專利名稱：：用于延長釋放的藥物制劑的制作方法用于延長釋放的藥物制劑本發(fā)明涉及某些延長釋放藥物制劑，所述制劑的制備方法和所述制劑在治療或預(yù)防血栓形成、特別是非瓣膜性心房纖維性顫動(dòng)患者的系統(tǒng)血栓栓塞以及靜脈血栓栓塞中的應(yīng)用。國際專利申請W002/44145公開了許多化合物，這些化合物是或被代謝為胰蛋白酶樣蛋白酶諸如凝血酶的競爭性抑制劑的化合物。以下的化合物是特別公開的化合物中的一禾中:Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(0Me):該化合物在下文中被稱為化合物A。在對哺乳動(dòng)物經(jīng)口和/或非腸道給藥后，化合物A被代謝并形成相應(yīng)的游離的脒化合物，后一化合物被發(fā)現(xiàn)抑制凝血酶。因此，化合物A經(jīng)由前體藥物中間體Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OH)(該化合物在下文中被稱為化合物B)被代謝成Ph(3-C1)(5-0CHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(該化合物在下文中被稱為化合物C)?；衔顰、B和C的合成方法描述于WO02/44145中。如WO02/44145所述，可對同時(shí)接受其它藥物諸如例如乙酰水楊酸的患者劑量給藥化合物A。患者可接受的其它可能的藥物組合包括化合物A和例如地高辛?；颊呖山邮艿牧硗獾目赡艿乃幬锝M合包括化合物A和例如以下藥物中的任一種或多種二甲雙胍，胺碘酮，呋塞米，美托洛爾，氨氯地平，維拉帕米，依那普利，氯沙坦和/或辛伐他汀?；颊哌€可接受處于上述任何相同類別中的任何其它的一種或多種藥物，諸如另外的他汀類(諸如阿托伐他汀或瑞舒伐他汀)或另外的抗血小板藥物(諸如例如氯吡格雷)。當(dāng)給予藥物組合時(shí)，存在藥物_藥物相互作用的可能性。這種藥物_藥物相互作用可由許多包括代謝在內(nèi)的因素或與吸收、分布和排泄有關(guān)的因素所引起。這可導(dǎo)致對于臨床效力和安全性而言具有潛在重要性的藥物暴露的改變。因此，重要的是確定特定藥物與特定患者可能正接受的其它藥物是否會(huì)表現(xiàn)出相互作用，并且如果是這樣的話，使任何臨床上不希望的相互作用最小化。化合物A經(jīng)由化合物B被代謝成化合物C由細(xì)胞色素(CYP)P450酶所介導(dǎo)，所述酶包括同功酶2C9、2C19和3A。因此，可能存在與被這種P450酶(諸如CYP4503A)代謝的其它的伴隨使用的藥物諸如咪達(dá)唑侖的藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。常用的其它這種3A(4)-底物包括辛伐他汀，阿托伐他汀，氨氯地平，地爾硫革,氫化潑尼松，維拉帕米和酮康唑。由細(xì)胞色素(CYP)P450酶所介導(dǎo)的一些化合物還可是P-糖蛋白抑制劑，例如維拉帕米。常用的2C9-底物可包括氯沙坦和格列本脲?；衔顰可被配制在某些制劑中，例如調(diào)節(jié)釋放制劑(參見W003/000293和WO03/101424)和立即釋放制劑(參見WO03/101423)中，相關(guān)部分作為參考被并入本文。調(diào)節(jié)釋放劑量形式日益變成向患者遞送某些藥物的方法，特別是借助于經(jīng)口途徑。這些劑量形式可例如提供藥物在延長時(shí)段的釋放。提供不同的體內(nèi)血漿濃度_時(shí)間曲線例如峰水平的給藥化合物A的藥物制劑可在化合物A影響其它藥物的藥代動(dòng)力學(xué)方面可能是不同的。然而，不容易預(yù)期特定藥物的特定制劑是否會(huì)導(dǎo)致與其它特定藥物的藥物_藥物相互作用的可能性的增加或降低。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了延長釋放藥物制劑，該制劑包含(作為活性成分)化合物Ph(3-C1)(5-0CHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)或其藥學(xué)可接受的鹽(諸如磺酸鹽類，諸如苯磺酸鹽)；和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體；用于限制藥物_藥物相互作用但同時(shí)仍提供治療性抗血栓形成效果。特別地，使用本發(fā)明的延長釋放藥物制劑限制了化合物A、B或C對其它的被CYPP450酶、更具體被同功酶3A、2C9和2C19、尤其被同功酶3A所代謝的伴隨給予的藥物的影響。特別地，使用本發(fā)明的延長釋放藥物制劑限制了化合物A、B或C對其它的與化合物A、B或C一樣通過相同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白被吸收、分布或排泄的伴隨給予的藥物的影響。"限制化合物A、B或C對其它的伴隨給予的藥物的影響"包括當(dāng)與化合物A、B或C共同給藥時(shí)對伴隨給藥的藥物的暴露或血漿曲線的臨床非顯著的影響。在另一個(gè)實(shí)施方案中，使用本發(fā)明的延長釋放藥物制劑遞送的化合物A的峰血漿濃度，相對于當(dāng)使用相同水平的立即釋放制劑被給予的化合物A的血漿濃度，至少降低2倍(特別是至少降低3倍，尤其是至少降低4倍)。在另一個(gè)實(shí)施方案中，當(dāng)其它的伴隨給藥的一種或多種藥物是/選自以下的任一種時(shí)，使用本發(fā)明的延長釋放藥物制劑(i)他汀類，諸如辛伐他汀，普伐他汀，阿托伐他汀或瑞舒伐他?。?ii)氨氯地平；(iii)地爾硫革；(iv)氫化潑尼松；(V)維拉帕米；(vi)氯沙坦；(vii)格列本脲?；衔顰或其藥學(xué)可接受的鹽(諸如磺酸鹽類諸如苯磺酸鹽)可以是溶劑合物、水合物、混合的溶劑合物/水合物的形式，或優(yōu)選為非溶劑合物諸如無水物的形式。溶劑合物可為一種或多種有機(jī)溶劑的溶劑合物，所述有機(jī)溶劑為諸如低級(jí)(例如C卜4)烷基醇(例如甲醇，乙醇或異丙醇)，酮類(諸如丙酮)，酯類(諸如乙酸乙酯)或其混合物。術(shù)語"延長釋放"藥物組合物可被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分地理解為包括其中藥物的釋放速率通過醫(yī)學(xué)操作而被改變即被延長的任何組合物/制劑。本發(fā)明還包括本文所公開的延長釋放制劑在制備用于限制本文所公開的藥物_藥物相互作用的藥物中的應(yīng)用。在本發(fā)明的情況下，延長釋放可通過合適的藥學(xué)可接受的載體和/或其它手段被提供，所述載體或手段(視情況而定)引起活性成分的釋放速率發(fā)生改變。因此，該術(shù)語可被本領(lǐng)域技術(shù)人員充分地理解為包括經(jīng)過修飾(例如根據(jù)本文所述)以提供藥物的"持續(xù)"、"拉長"或"延長"的釋放的組合物(其中藥物以足夠受阻的速率被釋放，從而在所需時(shí)段內(nèi)產(chǎn)生治療性應(yīng)答)。本發(fā)明的更具體的組合物可適合于(例如根據(jù)本文所述)在劑量給藥間隔內(nèi)(與每單位時(shí)間的劑量次數(shù)無關(guān))提供足夠劑量的藥物以產(chǎn)生所需的治療效果。釋放可以是在延長時(shí)段內(nèi)的均勻的和/或恒定的釋放，或者是其它方式的釋放。本發(fā)明的組合物可為例如以下的形式，所有的形式都是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的在基質(zhì)中包含活性化合物的分散體或固體溶液的制劑，所述基質(zhì)可為蠟、膠類或脂肪的形式，或者，特別是聚合物的形式，其中藥物釋放通過片劑的逐漸表面侵蝕和/或擴(kuò)散而發(fā)生。實(shí)例包括凝膠基質(zhì)制劑，例如，包括HPMC。其中藥物通過擴(kuò)散穿過膜被釋放的系統(tǒng)，包括多層系統(tǒng)。實(shí)例包括被包衣的小球、片劑或膠囊。另外的實(shí)例包括多單位系統(tǒng)或多粒子系統(tǒng)，其可為包含藥物的微粒子、微球體或小球的形式(該多個(gè)單位/多個(gè)粒子可提供含有藥物的制劑從胃逐漸排空進(jìn)入十二指腸并進(jìn)一步經(jīng)過小腸和大腸，同時(shí)以預(yù)定速率釋放藥物)。使用其它延長釋放機(jī)理(principle)的制劑，諸如例如所謂的其中藥物附著于離子交換樹脂的"懸掛(pendent)"裝置，該裝置通過存在于胃腸道中的其它離子例如胃的酸性環(huán)境的影響而逐漸釋放藥物。其它的這些延長釋放機(jī)理包括其中藥物的釋放速率通過其化學(xué)勢得以控制的裝置(例如滲透泵)和硅橡膠控制的釋放儲(chǔ)庫，釋放藥物由水和/或胃腸液經(jīng)由入口/出口擴(kuò)散進(jìn)入裝置來決定，導(dǎo)致藥物的溶出和隨后的釋放。上述機(jī)理在包括以下的現(xiàn)有文獻(xiàn)中被詳細(xì)地討論P(yáng)harmaceutischWeekbladScientificEdition,6，57(1984);MedicalApplicationsofControlledRelease,VolII，編輯Langer禾口Wise(1984)Bocaraton，F(xiàn)lorida,第1-34頁；IndustrialAspectsofPharmaceuticals,編車茸Sandel，SwedishPharmaceuticalPress(1993)，第93-104頁；禾口〃Pharmaceutics:TheScienceofDosageFormDesign"，編車茸M.E.Aulton(1988)(ChurchillLivingstone)，第191-211頁；以及上述文件中所引用的文件，所有的文獻(xiàn)的公開作為參考被并入本文。從而可根據(jù)本文和上述文獻(xiàn)所述的和/或公知的藥學(xué)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制備合適的延長釋放制劑?；钚猿煞忠话闩c藥學(xué)可接受的載體一起被提供。特別地，組合物以活性成分在聚合物基質(zhì)或小球中的形式存在。在這方面，本發(fā)明的特定組合物被提供用于以所謂的"溶脹"調(diào)節(jié)釋放系統(tǒng)或"膠凝基質(zhì)"調(diào)節(jié)釋放系統(tǒng)的形式被口服給藥，其中活性成分與在水性介質(zhì)中溶脹的聚合物(其是"親水性膠凝組分")一起被提供。術(shù)語"水性介質(zhì)"在這里可被理解為包括水和液體，所述液體是或近似于哺乳動(dòng)物胃腸道中所存在的液體。這些聚合物系統(tǒng)典型地包含親水性大分子結(jié)構(gòu)，其在干燥形式下可為玻璃狀或至少部分結(jié)晶的狀態(tài)，當(dāng)接觸水性介質(zhì)時(shí)溶脹。因此藥物的延長釋放通過以下一種或多種過程實(shí)現(xiàn)溶劑轉(zhuǎn)運(yùn)進(jìn)入聚合物基質(zhì)，聚合物的溶脹，藥物擴(kuò)散穿過溶脹的聚合物和/或聚合物的侵蝕，這些過程中的一種或多種可用來使藥物從聚合物基質(zhì)緩慢地釋放進(jìn)入水性介質(zhì)。因此，合適的聚合物材料(充當(dāng)載體)，其可用作膠凝基質(zhì)調(diào)節(jié)釋放組合物的親水性膠凝組分，包括具有分子量高于5000g/mo1的那些，并且其[OO37](a)在水性介質(zhì)(如上文所定義)中至少微溶；或5(b)當(dāng)接觸水性介質(zhì)(如上文所定義)時(shí)溶脹，從而能夠從載體釋放藥物。因此，合適的膠凝基質(zhì)聚合物(可為合成的或天然的)包括多糖，諸如麥芽糖糊精，黃原膠，iota-角叉菜膠，硬葡聚糖右旋糖酐，淀粉，藻酸鹽，支鏈淀粉(pullulan)，透明質(zhì)酸，殼多糖，脫乙酰殼多糖等等；其它的天然聚合物，諸如蛋白質(zhì)(白蛋白，明膠等等)，聚-L-賴氨酸；聚丙烯酸鈉；聚甲基丙烯酸羥烷酯(例如聚甲基丙烯酸羥乙酯)；羧基聚亞甲基(例如卡巴浦爾(Carbopol));卡波姆(carbomer);聚乙烯吡咯烷酮；膠類，諸如胍爾豆膠，阿拉伯樹膠，剌梧桐樹膠，印度膠，剌槐豆膠，羅望子膠，潔冷膠，黃蓍樹膠，瓊脂，果膠，面筋等等；聚乙烯醇；乙烯_乙烯醇共聚物；聚環(huán)氧乙烷(PE0);和纖維素醚，諸如，羥甲基纖維素(HMC)，羥乙基纖維素(HEC)，羥丙基纖維素(HPC)，甲基纖維素(MC)，羧乙基纖維素(CEC)，乙基羥乙基纖維素(EHEC)，羧甲基羥乙基纖維素(CMHEC)，羥丙基甲基-纖維素(HPMC)，羥丙基乙基纖維素(HPEC)和羧甲基纖維素鈉(NaCMC);以及任何上述聚合物的共聚物和/或(簡單的)混合物。某些上述的聚合物可進(jìn)一步通過標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)進(jìn)行交聯(lián)。在另外的方面中，本發(fā)明提供了在膠凝基質(zhì)、特別是包括羥丙基甲基纖維素(HPMC)中的一種或多種聚合物的延長釋放制劑的使用。HPMC可為單獨(dú)的HPMC或具有不同粘度或分子量的兩種或更多種HPMC的混合物。除了HPMC之外，該制劑還可包含具有pH依賴性溶解度的聚合物諸如聚甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物。另外，該制劑可包含一種或多種其它的選自微晶纖維素、潤滑劑(諸如硬脂酰富馬酸鈉)或甘露醇的組分。合適的HPMC聚合物還包括產(chǎn)生聚合物在水中的2重量％的溶液的那些，其具有的粘度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)諸如一般在美國藥典XXIV(USPXXIV/NF19)第2002頁(及以下)所述、特別是在第843-844頁(該文件的有關(guān)公開作為參考被并入本文)所述的那些技術(shù)進(jìn)行測量，為3到150，OOOcps(在20°C)，諸如10到120，OOOcps，優(yōu)選30到50，OOOcps，更優(yōu)選50到15，OOOcps?？墒褂镁哂性谶@些范圍內(nèi)的不同粘度的HPMC聚合物的混合物，以便例如產(chǎn)生HPMC混合物，該HPMC混合物產(chǎn)生具有的"平均"粘度(即，混合物的粘度)處于上述優(yōu)選范圍內(nèi)的如上所述的溶液。類似地，可使用與其它上述的聚合物在一起的HPMC聚合物的混合物(具有的粘度和/或"平均"粘度處于這范圍內(nèi))。合適的HPMC聚合物包括滿足美國藥典標(biāo)準(zhǔn)代用類型2208、2906、2910和1828(參見USPXXIV/NF19以了解詳情)的那些。合適的HPMC聚合物從而包括以商標(biāo)METH0CE1"(DowChemicalCorporation)或商標(biāo)METOLOSETM(Shin-Etsu)銷售的那些。聚合物的選擇將根據(jù)所使用的活性成分/藥物的性質(zhì)以及所需的釋放速率而定。特別地，本領(lǐng)域技術(shù)人員可理解的是，在例如HPMC的情況下，更高的分子量通常將提供藥物從組合物的更慢的釋放速率。另外，在HPMC的情況下，不同的甲氧基和羥丙氧基的取代度將導(dǎo)致藥物從組合物的釋放速率的改變。在這方面，并且如上所述，可能希望提供膠凝基質(zhì)系統(tǒng)形式的本發(fā)明的組合物，其中聚合物載體通過例如根據(jù)下文所述的兩種或更多種具有例如不同分子量的聚合物的共混物被提供，以便產(chǎn)生特定的所要求的或所希望的釋放模式。當(dāng)為膠凝基質(zhì)系統(tǒng)的形式時(shí)，本申請人還發(fā)現(xiàn)藥物從本發(fā)明所用的組合物釋放的速率可通過控制在包含藥物和聚合物載體系統(tǒng)的單獨(dú)組合物(例如片劑)內(nèi)的藥物聚合物的比率和該單獨(dú)組合物的表面積體積的比率得以進(jìn)一步的控制。在另一方面，本發(fā)明的組合物以小球或多單位系統(tǒng)的口服給藥形式被提供。這種多單位或多粒子系統(tǒng)可通過多種方法被制備，所述方法包括在流化床內(nèi)噴霧成層或噴霧結(jié)晶、熔融成球、擠出/成球、粉末成層和轉(zhuǎn)葉造粒。在通過噴霧成層技術(shù)制造小球的情況下，活性成分被分散在水性介質(zhì)中并在流化床設(shè)備中被噴涂在惰性核心上。該惰性核心可以例如由微晶纖維素制成。由此形成的小球然后可通過在物質(zhì)層頂部噴涂一種或多種聚合物的溶液或分散體被包衣，以便控制活性物質(zhì)的釋放。由此獲得的聚合物包衣(或如果存在多個(gè)聚合物層時(shí)是指多個(gè)包衣)可包含一種或多種聚合物，其例如可具有不同的物理化學(xué)性質(zhì)諸如在水性介質(zhì)中的溶解度。聚合物和在被包含的聚合物之間的比率的選擇將由活性成分/藥物的性質(zhì)以及所希望的釋放速率而定。合適的包衣聚合物包括乙基纖維素(EC)，羥丙基纖維素(HPC)和pH依賴性可溶性聚合物諸如甲基丙烯酸共聚物。本發(fā)明所用的組合物，無論是膠凝基質(zhì)系統(tǒng)形式，還是多單位系統(tǒng)形式或其它形式，可包含一種或多種另外的賦形劑以進(jìn)一步調(diào)節(jié)藥物釋放，從而改善最終組合物的物理和/或化學(xué)性質(zhì)，和/或利于制造過程。這些賦形劑是調(diào)節(jié)釋放組合物制劑中的常規(guī)賦形劑。例如，本發(fā)明所用的組合物可包含一種或多種以下的稀釋劑磷酸鈣(磷酸一鈣、磷酸二鈣和磷酸三鈣)，乳糖，微晶纖維素，甘露醇，山梨醇，二氧化鈦，硅酸鋁等等。優(yōu)選的稀釋劑包括微晶纖維素以及甘露醇。本發(fā)明所用的組合物可包含一種或多種以下的潤滑劑硬脂酸鎂、硬脂酰富馬酸鈉等等。本發(fā)明所用的組合物可包含助流劑諸如膠態(tài)氧化硅。本發(fā)明所用的組合物可包含一種或多種以下的粘合劑聚乙烯吡咯烷酮，乳糖，甘露醇，微晶纖維素，聚乙二醇(PEG)，甲基丙烯酸共聚物，低分子量HPMC，低分子量MC，低分子量HPC等等。優(yōu)選的粘合劑包括微晶纖維素和HPC。本發(fā)明所用的組合物可包含一種或多種的以下的pH控制劑合適的聚合物(諸如聚甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物)，其有機(jī)酸(例如，檸檬酸等等)或堿金屬(例如鈉)的鹽、無機(jī)酸(諸如碳酸或磷酸)的藥學(xué)可接受的鹽(例如鈉、鎂或鈣鹽)，鎂的氧化物，以及堿金屬和堿土金屬(例如鈉、鈣、鉀等等)的硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、丙酸鹽和吸附物。其它的另外的賦形劑可包括著色劑、調(diào)味劑、增溶劑、表面活性劑、包衣劑、防腐劑和增塑劑等等。可使用上述的另外的賦形劑的組合。合適的片劑包衣可包括HPMC(羥丙甲基纖維素，例如6cps);PEG(聚乙二醇)；二氧化鈦；著色劑氧化鐵黃或氧化鐵紅和水(適量)。典型地，合適的包衣占制劑的最多5重可理解的是，可存在于本發(fā)明所用的最終組合物中的上述的另外的賦形劑中的一些可具有超過一種的上述功能。另外，上述的另外的賦形劑還可作為膠凝基質(zhì)系統(tǒng)中的親水性膠凝組分的一部分起作用?？纱嬖谟诒景l(fā)明所用的組合物中的另外的賦形劑的總量(在膠凝基質(zhì)系統(tǒng)的情況下，不包括主要聚合物載體)將根據(jù)組合物的性質(zhì)、以及該組合物的其它構(gòu)成的性質(zhì)和量而定，并且可為最高85重量％，例如為0.1到75重量％，諸如0.2到65重量％，優(yōu)選0.3到55重量％，更優(yōu)選0.5到45重量％，特別是1到40重量％，諸如2到35重量％。在任何情況下，賦形劑的選擇和量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)確定(其不依賴于本發(fā)明的教導(dǎo))。在膠凝基質(zhì)系統(tǒng)中，該系統(tǒng)中的聚合物的量應(yīng)當(dāng)足夠確保在劑量給藥間隔內(nèi)提供足夠劑量的藥物以產(chǎn)生所需的治療效果。因此，對于膠凝基質(zhì)系統(tǒng)，優(yōu)選組合物的最初藥物含量的80%(特別是60%)在給藥后在下文所述的試驗(yàn)條件下要用至少4小時(shí)(特別是至少6小時(shí))被釋放給患者，特別是在8到24小時(shí)期間內(nèi)。最優(yōu)選組合物的最初藥物含量的至少80%在8到24小時(shí)之間的某時(shí)間段內(nèi)被釋放?？杀话木酆衔锏暮线m的量將特別地根據(jù)在組合物中使用的活性成分、可存在的任何賦形劑以及所用的聚合物的性質(zhì)而定，為5到99.5重量％，例如10到95重量％，優(yōu)選30到80重量％。在任何情況下，聚合物的選擇和量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)確定。中性膠凝聚合物可單獨(dú)使用，或者以超過一種并具有膠凝性質(zhì)和實(shí)質(zhì)上具有pH非依賴性溶解度的中性可侵蝕性聚合物的混合物形式使用。中性膠凝聚合物優(yōu)選以高于10重量％、但優(yōu)選高于20重量％的水平存在于制劑中。另外，還可存在被負(fù)載的聚合物(諸如例如iota-角叉菜膠或甲基丙烯酸共聚物)。在這種制劑中的特定的附加的賦形劑包括潤滑劑諸如硬脂基富馬酸鈉(例如，為制劑的O.1-2.5重量％，或0.5-1.25重量％)。在一個(gè)方面，本發(fā)明提供了本發(fā)明的包含化合物A或其藥學(xué)可接受的鹽(諸如磺酸鹽類，諸如苯磺酸鹽)；HPMC和潤滑劑(諸如硬脂酰富馬酸鈉)的非注射制劑的使用。在另外的方面，制劑可包含兩種或更多種具有不同粘度(諸如10，000cPs和50cPs)的HPMC的混合物。在本發(fā)明所用的組合物(無論是膠凝基質(zhì)系統(tǒng)，還是其它形式)中的活性成分的合適的量根據(jù)諸如以下的許多因素而定如成分(游離堿/鹽等等)的性質(zhì)，所要求的劑量，組合物的其它構(gòu)成的性質(zhì)和量。然而，它們可為0.5到80重量％，例如1到75重量％，諸如3到70重量％，優(yōu)選5到65重量％，更優(yōu)選10到60重量％，尤其是15到55重量％。在任何情況下，要被包含的活性成分的量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員進(jìn)行常規(guī)確定?；衔顰或其藥學(xué)可接受的鹽的典型的日劑量為0.001到100mg/kg體重的游離堿(也就是說，在鹽的情況下，不包括由于抗衡離子的存在而存在的任何重量)，與當(dāng)天被給予的單獨(dú)的劑量的數(shù)目無關(guān)。特定的日劑量為20-l，000mg;50-750mg或20-500mg;特別是150-600mg或100-500mg。本發(fā)明所用的組合物，諸如上述的那些，可根據(jù)公知技術(shù)諸如在上述的文獻(xiàn)中所述的技術(shù)來制備。膠凝基質(zhì)系統(tǒng)形式的本發(fā)明的組合物可根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)并使用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)設(shè)備來制備，包括濕法造粒或干法造粒，直接壓縮/壓實(shí)，干燥，研磨，混合，制片和包衣，以及這些方法的組合，例如根據(jù)下文所述那樣進(jìn)行。盡管本發(fā)明所用的組合物優(yōu)選適合于經(jīng)口給藥，但是它們的使用不局限于這一給藥方式。本發(fā)明的非腸道調(diào)節(jié)釋放組合物，其可包括本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的系統(tǒng)，諸如基于泊咯沙姆的那些系統(tǒng)，生物可降解的微球體，脂質(zhì)體，在油中的懸浮液和/或乳液，可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來制備，例如，參見Leung等人的"ControlledDrugDelivery:FundamentalsandApplications〃'(DrugsandthePharmaceuticalSciences;vol.29)，2ndedition,編輯Robinson和Lee，Dekker(1987)，第10章，第433頁的描述。該文件的公開作為參考被并入本文。本發(fā)明所用的組合物可每天給藥一次或多次(優(yōu)選每天一次，但至多兩次)，與作為一個(gè)"劑量"的一部分被給予的單獨(dú)的單位(制劑/組合物)的數(shù)目無關(guān)。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，從而提供了本發(fā)明的制劑用作藥物的應(yīng)用。特別地，化合物A在給藥后被代謝形成凝血酶的強(qiáng)效抑制劑，這可在特別地描述于國際專利申請PCT/SE01/02657以及國際專利申請W002/14270、W001/87879和WO00/42059所述的試驗(yàn)中被證實(shí)，所述文件的有關(guān)公開作為參考被并入本文。"活性成分"和"活性(藥物)物質(zhì)"是指存在于制劑中的藥劑(涵蓋了凝血酶抑制劑及其前體藥物)。"凝血酶抑制劑的前體藥物"包括在給藥后被代謝并在給藥后以實(shí)驗(yàn)可檢測的量形成凝血酶抑制劑的化合物。本發(fā)明所用的制劑從而被預(yù)期可用于其中要求抑制凝血酶的那些病況，和/或其中實(shí)施抗凝血治療處方的病況，包括以下的那些治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的動(dòng)物的血液和/或組織中的血栓形成和凝固性過高。已知凝固性過高可導(dǎo)致血栓栓塞疾病?？商峒暗呐c凝固性過高和血栓栓塞疾病有關(guān)的病況可包括繼承性或獲得性活化蛋白C抵抗，諸如因子V-突變(因子VLeiden)和繼承性或獲得性抗凝血酶ni、蛋白C、蛋白S、肝素輔因子II中的缺陷。其它已知與凝固性過高和血栓_栓塞疾病有關(guān)的病況包括循環(huán)抗磷脂抗體(狼瘡抗凝物)，高半胱氨酸血癥，由肝素誘導(dǎo)的血小板減少癥和纖維蛋白溶解缺陷，以及凝血綜合征(例如彌漫性血管內(nèi)凝血(DIC))和一般血管損傷(例如由手術(shù)所致)。治療其中存在不希望的過量的凝血酶而無凝固性過高病征的病況，例如在諸如阿爾茨海默病的神經(jīng)變性疾病中?？商峒暗奶囟ǖ募膊顟B(tài)包括治療性和/或預(yù)防性治療靜脈血栓形成(例如DVT)和肺栓塞，動(dòng)脈血栓形成(例如在心肌梗死、不穩(wěn)定型心絞痛、基于血栓形成的卒中和外周動(dòng)脈血栓形成中)，和通常由心房纖維性顫動(dòng)(例如非瓣膜性心房纖維性顫動(dòng)、發(fā)作性AF、持續(xù)性AF或永久性AF)期間從心房開始的系統(tǒng)栓塞或在透壁性心肌梗塞后從左心室開始的系統(tǒng)栓塞，或由充血性心力衰竭引起的系統(tǒng)栓塞；預(yù)防在血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀動(dòng)脈旁路手術(shù)后的再閉塞(即血栓形成)；預(yù)防在一般顯微術(shù)和血管手術(shù)后的血栓再形成。另外的適應(yīng)癥包括治療性和/或預(yù)防性治療由細(xì)菌、多發(fā)傷、中毒或任何其它機(jī)制引起的彌漫性血管內(nèi)凝血；當(dāng)血液接觸體內(nèi)外來表面諸如血管移植物、血管支架、血管導(dǎo)管、機(jī)械和生物人工瓣膜或任何其它醫(yī)療器械時(shí)的抗凝血治療；當(dāng)血液接觸體外醫(yī)療器械時(shí)諸如在使用心肺機(jī)的心血管手術(shù)中或在血液透析中的抗凝血治療；治療性和/或預(yù)防性治療特發(fā)性和成人呼吸窘迫綜合征，在放療或化療后的肺纖維化，膿毒性休克，敗血病，炎性應(yīng)答，其包括但不限于浮腫、急性或慢性動(dòng)脈粥樣硬化諸如冠狀動(dòng)脈疾病和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，大腦動(dòng)脈疾病，腦梗死，腦血栓形成，腦栓塞，外周動(dòng)脈病，局部缺血，絞痛(包括不穩(wěn)定型心絞痛)，再灌注損傷，在經(jīng)皮經(jīng)腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀動(dòng)脈旁路術(shù)后的再狹窄。本發(fā)明所用的制劑還可包括任何的與化合物A具有不同的作用機(jī)理的抗血栓形成劑，諸如以下的一種或多種抗血小板劑乙酰水楊酸、噻氯匹定和氯吡格雷；凝血噁烷受體和/或合成酶抑制劑；纖維蛋白原受體拮抗劑；前列環(huán)素模擬物；磷酸二酯酶抑制劑；ADP-受體(P2T)拮抗劑；和羧肽酶U(CPU)的抑制劑。抑制胰蛋白酶和/或凝血酶的化合物還可用于治療包括慢性胰腺炎和胰腺疼痛在內(nèi)的胰腺炎。本發(fā)明所用的制劑從而顯示了在這些病況中的治療性和/或預(yù)防性治療。本發(fā)明所用的制劑可用于遞送化合物A或其鹽至患者。因?yàn)榛衔顰及其鹽可用于血栓形成的預(yù)防和治療，因此本發(fā)明所用的制劑也可用于這些病癥的治療。當(dāng)在這些治療中使用化合物A及其鹽時(shí)，可使用合適的試驗(yàn)諸如例如凝血酶時(shí)間或Ecarin凝血時(shí)間來監(jiān)控抗凝血作用。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療血栓形成并同時(shí)限制藥物-藥物相互作用的方法，該方法包括對罹患或易感這種病況的人給予治療有效量的本文所用的制劑。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了治療慢性胰腺炎的方法，該方法包括對罹患或易感這種病況的人給予治療有效量的本發(fā)明的制劑。在另一方面，本發(fā)明提供了本文所用的制劑在制備用于治療血栓形成的藥物中的應(yīng)用。為了免除懷疑，"治療"包括病況的治療性治療以及預(yù)防性治療。本發(fā)明所用的組合物具有的優(yōu)點(diǎn)是，它們可提供化合物A或其藥學(xué)可接受的鹽的延長釋放，以便獲得對抗血栓形成的更均勻的和/或被延長的效果，并從而可提供活性成分的有效的劑量給藥(特別是每天至多一次或兩次)并同時(shí)限制藥物-藥物相互作用。本發(fā)明所用的組合物還具有以下優(yōu)點(diǎn)，它們可使用已確立的藥物加工方法被制備并使用被批準(zhǔn)用于食品或藥物或根據(jù)管理當(dāng)局的規(guī)定被使用的材料。實(shí)施例本發(fā)明通過以下的實(shí)施例進(jìn)行非限制性描述。本發(fā)明的另外的特征包括本文所述的制劑，特別是任何實(shí)施例中的制劑，以及根據(jù)本文所述的任何實(shí)施例或方法可獲得的產(chǎn)PI可用與本文所述的類似過程并根據(jù)不同片劑強(qiáng)度來按比例調(diào)節(jié)組成來制備其它的實(shí)施例。實(shí)施例1-A:立即釋放制劑在以下實(shí)施例1-C中使用的立即釋放制劑的組成和制備描述如下。10組分量(mg/片)化合物A苯^黃酸鹽164.8(對應(yīng)于化合物A125mg)纖維素，微晶68.7羥丙曱基纖維素(HPMC)8.2聚乙二醇2.1甘露醇13.7羥丙纖維素11.0淀粉羥基乙酸鈉(A型)13.7硬脂基富馬酸鈉2.7二氧化鈦2.1水，純4t水a(chǎn)'b適量a水(純化水)用作片劑核心制造期間的造粒液并在顆粒干燥期間被除去。b水(純化水)用作薄膜包衣期間的溶劑/載液并在包衣過程中被除去。使用常規(guī)的混合、濕法造粒、干燥、研磨、共混、壓縮和薄膜包衣過程制備化合物A苯磺酸鹽片劑。通過將粘合劑、羥丙纖維素或聚維酮溶解在純化水中制備造粒溶液。將藥物物質(zhì)、微晶纖維素、甘露醇和淀粉羥基乙酸鈉混合以獲得藥物物質(zhì)的均勻分布。通過加入造粒溶液并同時(shí)混合、然后進(jìn)行另外的濕法混合而對粉末混合物進(jìn)行造粒。然后將經(jīng)過造粒的濕物質(zhì)進(jìn)行干燥以得到具有適宜含水量的顆?；镔|(zhì)。將經(jīng)干燥的物質(zhì)通過合適的磨進(jìn)行研磨或通過合適的篩進(jìn)行過篩，以便獲得具有合適大小的顆粒。將潤滑劑硬脂酰富馬酸鈉過篩到顆粒中，共混并使用常規(guī)的壓片設(shè)備將共混物壓縮成片劑核心。通過將羥丙甲基纖維素和聚乙二醇溶解在純化水中，然后將二氧化鈦懸浮在該溶液中來制備包衣液。實(shí)施例l-B:延長釋放制劑在以下實(shí)施例l-C中使用的延長釋放制劑的組成和制備描述如下。組分量(mg/片)化合物A苯磺酸鹽m(對應(yīng)于化合物A100mg)纖維素，微晶60.0羥丙曱基纖維素50mPas154硬脂酰富馬酸鈉7.0乙醇，無水(在加工期間^皮除去)適量使用常規(guī)的混合、濕法造粒、干燥、研磨、共混、壓縮和薄膜包衣過程制備化合物A11的片劑。通過加入造粒液(乙醇)并同時(shí)混合、然后進(jìn)行另外的濕法混合對粉末混合物進(jìn)行造粒；如有必要，可加入更多的乙醇。將濕物質(zhì)在熱風(fēng)爐或流化床干燥器中干燥。然后將經(jīng)干燥的物質(zhì)通過合適的磨進(jìn)行研磨或通過合適的篩進(jìn)行過篩。將顆粒與微晶纖維素和硬脂酰富馬酸鈉混合，將其通過合適的篩子進(jìn)行過篩。使用裝備有凸形沖的壓片機(jī)將顆粒壓縮成片劑。實(shí)施例l-C:立即釋放(IR)和延長釋放(ER)制劑的比較。年齡在20到43歲之間的24名健康男性受試者隨機(jī)接受以下的劑量給藥方案1.單一口服劑量的甲苯磺丁脲500mg和咪達(dá)唑侖7.5mg2.單一口服劑量的甲苯磺丁脲500mg和咪達(dá)唑侖7.5mg以及單一口服劑量的500mg的化合物A，其作為根據(jù)實(shí)施例l-A制備的4X125mgIR片劑的形式被提供。3.單一口服劑量的甲苯磺丁脲500mg和咪達(dá)唑侖7.5mg以及單一口服劑量的500mg的化合物A，其作為根據(jù)實(shí)施例l-B制備的5X100mgER片劑的形式被提供。甲苯磺丁脲作為1X500mg市售IR片劑被給予并且咪達(dá)唑侖作為1X7.5mg市售IR片劑被給予。三種治療以7到21天的清洗期隔開。給藥后，收集血液并通過高效液相色譜法串聯(lián)質(zhì)譜法(HPLC-MS/MS)測量甲苯磺丁脲、咪達(dá)唑侖和化合物A的血漿濃度。得到的血漿濃度_時(shí)間曲線如分別對于甲苯磺丁脲、咪達(dá)唑侖和化合物A的圖1、2和3所示。圖1顯示了在單一劑量的甲苯磺丁脲500mg和咪達(dá)唑侖以及有/沒有化合物A后的甲苯磺丁脲的平均血槳濃度(ymol/L)-時(shí)間(hr)(n=24)。圖2顯示了單一劑量的咪達(dá)唑侖7.5mg和甲苯磺丁脲以及有/沒有化合物A后的咪達(dá)唑侖的平均血槳濃度(nmol/L)-時(shí)間(hr)(n=24)。圖3顯示了作為500mg的單一劑量的IR或ER片劑與甲苯磺丁脲和咪達(dá)唑侖一起被給予的化合物A的平均血槳濃度(Pmol/L)-時(shí)間(hr)(n=24)。在圖1、2和3中的從零到最后可計(jì)量的血漿濃度(AUCO-t)之間的血漿濃度_時(shí)間曲線下面積如下表所示。<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>化合物A作為ER制劑的給藥對CYP3A活性的影響低于其作為IR制劑給藥對CYP3A活性的影響，這根據(jù)在共同給藥作為ER制劑的化合物A之后咪達(dá)唑侖AUC?！猼的最小增加以及在共同給藥作為IR制劑的化合物A后咪達(dá)唑侖的AUC?！猼的約兩倍的增加來判斷?；衔顰的給藥對CYP2C9活性沒有影響，這根據(jù)共同給藥化合物A后對甲苯磺丁脲的藥代動(dòng)力學(xué)沒有影響來判斷。在上述的混合研究中，ER的化合物A的峰水平(3.45iimol/L)相對于IR的化合物A的峰水平(13.IPmol/L)降低到超過3.5倍，8卩，降低大約75%。本文如下還描述了具有用于限制藥物-藥物相互作用的合適的特性(與立即釋放制劑相比)的其它延長釋放制劑。這些制劑還可具有其它所希望的特性，諸如，例如，就與食物摻雜給予時(shí)的效果(例如，食物可引起導(dǎo)致更高的血漿藥物峰水平的釋放速率增加)來說時(shí)的穩(wěn)固性。實(shí)施例2:延長釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>將羥丙甲基纖維素50mPas，微晶纖維素和化合物A苯磺酸鹽共混3分鐘。通過加入由在乙醇中的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)組成的造粒液并同時(shí)混合約5分鐘、然后進(jìn)行另外的濕法混合來對粉末共混物進(jìn)行造粒。將濕物質(zhì)在QuadroComill磨中研磨。將濕物質(zhì)在熱風(fēng)爐或流床烘干器中干燥并將經(jīng)干燥的物質(zhì)在FitzMill磨中研磨。將顆粒與硬脂基富馬酸鈉進(jìn)行最后的混合，使其通過合適的篩。使用裝備有凸形沖的壓片機(jī)將顆粒壓縮成片劑。實(shí)施例3:延長釋放片劑化合物A苯磺酸鹽198.Omg羥丙甲基纖維素50mPas129.6mg纖維素，微晶18.Omg甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)9.Omg乙醇，無水(在加工期間被除去)適量硬脂基富馬酸鈉5.4mg將羥丙甲基纖維素、微晶纖維素和化合物A苯磺酸鹽共混3分鐘。通過加入由在乙醇中的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)組成的造粒液并同時(shí)混合約5分鐘、然后進(jìn)行另外的濕法混合來對粉末共混物進(jìn)行造粒。將濕物質(zhì)在QuadroComill磨中研磨。將濕物質(zhì)在熱風(fēng)爐或流床烘干器中干燥并將經(jīng)干燥的物質(zhì)在FitzMill磨中研磨。將顆粒與硬脂基富馬酸鈉進(jìn)行最后的混合，使其通過合適的篩。使用裝備有凸形沖的壓片機(jī)將顆粒壓縮成片劑。實(shí)施例4:延長釋放膠囊化合物A苯磺酸鹽198mg纖維素，微晶36.7mg乙醇，無水b適量乙基纖維素48.8mg單硬脂酸甘油酯40-555.95mg硬明膠膠囊約130mg濃鹽酸°約lmg羥丙基纖維素28.6mg羥丙甲基纖維素22.Omg14<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>a以干重表示的量b在加工期間被除去。在流化床中將化合物A的懸浮液噴到微晶纖維素小球上并隨后干燥。將無包衣小球在流化床中使用基于乙醇的乙基纖維素(EC)和羥丙基纖維素(HPC)的溶液進(jìn)行包衣并隨后干燥。將用乙基纖維素(EC)和羥丙基纖維素(HPC)包衣的小球進(jìn)一步在流化床中使用由30%的甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散體、甘油單硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨酯組成的分散體進(jìn)行包衣并隨后干燥。然后將薄膜包衣的小球填充在硬明膠膠囊中。實(shí)施例5:延長釋放膠囊化合物A150mg纖維素，微晶56.3mg乙醇，無水b適量乙基纖維素17.Omg單硬脂酸甘油酯40-553.08mg硬明膠膠囊，約130mg羥丙基纖維素20.7mg羥丙甲基纖維素12.9mg30%的甲基丙烯酸-丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散體°61.7mg聚山梨酯800.31mg檸檬酸三乙酯6.17mg15<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>a以干重表示的量b在加工期間被除去。在流化床中將化合物A的懸浮液噴到微晶纖維素小球上并隨后干燥。將無包衣的小球在流化床中使用由30%的甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散體、甘油單硬脂酸酯、檸檬酸三乙酯和聚山梨酯組成的分散體進(jìn)行包衣并隨后干燥。將用30%的甲基丙烯酸_丙烯酸乙酯共聚物(1:1)分散體包衣的小球進(jìn)一步在流化床中使用基于乙醇的乙基纖維素(EC)和羥丙基纖維素(HPC)溶液包衣并隨后干燥。然后將薄膜包衣的小球填充在硬明膠膠囊中。實(shí)施例6:延長釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>將羥丙甲基纖維素50mPas、微晶纖維素和化合物A苯磺酸鹽共混3分鐘。然后通過加入由在乙醇中的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:l)組成的造粒液并同時(shí)在高剪切造粒機(jī)中混合約6分鐘(在5-10分鐘的范圍內(nèi))對粉末共混物進(jìn)行造粒。在另外的濕法混合(歷時(shí)約15秒)后將濕物質(zhì)在Glatt回轉(zhuǎn)葉輪磨中研磨。然后將濕物質(zhì)在熱風(fēng)爐或流體床烘干器中干燥并將經(jīng)干燥的物質(zhì)在錘式常規(guī)磨中研磨。將顆粒與硬脂在富馬酸鈉在混合器中進(jìn)行最后的混合，其通過合適的篩，并使用裝備有凸形沖的壓片機(jī)將顆粒壓縮成片劑。然后使用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)施加合適的片劑包衣。實(shí)施例7:延長釋放片劑<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>使用與實(shí)施例6所述的類似過程制備，但是在于法混合步驟期間進(jìn)料甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)。然后加入在乙醇中的HPC并進(jìn)行混合物的造粒。在實(shí)施例6到8中，片劑核心中的硬脂基富馬酸鈉可在0.7mg到7.2mg之間變化。在實(shí)施例6到8中，合適的片劑包衣包括羥丙甲基纖維素6cPs(10.8mg);聚乙二醇(2.7mg);二氧化鈦(1.6mg);著色劑氧化鐵黃，CI77492(0.32mg)和水(適量)-水在加工期間被除去。在包括羥丙甲基纖維素(HPMC)和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)的實(shí)施例中，微晶纖維素在制劑的5到15重量％的范圍內(nèi)變化，或者微晶纖維素可與羥丙基纖維素(HPC)—起以制劑的5到20重量％的組合范圍被包含在內(nèi)。還可加入在制劑的5到10重量％范圍內(nèi)的另外的甘露醇。如果包含HPC，則其可被加入到在乙醇中的造粒液中，和甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)可以在干法混合步驟期間被加入(參見實(shí)施例8)。實(shí)施例9:延長釋放片劑化合物A150.0mg羥丙甲基纖維素K10087.Omg纖維素，微晶30.Omg甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(i:i)30.Omg乙醇，無水(在加工期間被除去)適量硬脂基富馬酸鈉3.Omg結(jié)晶形式的化合物A根據(jù)WO2008/068475中所包含的信息被制備。將羥丙甲基纖維素、微晶纖維素和結(jié)晶化合物A共混。通過加入由在乙醇中的甲基丙烯酸-甲基丙烯酸甲酯共聚物(1:1)組成的造粒液并同時(shí)混合、然后進(jìn)行另外的濕法混合來對粉末共混物進(jìn)行造粒。將濕物質(zhì)在適合的磨中研磨。將濕物質(zhì)在熱風(fēng)爐或流體床烘干器中干燥并將經(jīng)干燥的物質(zhì)在合適的磨中研磨。將顆粒與硬脂基富馬酸鈉進(jìn)行最后的混合，使其通過合適的篩。使用裝備有凸形沖的壓片機(jī)將顆粒壓縮成片劑。權(quán)利要求延長釋放藥物制劑，其包含化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)或其藥學(xué)可接受的鹽和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體；用于提供治療性抗血栓形成效果并同時(shí)限制與其它的伴隨給藥的一種或多種藥物的藥物-藥物相互作用。2.按照權(quán)利要求1使用的延長釋放藥物制劑，其中藥物_藥物相互作用被限制在化合物Ph(3-C1)(5-0CHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)或其藥學(xué)可接受的鹽與其它的伴隨給藥的一種或多種被CYP-450酶、更特別被同功酶3A、2C9和2C19所代謝的藥物之間。3.按照權(quán)利要求1或2使用的延長釋放藥物制劑，其中其它的伴隨給藥的一種或多種藥物被CYP-450同功酶3A所代謝。4.按照權(quán)利要求1、2或3使用的延長釋放藥物制劑，其中Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(OH)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)的藥學(xué)可接受的鹽是磺酸鹽類。5.按照權(quán)利要求4使用的延長釋放藥物制劑，其中Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(0)-(S)Aze-Pab(OMe)的藥學(xué)可接受的鹽是苯磺酸鹽。6.按照權(quán)利要求5使用的延長釋放藥物制劑，其中Ph(3-Cl)(5-0CHF2)-(R)CH(0H)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)的藥學(xué)可接受的鹽是苯磺酸鹽，其特征在于具有由在5.9、4.73、4.09禾口4.08人處的d值的峰表征的X射線粉末衍射圖案。7.按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)使用的延長釋放藥物制劑，其中制劑包括膠凝基質(zhì)。8.按照權(quán)利要求7使用的延長釋放藥物制劑，其中基質(zhì)包括HPMC。9.按照權(quán)利要求7使用的延長釋放藥物制劑，其中基質(zhì)包括甲基丙烯酸，特別是聚甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物。10.按照權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)使用的延長釋放藥物小球制劑，其中制劑包括兩個(gè)包衣層。11.按照權(quán)利要求10使用的延長釋放藥物小球制劑，其中制劑包括內(nèi)部腸溶包衣(特別是聚甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物的內(nèi)部腸溶包衣)和外部釋放控制層(特別是乙基纖維素和羥丙基纖維素的外部釋放控制層)。12.按照權(quán)利要求10使用的延長釋放藥物小球制劑，其中制劑包括內(nèi)部包衣(特別是乙基纖維素和羥丙基纖維素的內(nèi)部包衣)和外層(特別是聚甲基丙烯酸和/或甲基丙烯酸共聚物的外層)。13.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的延長釋放藥物制劑在制備用于治療心血管病癥并同時(shí)限制與其它的伴隨給藥的藥物的藥物_藥物相互作用的藥物中的應(yīng)用。14.治療罹患心血管病癥或處于心血管病癥危險(xiǎn)下的患者的所述病癥并同時(shí)限制與其它的伴隨給藥的藥物的藥物_藥物相互作用的方法，該方法包括對患者給予治療有效量的前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的延長釋放藥物制劑。全文摘要本發(fā)明提供了延長釋放藥物制劑，其包含化合物Ph(3-Cl)(5-OCHF2)-(R)CH(OH)C(O)-(S)Aze-Pab(OMe)或其藥學(xué)可接受的鹽(諸如磺酸鹽類，諸如苯磺酸5鹽)作為活性成分和藥學(xué)可接受的稀釋劑或載體；用于提供治療性抗血栓形成效果并同時(shí)限制與其它的伴隨給藥的藥物、特別是與被CYP-450酶代謝的那些伴隨給藥的藥物的藥物-藥物相互作用。文檔編號(hào)A61K9/50GK101784264SQ200880104055公開日2010年7月21日申請日期2008年8月29日優(yōu)先權(quán)日2007年8月31日發(fā)明者B·S·I·阿布拉漢森,H·L·巴格-耶爾根森,L·J·P·deV·耶爾茨塔姆,M·C·S·庫爾貝里,S·A·尼爾松,S·J·阿布拉姆森阿拉米申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司