低級烷基；鹵素；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；和氰基；環(huán)B選自雜芳基；被1至5個取代基取代的雜芳基，所述的取代基選自低級烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；鹵素；氰基；和 NR1R2；苯基；和被1至5個取代基取代的苯基，所述的取代基選自低級烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；鹵素；和 NR1R2；R1和R2各自獨立地選自氫；低級烷基；和被羥基或低級烷氧基取代的低級烷基；和R1和R2與N一起可以形成5 或6 元雜環(huán)；和L選自鍵， OCH2 ， CH2O ， NHCO ， CONH ， O ， OCH2CH2 ， CH2OCH2， CH2CH2O ， CF＝CH ， CH＝CF ， NH ， NHCH2 ， CH2NH ， SCH2 ， CH2S ， SOCH2 ， CH2SO ， SO2CH2 ， CH2SO2 ， S ， CH＝CH ，和低級烷基；條件是，當L是鍵時，環(huán)B是被1至4個取代基取代的唑，所述的取代基選自低級烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；鹵素；氰基；和 NR1R2；或根據(jù)式(I)的化合物的藥用鹽或酯。FPA00001021112700011.tif
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中L是鍵，并且環(huán)B是被1至4個取代基取代的唑，所 述的取代基選自低級烷基；氟化烷基；芳基取代的烷基；羥基；低級烷氧基；被羥基或低 級烷氧基取代的低級烷氧基；鹵素；氰基；和-NR1R2 ；并且所述唑選自1，3，4_噁二唑，1，2， 4-噁二唑，1，2，3-三唑，1，2，4-三唑和四唑。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中環(huán)B是1，3，4_噁二唑。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中環(huán)A是被甲基在相對于1-烷基-IH-吡唑并[3，4-d] 嘧啶-3-基甲氧基是鄰位的位置取代的苯基。
5.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R是甲基。
6.根據(jù)權利要求1的化合物，其中L選自-CH20-，-NHCO-和-C0NH-。
7.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 環(huán)A選自苯基和被甲基取代的苯基； L是鍵；并且環(huán)B是被1至4個取代基取代的唑，所述的取代基選自低級烷基；氟化烷基；芳基 取代的烷基；羥基；低級烷氧基；被羥基或低級烷氧基取代的低級烷氧基；商素；氰基； 和-NR1R2。
8.根據(jù)權利要求7的化合物，其中所述唑選自1，3，4_噁二唑；1，2，4-噁二唑；1，2， 3-三唑；1，2，4_三唑；和四唑。
9.根據(jù)權利要求1的化合物，其中 R是(C1-6)烷基；環(huán)A是未取代的或被(C1-6)烷基取代一次的苯基； L 是-CH2-O-, -O-CH2-, -C (0) -NH-或-NH-C (0)-；環(huán)B是苯基，所述苯基是未取代的或被取代基取代1或2次的，所述的取代基獨立地選自鹵素，或-NH- (CH2) 2-0H ；或L是鍵，并且環(huán)B是3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基。
10.根據(jù)權利要求1的化合物，所述的化合物選自3-(3-芐氧基-苯氧基甲基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，·4-d]嘧啶-4-基胺，N-[3-(4_氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶--3-基甲氧基)-4_甲基-苯基]-3--氯-4- (2-羥基-乙基氨基)-苯甲酰胺 N-[3-(4_氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶--3-基甲氧基)-4_甲基-苯基]-3--氯-苯甲酰胺；4-氯-1-甲基-3-[2-甲基-5- (3-甲基-[1，2，4]噁二唑-5-基)-苯氧基甲基]-IH-吡 唑并[3,4-d]嘧啶；3_ (5-芐氧基-2-甲基-苯氧基甲基)-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基胺； 3-(4-氨基-1-甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-N-(4-氯-苯基)-4-甲 基-苯甲酰胺；3-[5-(4_氯-芐氧基)-2_甲基-苯氧基甲基]-1-甲基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧 啶-4-基胺；1-甲基-3-[2-甲基-5-(5-甲基-[1，3，4]噁二唑_2_基)-苯氧基甲基]-IH-吡唑并 [3,4-d]嘧啶-4-基胺；3-(4-氨基-1_甲基-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-基甲氧基)-N-(3-氯-4-氟-苯基)-4_甲基-苯甲酰胺；和上述化合物中任何一種的藥用鹽或酯。
11.一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物和載體。
12.—種單位劑量制劑，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物和載體。
13.一種用于治療患有增殖性疾病，特別是實體瘤，更特別地是乳腺腫瘤、肺腫瘤、結腸 腫瘤、前列腺腫瘤和黑素瘤的患者的方法，所述方法包括對所述的患者給藥根據(jù)權利要求1 的化合物的步驟。
14.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的化合物，其用作藥劑。
15.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的化合物，其用作用于治療癌癥，特別是實體瘤， 更特別地是乳腺腫瘤、肺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤和黑素瘤的藥劑。
16.根據(jù)權利要求1至10中任何一項的化合物在制備藥劑中的應用，所述的藥劑用于 治療癌癥，特別是實體瘤，更特別地是乳腺腫瘤、肺腫瘤、結腸腫瘤、前列腺腫瘤和黑素瘤。
17.一種用于制備根據(jù)權利要求1的化合物的方法，其中a)將下式的1-烷基-3-溴甲基-4-氯-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物
18.基本上如上所述的新型化合物、應用、工藝和方法。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的新型吡唑并[3，4-d]嘧啶衍生物及其藥用鹽和酯，其中R，環(huán)A，L和環(huán)B如本文中所述。這些化合物和它們的藥用鹽和酯抑制Raf激酶并且具有抗增殖活性。如此，它們可以用于治療或控制增殖性疾病如癌癥，特別是實體瘤，更特別地是乳腺腫瘤、結腸腫瘤、肺腫瘤、前列腺腫瘤和黑素瘤。還公開了包含這樣的化合物或其藥用鹽或酯的組合物和單位劑量制劑，制備這些化合物的方法和將這些化合物或它們的藥用鹽或酯用于治療增殖性疾病的方法。
文檔編號A61K31/519GK101965349SQ200880102683
公開日2011年2月2日 申請日期2008年8月4日 優(yōu)先權日2007年8月14日
發(fā)明者崔信潔, 建春·托馬斯·陸, 戴維·約瑟夫·巴爾特科維茲 申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司