專利名稱：：抗淀粉樣蛋白β抗體在眼病中的用途的制作方法抗淀粉樣蛋白β抗體在眼病中的用途相關(guān)專利申請(qǐng)的交叉引用本申請(qǐng)要求2007年10月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/960，614，和2007年10月5日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?0/960，615的優(yōu)先權(quán)。
背景技術(shù)：
：本發(fā)明涉及在由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白(amyloid-lik印rotein)引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的治療中用于治療和診斷用途的方法和組合物，所述疾病和紊亂包括淀粉樣變性，一組與淀粉樣蛋白相關(guān)的紊亂和異常，如阿爾茨海默氏病。淀粉樣變性不是單一的疾病實(shí)體，而是一大類以蠟質(zhì)淀粉狀蛋白(稱為淀粉樣蛋白，其在一種或多種器官或身體系統(tǒng)中積累)的細(xì)胞外組織沉積為特征的進(jìn)行性疾病過(guò)程。隨著淀粉樣蛋白沉積物的堆積，其開(kāi)始干擾器官或身體系統(tǒng)的正常功能。有至少15種不同類型的淀粉樣變性。主要形式是沒(méi)有已知前因的原發(fā)性淀粉樣變性，出現(xiàn)在一些其它病癥之后的繼發(fā)性淀粉樣變性，和遺傳性淀粉樣變性。繼發(fā)性淀粉樣變性發(fā)生在罹患慢性感染或炎性疾病，例如結(jié)核病、稱為家族性地中海熱的細(xì)菌感染、骨感染(骨髓炎)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、小腸炎癥(肉芽腫性回腸炎)、霍奇金病和麻風(fēng)病的患者中。淀粉樣蛋白原纖維(fibril)約占淀粉樣蛋白物質(zhì)的90%，包含數(shù)種不同類型的蛋白質(zhì)中的一種。這些蛋白質(zhì)中的一些能夠折疊成所謂的“β_折疊”片狀原纖維，這種獨(dú)特的蛋白質(zhì)構(gòu)型呈現(xiàn)出對(duì)剛果紅(Congored)的結(jié)合位點(diǎn)，導(dǎo)致了淀粉樣蛋白的獨(dú)特的著色性質(zhì)。另外，淀粉樣蛋白沉積物還與淀粉樣蛋白P(五邊形)成分(AP)——一種與正常血清淀粉樣蛋白P(SAP)相關(guān)的糖蛋白，以及與硫酸鹽化的糖胺聚糖(GAG)——結(jié)締組織的復(fù)雜糖密切相關(guān)。許多老年病基于淀粉樣蛋白樣蛋白(amyloid-likeproteins)或與其相關(guān)，并且部分地以促進(jìn)疾病發(fā)生和疾病發(fā)展的淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣物質(zhì)的細(xì)胞外沉積物的累積為特征。這些疾病包括但不限于神經(jīng)紊亂，如阿爾茨海默氏病(AD)，包括以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆(Lewybodydementia)(LBD)、唐氏綜合征(Down'ssyndrome)、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)；關(guān)島帕金森-癡呆綜合征。其它基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病有進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化；克-雅二氏病(CreutzfeldJacobdisease)、帕金森氏病、HIV相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿?。焕夏晷孕呐K淀粉樣變性；內(nèi)分泌腫瘤以及其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。盡管這些疾病的發(fā)病機(jī)理可能是多種多樣的，但它們的特征性沉積物經(jīng)常含有許多共同的分子成分。在顯著程度上，這可能歸因于促炎通路的局部激活，從而與激活的補(bǔ)體成分、急性期反應(yīng)物、免疫調(diào)節(jié)劑及其它炎性介質(zhì)的共沉積相關(guān)(McGeer等人，1994)。阿爾茨海默氏病(AD)是一種神經(jīng)紊亂，其主要被認(rèn)為是由淀粉樣蛋白斑塊，即蛋白質(zhì)異常沉積物在腦中的積累，引起的。在患病個(gè)體腦中發(fā)現(xiàn)的最常見(jiàn)的淀粉樣蛋白類型主要包含Αβ原纖維?？茖W(xué)證據(jù)表明β淀粉樣蛋白在斑塊中的產(chǎn)生和累積的增加導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡，這助長(zhǎng)了AD的發(fā)展和進(jìn)程。在關(guān)鍵腦區(qū)域中神經(jīng)細(xì)胞的損失進(jìn)而又導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)的減少和記憶的減損。主要負(fù)責(zé)斑塊增大的蛋白質(zhì)包括淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)和兩種早老蛋白(早老蛋白I和早老蛋白II)。通過(guò)酶β和Y分泌酶相繼切割淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)(其在大多數(shù)細(xì)胞中組成型表達(dá)和代謝)導(dǎo)致39至43個(gè)氨基酸的Αβ肽的釋放。APP的降解很可能增加其在斑塊中聚集的傾向。特別是Αβ(1_42)片段由于其C-末端的兩個(gè)極為疏水的氨基酸殘基，而具有構(gòu)建聚集物的高傾向。因此認(rèn)為Aβ(1_42)片段主要參與并負(fù)責(zé)AD中神經(jīng)炎斑塊形成的起始，并因此具有高病理學(xué)潛力。因此需要能夠靶向并散開(kāi)淀粉樣蛋白斑塊形成的特異性抗體。AD的癥狀緩慢顯現(xiàn)，第一個(gè)癥狀可能僅僅是輕度健忘。在此階段，個(gè)體可能忘記新近的事件、活動(dòng)、熟悉的人或事的名稱以及不能解決簡(jiǎn)單的數(shù)學(xué)問(wèn)題。隨著疾病進(jìn)展，癥狀更易于被察覺(jué)并且變得足夠嚴(yán)重從而導(dǎo)致患有AD的人們或他們的家人尋求醫(yī)學(xué)幫助。AD的中期癥狀包括忘記如何做諸如整理清潔的簡(jiǎn)單任務(wù)，并且出現(xiàn)說(shuō)話、理解、閱讀或書寫方面的問(wèn)題。后期的AD患者可能變得焦慮或具攻擊性，可能從家里走失以及最終需要全面護(hù)理。目前，唯一的明確診斷AD的方法是在個(gè)體死亡后的尸體解剖中鑒別腦組織中的斑塊和纏結(jié)。因此，當(dāng)人仍活著的時(shí)候，醫(yī)生只能作出“可能”或“很可能”患有AD的診斷。應(yīng)用目前的方法，內(nèi)科醫(yī)師利用數(shù)種診斷“可能”AD的工具，至多可以在90%的時(shí)間正確診斷AD。內(nèi)科醫(yī)師詢問(wèn)個(gè)體的一般健康狀況、過(guò)往的醫(yī)療問(wèn)題、以及在完成日?；顒?dòng)時(shí)出現(xiàn)任何困難的歷史。關(guān)于記憶、解決問(wèn)題、注意力、計(jì)算和語(yǔ)言的行為測(cè)試提供認(rèn)知減退的有關(guān)信息，而醫(yī)療檢驗(yàn)諸如血、尿或脊髓液的檢驗(yàn)和腦部掃描可以提供一些其它信息。AD的管理由基于藥物的和基于非藥物的治療組成。以改變疾病的潛在過(guò)程(延緩或逆轉(zhuǎn)進(jìn)程)為目的的治療迄今在很大程度上是不成功的。修補(bǔ)神經(jīng)細(xì)胞的化學(xué)信使(神經(jīng)遞質(zhì))不足(缺陷)或功能障礙的藥物，特別是膽堿酯酶抑制劑(ChEI)(如他克林和卡巴拉汀(rivastigmine))已顯示出可改善癥狀。ChEI阻礙神經(jīng)遞質(zhì)的酶促降解，由此增加腦中可用于傳遞神經(jīng)信號(hào)的化學(xué)信使的量。對(duì)于處于疾病早期和中期階段的一些人，藥物他克林(tacrine，COGNEX，MorrisPlains,NJ)、多奈哌齊(ARICEPT'，Tokyo,JP)、卡巴拉汀(rivastigmine,EXELONEastHanover,NJ)或加蘭他敏(galantamine,REMINYL,NewBrunswick,NJ)可以在有限的時(shí)間內(nèi)幫助防止某些癥狀變得更嚴(yán)重。另一種藥物美金剛(memantine，NAMENDA，NewYork,NY)已被核準(zhǔn)治療中度至重度的AD。也有藥物用于對(duì)付AD的精神病學(xué)表現(xiàn)。還有一些藥物可以幫助控制AD的行為癥狀，如失眠、興奮、恍惚、焦慮和抑郁。治療這些癥狀通常使患者更加舒服，并使護(hù)理人員更易于進(jìn)行護(hù)理。不幸的是，盡管有顯著的治療進(jìn)展顯示出這類藥劑可靠地優(yōu)于安慰劑，但是疾病仍繼續(xù)發(fā)展，并且對(duì)精神功能的平均作用僅為有限的。很多用于AD藥物治療的藥物(例如ChEI)也具有副作用，包括胃腸功能失調(diào)、肝臟毒性和體重減輕。皮層視覺(jué)缺陷通常與AD相關(guān)，盡管有損傷的視力或眼病的負(fù)面發(fā)現(xiàn)。來(lái)自AD患者的死后證據(jù)已經(jīng)顯示前皮層視覺(jué)結(jié)構(gòu)中的病理變化并且視神經(jīng)纖維減少。AD中的視覺(jué)加工障礙也與腹側(cè)途徑和背側(cè)途徑中的神經(jīng)學(xué)變化和病理相關(guān)，所述腹側(cè)途徑從具有P神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的視網(wǎng)膜延伸通過(guò)外側(cè)膝狀體核(LGN)的小細(xì)胞層，到達(dá)顳下皮層(IT)，所述背側(cè)途徑從具有M神經(jīng)節(jié)細(xì)胞的視網(wǎng)膜延伸通過(guò)LGN的大細(xì)胞層，到達(dá)中間顳皮層。AD患者的老年斑在這些皮層區(qū)產(chǎn)生了異常和障礙。老年斑也引起視知覺(jué)的喪失，如熟悉人面部識(shí)別中的障礙，稱為面容失認(rèn)癥的情況。基于淀粉樣蛋白樣蛋白質(zhì)的累積和沉積或與之相關(guān)的其它疾病為輕度認(rèn)知損害、路易體癡呆(LBD)、唐氏綜合征(21三體)、肌萎縮性側(cè)索硬化(ALS)、包涵體肌炎(IBM)和與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽谘劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。輕度認(rèn)知損害(MCI)是一個(gè)一般性術(shù)語(yǔ)，最通常定義為微妙的但可測(cè)量的記憶障礙?；加蠱CI的人體驗(yàn)到比正常衰老所預(yù)期到的更嚴(yán)重的記憶問(wèn)題，但是不顯示其它的癡呆癥狀，諸如判斷或推理?yè)p害。MCI是常常反映AD臨床前階段的一種病癥。β淀粉樣蛋白在內(nèi)嗅皮質(zhì)(EC)的沉積據(jù)認(rèn)為在老年人輕度認(rèn)知損害(MCI)的發(fā)展過(guò)程中起著關(guān)鍵的作用。這與一旦AD變得臨床明顯、則CSF-AAβ(1_42)水平即顯著下降的觀察結(jié)果是一致的。與CSF-Aβ(1_42)相反，CSF-τ的水平在MCI階段顯著增加。這些值在此之后繼續(xù)升高，表明通過(guò)增加的CSF-τ水平，有可能幫助檢測(cè)預(yù)測(cè)將發(fā)展成AD的MCI個(gè)體。路易體癡呆(LBD)是可發(fā)生在65歲以上人群中的神經(jīng)變性病，其一般引起的癥狀為認(rèn)知(思考)損傷和異常的行為改變。癥狀可包括認(rèn)知損害、神經(jīng)學(xué)跡象、睡眠紊亂和自主神經(jīng)衰竭。認(rèn)知損害是LBD在多數(shù)病例中所呈現(xiàn)的特征。患者具有精神混亂的反復(fù)發(fā)作，且日益嚴(yán)重。認(rèn)知能力的波動(dòng)往往與注意力和警覺(jué)性的移動(dòng)程度相關(guān)。認(rèn)知損害和思考的波動(dòng)可隨分鐘、小時(shí)或天而不同。路易體是由磷酸化和非磷酸化的神經(jīng)絲蛋白形成的；它們含有突觸蛋白α-突觸核蛋白以及泛素，額外21號(hào)染色體的一部分，并且經(jīng)常與認(rèn)知能力和身體生長(zhǎng)的一些損傷相關(guān)。DS的特征在于過(guò)早老化受該疾病影響的大多數(shù)個(gè)體在其五十歲時(shí)會(huì)患阿爾茨海默氏病，所述疾病包括經(jīng)常比大多數(shù)其它阿爾茨海默氏病患者更嚴(yán)重的斑塊形成性蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白β的沉積。此外，患有DS的許多人在兒童期開(kāi)始就患白內(nèi)障，并且許多人患先天性青光眼。在人中，切割形成淀粉樣蛋白β的淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)的基因定位在21號(hào)染色體上。在受DS影響的個(gè)體中，可溶性和胞內(nèi)β淀粉樣蛋白在負(fù)責(zé)形成老年斑的胞外β淀粉樣蛋白之前累積。唐氏綜合征中β淀粉樣蛋白水平的升高可反映21號(hào)染色體上β淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)切割酶2的增加表達(dá)和蛋白質(zhì)水平。肌萎縮性側(cè)索硬化癥(ALS)是以上和下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的變性為特征的。在有些ALS患者中，可能存在癡呆或失語(yǔ)癥(ALS-D)。癡呆最常見(jiàn)的是額顳葉癡呆(FTD)，且很多這些病例在齒狀回以及額和顳葉淺層的神經(jīng)元中具有泛素陽(yáng)性、τ陰性的包涵體。包涵體肌炎(IBM)是通常發(fā)現(xiàn)于50歲以上人群中的致殘疾病，其中肌纖維生出炎癥并開(kāi)始萎縮，但是腦部不會(huì)受到損傷，且患者保持完全的智力。在患有這種老年人最普遍的進(jìn)行性肌疾病的患者的肌細(xì)胞中，發(fā)現(xiàn)參與淀粉樣蛋白β產(chǎn)生的兩種酶增加，其中淀粉樣蛋白β也增加。唐氏綜合征(DS)或21三體是因額外的21號(hào)染色體全部或部分存在引起的遺傳疾病，并經(jīng)常與認(rèn)知能力和身體生長(zhǎng)的一些損傷相關(guān)。DS的特征在于過(guò)早老化受該疾病影響的大多數(shù)個(gè)體在其五十歲時(shí)會(huì)患阿爾茨海默氏病，所述疾病包括經(jīng)常比大多數(shù)其它阿爾茨海默氏病患者更嚴(yán)重的斑塊形成蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白β的沉積。此外，患有DS的許多人在兒童期開(kāi)始就患白內(nèi)障，并且許多人患先天性青光眼。在人中，切割形成淀粉樣蛋白β的淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)的基因定位在21號(hào)染色體上。在受DS影響的個(gè)體中，可溶性和胞內(nèi)β淀粉樣蛋白在負(fù)責(zé)形成老年斑的胞外β淀粉樣蛋白之前累積。唐氏綜合征中β淀粉樣蛋白水平的升高可反映21號(hào)染色體上β淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)切割酶2的增加表達(dá)和蛋白質(zhì)水平。另外一種基于淀粉樣蛋白樣蛋白的積累和沉積或與其相關(guān)的疾病是黃斑變性。黃斑變性是引起視網(wǎng)膜中心區(qū)域，即黃斑(在眼睛后部的像紙一樣薄的組織，感光細(xì)胞在此傳送視覺(jué)信號(hào)至大腦)變性的常見(jiàn)眼病。通過(guò)黃斑區(qū)處理產(chǎn)生銳利、明晰、“正向”的視像。損傷黃斑區(qū)導(dǎo)致盲點(diǎn)的產(chǎn)生和視像的模糊或變形。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)在美國(guó)是引起視力損傷的主要原因，并且對(duì)于65歲以上的人來(lái)說(shuō)，其為高加索人中法定失明的主要原因。大約有180萬(wàn)40歲及以上的美國(guó)人患有晚期AMD，而其它730萬(wàn)患有中等AMD的人具有視力喪失的真實(shí)風(fēng)險(xiǎn)。政府估計(jì)到2020年，將會(huì)有290萬(wàn)人患有晚期AMD。AMD受害者常常驚訝和沮喪地發(fā)現(xiàn)對(duì)這種失明病癥的原因和治療的了解是如此之少。存在兩種形式的黃斑變性干性黃斑變性和濕性黃斑變性。有百分之八十五的黃斑變性病例診斷為干性形式，其中黃斑區(qū)的細(xì)胞緩慢地開(kāi)始損壞。兩只眼睛通常都受到干性AMD的影響，但一只眼睛可能喪失視力而另外一只眼睛可能保持不受影響。視網(wǎng)膜下的黃色沉積物，即脈絡(luò)膜小疣(drusen)，是干性AMD的早期征兆。隨著脈絡(luò)膜小疣的數(shù)目或大小的增加，發(fā)展成晚期干性AMD或濕性AMD的風(fēng)險(xiǎn)也增加。干性AMD可能在不轉(zhuǎn)變?yōu)闈裥孕问郊膊〉那闆r下進(jìn)一步發(fā)展并導(dǎo)致視力喪失；然而，早期的干性AMD也有可能突然變?yōu)闈裥孕问健裥孕问奖M管只占病例的百分之十五，卻導(dǎo)致了百分之九十的失明，并且被視為晚期AMD(沒(méi)有早期或中期階段的濕性AMD)。濕性AMD總是處于干性形式的疾病之后。當(dāng)干性形式惡化時(shí)，一些人在黃斑區(qū)的后面開(kāi)始有異常的血管生長(zhǎng)。這些血管非常脆弱并且會(huì)泄漏液體和血液(因此是“濕性”黃斑變性)，導(dǎo)致對(duì)黃斑區(qū)的快速損傷。干性形式的AMD最初往往會(huì)引起輕度的視力模糊。然后，特別是視力的中心可能變得模糊不清，并且這一區(qū)域隨著疾病的發(fā)展將變大。如果只有一只眼睛受到影響，則可能注意不到癥狀。在濕性AMD中，直線可能看起來(lái)像波浪狀，并且可迅速發(fā)生中心視力的喪失。黃斑變性的診斷一般涉及擴(kuò)張眼檢查、視敏度檢查，以及用稱為眼底檢查的方法10查看眼睛的后部以幫助診斷AMD，并且如果有濕性AMD的嫌疑，則也可能進(jìn)行熒光素血管造影術(shù)。如果干性AMD達(dá)到晚期階段，沒(méi)有現(xiàn)行治療能預(yù)防視力喪失。然而，抗氧化劑和鋅的特定高劑量配方可以延緩或預(yù)防中期AMD發(fā)展至晚期階段。Macugen(哌加他尼鈉注射液)、激光光凝術(shù)和光動(dòng)力學(xué)治療能夠控制黃斑區(qū)中的異常血管生長(zhǎng)和流血，這對(duì)有些患有濕性AMD的患者有用；然而，視力已經(jīng)喪失的則不能通過(guò)這些技術(shù)恢復(fù)。如果視力已經(jīng)喪失，存在可以幫助提高生活質(zhì)量的低視力輔助器。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)的最早征兆之一是脈絡(luò)膜小疣在視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)基底層和布魯赫膜(BM)之間的積累。近來(lái)由Anderson等人進(jìn)行的研究已證實(shí)脈絡(luò)膜小撫包含淀粉樣蛋白β(ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256)。正在進(jìn)行的研究繼續(xù)探索可能促進(jìn)AMD的環(huán)境、遺傳和飲食因素。也正在探索新的治療策略，包括視網(wǎng)膜細(xì)胞移植物、能夠預(yù)防或減緩疾病發(fā)展的藥物、放射療法、基因療法、植入到視網(wǎng)膜的可幫助刺激視力的計(jì)算機(jī)芯片、以及預(yù)防黃斑區(qū)下新血管生長(zhǎng)的藥劑。開(kāi)發(fā)新藥物時(shí)，考慮的一個(gè)重要因素是對(duì)目標(biāo)患者來(lái)說(shuō)使用的容易性。由于對(duì)患者的便利性，口服藥物遞送(特別是片劑、膠囊劑和軟膠劑)占所有消費(fèi)劑型的70%。藥物開(kāi)發(fā)人員認(rèn)同患者更喜歡口服遞藥，而不是接受注射或其它更具侵入性的藥物給藥方式。導(dǎo)致減少給藥間隔頻率(即一天一次或持續(xù)釋放)的制劑也是優(yōu)選的。以口服劑型給藥抗生素的容易性導(dǎo)致了治療期間患者順從性的增加。所需的是用于產(chǎn)生高特異性和高效抗體的有效方法和組合物，這是以口服劑型提供抗體的先決條件。優(yōu)選此類抗體能識(shí)別多種抗原(諸如淀粉樣蛋白)上的特定表位。因此，還需要在有需要的個(gè)體中解決如下疾病和紊亂的相關(guān)并發(fā)癥的有效組合物和方法，所述疾病和紊亂與由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起或與其相關(guān)，包括淀粉樣變性，一組與淀粉樣蛋白斑塊的形成相關(guān)的疾病和紊亂，包括繼發(fā)性淀粉樣變性和年齡相關(guān)性淀粉樣變性，包括但不限于神經(jīng)紊亂如阿爾茨海默氏病(AD)，包括以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆(LBD)、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)；關(guān)島帕金森-癡呆綜合征；以及其它基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，如進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化、克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿病；老年性心臟淀粉樣變性；內(nèi)分泌腫瘤，以及其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。特別需要能對(duì)抗疾病的生理學(xué)表現(xiàn)(如與淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣肽的纖維聚集相關(guān)的斑塊形成)的特異高效抗體。由接種與弗氏完全或不完全佐劑混合的Ah_42引起的抗淀粉樣蛋白抗體已證明能夠減少人阿爾茨海默氏病轉(zhuǎn)基因小鼠的淀粉樣蛋白負(fù)荷(Schenk等人，1999)。對(duì)NORBA轉(zhuǎn)基因小鼠腹膜內(nèi)接種在脂質(zhì)體中重構(gòu)的四棕櫚酰化Aβ^16引起了顯著滴度的抗淀粉樣蛋白抗體，其也被證實(shí)能夠在體外和體內(nèi)溶解淀粉樣蛋白纖維和斑塊(Nicolau等人，2002)。Bard等人(2000)首先提出了淀粉樣蛋白斑塊和纖維溶解的一種可能機(jī)制，基于他們的數(shù)據(jù)，他們提出了這樣的結(jié)論——抗體調(diào)理斑塊，隨后小神經(jīng)膠質(zhì)的巨噬細(xì)胞將之破壞。DeMattos等人(2001)指出抗β淀粉樣蛋白中心結(jié)構(gòu)域的mAb能夠結(jié)合并完全隔離血漿淀粉樣蛋白。他們認(rèn)為循環(huán)系統(tǒng)中這些mAb的存在改變了腦和血漿之間的Αβ平衡，從而有利于外周清除和代謝而不是在腦內(nèi)沉積。本發(fā)明提供了包括高特異性高效抗體的新方法和組合物，所述抗體具有特異性識(shí)別并結(jié)合特定β淀粉樣蛋白的能力。通過(guò)本發(fā)明教導(dǎo)提供的抗體特別可用于對(duì)有需要的個(gè)體治療由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂，包括淀粉樣變性一組與淀粉樣蛋白斑塊的形成相關(guān)的疾病和紊亂，包括繼發(fā)性淀粉樣變性和年齡相關(guān)性淀粉樣變性，包括但不限于神經(jīng)紊亂，如阿爾茨海默氏病(AD)，包括以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、關(guān)島帕金森-癡呆綜合征；以及其它基于淀粉樣蛋白-樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，如進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化；克-雅二氏病、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿??；老年性心臟淀粉樣變性；內(nèi)分泌腫瘤，以及其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。而且，本發(fā)明提供在呈現(xiàn)出淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥的哺乳動(dòng)物中保持或提高認(rèn)知記憶能力的新方法和組合物，包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人給藥治療有效量的根據(jù)本發(fā)明的單克隆抗體。發(fā)明概述本發(fā)明利用了可以導(dǎo)致增加優(yōu)選抗原構(gòu)象的暴露和穩(wěn)定的抗原提呈，這最終導(dǎo)致具有獨(dú)特性質(zhì)的抗體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生的抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，或更特別地單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽(特別是選擇的β淀粉樣蛋白肽片段)氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用親水部分(例如聚乙二醇(PEG))或者用疏水部分(例如棕櫚酸)修飾，其中所述的親水部分或疏水部分通過(guò)至少一個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)氨基酸(例如賴氨酸、谷氨酸和半胱氨酸)或任何其它能夠作為使該親水部分或疏水部分與肽片段偶聯(lián)的連接結(jié)構(gòu)的適宜氨基酸或氨基酸類似物，而共價(jià)連接于抗原肽的每個(gè)末端。當(dāng)利用親水部分例如PEG時(shí)，該選擇的β淀粉樣蛋白肽片段可以是對(duì)應(yīng)于Αβ22_35或Aβ29_40氨基酸序列的片段，且游離PEG末端可以共價(jià)連接于磷脂酰乙醇胺或任何其它適合于作為錨定元件的化合物上，例如，以將抗原構(gòu)建體嵌到脂質(zhì)體雙層中。當(dāng)利用疏水部分例如棕櫚酸時(shí)，該選擇的β淀粉樣蛋白肽片段可以是對(duì)應(yīng)于A^w5氨基酸序列的片段，且此疏水部分可以直接作為錨定元件，例如，以將抗原構(gòu)建體嵌到脂質(zhì)體雙層中。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體識(shí)別并結(jié)合構(gòu)象表位，并分別與聚合可溶性淀粉樣蛋白和淀粉樣蛋白原纖維或纖維，特別是與聚合可溶性淀粉樣蛋白Αβ肽和淀粉樣蛋白Αβ原纖維或纖維結(jié)合。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體識(shí)別并結(jié)合構(gòu)象表位，所述構(gòu)象表位優(yōu)先地分別展示在聚合可溶性淀粉樣蛋白和寡聚淀粉樣蛋白肽上，特別是分別地在包含多個(gè)單體Ah_42肽的聚合可溶性淀粉樣蛋白Αβ肽和寡聚淀粉樣蛋白Αβ肽上。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體識(shí)別并結(jié)合構(gòu)象表位，所述構(gòu)象表位優(yōu)先地分別展示在聚合可溶性淀粉樣蛋白和寡聚淀粉樣蛋白肽上、但也在淀粉樣蛋白原纖維或纖維上，特別是分別地在包含多個(gè)單體Aβi_42肽的聚合可溶性淀粉樣蛋白Aβ肽和寡聚淀粉樣蛋白Αβ肽上、以及在摻入多個(gè)所述寡聚肽的淀粉樣蛋白原纖維或纖維上。載脂蛋白Eε4等位基因(apoE4)的遺傳是AD的強(qiáng)遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素。此蛋白能夠結(jié)合淀粉樣蛋白，并且已知既參與Αβ的跨血腦屏障清除，又參與促進(jìn)Aβ沉積。反過(guò)來(lái)，淀粉樣蛋白的結(jié)合作圖位于ApoE的疏水脂蛋白結(jié)合區(qū)，且此締合顯著減小ApoE的整體脂質(zhì)結(jié)合能力。從而，本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠抑制或以其它方式減小個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中，特別是患有與腦中Aβ濃度增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中淀粉樣蛋白與ΑροΕ4的相互作用。因此根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，優(yōu)先地分別與聚合可溶性淀粉樣蛋白和寡聚淀粉樣蛋白肽結(jié)合，特別是分別與包含多個(gè)Αβi_42單體肽的可溶性聚合Αβ肽和寡聚Αβ肽結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體與具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Aβ單體肽結(jié)合，但顯示出對(duì)具有少于30個(gè)殘基的Aβ單體肽、特別地具有少于20個(gè)殘基的肽、更特別地具有少于10個(gè)殘基的肽、但尤其是具有少于8個(gè)及以下殘基的肽基本上無(wú)結(jié)合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Αβ單體肽，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)Αβi_42單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)Aβ卜42單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽i_42中等程度的結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和對(duì)Αβ單體肽i_42中等程度的結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽工吣中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在本發(fā)明的另一特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽1-40，特別是Αβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)Αβ單體肽1-42中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述的根據(jù)本發(fā)明的抗體，在與單體和/或寡聚形式的、具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的、單體和/或寡聚形式的Aβ單體肽共溫育，尤其是與AβH2單體肽和/或包含多個(gè)所述Aβi_42單體肽的寡聚肽共溫育，特別是以高達(dá)11000的抗體對(duì)Aβi_42摩爾濃度比，尤其是110至1100的摩爾濃度比共溫育后，抑制Αβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗體與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽的共溫育在28°C至40°C的溫度，特別是32°C至38°C，更特別是37°C進(jìn)行24小時(shí)至60小時(shí)，特別是30小時(shí)至50小時(shí)，更特別是48小時(shí)。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽的共溫育在37°C的溫度進(jìn)行48小時(shí)。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，優(yōu)先結(jié)合AβH0單體肽，并且在與AβH0單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制該Aβ單體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβH0單體肽，特別是Aβ單體肽1-40，以及結(jié)合包含多個(gè)Αβi_42單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)單體肽^中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與AβH2單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制該Aβ單體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβHtl單體肽以及Aβi_42寡聚和/或聚合肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)误w肽卜42中等程度的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與AβH2單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制該Αβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，與在緩沖液中溫育的相應(yīng)淀粉樣蛋白肽單體(對(duì)照)相比較，根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，至少40%、至少50%、特別地至少60%、特別地至少65%、更特別地至少75%、甚至更特別地至少80%、但尤其是至少85%-90%或更高程度地抑制Aβ單體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβHtl單體肽以及Aβi_42寡聚和/或聚合肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)误w肽卜42中等程度的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代黃素T(thi0flavin，Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與Aβ…單體肽和/或寡聚肽在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Aβ工^摩爾濃度比時(shí)，至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，尤其是至少85%-90%地抑制Aβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維；且在110的抗體對(duì)Ai^h42W摩爾濃度比時(shí)，至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，但尤其是至少85%-90%地抑制Αβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維。如本文所描述的本發(fā)明抗體與促淀粉樣變(amyloidogenic)單體肽和/或寡聚肽，特別是與淀粉樣蛋白形式(H2)的結(jié)合，導(dǎo)致抑制單體的和/或寡聚的促淀粉樣變肽聚集成高分子原纖維或纖絲。根據(jù)本發(fā)明的抗體通過(guò)抑制促淀粉樣變單體肽和/或寡聚肽的聚集，能夠防止或減緩淀粉樣蛋白斑塊，特別是淀粉樣蛋白形式U的形成，已知淀粉樣蛋白形式U通過(guò)二級(jí)構(gòu)象的改變會(huì)變得不可溶，并且是患病動(dòng)物或人腦中淀粉樣蛋白斑塊的主要部分。根據(jù)本發(fā)明的抗體的聚集抑制潛力可以通過(guò)任何本領(lǐng)域已知的適宜方法來(lái)測(cè)定，例如通過(guò)密度梯度超速離心隨后在預(yù)先形成的梯度上進(jìn)行SDS-PAGE沉降分析，和/或通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法來(lái)測(cè)定。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體，在與預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育，特別地以110至11000摩爾濃度比、更特別地以1100的比例共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少20%、至少30%、至少35%，特別地至少40%，更特別地至少50%，甚至更特別地至少60%，但尤其是至少70%或更高，其中所述預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲由具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的、單體形式和/或包含多個(gè)所述單體肽的寡聚體形式的Aβ單體肽和/或寡聚肽，尤其是Αβi_42單體肽和/或寡聚肽，聚集形成。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，可以通過(guò)密度梯度超速離心，隨后在預(yù)先形成的梯度上進(jìn)行SDS-PAGE沉降分析，來(lái)分別地測(cè)定抗體的聚集抑制和解聚潛力。在本發(fā)明另一特定的實(shí)施方案中，通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法來(lái)分別地測(cè)定抗體的聚集抑制和解聚潛力。在另一特定的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的抗體與預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲在28°C至40°C的溫度，特別地在32°C至38°C，更特別地在37°C共溫育12小時(shí)至36小時(shí)，特別地18小時(shí)至30小時(shí)，更特別地24小時(shí)。特別地，與預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲的共溫育在37°C的溫度進(jìn)行24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβH0單體肽，特別是Aβ單體肽1-40，以及包含多個(gè)Αβi_42單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)單體肽1-42中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與由Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚，特別是解聚至少5%、至少10%、至少20%，特別地至少30%，更特別地至少40%，甚至更特別地至少50%，但尤其是至少60%，甚至更特別地至少70%或更高。特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβH0單體肽以及AβH2寡聚和/或聚合肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)误w肽H2中等程度的結(jié)合，和/或?qū)Ζˇ聠误w肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與由Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚，特別是解聚至少5%、至少10%、至少20%，特別地至少30%，更特別地至少40%，甚至更特別地至少50%，但尤其是至少60%、至少70%、至少80%或更高。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合AβH0單體肽以及AβH2寡聚和/或聚合肽，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)误w肽H2中等程度的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與由AβH2單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)4、_42摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少55%，特別地至少60%，更特別地至少70%和更高；在110的抗體對(duì)Aβ^42摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，但尤其是至少85%-90%。根據(jù)本發(fā)明的抗體通過(guò)抑制淀粉樣蛋白聚集又通過(guò)解聚促淀粉樣變聚合原纖維或纖絲，能夠防止或減緩淀粉樣蛋白斑塊的形成，這引起疾病相關(guān)癥狀的緩解及進(jìn)程的延緩或逆轉(zhuǎn)。相應(yīng)地，本發(fā)明另一實(shí)施方案提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠降低患有與腦中Αβ濃度增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、尤其是人的腦中的Aβ總量。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠瓦解斑塊，從而降低患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊負(fù)荷。根據(jù)本發(fā)明的抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，使腦中的斑塊負(fù)荷降低至少10%、至少20%，特別地至少25%，更特別地至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，但尤其是至少85%-90%。又在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠溶解斑塊，伴隨著患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊量減小。根據(jù)本發(fā)明的抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，使腦中的斑塊量減小至少10%，特別地至少15%，更特別地至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，尤其是至少85%-90%。應(yīng)理解根據(jù)本發(fā)明的抗體能夠呈現(xiàn)出各種組合方式的一種、兩種或更多種本文所述的特定特性。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗體，尤其是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體是雙特異性或者雙效的，因其既呈現(xiàn)出如本文所定義的聚集抑制特性又呈現(xiàn)出解聚特性，特別是配合著高度的構(gòu)象敏感性。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述的本發(fā)明抗體是雙特異性或者雙效的，并且在與具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的單體形式和/或包含多個(gè)所述單體肽的寡聚形式的Aβ單體肽和/或寡聚肽，尤其是與八1_42單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制Αβ單體聚集成高分子的聚合原纖維；并且，此外，在與由具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的單體形式和/或包含多個(gè)所述單體肽的寡聚形式的Aβ單體肽和/或寡聚肽，尤其是Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚。特別地，分別地與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽以及預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲的共溫育以高達(dá)11000的摩爾濃度比、但尤其是以110至1100的摩爾濃度比、特別是以1100的摩爾濃度比進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的抗體與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽的共溫育在28°C至40°C的溫度，特別地在32°C至38°C，更特別地在37°C進(jìn)行24小時(shí)至60小時(shí)，特別地30小時(shí)至50小時(shí)，更特別地48小時(shí)；而與淀粉樣蛋白預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲的共溫育在28°C至40°C的溫度，特別地在32°C至38°C，更特別地在37°C進(jìn)行12小時(shí)至36小時(shí)，特別地18小時(shí)至30小時(shí)，更特別地24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述的本發(fā)明雙特異性或者雙效抗體能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少5%、至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少55%，特別地至少65%，更特別地至少70%，甚至更特別地至少70%，但尤其是至少75%-80%。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，與在緩沖液中溫育的相應(yīng)淀粉樣蛋白肽單體(對(duì)照)相比較，所述抗體至少40%、至少50%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，但尤其是至少85%-90%或更高程度地抑制具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的單體形式和/或包含多個(gè)所述單體肽的寡聚形式的Aβ單體肽和/或寡聚肽，尤其是Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)Aii1,單體肽、特別是Aβ單體肽1-40以及包含多個(gè)Aβ…單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽呈現(xiàn)出高特異性，但顯示出對(duì)選自如下的淀粉樣蛋白肽單體基本上無(wú)或者僅僅是微小到中度的交叉反應(yīng)性=Aβ卜28、Aβ17_40、Aβυ、Aβ^、Aβ卜41禾口/或Aβ卜42單體肽。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)淀粉樣蛋白肽Aβ^比對(duì)Αβi_28、Αβ17_4(|、ADDUl42要敏感高達(dá)1000倍，特別地50-100倍，更特別地80-100倍，但尤其是100倍，并且能夠在體外及在體內(nèi)抑制促淀粉樣變單體肽和/或寡聚肽的聚集。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體優(yōu)先結(jié)合Αβ^單體肽以及Αβi_42寡聚和/或聚合肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)误w肽H2中等程度的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與Ai^42單體肽和/或寡聚肽在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Aβ!_42摩爾濃度比時(shí)，至少5%、至少10%、至少20%、至少25%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少55%，特別地至少65%，更特別地至少70%地抑制Aβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維，并在110的抗體對(duì)Ah_42摩爾濃度比時(shí)，至少10%,至少20%、至少30%、至少40%、至少50%，特別地至少60%，特別地至少65%，更特別地至少75%，甚至更特別地至少80%，但尤其是至少85%-90%地抑制Aβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維；且在與由Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)八^^吣摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少10%，且在110的抗體對(duì)Aβ卜42摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少20%。在另一特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)淀粉樣蛋白肽Aii1,具有高結(jié)合敏感性，能夠在至多0.01μg的濃度，但特別是0.5μg至0.01μg的濃度范圍，更特別是0.1μg至0.01μg，但尤其是0.01μg的濃度檢測(cè)AβH2可溶性寡聚體和/或聚合淀粉樣蛋白肽。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽々。，氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕櫚酸部分修飾，其中所述的疏水部分通過(guò)氨基酸(例如賴氨酸)或任何其它能夠作為接頭分子的適宜氨基酸或氨基酸類似物而共價(jià)連接于各末端。如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，識(shí)別并結(jié)合構(gòu)象表位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及呈現(xiàn)出與SEQIDNO:7中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)，或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDN0:9-ll多肽序列的輕鏈CDR中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部CDR嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及呈現(xiàn)出與SEQIDNO:8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)，或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDΝ0:12-14多肽序列的重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。此外，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO7中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDNO9-11多肽序列的輕鏈CDR中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部CDR嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。此外，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDΝ0:12-14多肽序列的重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO:7和SEQIDNO8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈及重鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，包含具有SEQIDNO9-14多肽序列的重鏈及輕鏈⑶R中的部分或全部。本發(fā)明還涉及單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體包含SEQIDΝ0:7和/或SEQIDNO:8中所示的多肽序列。本發(fā)明還涉及具有SEQIDNO:7-8多肽序列的單克隆抗體ACI-24-Ab-3。本發(fā)明也包括這樣的抗體，其序列已通過(guò)向SEQIDN0:7-8的序列中引入至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)或更多個(gè)保守取代而進(jìn)行了改變，從而該抗體基本上維持其完全的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及肽片段，其包含如SEQIDNO:9中給出的輕鏈⑶Rl和/或如SEQIDNO10中給出的輕鏈⑶R2和/或如SEQIDNO11中給出的輕鏈CDR3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:12中給出的重鏈⑶Rl和/或如SEQIDNO13中給出的重鏈⑶R2和/或如SEQIDNO14中給出的重鏈CDR3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO9中給出的輕鏈⑶Rl。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO10中給出的輕鏈⑶R2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO11中給出的輕鏈⑶R3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO12中給出的重鏈⑶Rl。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO13中給出的重鏈⑶R2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO14中給出的重鏈⑶R3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含輕鏈可變區(qū)或其功能部分的編碼核苷酸序列的多核苷酸，所述輕鏈可變區(qū)呈現(xiàn)出與SEQIDNO:7中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含具有SEQIDNO:9-11多肽序列的輕鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部CDR嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含重鏈可變區(qū)或其功能部分的編碼核苷酸序列的多核苷酸，所述重鏈可變區(qū)呈現(xiàn)出與SEQIDNO:8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含具有SEQIDNO:12-14多肽序列的重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部CDR嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的編碼核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO:7中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDNO:9-11多肽序列的輕鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的編碼核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO:8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDNO:12-14多肽序列的重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的編碼核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO:7和SEQIDNO:8中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈及重鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含具有SEQIDN0:9-14多肽序列的重鏈及輕鏈⑶R。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含編碼如本文所述的本發(fā)明抗體的核苷酸序列、特別是編碼具有SEQIDNO:7-8多肽序列的單克隆抗體的核苷酸序列的多核苷酸。特別地，這些多核苷酸序列為SEQIDN0:15-16。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在嚴(yán)格條件下與編碼具有SEQIDNO:7_8多肽序列的單克隆抗體的核苷酸序列雜交的多核苷酸。特別地，提供了在嚴(yán)格條件下與SEQIDNO15-16核苷酸序列雜交的多核苷酸。特別地，SEQIDNO8的位置52可以是任何氨基酸。在另一實(shí)施方案中，位置52可以是酪氨酸、絲氨酸或半胱氨酸殘基。更特別地，位置52是半胱氨酸殘基。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體具有于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2844的雜交瘤細(xì)胞系EJlA9所產(chǎn)生的抗體的特征性特性。特別地，本發(fā)明涉及于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2844的雜交瘤細(xì)胞系EJ1A9所產(chǎn)生的單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分。特別地，本發(fā)明也涉及與針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生的單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能部分)結(jié)合的Αβ表位，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽Aβi_15氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水棕櫚酸部分修飾，其中所述的疏水部分通過(guò)氨基酸(例如賴氨酸)或任何其它能夠作為接頭分子的適宜氨基酸或氨基酸類似物而共價(jià)結(jié)合于各末端。本發(fā)明還涉及與單克隆抗體々(1-24413-3結(jié)合的40表位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合具有至少10個(gè)、特別地至少20個(gè)、更特別地至少30個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Aβ單體肽，和/或包含多個(gè)所述淀粉樣蛋白單體肽的可溶性聚合淀粉樣蛋白肽，和/或摻入多個(gè)所述聚合肽的淀粉樣蛋白纖維或原纖維，但尤其是結(jié)合AβH2單體肽和包含多個(gè)AβH2單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，并且顯示出對(duì)具有8個(gè)或更少氨基酸殘基的Aβ單體肽基本上無(wú)結(jié)合。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合具有至少30個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Αβ單體肽，和/或包含多個(gè)所述淀粉樣蛋白單體肽的可溶性聚合淀粉樣蛋白肽，和/或摻入多個(gè)所述聚合肽的淀粉樣蛋白纖維或原纖維，但尤其是結(jié)合AβH2單體肽和包含多個(gè)Aβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。在本發(fā)明的另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽i_42和包含多個(gè)Aβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合。在本發(fā)明的另一個(gè)特定實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβ單體肽i_42和包含多個(gè)Aβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合。特別地，根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，結(jié)合Aβ^42單體肽，和包含多個(gè)AβH2單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Αβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與AβH2單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制Aβ單體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，與在緩沖液中溫育的相應(yīng)淀粉樣蛋白肽單體(對(duì)照)相比較，根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，至少20%、至少30%，特別地至少40%，特別地至少50%、更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%、但尤其是至少80%-90%或更高程度地抑制Aβ單體和/或寡聚體聚集成高分子的聚合原纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβi_42單體肽和包含多個(gè)Αβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與^㈠單體肽和/或寡聚肽在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Aβ!_42摩爾濃度比時(shí)，至少20%、至少30%，特別地至少40%，特別地至少50%、更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%地抑制Αβ單體聚集成高分子的聚合原纖維，并在110的抗體對(duì)Aβ!_42摩爾濃度比時(shí)，至少50%，更特別地至少60%，更特別地至少65%，甚至更特別地至少70%地抑制Αβ單體聚集成高分子的聚合原纖維。特別地，本發(fā)明涉及根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Aβi_42單體肽和包含多個(gè)Αβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且在與由AβH2單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚，特別是解聚至少10%、至少20%，特別地至少30%，更特別地至少40%，甚至更特別地至少50%，但尤其是至少60%或更高。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，提供了根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβi_42單體肽和包含多個(gè)Αβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Aβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代22黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與由Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Ai^h42W摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少10%、至少20%、至少30%，特別地至少40%，特別地至少50%，更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%，并在110的抗體對(duì)Aβi_42的摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少40%，特別地至少50%，更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%。根據(jù)本發(fā)明的抗體通過(guò)抑制淀粉樣蛋白聚集和/或通過(guò)解聚促淀粉樣變聚合原纖維或纖絲，能夠防止或減緩淀粉樣蛋白斑塊的形成，這引起疾病相關(guān)癥狀的緩解及其進(jìn)程的延遲或逆轉(zhuǎn)。相應(yīng)地，本發(fā)明另一實(shí)施方案提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠降低患有與腦中Αβ濃度增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的Aβ總量。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠瓦解斑塊，從而降低患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊負(fù)荷。根據(jù)本發(fā)明的抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，使腦中的斑塊負(fù)荷降低至少20%，特別地至少25%，更特別地至少30%、甚至更特別地大于30%。又在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體能夠溶解斑塊，伴隨著患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊量減小。根據(jù)本發(fā)明的抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，使腦中的斑塊量減小至少10%，特別地至少15%，更特別地至少20%。應(yīng)理解根據(jù)本發(fā)明的抗體能夠呈現(xiàn)出各種組合方式的一種、兩種或更多種本文所述的特定特性。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了抗體，但尤其是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體是雙特異性或者雙效的，因其既呈現(xiàn)出如本文所定義的聚集抑制特性又呈現(xiàn)出解聚特性，特別是與高度構(gòu)象敏感性配合地。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述的本發(fā)明抗體是雙特異性或者雙效的，并且在與具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Aβ單體肽和/或寡聚肽，但尤其是在與Aβi_42單體肽和/或寡聚肽共溫育后，抑制Αβ單體聚集成高分子的聚合原纖維；另外，在與由具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Aβ單體肽和/或寡聚肽，但尤其是AβH2單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲共溫育后，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚。特別地，分別與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽以及預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲的共溫育以高達(dá)11000的摩爾濃度比、但尤其是以110至1100的摩爾濃度比、特別是以1100的摩爾濃度比進(jìn)行。根據(jù)本發(fā)明的抗體與淀粉樣蛋白單體肽和/或寡聚肽的共溫育在28°C至40°C的溫度，特別地在32°C至38°C，更特別地在37°C進(jìn)行24小時(shí)至60小時(shí)，特別地30小時(shí)至50小時(shí)，更特別地48小時(shí)；而與淀粉樣蛋白預(yù)形成的高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲的共溫育在28°C至40°C的溫度，特別地在32°C至38°C，更特別地在37°C進(jìn)行12小時(shí)至36小時(shí)，特別地18小時(shí)至30小時(shí)，更特別地24小時(shí)。在一個(gè)實(shí)施方案中，如本文所述的本發(fā)明雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，能夠使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少10%、至少20%、至少30%，特別地至少40%，特別地至少50%，更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%。在一個(gè)實(shí)施方案中，與在緩沖液中溫育的相應(yīng)淀粉樣蛋白肽單體(對(duì)照)相比較，如本文所述的本發(fā)明雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，能夠至少30%，特別地至少40%，特別地至少50%、更特別地至少60%，甚至更特別地至少70%，但尤其是至少80%-90%或更高程度地抑制具有至少30個(gè)、特別地至少35個(gè)、更特別地至少38個(gè)、甚至更特別地至少40個(gè)氨基酸殘基的Αβ單體肽和/或寡聚肽，但尤其是Aβ^42單體肽和/或寡聚肽的聚集。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)Αβi_42單體肽呈現(xiàn)出高特異性，但顯示出對(duì)選自Aβi_28和Aβ17_4(|單體肽的淀粉樣蛋白肽單體基本上無(wú)或者僅僅是微小的交叉反應(yīng)性。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)淀粉樣蛋白肽Αβi_42比對(duì)Αβ…和/或Αβ17_4(|要敏感高達(dá)1000倍，特別地50-1000倍，更特別地80-100倍，但尤其是100倍，并且能夠在體外及在體內(nèi)抑制促淀粉樣變單體肽和/或寡聚肽的聚集，和/或使預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的雙特異性或者雙效抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體結(jié)合Αβi_42單體肽和包含多個(gè)Aβi_42單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和/或?qū)β單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，并且，如通過(guò)硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法、特別是如下文實(shí)施例1.4和2.4所述的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法所確定的，在與Aβ^42單體肽和/或寡聚肽在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Αβi_42的摩爾濃度比時(shí)，至少30%地抑制Αβ單體聚集成高分子的聚合原纖維，而在110的抗體對(duì)AβH2的摩爾濃度比時(shí)，至少65%地抑制Aβ單體聚集成高分子的聚合原纖維；且在與由Αβi_42單體肽和/或寡聚肽聚集形成的預(yù)形成高分子聚合淀粉樣蛋白原纖維或纖絲在37°C的溫度共溫育24小時(shí)后，在1100的抗體對(duì)Ai^_42的摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少20%，而在110的抗體對(duì)Ah_42的摩爾濃度比時(shí)，導(dǎo)致預(yù)形成的聚合原纖維或纖絲解聚至少50%。在另一特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體對(duì)淀粉樣蛋白肽Ah_42具有高結(jié)合敏感性，且能夠在至多0.01μg的濃度，但特別是0.5μg至0.01μg的濃度范圍，更特別是0.1μgMO.Olyg,但尤其是0.01yg的濃度檢測(cè)Aβ卜42纖維。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽々^2_35或4029_4(|氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用親水部分(例如聚乙二醇(PEG))修飾，其中所述的親水部分通過(guò)氨基酸(例如賴氨酸)或任何其它能夠作為接頭分子的適宜氨基酸或氨基酸類似物而共價(jià)連接于各末端。如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，識(shí)別并結(jié)合構(gòu)象表位。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:17和SEQIDN0:19中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變區(qū)、或其功能部分，所述功能部分包含該輕鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:18和SEQIDN0:20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變區(qū)或其功能部分，所述功能部分包含該重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。此外，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:17和SEQIDNO19中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含輕鏈CDR中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部CDR嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。此外，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:18和SEQIDNO20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域、或其功能部分，所述功能部分包含重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出與SEQIDNO17,SEQIDNO:19、SEQIDNO:18和SEQIDNO:20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈及重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其功能部分，其包含部分或全部的重鏈及輕鏈CDR。本發(fā)明還涉及單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體包含SEQIDNO17和SEQIDNO19中和/或SEQIDNO18和SEQIDNO20中給出的多肽序列。本發(fā)明還涉及具有多肽序列SEQIDNO:17-18的單克隆抗體ACI-ll-Ab-9，以及具有多肽序列SEQIDNO19-20的ACI-12-Ab-ll。本發(fā)明也包括這樣的抗體，其序列已通過(guò)分別向SEQIDNO:17_18和SEQIDNO19-20的序列中引入至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)或更多個(gè)保守取代而進(jìn)行了改變，從而該抗體基本上維持其完全的功能。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:21中給出的輕鏈⑶Rl和/或如SEQIDNO22中給出的輕鏈⑶R2和/或如SEQIDNO23中給出的輕鏈CDR3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及肽片段，其包含如SEQIDN0:24中給出的重鏈⑶Rl和/或如SEQIDNO25中給出的重鏈⑶R2和/或如SEQIDNO26中給出的重鏈CDR3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO21中給出的輕鏈⑶R1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO22中給出的輕鏈⑶R2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO23中給出的輕鏈⑶R3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO24中給出的重鏈⑶R1。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO25中給出的重鏈⑶R2。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如SEQIDNO26中給出的重鏈⑶R3。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含輕鏈可變區(qū)或其功能部分的編碼核苷酸序列的多核苷酸，所述輕鏈可變區(qū)呈現(xiàn)出分別與SEQIDNO17和SEQIDNO19中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含SEQIDNO:21_23所示的輕鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含重鏈可變區(qū)或其功能部分的編碼核苷酸序列的多核苷酸，所述重鏈可變區(qū)呈現(xiàn)出分別與SEQIDNO18和SEQIDNO20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列，所述功能部分包含SEQIDNO24~26所示重鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含編碼如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:17和SEQIDNO:19中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈可變結(jié)構(gòu)域或其功能部分，所述功能部分包含SEQIDN0:21-23所示的輕鏈⑶R中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含編碼如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:18和SEQIDNO:20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其功能部分，所述功能部分包含SEQIDNO:24-26所示的重鏈CDR中的至少一個(gè)、特別是至少兩個(gè)、更特別是至少3個(gè)，但尤其是全部⑶R嵌入在它們的天然構(gòu)架區(qū)中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及包含編碼如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的核苷酸序列的多核苷酸，其中所述抗體包含呈現(xiàn)出分別與SEQIDN0:17禾口SEQIDN0:19中及SEQIDN0:18禾口SEQIDNO20中給出的序列具有85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%或99%同一性的氨基酸序列的輕鏈及重鏈可變結(jié)構(gòu)域或其功能部分，其包含SEQIDNO21-26所示的重鏈及輕鏈CDR。在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了包含編碼如本文所述的本發(fā)明抗體的核苷酸序列、但特別是編碼具有SEQIDNO:17-18多肽序列的單克隆抗體或具有SEQIDNO19-20多肽序列的單克隆抗體的核苷酸序列的多核苷酸。特別地，編碼SEQIDN0:17_18和SEQIDNO19-20的多核苷酸序列分別為SEQIDNO27-28和SEQIDNO29-30。在另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在嚴(yán)格條件下與編碼具有SEQIDNO:17_18多肽序列的單克隆抗體或具有SEQIDNO:19-20多肽序列的單克隆抗體的核苷酸序列雜交的多核苷酸。特別地，提供了在嚴(yán)格條件下與SEQIDNO:27-28或SEQIDNO:29-30核苷酸序列雜交的多核苷酸。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體具有于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤細(xì)胞系FG1F9E4所產(chǎn)生的抗體的特征性特性。特別地，本發(fā)明涉及于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤細(xì)胞系FG1F9E4所產(chǎn)生的單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分。在特定的實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，所述抗體具有于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤細(xì)胞系FK2A6A6所產(chǎn)生的抗體的特征性特性。特別地，本發(fā)明涉及于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤細(xì)胞系FK2A6A6所產(chǎn)生的單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分。特別地，本發(fā)明也涉及與單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，結(jié)合的Aβ表位，所述抗體針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽4022_35或々029_4(|氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用親水部分(例如聚乙二醇(PEG))修飾，其中所述的親水部分通過(guò)氨基酸(例如賴氨酸)或任何其它能夠作為接頭分子的適宜氨基酸或氨基酸類似物而共價(jià)連接于各末端。本發(fā)明還涉及與單克隆抗體ACI-ll-Ab-9結(jié)合的Αβ表位。本發(fā)明還涉及與單克隆抗體ACI-12-Ab-ll結(jié)合的Aβ表位。一方面，如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，能夠降低患有與腦中可溶性Αβ濃度增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中可溶性Aβ的總量。另一方面，如本文所述的本發(fā)明抗體能夠瓦解斑塊，從而降低患有與腦中斑塊負(fù)27荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊負(fù)荷。另一方面，如本文所述的本發(fā)明抗體能夠溶解斑塊，伴隨著患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊量減小。本發(fā)明的另一目的是提供包含如本文所述的本發(fā)明抗體的方法和組合物，用于例如通過(guò)用如上文所述的本發(fā)明抗體被動(dòng)免疫個(gè)體(包括哺乳動(dòng)物或人)而對(duì)有需要的個(gè)體預(yù)防和/或治療和/或減輕由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的影響，所述疾病和紊亂包括但不限于淀粉樣變性(一組與淀粉樣蛋白斑塊的形成相關(guān)的疾病和紊亂，包括繼發(fā)性淀粉樣變性和年齡相關(guān)性淀粉樣變性，例如包括但不限于如下的疾病神經(jīng)紊亂如阿爾茨海默氏病(AD)，以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)；關(guān)島帕金森-癡呆綜合征；以及其它基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，如進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿病和老年性心臟淀粉樣變性)；內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性。在本發(fā)明的特定方面，這些方法的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。在本發(fā)明另一特定方面，這些方法的單克隆抗體分別是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:9_10的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。本發(fā)明還涉及治療組合物，其包含治療有效量的如本文所述的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分。在一個(gè)實(shí)施方案中，所述藥物組合物還包含可藥用載體，特別是治療有效量的載體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了如本文所述的組合物，用于治療由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂，包括但不限于淀粉樣變性、腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性。在此類實(shí)施方案的特定方面，使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。在此類實(shí)施方案的另一特定方面，使用的單克隆抗體選自如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:17-18的單克隆抗體ACI-ll-Ab-9、和具有多肽序列SEQIDNO19-20的單克隆抗體ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，可以與用于治療疾病的其它生物活性物質(zhì)或其它治療方法組合給藥。其它生物活性物質(zhì)可以以混合物的形式構(gòu)成已經(jīng)包含了根據(jù)本發(fā)明的抗體的同一組合物的一部分，其中抗體和其它生物活性物質(zhì)可以在相同的可藥用溶劑和/或載體中混合或與相同的可藥用溶劑和/或載體相混；或者抗體與其它生物活性物質(zhì)可以各自作為單獨(dú)組合物的一部分分開(kāi)提供，這些單獨(dú)組合物可以分開(kāi)供應(yīng)或以成套試劑盒產(chǎn)品的形式一起供應(yīng)。根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，可以與一種或多種其它生物活性物質(zhì)同時(shí)地、間歇地或相繼地對(duì)需要的個(gè)體給藥。例如，根據(jù)本發(fā)明的單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，可以與第一另外的生物活性物質(zhì)同時(shí)給藥，或在抗體給藥之后或之前相繼給藥。如果選擇了一種以上另外的生物活性物質(zhì)與至少一種根據(jù)本發(fā)明的抗體一起給藥的給藥方案，則化合物或物質(zhì)可以以各種組合方式部分地同時(shí)給藥、部分地相繼給藥。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明還涉及組合物，其包含治療有效量的如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，和其它生物活性物質(zhì)或化合物(特別是在由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂(包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性)的藥物治療中使用的化合物)，和/或可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了如本文所述的本發(fā)明組合物，其包含如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，且還包含至少一種選自如下的化合物和任選的可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑抗氧化應(yīng)激的化合物、抗細(xì)胞凋亡的化合物、金屬螯合劑、DNA修復(fù)抑制劑如哌侖西平和代謝物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS)、1，3_丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活劑、β和γ分泌酶抑制劑、τ蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)、β折疊破壞劑、消炎分子、或膽堿酯酶抑制劑(ChEI)(如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊、和/或加蘭他敏)、及其它藥物和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，還包含至少一種膽堿酯酶抑制劑(ChEI)化合物。在另一特定實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了組合物，其包含如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，還包含選自他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊、加蘭他敏、煙酸和美金剛的至少一種其它化合物。又在本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案中，提供了組合物，其包含如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，還包含至少一種“非典型的抗精神病藥物”，例如，用于治療陽(yáng)性和陰性精神病癥狀，包括幻覺(jué)、妄想、思維紊亂(表現(xiàn)為明顯的不連貫、出軌、接觸性離題(tangeniality))以及古怪或錯(cuò)亂的行為以及快感缺乏、情感單調(diào)、冷淡、和社交退縮，的藥物，例如，氯氮平、齊拉西酮(ziprasidone)、利哌利酮、阿立哌唑(aripiprazole)或奧氮平，以及任選地還包含可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑。適合與根據(jù)本發(fā)明的抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能部分)組合用于組合物中的其它化合物描述于例如WO2004/058258(尤其參見(jiàn)16和17頁(yè))，包括治療性藥物靶標(biāo)(36-39頁(yè))、鏈烷磺酸和烷醇硫酸(39-51頁(yè))、膽堿酯酶抑制劑(51-56頁(yè))、NMDA受體拮抗劑(56-58頁(yè))、雌激素(58-59頁(yè))、非留體抗炎藥(60-61頁(yè))、抗氧化劑(61-62頁(yè))、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)激動(dòng)劑(63-67頁(yè))、降膽固醇藥(68-75頁(yè))、淀粉樣蛋白抑制劑(75-77頁(yè))；淀粉樣蛋白形成抑制劑(77-78頁(yè))、金屬螯合劑(78-79頁(yè))、抗精神病藥和抗抑郁藥(80-82頁(yè))、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑(83-89頁(yè))、以及增加腦中生物活性物質(zhì)利用度的化合物(參見(jiàn)89-93頁(yè))和前體藥物(93和94頁(yè))，該文獻(xiàn)并入本文作為參考。特別地，根據(jù)本發(fā)明的組合物包含治療有效量的單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能部分)和/或生物活性物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及產(chǎn)生如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)的方法，所述方法包括在適宜的宿主生物中針對(duì)超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生抗體，所述超分子抗原構(gòu)建體包含對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽或其片段的氨基酸序列的抗原肽，特別是對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽的氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用疏水部分(特別是棕櫚酸部分)修飾，或者特別是對(duì)應(yīng)于β淀粉樣蛋白肽八322_35或六029_4(1的氨基酸序列的抗原肽，所述抗原肽用親水部分(特別是聚乙二醇(PEG))修飾，其中所述的疏水或親水部分通過(guò)至少一個(gè)、特別是一個(gè)或兩個(gè)氨基酸(例如賴氨酸、谷氨酸和半胱氨酸)或任何其它能夠作為接頭分子的適宜氨基酸或氨基酸類似物而共價(jià)連接于各末端；并分離抗體。當(dāng)利用親水部分例如PEG時(shí)，所選擇的β淀粉樣蛋白肽片段可以是對(duì)應(yīng)于Αβ22_35或Aβ29_40氨基酸序列的片段，且游離PEG末端可共價(jià)連接于磷脂酰乙醇胺或任何其它適合于作為錨定元件的化合物上，例如，以將抗原構(gòu)建體嵌到脂質(zhì)體雙層中。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段，和/或如本文所述的本發(fā)明藥物組合物，或如本文所述的本發(fā)明混合物在制備藥物中的用途，所述藥物用于對(duì)有需要的個(gè)體治療或減輕由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂(包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性)的影響。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利用如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段，制備如本文所述的本發(fā)明藥物組合物或混合物的方法，用于對(duì)需要的個(gè)體治療或減輕由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂(包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性)的影響。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供了利用如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)、藥物組合物或混合物制備藥物的方法，用于對(duì)需要的個(gè)體預(yù)防、治療或減輕由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂(包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性)的影響。在特定實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及利用特別是如本文所述的本發(fā)明抗體，特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段，制備藥物組合物的方法，所述方法包括以可藥用形式配制所述抗體，特別是使抗體以治療有效量包含在組合物中。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了減小患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊負(fù)荷的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人給藥治療有效量的如上文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。在本發(fā)明的特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI_24-Ab_3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是選自以下抗體的單克隆抗體如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。特別地，斑塊負(fù)荷減小至少20%，特別地至少25%，更特別地至少30%，甚至更特別地30%以上。在本發(fā)明的另一方面，提供了減小患有與腦中斑塊負(fù)荷增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中的斑塊量的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人給藥治療有效量的如上文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。在本發(fā)明的特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI_24-Ab_3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是選自以下抗體的單克隆抗體如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。31特別地，腦中的斑塊量減小至少10%，特別地至少15%，更特別地大于15%。又在本發(fā)明的另一方面，提供了降低患有與腦中可溶性Αβ濃度增加相關(guān)的疾病或病癥的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、但尤其是人的腦中可溶性Aβ總量的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人給藥治療有效量的如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。在本發(fā)明的特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI_24-Ab_3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一特定方面，這些方法中使用的單克隆抗體是選自以下抗體的單克隆抗體如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9、和具有多肽序列SEQIDN0:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。又在本發(fā)明的另一方面，提供了在需要治療的個(gè)體中，尤其是受此類紊亂影響的哺乳動(dòng)物或人中預(yù)防、治療或減輕由與淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂的影響的方法，包括如本文所述對(duì)需要該治療的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更尤其是人施用治療有效量的抗體，尤其是單克隆抗體(包括任何功能等同抗體或其功能部分)或本發(fā)明組合物或混合物。這些疾病和紊亂包括，但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性。又在本發(fā)明的另一方面，提供了在呈現(xiàn)出淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥的個(gè)體中保持或增加認(rèn)知記憶能力的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人給藥治療有效量的根據(jù)本發(fā)明或如上文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及雜交瘤細(xì)胞系，特征在于其產(chǎn)生根據(jù)本發(fā)明或如上文所述的單克隆抗體。特別地，本發(fā)明涉及雜交瘤細(xì)胞系，特征在于其產(chǎn)生單克隆抗體，所述抗體具有于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2844的雜交瘤EJ1A9所產(chǎn)生的抗體的特征性特性。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，提供了于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2844的雜交瘤細(xì)胞系EJ1A9。特別地，本發(fā)明涉及雜交瘤細(xì)胞系，特征在于其產(chǎn)生單克隆抗體，所述抗體具有于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2845的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日保藏且保藏號(hào)為DSMACC2846的雜交瘤Π(2Α6Α6所產(chǎn)生的抗體的特征性特性。在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，提供了于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤細(xì)胞系TO1F9E4。32在本發(fā)明的特定實(shí)施方案中，提供了于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤細(xì)胞系Π(2Α6Α6。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及在受該紊亂影響的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人中診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥的方法，包括檢測(cè)如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的個(gè)體樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與根據(jù)本發(fā)明的抗體接觸，所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，特別地以便使免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與個(gè)體樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)。在特定實(shí)施方案中，步驟(a)的組合物包含抗體的組合用于治療所述個(gè)體。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病，其中所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了在有需要的個(gè)體的組織中確定促淀粉樣變斑塊負(fù)荷程度的方法，包括(a)獲得代表所研究個(gè)體的組織的樣品；(b)用如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)測(cè)試所述樣品中淀粉樣蛋白斑塊的存在；(c)測(cè)定與樣品結(jié)合的抗體量，特別地以便使免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白斑塊的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(d)計(jì)算個(gè)體組織中的斑塊負(fù)荷。所述個(gè)體可能患有淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥，其包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病，其中所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了診斷個(gè)體的淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥易感性的方法，包括檢測(cè)如本文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的個(gè)體樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與抗體接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許抗體與樣品中的任何淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與個(gè)體樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加指示所述患者患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥。所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了監(jiān)測(cè)個(gè)體在用根據(jù)本發(fā)明的抗體或組合物治療之后的微小殘留病的方法，其中所述方法包括(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的個(gè)體樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)使抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與個(gè)體樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加指示所述個(gè)體依然患有微小殘留病。所述微小殘留病包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在特定實(shí)施方案中，步驟(a)的組合物包含抗體的組合用于治療所述個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)用根據(jù)本發(fā)明的抗體或組合物治療的反應(yīng)性的方法，所述方法包括(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)接觸，所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)使抗體與淀粉樣蛋白抗原結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與個(gè)體樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)比較治療開(kāi)始之前和之后所述免疫復(fù)合物的量，其中所述免疫復(fù)合物的量降低指示所述個(gè)體具有對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的高潛力。在特定實(shí)施方案中，所述治療針對(duì)淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥，其包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在特定實(shí)施方案中，步驟(a)的組合物包含抗體的組合用于治療所述個(gè)體。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及用于對(duì)有需要的個(gè)體檢測(cè)和診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和病癥的檢驗(yàn)試劑盒，其包括如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)，以及有關(guān)使用抗體用于結(jié)合淀粉樣蛋白以形成免疫復(fù)合物，和檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，從而使免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)的說(shuō)明書。淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和病癥包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在閱讀了如下對(duì)公開(kāi)實(shí)施方案的詳細(xì)描述和所附權(quán)利要求書后，本發(fā)明的這些和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)將變得顯而易見(jiàn)。附圖簡(jiǎn)述圖1顯示了利用覆蓋Αβi_42全長(zhǎng)氨基酸序列的重疊肽的肽文庫(kù)通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-24-Ab-3表位作圖研究的結(jié)果。對(duì)全長(zhǎng)Αβi_42的結(jié)合用作為陽(yáng)性對(duì)照。所有其它的肽長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸。肽編號(hào)對(duì)應(yīng)于Ah_42序列中該肽的起始氨基酸。結(jié)果表達(dá)為0.D.。圖2顯示了利用覆蓋Αβ1-28、17-40、1-40M_42A(Anaspec)或^42B(Bachem)的較長(zhǎng)肽通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-24-Ab-3表位作圖研究的結(jié)果。結(jié)果表達(dá)為扣除背景后的0.D.。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖3圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ^2摩爾比時(shí)ACI_24-Ab_3介導(dǎo)的Aβ^42聚集抑制。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖4圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ^2摩爾比時(shí)ACI-24_Ab_3介導(dǎo)的預(yù)聚集的Αβi_42的解聚。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖5圖示了ACI-24-Ab_3抗體對(duì)Aβ^42肽的高分子量(HMW)初原纖維(proto-fibrillar,PF)寡聚體富集制備物和低分子量(LMW)單體制備物的結(jié)合。圖6圖示了6E10對(duì)照抗體對(duì)AβH2肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集的初原纖維和低分子量(LMW)單體制備物的結(jié)合。圖7圖示了ACI-24-Ab_3抗體㈧和對(duì)照抗體6E10⑶對(duì)Aβ^42肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果報(bào)告為三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均(士SEM)光密度(O.D.)值。圖8顯示了利用覆蓋Aβ^42全長(zhǎng)氨基酸序列的重疊肽的肽文庫(kù)通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-Il-Ab-9表位作圖研究的結(jié)果。對(duì)全長(zhǎng)Αβi_42的結(jié)合用作為陽(yáng)性對(duì)照。所有其它的肽長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸。肽編號(hào)對(duì)應(yīng)于Ah_42序列中該肽的起始氨基酸。結(jié)果表達(dá)為0.D.。圖9顯示了利用覆蓋Αβ1-28、17-40、1-40M_42A(Anaspec)或^42B(Bachem)的較長(zhǎng)肽通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-ll-Ab-9表位作圖研究的結(jié)果。結(jié)果表達(dá)為扣除背景后的0.D.。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖10顯示了利用覆蓋Aβ^42全長(zhǎng)氨基酸序列的重疊肽的肽文庫(kù)通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-12-Ab-ll表位作圖研究的結(jié)果。對(duì)全長(zhǎng)Αβi_42的結(jié)合用作為陽(yáng)性對(duì)照。所有其它的肽長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸。肽編號(hào)對(duì)應(yīng)于Ai^_42序列中該肽的起始氨基酸。結(jié)果表達(dá)為0.D.。圖11顯示了利用覆蓋Αβ1-28、17-40、1-40M_42A(Anaspec)或^42B(Bachem)的較長(zhǎng)肽通過(guò)ELISA進(jìn)行的鼠單克隆抗體ACI-ll-Ab-9表位作圖研究的結(jié)果。結(jié)果表達(dá)為扣除背景后的0.D.。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖12圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ1-42摩爾比時(shí)ACI_ll-Ab_9介導(dǎo)的Αβi_42聚集抑制。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖13圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ^2摩爾比時(shí)ACI-ll-Ab-9介導(dǎo)的預(yù)聚集的Αβi_42的解聚。結(jié)果顯示了3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖14圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ^42摩爾比時(shí)ACI_12-Ab_ll介導(dǎo)的Ah_42聚集抑制。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖15圖示了在1100和110的抗體對(duì)Aβ^42摩爾比時(shí)ACI_12-Ab_ll介導(dǎo)的預(yù)聚集的Αβi_42的解聚。結(jié)果顯示了2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均值士1標(biāo)準(zhǔn)誤差。圖16圖示了ACI-12-Ab-ll抗體㈧和對(duì)照抗體6E10(B)對(duì)AβH2肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果報(bào)告為三次獨(dú)立實(shí)驗(yàn)的平均(士SEM)光密度(O.D.)值。圖17圖示了可用來(lái)分析rhApoE4對(duì)Αβ42_生物素的結(jié)合的ELISA試驗(yàn)步驟。圖18圖示了從開(kāi)發(fā)用于rhApoE4結(jié)合Aβ42-生物素的ELISA試驗(yàn)中獲得的結(jié)果。為了優(yōu)化rhApoE4和Aβ42_生物素的濃度，用恒定濃度的Aβ42_生物素對(duì)rhApoE4的多份稀釋液進(jìn)行測(cè)試。圖19圖示了在所述的ELISA試驗(yàn)中過(guò)量Αβ42-生物素對(duì)與rhApoE4復(fù)合的Αβ42-生物素的結(jié)合的影響。圖20圖示了對(duì)用于所述ELISA試驗(yàn)的Aβ42-生物素的最佳濃度的確定例子。附表簡(jiǎn)述表1.1給出抗體和用來(lái)產(chǎn)生本文所述的某些抗體的抗原構(gòu)建體。表1.2Αβ肽對(duì)ACI-24-Ab_3的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為背景扣除后的0.D.。表1.3通過(guò)ELISA分析的ACI-24_Ab_3對(duì)Aβ^42的33個(gè)重疊肽的結(jié)合。對(duì)全長(zhǎng)Ah_42的結(jié)合用作為陽(yáng)性對(duì)照。所有其它的肽長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸。肽編號(hào)對(duì)應(yīng)于⑶㈠序列中該肽起始的氨基酸。結(jié)果表達(dá)為0.D.。表1.4ACI-24-Ab_3(小鼠EJ1A9)抗體對(duì)Αβ^2肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和低分子量(LMW)單體制備物的結(jié)合。表1.56E10對(duì)照抗體對(duì)Aβ1_42肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和低分子量(LMW)單體制備物的結(jié)合。表1.6ACI-24-Ab_3(小鼠EJ1A9)抗體對(duì)Aβ^肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為O.D.值。表1.76Ε10對(duì)照抗體對(duì)AβH2肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為0.D.值。表2.1闡示了抗體和用來(lái)產(chǎn)生本文所述的某些抗體的抗原構(gòu)建體。表2.2Αβ肽對(duì)ACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為背景扣除后的0.D.。表2.3通過(guò)ELISA分析的ACI-ll_Ab_9和ACI-12_Ab_ll對(duì)Aβ^42的33個(gè)重疊肽的結(jié)合。對(duì)全長(zhǎng)Ah_42的結(jié)合用作為陽(yáng)性對(duì)照。所有其它的肽長(zhǎng)8-10個(gè)氨基酸。肽編號(hào)對(duì)應(yīng)于Aβi_42序列中該肽起始的氨基酸。結(jié)果表達(dá)為O.D.。表2.4ACI-12-Ab_ll(克隆Π(2Α6Α6)抗體對(duì)AβH2肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為O.D.值。表2.56Ε10序列簡(jiǎn)述SEQIDNOIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDIDSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQSEQNONONONONONONONONONONONONONONONONONONONONONONO對(duì)照抗體對(duì)Aβi_42肽的單體和寡聚體的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為O.D.值.1抗原肽Αβ22_352抗原肽Aβ29-403:Αβ肽片段Ai^_284:Αβ肽片段Aβ17-405:Αβ肽片段Aβn6:Αβ肽片段AβH2:7ACI-24-Ab-3輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列:8ACI-24-Ab-3重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列9輕鏈CDRl的氨基酸序列:10輕鏈CDR2的氨基酸序列11輕鏈CDR3的氨基酸序列12重鏈⑶Rl的氨基酸序列:13重鏈⑶R2的氨基酸序列14重鏈⑶R3的氨基酸序列15編碼ACI-24-Ab-3輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列16編碼ACI-24-Ab-3重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列17ACI-Il-Ab-9輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列18ACI-Il-Ab-9重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列19ACI-12-Ab-ll輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列20ACI-12-Ab-ll重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的氨基酸序列21輕鏈CDRl的氨基酸序列22輕鏈CDR2的氨基酸序列23輕鏈CDR3的氨基酸序列24重鏈⑶Rl的氨基酸序列SEQIDNO25重鏈CDR2的氨基酸序列SEQIDNO26重鏈CDR3的氨基酸序列SEQIDNO,21編碼ACI_1l_Ab_9輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列SEQIDNO28編碼ACI_1l_Ab_9重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列SEQIDNO29編碼ACI-12_Ab_ll輕鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列SEQIDNO30編碼ACI-12_Ab_ll重鏈可變結(jié)構(gòu)域序列的多核苷酸序列發(fā)明詳述如本文所述的本發(fā)明抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分，或更特別地單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分可用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。這些病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。特別地，如本文所述治療有效量的組合物，特別是包含抗體，特別是包括任何功能等同抗體或其功能部分的單克隆抗體的治療組合物可用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在另一實(shí)施方案中，以混合物的形式提供本發(fā)明的組合物，其中所述抗體在相同的藥學(xué)上可接受的溶劑和/或載體中與另一生物活性物質(zhì)或與相同的藥學(xué)上可接受的溶劑和/或載體混合，或者所述其它生物活性物質(zhì)可作為單獨(dú)組合物的一部分分別提供，可分別提供所述單獨(dú)組合物或以試劑盒的形式提供。所述組合物可用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。青光眼是涉及視神經(jīng)病特征模式中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)喪失的一組視神經(jīng)病。青光眼經(jīng)常，但不總是伴隨升高的眼壓，其可能是眼房水循環(huán)或其排水阻斷的結(jié)果。盡管眼內(nèi)壓升高是患青光眼的主要危險(xiǎn)因素，但卻不能定義對(duì)于引起青光眼為決定性的眼內(nèi)壓閾值。損傷也可能是由向重要視神經(jīng)纖維(神經(jīng)結(jié)構(gòu)中的薄弱地方)的血液供應(yīng)不足，和/或神經(jīng)纖維本身的健康問(wèn)題引起。不加治療的青光眼導(dǎo)致視神經(jīng)的永久性損傷和所致的視野減小，其可發(fā)展成失明。38RGC是將視覺(jué)信號(hào)從眼睛傳遞到大腦的神經(jīng)細(xì)胞。細(xì)胞凋亡過(guò)程中的兩個(gè)主要的酶，胱天蛋白酶3和胱天蛋白酶8在在過(guò)程中被激活，導(dǎo)致RGC凋亡。胱天蛋白酶3切割淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(APP)以產(chǎn)生神經(jīng)毒素片段，包括淀粉樣蛋白β。在沒(méi)有APP的保護(hù)作用下，視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中淀粉樣蛋白β累積導(dǎo)致RGC死亡和視力不可逆喪失。可將不同類型的青光眼分類為開(kāi)角型青光眼(如果病癥是慢性的)，或閉角型青光眼(如果突然發(fā)生急性青光眼)。青光眼一般影響兩只眼，但疾病在一只眼中比在另一只眼中發(fā)展地更迅速。也稱為原發(fā)性開(kāi)角型青光眼(POAG)的慢性開(kāi)角型青光眼(COAG)是最常見(jiàn)類型的青光眼。COAG由小梁網(wǎng)中細(xì)微阻斷引起，其減少了眼房水流出物向鞏膜靜脈竇中的排放并升高了眼內(nèi)壓(IOP)。POAG—般影響兩只眼并與年齡和陽(yáng)性家族史強(qiáng)相關(guān)。因?yàn)檠劬ε潘畽C(jī)制隨衰老逐漸變得阻塞，所以青光眼的頻率在老年人中升高。受慢性開(kāi)角型青光眼影響的個(gè)體中眼內(nèi)壓的升高不伴隨任何癥狀，直至在中央視區(qū)感覺(jué)到喪失。急性閉角型青光眼(AACG)或閉角型青光眼是相對(duì)罕見(jiàn)類型的青光眼，其特征在于眼內(nèi)壓突然上升到35到80mmHg，導(dǎo)致重度痛和視力不可逆喪失。突然的壓力升高由過(guò)濾角閉合以及排水通道阻斷引起。具有窄視角的個(gè)體具有視角突然閉合的危險(xiǎn)升高。AACG—般在一只眼中發(fā)生，但在兩只眼中均存在危險(xiǎn)。年齡、白內(nèi)障和假表皮脫落也是危險(xiǎn)因素，因?yàn)樗鼈兣c晶狀體的擴(kuò)大和視角的擁擠或狹窄相關(guān)。突然的青光眼攻擊可能與嚴(yán)重的目痛和頭痛、火眼、惡心、嘔吐和視力模糊相關(guān)?；旌系幕蚪M合機(jī)制青光眼是開(kāi)角型和閉角型青光眼的混合或組合。其影響患有急性ACG的患者(其視角在激光虹膜切開(kāi)術(shù)后開(kāi)放，但其繼續(xù)需要藥物治療用于IOP控制)以及患有POAG或假剝脫性青光眼的患者(其逐漸發(fā)生視角變窄)。正常眼壓性青光眼(NTG)，也稱為低眼壓性青光眼(LTG)，特征在于進(jìn)行性視神經(jīng)損壞以及與在其它類型青光眼中所見(jiàn)相似的周邊視覺(jué)喪失；然而，眼內(nèi)壓處于正常范圍或甚至低于正常范圍。先天性(嬰兒)青光眼是相對(duì)稀少的遺傳類型的開(kāi)角型青光眼。排水區(qū)域的不充分發(fā)育導(dǎo)致眼內(nèi)壓力升高，其可導(dǎo)致來(lái)自視神經(jīng)損傷的視力喪失和增大的眼。早期診斷和治療對(duì)保護(hù)受疾病影響的嬰兒和兒童的視力是至關(guān)重要的。繼發(fā)性青光眼可能起因于眼損傷、眼虹膜中的炎癥(虹膜炎)、糖尿病、白內(nèi)障、或類固醇敏感個(gè)體中類固醇的使用。繼發(fā)性青光眼也可能與視網(wǎng)膜脫落或視網(wǎng)膜靜脈閉塞或阻斷相關(guān)。色素性青光眼特征在于來(lái)自虹膜的色素顆粒脫離。所述顆粒引起眼排水系統(tǒng)的阻斷，導(dǎo)致升高的眼內(nèi)壓和對(duì)視神經(jīng)的損傷。剝脫性青光眼(假剝脫)特征在于前囊上和眼視角內(nèi)鱗片狀物質(zhì)的沉積。鱗片狀物質(zhì)的累積阻斷了排水系統(tǒng)并升高了眼壓。可使用多種檢測(cè)來(lái)進(jìn)行青光眼的診斷。眼壓測(cè)量法通過(guò)測(cè)定眼睛表面的張力或硬度來(lái)測(cè)定眼內(nèi)的壓力。對(duì)該測(cè)定而言，可使用幾種類型的眼壓計(jì)，最常見(jiàn)的眼壓計(jì)是扁平角膜壓力計(jì)。厚度測(cè)量法測(cè)定角膜的厚度，其又測(cè)定了眼內(nèi)壓。前房角鏡檢查允許對(duì)過(guò)濾角和眼排水區(qū)域進(jìn)行檢查。前房角鏡檢查也可測(cè)定異常血管是否阻斷房水排出眼睛外。檢眼鏡檢查允許檢查視神經(jīng)并可檢測(cè)視神經(jīng)盤中神經(jīng)纖維層的脫落或變化，或該結(jié)構(gòu)的凹入(杯化)，其可能由眼內(nèi)壓升高或軸突脫離引起。前房角鏡檢查也可用于評(píng)估血流不暢或眼內(nèi)壓升高對(duì)神經(jīng)的損傷。視野試驗(yàn)主觀地繪制了視野，其可檢測(cè)青光眼對(duì)視神經(jīng)損傷的指標(biāo)。這由視野喪失的特定模式表示。通過(guò)光透過(guò)損傷軸突組織的差異觀察視神經(jīng)纖維層的厚度(在青光眼中發(fā)生改變)進(jìn)行對(duì)神經(jīng)纖維層損失的客觀測(cè)量_光學(xué)相干斷層掃描。視神經(jīng)脈絡(luò)膜小疣是蛋白質(zhì)和鈣鹽的球形結(jié)石，感覺(jué)其代表通過(guò)先天性改變的血管結(jié)構(gòu)的分泌物，影響軸突神經(jīng)纖維層。這些累積發(fā)生在視乳頭周圍的神經(jīng)纖維層并認(rèn)為其通過(guò)直接壓迫或間接破壞神經(jīng)纖維層的血管供應(yīng)損害了神經(jīng)纖維層。它們一般在受影響個(gè)體生命中第一個(gè)十年后變得可見(jiàn)。它們最經(jīng)常在兩只眼中發(fā)生，但只影響一只眼，并且可在很多年后引起周邊視覺(jué)輕度喪失。視神經(jīng)病是特征在于由脫髓鞘、血液供給阻斷、營(yíng)養(yǎng)缺乏或毒素引起對(duì)視神經(jīng)損傷的疾病。脫髓鞘視神經(jīng)病(見(jiàn)下文視神經(jīng)炎)通常由潛在的脫髓鞘過(guò)程如多發(fā)性硬化引起。稱為缺血性視神經(jīng)病的血液供給阻斷可導(dǎo)致視神經(jīng)細(xì)胞死亡或功能異常。非動(dòng)脈缺血性視神經(jīng)病一般在中年人中發(fā)生。危險(xiǎn)因素包括高血壓、糖尿病和動(dòng)脈粥樣硬化。動(dòng)脈缺血性視神經(jīng)病一般在老年人中發(fā)生，隨后會(huì)出現(xiàn)動(dòng)脈炎癥(動(dòng)脈炎)，尤其是顳動(dòng)脈(顳動(dòng)脈炎)。視力喪失可以是快速的或在2到7天里逐漸發(fā)展，并且可以損傷一只眼，或兩只眼。在患有暴露于毒素或營(yíng)養(yǎng)缺陷引起的視神經(jīng)病的人中，兩只眼一般均受影響。大約40%患非動(dòng)脈缺血性視神經(jīng)病的人隨時(shí)間會(huì)自發(fā)改善。通過(guò)控制血壓、糖尿病和膽固醇水平治療非動(dòng)脈缺血性視神經(jīng)病。利用高劑量皮質(zhì)類固醇治療動(dòng)脈缺血性視神經(jīng)病來(lái)預(yù)防第二只眼中的視力喪失。視神經(jīng)炎與一只或兩只眼中輕度或嚴(yán)重視力喪失相關(guān)，并可能由全身性脫髓鞘過(guò)程(見(jiàn)上文)、病毒感染、接種、腦膜炎、梅毒、多發(fā)性硬化和眼內(nèi)炎癥(眼色素層炎)引起。眼運(yùn)動(dòng)可以是疼痛的并且視力可隨反復(fù)發(fā)作而惡化。診斷涉及檢查瞳孔的反應(yīng)并測(cè)定視盤是否膨脹。磁共振成像(MRI)可顯示多發(fā)性硬化，或罕見(jiàn)為壓迫視神經(jīng)的腫瘤的證據(jù)，在所述情況下一旦減輕了腫瘤壓迫，那么視力會(huì)改善。在不加治療的情況下，視神經(jīng)炎的大多數(shù)病例在少數(shù)幾個(gè)月里會(huì)得到改善。在一些情況下，用靜脈內(nèi)皮質(zhì)類固醇治療是必須的。白內(nèi)障是在眼睛晶狀體或其外膜中產(chǎn)生的渾濁。白內(nèi)障通常引起進(jìn)行性視力喪失，并且如果不加治療，可能引起失明。在硬核液化白內(nèi)障中，白內(nèi)障皮層漸進(jìn)性地液化形成乳白色流體，并且如果晶狀體囊破裂并滲漏則可能引起重度炎癥。如果不加治療，白內(nèi)障也可能引起膨脹期繼發(fā)青光眼。白內(nèi)障本質(zhì)上可以是先天性的或由遺傳因素、年齡增長(zhǎng)、長(zhǎng)期紫外線暴露、暴露于射線、糖尿病、眼損傷或身體創(chuàng)傷引起。囊外(ECCE)手術(shù)是治療白內(nèi)障的最有效治療。在手術(shù)中，去除晶狀體，但晶狀體囊的主要部分仍然保持完整。晶狀體乳化法是在角質(zhì)層一側(cè)開(kāi)一個(gè)小口，通常用于在取出晶狀體之前將其打碎。視覺(jué)淀粉樣變性是與I型家族性淀粉樣多發(fā)性神經(jīng)病變(FAP)相關(guān)的遺傳性疾病，并且其特征在于異常的結(jié)膜管、干性角膜結(jié)膜炎、瞳孔異常，并在一些情況下，其特征在于玻璃體渾濁和繼發(fā)性青光眼。I型FAP與轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白(TTR)中的突變相關(guān)，所述轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白是在肝、視網(wǎng)膜色素上皮和腦脈絡(luò)叢中合成的四聚體血漿蛋白(前白蛋白)。不同的突變引起轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白聚合成淀粉樣蛋白纖維的褶結(jié)構(gòu)，導(dǎo)致遺傳性淀粉樣變性。最常見(jiàn)的突變是TTR-met303，其中在轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白30位上甲硫氨酸代替了纈氨酸。40IV型FAP與格子狀角膜變性(LCD)相關(guān)。格子狀角膜變性是遺傳性的原發(fā)的一般雙邊角膜淀粉狀蛋白病，其特征在于在角膜基質(zhì)中存在具有雙輪廓的可折射格狀線。LCD類型I(Biber-Haab-Dimmer)是常染色體顯性的兩側(cè)對(duì)稱的角膜病癥，其特征在于在中央間質(zhì)的表面和中間層存在許多半透明細(xì)小格狀線以及白點(diǎn)和微弱的渾濁。癥狀在生命第一個(gè)或第二個(gè)十年過(guò)程中開(kāi)始出現(xiàn)，引起視力的進(jìn)行性喪失。大多數(shù)患者需要在40歲時(shí)進(jìn)行角膜移植。LCD類型II與系統(tǒng)性淀粉樣變性(Meretoja's綜合征)相關(guān)，并且其特征在于在邊緣、中央角膜和間質(zhì)中存在厚的格狀線。視力不受影響直至生命后期。LCD類型III影響中年人，并且其特征在于存在從邊緣延伸至邊緣的厚格狀線。LCD類型IIIA的特征在于在間質(zhì)中積累淀粉樣蛋白沉積物以及在間質(zhì)和角膜前界層之間存在淀粉樣蛋白帶狀物，LCD類型IIIA不同于LCD類型III，因?yàn)榇嬖诮悄っ訝€、白帶出現(xiàn)和常染色體顯性遺傳模式。唐氏綜合征(DS)或21三體是具有約1700活產(chǎn)發(fā)生率的最常見(jiàn)的遺傳病，并且經(jīng)常與多種先天異常相關(guān)。因存在額外的21號(hào)染色體引起的所述病癥與斑塊形成蛋白質(zhì)淀粉樣蛋白β的過(guò)早沉積以及到中年時(shí)阿爾茨海默氏病的發(fā)生相關(guān)。此外，受DS影響的許多人從兒童期開(kāi)始就患白內(nèi)障，并且許多人患先天性青光眼。因?yàn)榍懈钚纬傻矸蹣拥鞍爪碌牡矸蹣拥鞍浊绑w蛋白質(zhì)的基因定位在人21號(hào)染色體的長(zhǎng)臂上，該基因的過(guò)表達(dá)可導(dǎo)致唐氏綜合征中淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)和淀粉樣蛋白沉積物的水平升高。青光眼無(wú)法治愈。用于治療青光眼的藥物治療包括減少眼中房水產(chǎn)生的藥劑，如β阻滯劑(Timoptic,Betoptic)、碳酸酐酶抑制劑(Trusopt,Azopt)和α激動(dòng)劑(Alphagan，Iopidine)，和通過(guò)眼睛后面不同途徑更改房水排水的藥劑，如前列腺素(Xalatan)。激光手術(shù)包括小梁成形術(shù)，其為幫助房水更有效離開(kāi)眼睛的方法。根據(jù)GlaucomaFoundation，近80%的患者對(duì)該方法反應(yīng)很好，足以延遲或避免進(jìn)一步手術(shù)。然而，根據(jù)NationalEyelnstitute，在激光手術(shù)后兩年內(nèi)半數(shù)所有患者的眼中壓力會(huì)再次升高。如果藥物治療和最初的激光治療在降低眼內(nèi)壓力上不成功，則進(jìn)行切開(kāi)手術(shù)。一種類型手術(shù)為小梁切除術(shù)，在眼睛壁中產(chǎn)生切口，以便房水可排出。然而，根據(jù)GlaucomaFoundation，約三分之一的小梁切除患者在五年內(nèi)患白內(nèi)障。如果小梁切除術(shù)失敗，額外的切開(kāi)方法包括在角膜和虹膜之間向眼內(nèi)插入排水管并使用激光或冰凍處理來(lái)破壞產(chǎn)生房水的眼內(nèi)組織。手術(shù)可挽救患者殘留視力，但其不能改善視力。手術(shù)后的視力事實(shí)上可能會(huì)更差。年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)是年齡超過(guò)65的白種人失明的主要原因。盡管最近在黃斑變性研究中已經(jīng)取得了很大進(jìn)展，但沒(méi)有拯救在疾病過(guò)程發(fā)生的神經(jīng)元細(xì)胞死亡的治療。對(duì)與淀粉樣蛋白β相關(guān)神經(jīng)元退化相關(guān)的其它眼病，如皮質(zhì)視覺(jué)缺陷、視神經(jīng)脈絡(luò)膜小疣、視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、視覺(jué)淀粉樣變性和角膜網(wǎng)格狀營(yíng)養(yǎng)不良也沒(méi)有確定性治療。因此，本領(lǐng)域迫切需要對(duì)受與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病影響的個(gè)體的改善的治療選擇。這些病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。本發(fā)明通過(guò)提供靶向如下過(guò)程的解決方案滿足了該需要，所述過(guò)程在受該疾病影響的患者中引起與淀粉樣蛋白β相關(guān)神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。進(jìn)一步對(duì)于該目標(biāo)，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是包括任何功能等同抗體或其功能部分的單克隆抗體)和/或如本文所述的本發(fā)明藥物組合物，或如本文所述的本發(fā)明混合物用于制備藥物的用途，所述藥劑用于治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病相關(guān)的眼病的影響。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及如本文所述的本發(fā)明藥物組合物或混合物，使用如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是包括任何功能等同抗體或其功能部分的單克隆抗體)，用于治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的影響。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在另一實(shí)施方案中，本發(fā)明提供包含單克隆抗體的藥物(所述單克隆抗體包括任何功能等同抗體或其功能部分)、包含治療有效量的如本文所述的本發(fā)明抗體的藥物組合物或混合物，用于預(yù)防、治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的影響。這些病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，提供用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，但尤其是人中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊負(fù)荷的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人施用治療有效量的如上文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，在此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是42如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll_Ab_9或具有多肽序列SEQIDNO19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。特別地，斑塊負(fù)荷減小至少20%，特別地至少25%，更特別地至少30%，甚至更特別地30%以上。在本發(fā)明的另一方面，提供了用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，但尤其是人中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊量的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人施用治療有效量的如上文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明的另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。特別地，腦中的斑塊量減小至少10%，特別地至少15%，更特別地大于15%。又在本發(fā)明的另一方面，提供了用于患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，但尤其是人的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中可溶性Αβ的總量的方法，所述方法包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人施用治療有效量的根據(jù)本發(fā)明和如上文所述的抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDΝ0:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDN0:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。在本發(fā)明的另一方面，提供在受與淀粉樣蛋白β相關(guān)神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的43個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人中預(yù)防、治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白3相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病的影響的方法，包括對(duì)需要此類治療的個(gè)體、特別是哺乳動(dòng)物、更特別是人施用治療有效量的如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物。所述病理學(xué)異常可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因0淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDN0:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤H(2A6A6產(chǎn)生。在本發(fā)明的另一方面，提供用于在需要此類診斷的個(gè)體中診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白3相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病的方法，其包括檢測(cè)如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與根據(jù)本發(fā)明的抗體接觸，所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，特別地從而使免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO7-8的ACI-24_Ab_3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDN0:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤H(2A6A6產(chǎn)生。在本發(fā)明的其它方面，提供用于在需要此類診斷的個(gè)體中診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白3相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)眼病易感性的方法，其包括檢測(cè)如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其片段)或組合物或混合物對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的個(gè)體樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與抗體接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許抗體與樣品中的任何淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；(e)并將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述個(gè)體患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白3相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤FG1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤H(2A6A6產(chǎn)生。在本發(fā)明的另一方面，提供了監(jiān)測(cè)個(gè)體在用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物治療之后與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)的，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白3相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的的微小殘留眼病(如神經(jīng)元退化)的方法，其中所述方法包括(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述個(gè)體依然患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)的，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白0相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的微小殘留眼病。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:19-20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤FG1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤H(2A6A6產(chǎn)生。在本發(fā)明的又一方面，提供了預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物治療的反應(yīng)性的方法，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)或組合物或混合物接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與所述樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)比較治療開(kāi)始之前和之后所述免疫復(fù)合物的量，其中所述免疫復(fù)合物的量降低表明所述個(gè)體具有對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的高潛力。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDN0:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:19_20的ACI_12-Ab_ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。在本發(fā)明的另一方面，提供了保持或降低患與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)的，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化(如神經(jīng)元退化)相關(guān)的眼病的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人的眼中眼壓力的方法，所述方法包括對(duì)需要該治療的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人施用治療有效量的如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能部分)或組合物或混合物。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。在本發(fā)明的一個(gè)方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDΝ0:7-8的ACI-24-Ab-3或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2844保藏的雜交瘤EJ1A9產(chǎn)生。在本發(fā)明另一方面，此類方法中使用的單克隆抗體是如本文所述的具有多肽序列SEQIDNO:17-18的ACI-ll-Ab-9、或具有多肽序列SEQIDNO:19_20的ACI-12-Ab-ll、或其功能部分。特別地，單克隆抗體由于2007年5月25日作為DSMACC2845保藏的雜交瘤TO1F9E4、或于2007年5月25日作為DSMACC2846保藏的雜交瘤Π(2Α6Α6產(chǎn)生。定義如本文使用的術(shù)語(yǔ)“多肽”、“肽”和“蛋白質(zhì)”可互換，并定義為由通過(guò)肽鍵連接的氨基酸組成的生物分子。除非上下文不合適，否則本文使用的術(shù)語(yǔ)“一”、“一個(gè)/一種”、“該”定義為“一個(gè)或多個(gè)/一種或多種”，并且包括復(fù)數(shù)。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“檢測(cè)”定義為用已知的技術(shù)(如免疫化學(xué)或組織學(xué)方法)檢測(cè)生物分子，并指定性或定量確定所研究生物分子的存在或濃度?！暗矸蹣拥鞍爪?、Αβ或β淀粉樣蛋白”是本領(lǐng)域認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)，并且指β淀粉樣蛋白和肽、β淀粉樣蛋白前體蛋白(APP)，以及其修飾物、片段或任何功能等同體。如本文所用，淀粉樣蛋白β是指通過(guò)APP的蛋白水解切割所產(chǎn)生的任何片段，但尤其是那些參與淀粉狀蛋白病理學(xué)或與之相關(guān)的片段，包括但不限于Αβi_38、Ai3^ΑβΗρΑβi_41、Ai3i_42和Aβ!-43ο上述淀粉樣蛋白β肽的結(jié)構(gòu)和序列是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的，并且生產(chǎn)所述肽或從腦和其它組織中提取它們的方法描述于，例如Glermer和WongjiochemBiophysResComm129，885-890(1984)。而且，淀粉樣蛋白β肽也可以以多種形式商購(gòu)獲得。術(shù)語(yǔ)“Αβ原纖維”或“Αβ纖絲”或“淀粉樣蛋白原纖維”或“初原纖維”指單體蛋白的聚合形式，形成具有恒定纖維直徑的單個(gè)或成束纖維，其不溶于水性介質(zhì)，并且在其核心含有大量的交叉β結(jié)構(gòu)，大多數(shù)具有垂直于原纖維軸的β鏈。術(shù)語(yǔ)“單體Αβ”或“Αβ單體”指在水性介質(zhì)中完全溶解而沒(méi)有聚集的復(fù)合體的淀粉樣蛋白β。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“初原纖維”或“初原纖維制備物”是指聚合的Aβ淀粉樣蛋白肽的高分子量級(jí)分，其富含可溶性淀粉樣蛋白Αβ寡聚體。短語(yǔ)“聚合可溶性淀粉樣蛋白”和“寡聚淀粉樣蛋白肽Aβ”和“Αβ寡聚體”在本文可互換使用，是指淀粉樣蛋白肽、或淀粉樣蛋白樣肽(amyloid-likeρ印tide)、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白肽、或淀粉樣蛋白肽的其它衍生物的多個(gè)聚集的單體，形成低聚或多聚結(jié)構(gòu)，其在體外在水性介質(zhì)中以及在體內(nèi)在哺乳動(dòng)物或人體中、更特別地在腦中均為可溶的；但特別是指在哺乳動(dòng)物或人體中，更特別地在腦中是可溶的、淀粉樣蛋白肽、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白肽、或其衍生物的多個(gè)聚集的單體。短語(yǔ)“聚合可溶性淀粉樣蛋白Αβ肽”和“寡聚淀粉樣蛋白Αβ肽”和“Αβ寡聚體”在本文可互換使用，是指淀粉樣蛋白Aβ肽、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白Αβ肽、或淀粉樣蛋白Αβ肽的其它衍生物的多個(gè)聚集的單體，形成低聚或多聚結(jié)構(gòu)，其在體外在水性介質(zhì)中以及在體內(nèi)在哺乳動(dòng)物或人體中、更特別地在腦中均為可溶的；但特別是指在哺乳動(dòng)物或人體中，更特別地在腦中是可溶的、淀粉樣蛋白β(Αβ)、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白β(Αβ)肽、或其衍生物的多個(gè)聚集的單體。當(dāng)提及單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能片段)，所述抗體結(jié)合Aβ單體肽1-40，特別是Aβ單體肽1-40，以及結(jié)合包含多個(gè)Αβi_42單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)單體肽^中等程度的結(jié)合，和對(duì)Αβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，時(shí)；“實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合”表示這樣的結(jié)合，其比對(duì)Aβ單體肽1-40的結(jié)合低至少約80%，特別地至少約85%，更特別地至少約90%，但尤其是至少約95%。當(dāng)提及單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能片段)，所述抗體結(jié)合Aβ單體肽H2和包含多個(gè)AβH2單體肽的聚合可溶性Aβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Aβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，時(shí)；“實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合”表示這樣的結(jié)合，其比對(duì)Αβ單體肽i_42的結(jié)合低至少約60%，特別地至少約65%，更特別地至少約70%，甚至更特別地至少約80%，但尤其是至少約90%及高達(dá)100%。當(dāng)提及單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能片段)，所述抗體結(jié)合Aβ單體肽1-40，特別是Aβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)單體肽^中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，時(shí)；“中等程度的結(jié)合”表示這樣的結(jié)合，其比對(duì)Aβ單體肽1-40的結(jié)合低至少約60%，特別地至少約65%，更特別地至少約70%，甚至更特別地至少約80%。當(dāng)提及單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能片段)，所述抗體結(jié)合Aβ單體肽1-40，特別是Aβ單體肽1-40，并結(jié)合包含多個(gè)AβH2單體肽的可溶性聚合和/或寡聚淀粉樣蛋白肽，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，對(duì)單體肽^中等程度的結(jié)合，和對(duì)Aβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，時(shí)；“基本上無(wú)結(jié)合”表示這樣的結(jié)合，其比對(duì)Αβ單體肽1-40的結(jié)合低至少約95%，特別地至少約98%，但尤其是至少約99%及高達(dá)100%。當(dāng)提及單克隆抗體(包括任何功能等同的抗體或其功能片段)，所述抗體結(jié)合Aβ單體肽1-42和包含多個(gè)Αβi_42單體肽的聚合可溶性Αβ肽以及摻入多個(gè)所述聚合肽的Αβ原纖維或纖維，但顯示出對(duì)Αβ單體肽1-28實(shí)質(zhì)上更弱的結(jié)合，和對(duì)Αβ單體肽17-40基本上無(wú)結(jié)合，時(shí)；“基本上無(wú)結(jié)合”表示這樣的結(jié)合，其比對(duì)Αβ單體肽i_42的結(jié)合低至少約85%，特別地至少約90%，更特別地至少約95%，甚至更特別地至少約98%，但尤其是至少約99%及高達(dá)100%。如本文所述的本發(fā)明抗體(特別是單克隆抗體，包括任何功能等同的抗體或其功能片段)對(duì)Αβ單體肽的結(jié)合通過(guò)ELISA型測(cè)定法，特別是利用生物素化的Aβ單體肽的ELISA試驗(yàn)，但尤其是如下文實(shí)施例1.16和2.16所述的ELISA試驗(yàn)來(lái)確定?！胺蛛x的”是指生物分子不含至少一些與之一起天然存在的組分。用語(yǔ)“由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂”包括但不限于，由單體、原纖維或聚合狀態(tài)的淀粉樣蛋白樣蛋白，或這三者的任意組合的存在或活性引起的疾病和紊亂。此類疾病和紊亂包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。短語(yǔ)“與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病”指與異常β淀粉樣蛋白功能或沉積相關(guān)的導(dǎo)致神經(jīng)元退化的病理學(xué)異常，其例如可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。術(shù)語(yǔ)“淀粉樣變性”是指一組與淀粉樣蛋白斑塊的形成相關(guān)的疾病和紊亂，包括但不限于，繼發(fā)性淀粉樣變性和年齡相關(guān)性淀粉樣變性，諸如包括但不限于神經(jīng)紊亂如阿爾茨海默氏病(AD)、包括以認(rèn)知記憶能力喪失為特征的疾病或病癥，例如輕度認(rèn)知損害(MCI)、路易體癡呆、唐氏綜合征、遺傳性腦出血伴淀粉樣變性(荷蘭型)、關(guān)島帕金森-癡呆綜合征；以及其它基于淀粉樣蛋白樣蛋白或與其相關(guān)的疾病，如進(jìn)行性核上性麻痹、多發(fā)性硬化；克-雅二氏病、帕金森氏病、HIV-相關(guān)癡呆、ALS(肌萎縮性側(cè)索硬化癥)、包涵體肌炎(IBM)、成年發(fā)病型糖尿??；和老年性心臟淀粉樣變性，以及其它疾病，包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。如本文使用的術(shù)語(yǔ)“抗體”是本領(lǐng)域認(rèn)可的術(shù)語(yǔ)，應(yīng)理解為指與已知抗原結(jié)合的分子或分子的活性片段，特別是免疫球蛋白分子和免疫球蛋白分子的免疫學(xué)活性部分，即含有特異性結(jié)合抗原的結(jié)合位點(diǎn)的分子。根據(jù)本發(fā)明的免疫球蛋白可為任何型(IgG、IgM、48IgD,IgE,IgA和IgY)或類(IgGl、IgG2、IgG3、IgG4，IgAl和IgA2)或亞類的免疫球蛋白分子?！翱贵w”在本發(fā)明的范圍內(nèi)旨在包括單克隆抗體、多克隆抗體、嵌合抗體、單鏈抗體、雙特異性或雙效抗體、猿源化(simianized)抗體、人抗體和人源化抗體，以及其活性片段。結(jié)合已知抗原的分子的活性片段的實(shí)例包括Fab、F(ab')2、scFv和Fv片段，包括Fab免疫球蛋白表達(dá)文庫(kù)的產(chǎn)物和上述任何抗體和片段的表位結(jié)合片段。此類活性片段可以通過(guò)多種本領(lǐng)域已知的技術(shù)，從本發(fā)明的抗體獲得。例如，可用酶，諸如胃蛋白酶切割純化的單克隆抗體，然后進(jìn)行HPLC凝膠過(guò)濾。然后可收集含F(xiàn)ab片段的適當(dāng)級(jí)分并通過(guò)膜過(guò)濾等濃縮。有關(guān)抗體活性片段分離的更多常用技術(shù)的描述可參見(jiàn)例如Khaw，B.Α.等人，J.Nuc1.Med.231011-1019(1982)；Rousseaux等人，MethodsEnzymology,121:663_69,AcademicPress,1986。短語(yǔ)“人源化抗體”指一類工程化抗體，其CDR衍生自非人供體免疫球蛋白，分子中其余的免疫球蛋白來(lái)源部分衍生自一種(或多種)人免疫球蛋白。另外，可以改變構(gòu)架支持殘基以保留結(jié)合親和力。獲得“人源化抗體”的方法是本領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知的(例如參見(jiàn)，Queen等人，Proc.NatlAcadSciUSA,8610029-10032(1989)、Hodgson等人，Bio/Technology,9:421(1991))?！叭嗽椿贵w”也可以通過(guò)新穎的基因工程方法獲得，該方法使得可以在大型動(dòng)物如兔子中產(chǎn)生親和力成熟的人樣多克隆抗體(例如參見(jiàn)，美國(guó)專利No.7，129，084)。短語(yǔ)“單克隆抗體”也是本領(lǐng)域公認(rèn)的，是指在實(shí)驗(yàn)室中由單個(gè)克隆大量生產(chǎn)的且僅識(shí)別一個(gè)抗原的抗體。單克隆抗體一般通過(guò)將正常短命的產(chǎn)抗體B細(xì)胞和快速生長(zhǎng)的細(xì)胞諸如癌細(xì)胞(有時(shí)稱為“永生”細(xì)胞)融合而制備。所得的雜交細(xì)胞或雜交瘤快速增殖，建立產(chǎn)生大量抗體的克隆。對(duì)于本發(fā)明的目的，“單克隆抗體”也應(yīng)理解為包括由尚未達(dá)到完全單克隆性的母克隆所生產(chǎn)的抗體。術(shù)語(yǔ)“⑶R”是指抗體的高變區(qū)。術(shù)語(yǔ)“高變區(qū)”、“HVR”或“HV”當(dāng)在本文使用時(shí)，是指抗體可變結(jié)構(gòu)域中在序列上高度可變和/或形成結(jié)構(gòu)上確定的環(huán)的區(qū)域。通常抗體包含六個(gè)高變區(qū)；三個(gè)位于VH(H1、H2、H3)中，而三個(gè)位于VL(L1、L2、L3)中。有多種高變區(qū)描述法在使用中，且涵蓋在本文中。Kabat互補(bǔ)決定區(qū)以序列的可變性為基礎(chǔ)，并且是最常用的(Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD.(1991))。位于術(shù)語(yǔ)“⑶R”之前的字母“HC”和“LC”分別指重鏈和輕鏈的⑶R。不同地，Chothia參照結(jié)構(gòu)環(huán)的定位(Chothia和LeskJ.Mol.Biol.196:901_917(1987))。AbM高變區(qū)代表Kabat⑶R和Chothia結(jié)構(gòu)環(huán)之間的折衷方案，并為OxfordMolecular的AbM抗體模建軟件所用?！敖佑|”高變區(qū)以可利用的復(fù)合晶體結(jié)構(gòu)的分析為基礎(chǔ)。來(lái)自這些高變區(qū)中每一種的殘基注釋如下。環(huán)KabatAbMChothia接觸--------------------------LlL24-L34L24--L34L26-L32L30-L36L2L50-L56L50--L56L50-L52L46-L55L3L89-L97L89--L97L91-L96L89-L96HlH31-H35BH26-H35BH26-H32(Kabat編號(hào))HlH31-H35(Chothia編號(hào))H2H50-H65H26-H35H26-H32H50-H58H53-H55H30-H35BH30-H35H47-H58H3H95-H102H95-H102H96-H101H93-H101高變區(qū)可以包括如下“延伸高變區(qū)”在VL中24-36或24_34(Li)，46-56或50-56(L2)和89-97或89-96(L3)，以及在VH中26-35(Hl)，50-65或49-65(H2)和93-102、94-102或95-102(H3)。對(duì)于這些定義中的每一種，可變結(jié)構(gòu)域殘基均根據(jù)Kabat等人(同前引文)進(jìn)行編號(hào)。術(shù)語(yǔ)“如Kabat中的可變結(jié)構(gòu)域殘基編號(hào)”或“如Kabat中的氨基酸位置編號(hào)”及其變形，是指Kabat等人，SequencesofProteinsofImmunologicalInterest,第5版PublicHealthService,NationalInstitutesofHealth,Bethesda,MD(1991)體匯編的重鏈可變結(jié)構(gòu)域或輕鏈可變結(jié)構(gòu)域的編號(hào)系統(tǒng)。利用此編號(hào)系統(tǒng)，實(shí)際的線性氨基酸序列可以含有較少的或者額外的氨基酸，對(duì)應(yīng)于可變結(jié)構(gòu)域的FR或HVR的縮短或向其中的插入。例如，重鏈可變結(jié)構(gòu)域可以包括Η2殘基52之后的單個(gè)氨基酸插入(根據(jù)Kabat的殘基52a)，和重鏈FR殘基82之后的多個(gè)插入殘基(例如，根據(jù)Kabat的殘基82a、82b和82c等等)。對(duì)于給定抗體，可以通過(guò)將抗體序列與“標(biāo)準(zhǔn)”Kabat編號(hào)序列的同源區(qū)域進(jìn)行比對(duì)來(lái)確定殘基的Kabat編號(hào)。短語(yǔ)“功能等同的抗體”在本發(fā)明的范圍內(nèi)應(yīng)理解為是指與某抗體實(shí)質(zhì)上共有至少一種主要的功能特性的抗體，例如本文所述的功能特性，包括但不限于對(duì)β淀粉樣蛋白，特別是Αβi_42蛋白，更特別是Αβi_42蛋白的4-16表位區(qū)域的結(jié)合特異性；體外的免疫反應(yīng)性；抑制AβH2單體聚集成高分子的聚合原纖維和/或解聚預(yù)形成的AβH2聚合原纖維；和/或β折疊的破壞特性；以及當(dāng)預(yù)防性地或治療性地給藥時(shí)減輕由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂(包括但不限于淀粉樣變性、內(nèi)分泌腫瘤和與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病)的效應(yīng)?？贵w可以是任何類，諸如IgG、IgM或IgA等，或任何亞類，諸如IgGl、IgG2a等，以及本文所述或本領(lǐng)域已知的其它亞類，但特別是IgG4類。此外，抗體可以通過(guò)任何方法生產(chǎn)，諸如噬菌體展示，或在任何生物或細(xì)胞系中生產(chǎn)，包括細(xì)菌、昆蟲、哺乳動(dòng)物、或生產(chǎn)具有期望特征的抗體(諸如人源化抗體)的其它類型的細(xì)胞或細(xì)胞系?？贵w也可以通過(guò)組合來(lái)自不同物種的Fab部分和Fc區(qū)形成。術(shù)語(yǔ)“雙特異性”、“雙功能性”和“雙效性”在本申請(qǐng)的范圍內(nèi)同義地使用，以表征既呈現(xiàn)出抑制淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣纖維形成的特性、又呈現(xiàn)出解聚淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣纖維的特性的抗體。術(shù)語(yǔ)“抗原”是指能夠在生物體、特別是動(dòng)物、更特別是哺乳動(dòng)物、包括人體中誘導(dǎo)免疫反應(yīng)的實(shí)體或其片段。該術(shù)語(yǔ)包括免疫原及其負(fù)責(zé)抗原性或抗原決定簇的區(qū)域。如本文所用，術(shù)語(yǔ)“可溶”指在水性溶液中部分或完全溶解。同樣如本文所用，術(shù)語(yǔ)“免疫原性”指物質(zhì)能夠引起或增強(qiáng)抗免疫原性物質(zhì)的抗體、T細(xì)胞和其它反應(yīng)性免疫細(xì)胞產(chǎn)生，且促進(jìn)人或動(dòng)物的免疫反應(yīng)。當(dāng)個(gè)體針對(duì)所給藥的本發(fā)明免疫原性組合物產(chǎn)生足夠的抗體、T細(xì)胞和其它反應(yīng)性免疫細(xì)胞以緩解或減輕待治療的紊亂時(shí)，則發(fā)生免疫反應(yīng)。短語(yǔ)“聚合可溶性淀粉樣蛋白”是指淀粉樣蛋白肽、或淀粉樣蛋白樣肽、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白肽、或淀粉樣蛋白肽的其它衍生物的多個(gè)聚集的單體，形成低聚或多聚結(jié)構(gòu)，其在哺乳動(dòng)物或人體中、更特別地在腦中是可溶的；但特別是指淀粉樣蛋白β(Αβ)、或修飾的或截短的淀粉樣蛋白β(Αβ)肽、或其衍生物的多個(gè)聚集的單體，其在哺乳動(dòng)物或人體中，更特別地在腦中是可溶的。術(shù)語(yǔ)“雜交瘤”是本領(lǐng)域認(rèn)可的，并被本領(lǐng)域普通技術(shù)人員理解為是指通過(guò)將生產(chǎn)抗體的細(xì)胞和永生細(xì)胞(例如多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞)融合而產(chǎn)生的細(xì)胞。這樣的雜交細(xì)胞能夠生產(chǎn)持續(xù)供應(yīng)的抗體。參見(jiàn)上文“單克隆抗體”的定義和下文實(shí)施例中有關(guān)本領(lǐng)域已知的融合方法的更詳細(xì)說(shuō)明。如本文所用的術(shù)語(yǔ)“載體”表示能夠摻入在其中抗原肽或超分子構(gòu)建體或能夠與之締合，由此將抗原肽或肽的部分呈遞給或暴露于人類或動(dòng)物免系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)。任何適合應(yīng)用于動(dòng)物或人類治療的顆粒(例如囊泡、顆?；蛭⒘ｓw)均可以在本發(fā)明中用作載體。該術(shù)語(yǔ)還包括遞送方法，其可將包含抗原肽的超分子抗原構(gòu)建體組合物通過(guò)遞送機(jī)制運(yùn)輸?shù)狡谕牟课?。此類遞送系統(tǒng)的一個(gè)實(shí)例利用膠體金屬，如膠體金。術(shù)語(yǔ)“載體”還包括本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的遞送機(jī)制，包括但不限于鑰孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)、牛血清白蛋白(BSA)以及其它佐劑。在根據(jù)本發(fā)明的超分子抗原構(gòu)建體中，脂質(zhì)體可以具有雙重功能，即，它能夠用作為包含如本文所述的超分子構(gòu)建體的載體，而同時(shí)又能夠起到佐劑的作用以增加或刺激用本發(fā)明的治療性疫苗治療的目標(biāo)動(dòng)物或人體中的免疫反應(yīng)。也應(yīng)理解，本發(fā)明的超分子抗原構(gòu)建體組合物可進(jìn)一步包含其它的佐劑，例如，脂質(zhì)Α、明礬、磷酸鈣、白介素1，和/或多糖和蛋白質(zhì)的微囊，但特別是脫毒脂質(zhì)A(諸如單磷?；螂p磷酰脂質(zhì)Α)或明礬，還可以包含防腐劑、稀釋劑、乳化劑、穩(wěn)定劑和其它本領(lǐng)域已知和用于疫苗中的成分。而且，任何本領(lǐng)域已知的佐劑系統(tǒng)均可應(yīng)用于本發(fā)明的組合物中。此類佐劑包括但不限于弗氏不完全佐劑、弗氏完全佐劑、多分散β_(1，4)連接的乙?；事毒厶?“AcemarmanUlTERMAX:(CytRx公司的聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物佐劑)、Chir0n公司的改性脂質(zhì)佐劑、CambridgeBiotech的皂角苷衍生物佐劑、殺死的百日咳博德特氏菌(Bordetellapertussis)、革蘭氏陰性細(xì)菌的脂多糖(LPS)、大的聚合陰離子(諸如硫酸葡聚糖)、以及無(wú)機(jī)凝膠(諸如明礬、氫氧化鋁或磷酸鋁)?？梢詰?yīng)用于本發(fā)明的超分子抗原構(gòu)建體組合物中的載體蛋白包括但不限于，麥芽糖結(jié)合蛋白“MBP”;牛血清白蛋白“BSA”;鑰孔戚血藍(lán)蛋白“KLH”;卵白蛋白；鞭毛蛋白；甲狀腺球蛋白；任何物種的血清白蛋白；任何物種的Y球蛋白；同系細(xì)胞(syngeneiccells)；攜帶Ia抗原的同系細(xì)胞；以及D-和/或L-氨基酸的聚合物。此外，術(shù)語(yǔ)“治療有效量”指抗體的量，當(dāng)對(duì)人或動(dòng)物給藥時(shí)，其在所述人或動(dòng)物體中引發(fā)足以產(chǎn)生治療效果的免疫反應(yīng)。本領(lǐng)域技術(shù)人員按照常規(guī)方法能很容易的確定治療有效量。兩序列間的“同源性”用序列同一性確定。如果待相互比較的兩序列長(zhǎng)度有別，則序列同一性優(yōu)選是指較短序列中與較長(zhǎng)序列核苷酸殘基完全相同的核苷酸殘基的51百分?jǐn)?shù)。序列同一性可以通過(guò)使用計(jì)算機(jī)程序諸如Bestfit程序(Wisconsin序列分析包，版本8,Unix,GeneticsComputerGroup,UniversityResearchPark,575ScienceDriveMadison,WI53711)，常規(guī)確定。Bestfit利用Smith和Waterman，AdvancesinAppliedMathematics2(1981)，482-489的局部同源算法，目的是找出兩序列間具有最高序列同一性的區(qū)段。當(dāng)使用Bestfit或其它序列比對(duì)程序來(lái)確定特定的序列是否與本發(fā)明的參照序列具有例如95%的序列同一性時(shí)，優(yōu)選調(diào)整參數(shù)使序列同一性百分比在參照序列的全長(zhǎng)范圍上計(jì)算，并允許高達(dá)參照序列中核苷酸總數(shù)5%的同源性空位。當(dāng)使用Bestfit時(shí)，所謂的任選參數(shù)優(yōu)選置于其預(yù)設(shè)(“默認(rèn)”)值。在給定序列和上述本發(fā)明序列的比較中出現(xiàn)的偏離可由例如添加、缺失、取代、插入或重組引起。此類序列比較也可優(yōu)選地利用程序“fasta20u66”(2.0u66版本，1998年9月，WilliamR.Pearson和theUniversityofVirginia；也參見(jiàn)W.R.Pearson(1990)，MethodsinEnzymology183，63-98，所附的實(shí)例和http://workbench,sdsc.edu/)。為此目的，可以使用“默認(rèn)”參數(shù)設(shè)置。如本文所使用的“保守變化”是指與天然蛋白質(zhì)相比，基本上在構(gòu)象上或抗原性上是中性的改變，從而在突變多肽的三級(jí)結(jié)構(gòu)中產(chǎn)生最小變化、或在突變多肽的抗原決定簇中產(chǎn)生最小變化。當(dāng)述及本發(fā)明的抗體和抗體片段時(shí)，保守變化表示不引起該抗體不能結(jié)合目標(biāo)受體的氨基酸取代。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠預(yù)測(cè)可進(jìn)行哪些氨基酸取代，而保持在構(gòu)象上和在抗原性上中性的高度可能性。例如在Berzofsky，(1985)Science229932-940和Bowie等人(1990)Science247:1306_1310中提供了此類指導(dǎo)。有關(guān)構(gòu)象上和抗原性上中性維持的可能性，可以考慮的影響其的因素包括但不限于(a)疏水氨基酸的取代不太可能影響抗原性，因?yàn)槭杷畾埢赡芪挥诘鞍踪|(zhì)的內(nèi)部；(b)理化類似氨基酸的取代較不太可能影響構(gòu)象，因?yàn)槿〈陌被釟埢诮Y(jié)構(gòu)上模擬天然氨基酸；和(c)進(jìn)化上保守的序列的改變很可能不利地影響構(gòu)象，因?yàn)榇祟惐Ｊ匦蕴崾驹摪被嵝蛄锌赡芫哂泄δ苤匾?。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將能夠應(yīng)用公知的測(cè)定法評(píng)估蛋白質(zhì)構(gòu)象的改變，所述測(cè)定法包括但不限于微量補(bǔ)體結(jié)合法(Wasserman等人(1961)J.Immunol.87=290-295；Levine等人(1967)Meth.Enzymol.11:928_936)和應(yīng)用構(gòu)象依賴性單克隆抗體的結(jié)合研究(Lewis等(1983)Biochem.22:948_954)。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“雜交”指常規(guī)的雜交條件，優(yōu)選指使用5XSSPE、1%SDS、IXDenhardts溶液作為溶液和/或雜交溫度在35°C至70°C、優(yōu)選65°C的雜交條件。雜交后，優(yōu)選在35°C至70°C、優(yōu)選65°C的溫度，首先用2XSSC、1%SDS，隨后用0.2XSSC進(jìn)行洗滌(關(guān)于SSPE、SSC和Denhardts溶液的定義參見(jiàn)Sambrook等人的上述引文)。特別優(yōu)選嚴(yán)格雜交條件，例如Sambrook等人，同上引文中描述的條件。特別優(yōu)選的嚴(yán)格雜交條件存在于例如當(dāng)如上所述在65°C進(jìn)行雜交和洗滌時(shí)。非嚴(yán)格雜交條件，例如在45°C進(jìn)行雜交和洗滌是不太優(yōu)選的，在35°C是甚至更不優(yōu)選的。通過(guò)參考以下包含于此的具體實(shí)施方案的詳細(xì)描述，能更容易地理解本發(fā)明。盡管本發(fā)明參照某些實(shí)施方案的具體細(xì)節(jié)進(jìn)行了描述，但此類細(xì)節(jié)并不旨在視為對(duì)本發(fā)明范圍的限制。本發(fā)明提供了抗體及其功能部分，所述抗體為構(gòu)象敏感性抗體。這些抗體識(shí)別多種淀粉樣蛋白抗原上的特定表位。所述抗體可用于診斷性和治療性干預(yù)由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的疾病和紊亂，尤其是阿爾茨海默氏病。52可對(duì)個(gè)體給藥抗體，使之被動(dòng)免疫以抵抗由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的多種疾病或紊亂，諸如阿爾茨海默氏病。本文提供的抗體是單克隆或多克隆抗體，其對(duì)參與由淀粉樣蛋白或淀粉樣蛋白樣蛋白引起的或與其相關(guān)的多種疾病或紊亂(例如阿爾茨海默氏病)的起始、發(fā)展和/或惡化的抗原肽具有結(jié)合特異性。根據(jù)本發(fā)明的抗體可以通過(guò)用超分子抗原構(gòu)建體組合物免疫動(dòng)物，諸如小鼠、大鼠、兔或任何其它能夠產(chǎn)生天然抗體或人抗體的動(dòng)物物種來(lái)制備。本文公開(kāi)的超分子抗原構(gòu)建體通常包含修飾的肽，以增強(qiáng)抗原性效果，其中此類肽通過(guò)聚乙二醇化(用聚乙二醇或修飾的聚乙二醇)修飾，或通過(guò)其它的方法，諸如通過(guò)棕櫚酸、聚氨基酸(例如聚甘氨酸、聚組氨酸)、多糖(例如聚半乳糖醛酸、聚乳酸、聚乙交酯、殼多糖、殼聚糖)、合成聚合物(聚酰胺、聚氨酯、聚酯)或共聚物(例如聚(甲基丙烯酸)和N-(2-羥基)丙基甲基丙烯酰胺)等修飾。棕櫚酸修飾(棕櫚?；?盡管為肽提供了在脂質(zhì)體雙層中錨著的錨，但是由于C16:(l脂肪酸部分的相對(duì)減小的長(zhǎng)度，導(dǎo)致肽幾乎位于脂質(zhì)體表面。因此，加工抗原的細(xì)胞將不得不攝取帶有肽的整個(gè)脂質(zhì)體，在大多數(shù)情況下，這導(dǎo)致相對(duì)而言較為緩慢的免疫反應(yīng)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，分別利用修飾的淀粉樣蛋白Αβ22_35肽和Αβ29_4(|肽來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，利用修飾的淀粉樣蛋白Aβi_15肽來(lái)制備根據(jù)本發(fā)明的抗體，特別是單克隆抗體?？梢园凑赵贜icolau等人2002報(bào)道的方法合成修飾的淀粉樣蛋白Αβ^15肽。Mcolau等人報(bào)道的方法涉及通過(guò)在樹脂上將親脂或疏水部分嫁接到預(yù)形成的肽的末端氨基酸殘基上來(lái)修飾抗原肽，這產(chǎn)生了相當(dāng)高純度的產(chǎn)物。特別地，用已知的偶聯(lián)化學(xué)，將受保護(hù)的氨基酸，特別是Fmoc保護(hù)的氨基酸連接到樹脂上。移除保護(hù)基團(tuán)，并偶聯(lián)第二個(gè)受保護(hù)的氨基酸殘基。然后可以利用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化肽合成，利用已知的保護(hù)化學(xué)，特別是Fmoc/tBu化學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，通過(guò)偶聯(lián)上淀粉樣蛋白Ai^_42的氨基酸22至25、29至40和1至15，合成Αβ抗原肽，以產(chǎn)生肽片段。在最后的步驟中，將兩個(gè)其它的受保護(hù)的氨基酸偶聯(lián)到生長(zhǎng)中的肽片段上。然后可以選擇性斷裂Mtt基團(tuán)并與棕櫚酸偶聯(lián)。在洗滌樹脂后，移除保護(hù)基團(tuán)并同時(shí)斷裂樹脂，接著用標(biāo)準(zhǔn)方法進(jìn)行側(cè)鏈去保護(hù)。然后可以得到高純度終產(chǎn)物，可以通過(guò)本領(lǐng)域已知的方法，例如電噴霧質(zhì)譜法來(lái)驗(yàn)證其身份。根據(jù)本發(fā)明的親脂或疏水部分可以是脂肪酸、甘油三酯或磷脂，其中脂肪酸的碳主鏈具有至少10個(gè)碳原子。特別地，親脂或疏水部分是碳主鏈具有至少大約14個(gè)碳原子且至多大約24個(gè)碳原子的脂肪酸，落在這一范圍內(nèi)的各單個(gè)碳原子數(shù)值也是本發(fā)明的一部分。更特別地，親脂或疏水部分具有至少14個(gè)碳原子的碳主鏈。疏水部分的實(shí)例包括但不限于棕櫚酸、硬脂酸、肉豆蔻酸、月桂酸、油酸、亞油酸、亞麻酸和膽固醇或DSPE。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，親脂或疏水部分是棕櫚酸。為了增強(qiáng)免疫反應(yīng)，可適宜地應(yīng)用其它錨/間隔基將肽重構(gòu)在脂質(zhì)體中，例如應(yīng)用聚乙二醇(PEG)。PEG共價(jià)地連接于結(jié)合在肽兩末端的氨基酸殘基上，特別是Glu、Cys或Lys氨基酸殘基或任何其它能適用于將PEG共價(jià)結(jié)合到肽上的氨基酸殘基。在鏈的另一末端，可共價(jià)連接疏水部分以用作在脂質(zhì)體雙層中的錨定元件，例如磷脂酰乙醇胺(PEA)。因此，脂質(zhì)體仍可以起佐劑的作用，而離雙層足夠遠(yuǎn)的肽可被單獨(dú)加工，由此與棕櫚?；乖啾仍黾恿似涿庖咴?。在某些實(shí)施方案中，在本發(fā)明范圍內(nèi)使用的超分子抗原構(gòu)建體包含在每一末端均共價(jià)連接了聚乙二醇化賴氨酸的肽序列。PEG(聚乙二醇)鏈的長(zhǎng)度可以從η=8至η=150，000或更長(zhǎng)，特別是從η=10至η=80，000,更特別地從η=20至η=10，000變化不等。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，PEG鏈的長(zhǎng)度不超過(guò)η=45，特別是在η=5至η=40之間，更特別地在η=10至η=30之間，而甚至更特別地η=10。本文所述的超分子構(gòu)建體可利用自動(dòng)化肽合成和已知的保護(hù)化學(xué)(特別是Fmoc/tBu化學(xué))和標(biāo)準(zhǔn)側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)合成。一般地，肽的聚乙二醇化導(dǎo)致區(qū)域異構(gòu)體(regioisomer)的混合物。為了實(shí)現(xiàn)PEG-脂質(zhì)綴合物與Aβ的C-和N-兩末端的位點(diǎn)特異性連接，可以利用部分保護(hù)的肽。對(duì)于含有內(nèi)部Lys或His殘基的肽序列，將正交保護(hù)的Lys(iVDde)添加到每一末端?？梢詫㈩~外的Gly添加到C-末端以促進(jìn)合成。移除保護(hù)基團(tuán)并利用乙酸酐進(jìn)行N-乙?；?，隨后選擇性地?cái)嗔裪vDde基團(tuán)。優(yōu)選樹脂，特別是2-氯三苯甲基樹脂，其是酸敏感的從而使得能夠分離受保護(hù)的肽。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，在液相中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)。隨之在溫和條件下選擇性從樹脂上斷裂，釋放內(nèi)部被保護(hù)的肽。成功地實(shí)現(xiàn)了衍生自β_淀粉樣蛋白序列的肽(例如Aβ22_35或Aβ29_40，或AβH5)與脂肪酸一磷脂酰膽堿Gf^BDSPE)修飾的PEG分子的液相偶聯(lián)。在最終側(cè)鏈去保護(hù)之前，可通過(guò)應(yīng)用陽(yáng)離子交換層析，分離單偶聯(lián)產(chǎn)物與雙偶聯(lián)產(chǎn)物。隨后的肽側(cè)鏈去保護(hù)導(dǎo)致分離到具有可接受純度的期望綴合物。純化可通過(guò)本領(lǐng)域公知的方法，例如HPLC等實(shí)現(xiàn)。這種應(yīng)用受保護(hù)的肽合成N-和C-末端脂質(zhì)-PEGβ淀粉樣蛋白抗原的方法適用于多種肽序列。然后可以如Nicolau等人，2002所述制備根據(jù)本發(fā)明的脂質(zhì)體抗原。修飾的淀粉樣蛋白Aβ抗原肽，特別是修飾的PEG化Aβ22_35和Aβ29_40抗原肽，或棕櫚?；疉βi_15抗原肽，可以在由脂質(zhì)體(特別是由雙肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、雙肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPEA)、雙肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和膽固醇制成的、任選地含有單磷酰脂質(zhì)A的脂質(zhì)體)構(gòu)成的構(gòu)建體中重構(gòu)。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，利用具有脂質(zhì)A的脂質(zhì)體作為佐劑來(lái)制備抗淀粉樣蛋白疫苗?；旌想p肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、雙肉豆蔻酰磷脂酰甘油和膽固醇，特別地以0.91.00.7的摩爾比混合。然后以適宜的濃度，特別地以30-50mg/mmol，更特別地40mg/mmol磷脂的濃度，加入強(qiáng)免疫調(diào)節(jié)劑，例如單磷酰脂質(zhì)A。然后以130至1200的肽與磷脂的摩爾比，特別地以11000、150至1120之間，更特別地以1100的摩爾比加入修飾的抗原Aβ肽。溶劑例如通過(guò)蒸發(fā)除去，并用無(wú)菌緩沖液(例如PBS)水合所產(chǎn)生的薄膜。也可通過(guò)例如描述于Wagner等人(2002)JournalofLiposomeResearchVol12(3)，259-270頁(yè)所述的交叉流注射(crossflowinjection)技術(shù)制備脂質(zhì)體。在將脂質(zhì)溶液注入水性緩沖液系統(tǒng)期間，脂質(zhì)趨于形成“沉淀物”，隨后自身排列為囊泡。所獲得的囊泡的大小取決于諸如脂質(zhì)濃度、攪拌速率、注入速率以及脂質(zhì)的選擇等因素。制備系統(tǒng)可以包括交叉流注射組件、極性相(例如，PBS緩沖液)容器、乙醇/脂質(zhì)溶液容器和加壓裝置，特別是氮加壓裝置。當(dāng)將水性或極性溶液泵過(guò)交叉流注射組件時(shí)，在施加不同壓力的情況下將乙醇/脂質(zhì)溶液注入到極性相中。脂質(zhì)體仍起佐劑的作用，而離雙層足夠遠(yuǎn)的肽可被單獨(dú)加工，故而與棕櫚?；乖啾仍黾恿似涿庖咴?。游離的PEG末端共價(jià)連接磷脂酰乙醇胺分子(其中脂肪酸可為肉豆蔻酸、棕櫚酸、硬脂酸、油酸等，或其組合)以作為錨定元件。這種超分子結(jié)構(gòu)可以通過(guò)重構(gòu)而錨在由磷脂和膽固醇(各種摩爾比的磷脂酰乙醇胺、磷脂酰甘油、膽固醇)組成的脂質(zhì)體中。也可使用其它的磷脂?？梢砸源蠹s40μg/μmole磷脂的濃度使用脂質(zhì)A。在某些實(shí)施方案中，棕櫚?；蚓垡叶蓟某肿涌乖瓨?gòu)建體包含具有β淀粉樣蛋白的氨基酸序列的肽。肽可以包含或?qū)?yīng)于整個(gè)淀粉樣蛋白β肽及其活性片段。另外，特別地，可用于本發(fā)明的肽可以分別地包括Αβ22_35*Αβ29_4(ι、或Ai^15、及其活性片段。為了激發(fā)和制備抗體以及確定修飾的Αβ抗原構(gòu)建體的免疫原性，用抗原肽免疫選自小鼠、大鼠、兔、豬、鳥等的適宜動(dòng)物，但特別是小鼠，尤其是C57BL/6小鼠?？乖瓨?gòu)建體的免疫原性通過(guò)在免疫后以適宜的時(shí)間間隔用免疫測(cè)定法(例如，ELISA試驗(yàn))探測(cè)血清樣品來(lái)測(cè)定?？衫帽绢I(lǐng)域熟知的經(jīng)典克隆和細(xì)胞融合技術(shù)來(lái)制備本發(fā)明的單克隆抗體。一般對(duì)野生型或近交小鼠(例如BALB/c或尤其是C57BL/6小鼠)、大鼠、兔或其它能產(chǎn)生天然或人抗體的動(dòng)物物種或轉(zhuǎn)基因小鼠給藥(例如腹腔內(nèi)注射)目的免疫原(抗原)。免疫原可以單獨(dú)給藥或與佐劑混合，或由載體(VEE復(fù)制子載體、痘苗)表達(dá)、或作為DNA、或作為融合蛋白，以誘導(dǎo)免疫反應(yīng)。融合蛋白包含偶聯(lián)到載體蛋白(例如，半乳糖苷酶、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、鑰孔戚血藍(lán)蛋白(KLH)和牛血清白蛋白)的肽，其中針對(duì)所述肽的免疫反應(yīng)是期望的。在這些情況下，肽作為帶有載體蛋白的半抗原。在對(duì)動(dòng)物加強(qiáng)免疫例如兩次或更多次后，從免疫的動(dòng)物收獲脾細(xì)胞，并通過(guò)利用眾所周知的Kohler和Milstein(Nature256495-497(1975))以及Harlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))的方法使致敏的脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞系(諸如鼠SP2/0骨髓瘤細(xì)胞(ATCC，Manassas，VA))融合來(lái)生成雜交瘤。在本發(fā)明特定的實(shí)施方案中，根據(jù)本發(fā)明的抗原構(gòu)建體，特別是以可藥用形式包含所述抗原構(gòu)建體的疫苗組合物，以1至10周的時(shí)間間隔、特別是1至6周的時(shí)間間隔、更特別是1至4周的時(shí)間間隔、甚至更特別地2至3周的時(shí)間間隔，重復(fù)劑量給藥，特別地1至15個(gè)劑量、更特別地2至10個(gè)劑量、甚至更特別地3至7個(gè)劑量、但尤其是4至6個(gè)劑量。通過(guò)在加強(qiáng)免疫后適宜的時(shí)間，特別是加強(qiáng)后3至10天、更特別地加強(qiáng)后4至8天、而更特別地加強(qiáng)后5至6天采集血清樣品，并利用已知的方法、特別是常用免疫測(cè)定法中的一種(例如，ELISA試驗(yàn))測(cè)定抗原構(gòu)建體的免疫原性來(lái)監(jiān)測(cè)免疫反應(yīng)。用根據(jù)本發(fā)明的抗原構(gòu)建體、特別是以可藥用形式包含根據(jù)本發(fā)明的抗原構(gòu)建體的疫苗組合物進(jìn)行免疫，在處理動(dòng)物中引起顯著的免疫反應(yīng)。選擇具有治療滴度的動(dòng)物、特別是小鼠進(jìn)行產(chǎn)抗體細(xì)胞(特別是B淋巴細(xì)胞)與持續(xù)生長(zhǎng)或永生細(xì)胞系(諸如骨髓瘤細(xì)胞系)的融合。通過(guò)添加聚乙二醇誘導(dǎo)細(xì)胞融合。治療滴度是以14000至16000、特別是14500至15500、更特別地15000稀釋時(shí)在ELISA試驗(yàn)中給出陽(yáng)性結(jié)果的那些滴度。然后以常規(guī)方式，例如利用有限稀釋法克隆所得的雜交細(xì)胞，并培養(yǎng)所得的生產(chǎn)期望單克隆抗體的克隆。通過(guò)將細(xì)胞鋪板于含次黃嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的選擇培養(yǎng)基中對(duì)如此獲得的雜交瘤進(jìn)行化學(xué)選擇。隨后依據(jù)產(chǎn)生對(duì)抗特定淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或紊亂的單克隆抗體的能力來(lái)篩選雜交瘤。克隆產(chǎn)目的抗體的雜交瘤，擴(kuò)增，并冷凍保藏以備將來(lái)的生產(chǎn)。優(yōu)選的雜交瘤生產(chǎn)具有IgG同種型的單克隆抗體。可以通過(guò)用本文所述的本發(fā)明的超分子抗原構(gòu)建體組合物免疫動(dòng)物，諸如小鼠或兔、或任何其它適宜的動(dòng)物而制備多克隆抗體。隨后從動(dòng)物收集血清，并依據(jù)對(duì)淀粉樣蛋白的結(jié)合反應(yīng)性來(lái)篩選血清中的抗體。根據(jù)本發(fā)明的抗體可用已知的技術(shù)制備為生理學(xué)上可接受的制劑，并且其可以包含可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑。例如，如本文所述的本發(fā)明抗體[包括任何功能等同的抗體或其功能部分]，特別是單克隆抗體[包括任何功能等同的抗體或其功能部分]可以與可藥用載體、稀釋劑和/或賦形劑組合形成治療組合物。適宜的藥學(xué)載體、稀釋劑和/或賦形劑是本領(lǐng)域公知的，并且包含例如磷酸緩沖鹽溶液、水、乳液(諸如油/水乳液)、各種類型的濕潤(rùn)劑、無(wú)菌溶液等。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物的配制可根據(jù)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)方法完成。本發(fā)明的組合物可以以固體、液體或氣溶膠的形式以適宜的藥學(xué)有效劑量對(duì)個(gè)體給藥。固體組合物的實(shí)例包括片劑、霜?jiǎng)┮约翱芍踩氲膭┝繂挝弧Ｆ瑒┛梢钥诜o藥。治療霜?jiǎng)┛梢跃植拷o藥。可植入的劑量單位可以局部地例如在腫瘤部位給藥；或可以經(jīng)植入用于全身地釋放治療組合物，例如經(jīng)皮下植入。液體組合物的實(shí)例包括適合肌內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)注射的制劑，以及用于局部和眼內(nèi)給藥的制劑。氣溶膠制劑的實(shí)例包括用于肺部給藥的吸入制劑。組合物可以通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的給藥途徑給藥。一般來(lái)說(shuō)，組合物可以通過(guò)局部、口服、直腸、鼻、真皮內(nèi)、腹膜內(nèi)或非腸胃(例如靜脈內(nèi)、皮下、或肌內(nèi))途徑給藥。另外，還可以將組合物摻入到持續(xù)釋放基質(zhì)中，諸如生物可降解的聚合物，將聚合物植入期望遞送位置例如腫瘤部位附近。方法包括單劑量的給藥、以預(yù)定的時(shí)間間隔重復(fù)劑量給藥、以及持續(xù)給藥預(yù)定的一段時(shí)間。如本文使用的持續(xù)釋放基質(zhì)是由通常為聚合物的材料制成的基質(zhì)，所述材料可以通過(guò)酶促或酸/堿水解或通過(guò)溶解而降解。一旦植入到體內(nèi)，基質(zhì)受到酶和體液的作用。期望地持續(xù)釋放基質(zhì)選自生物相容材料，如脂質(zhì)體、聚丙交酯(聚乳酸)、聚乙交酯(乙醇酸的聚合物)、聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)、聚酐類、聚原酸酯、多肽、透明質(zhì)酸、膠原、硫酸軟骨素、羧酸、脂肪酸、磷脂、多糖、核酸、聚氨基酸、諸如苯丙氨酸、酪氨酸、異亮氨酸等氨基酸、多核苷酸、聚乙烯基丙烯、聚乙烯吡咯烷酮和聚硅氧烷。優(yōu)選的生物可降解基質(zhì)是聚丙交酯、聚乙交酯或聚丙交酯共乙交酯(乳酸和乙醇酸的共聚物)之一的基質(zhì)。56相關(guān)領(lǐng)域普通技術(shù)人員公知，組合物的劑量取決于多種因素，例如，待治療的病癥、所使用的具體組合物、以及其它臨床因素如患者的體重、尺寸、性別和一般健康狀況、體表面積、待給藥的具體化合物或組合物、并行給藥的其它藥物以及給藥途徑。本發(fā)明組合物可以和其它組合物聯(lián)合給藥，包含生物活性物質(zhì)或化合物、特別是至少一種選自如下的化合物、連同本發(fā)明的抗體、以及任選的可藥用載體和/或稀釋劑和/或賦形劑、以及用于疾病治療的說(shuō)明書抗氧化應(yīng)激的化合物、抗細(xì)胞凋亡的化合物、金屬螯合劑、DNA修復(fù)抑制劑諸如哌侖西平和代謝物、3-氨基-1-丙磺酸(3APS),1,3-丙二磺酸(1，3PDS)、分泌酶激活劑、β和γ分泌酶抑制劑、τ蛋白、神經(jīng)遞質(zhì)、β折疊破壞劑、抗炎分子、“非典型的抗精神病藥物”(例如氯氮平、齊拉西酮、利哌利酮、阿立哌唑或奧氮平)、或膽堿酯酶抑制劑(ChEI)(諸如他克林、卡巴拉汀、多奈哌齊、和/或加蘭他敏)、和其它藥物以及營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑，諸如維生素Β12、半胱氨酸、乙酰膽堿前體、卵磷脂、膽堿、銀杏、乙?；?L-肉毒堿、艾地苯醌、丙戊茶堿或黃嘌呤衍生物。蛋白質(zhì)藥學(xué)活性物質(zhì)可以以每劑Ing至IOmg的量存在。一般地，給藥方案應(yīng)為0.IugMIOmg本發(fā)明的抗體、特別是1.0μg至1.Omg、更特別的1.Oμg至100μg，其中落入這些范圍的所有單個(gè)數(shù)值也是本發(fā)明的一部分。如果通過(guò)連續(xù)輸注進(jìn)行給藥，更適當(dāng)?shù)膭┝靠梢允敲啃r(shí)每千克體重0.01μg至IOmg單位，其中落入這些范圍的所有單個(gè)數(shù)值也是本發(fā)明的一部分。給藥/給藥通?？梢允欠悄c胃的，例如靜脈內(nèi)給藥。非腸胃給藥的制品包括無(wú)菌水性或非水性溶液、懸浮液和乳液。非水性溶劑包括但不限于丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄欖油、以及可注射的有機(jī)酯如油酸乙酯。水性溶劑可以選自水、醇/水溶液、乳液或懸浮液，包括鹽水和緩沖介質(zhì)。非腸胃媒介物包括氯化鈉溶液、林格氏葡萄糖、葡萄糖和氯化鈉、乳酸林格氏液或不揮發(fā)油。靜脈內(nèi)媒介物包括流體和營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充物、電解質(zhì)補(bǔ)充物(諸如基于林格氏葡萄糖的那些)等等。也可以存在防腐劑，例如，抗微生物劑、抗氧化劑、螯合劑、惰性氣體等。藥物組合物可以進(jìn)一步包含蛋白質(zhì)性載體，例如，血清白蛋白或免疫球蛋白，特別是人來(lái)源的。其它的生物活性劑也可以存在于本發(fā)明的藥物組合物中，這取決于其目的用途。當(dāng)結(jié)合靶標(biāo)位于腦中時(shí)，本發(fā)明的某些實(shí)施方式確?？贵w或其活性片段穿過(guò)血腦屏障。某些神經(jīng)變性疾病與血腦屏障通透性的增加相關(guān)，從而抗體或其活性片段能夠很容易地被引入腦中。當(dāng)血腦屏障保持完整時(shí)，存在若干種本領(lǐng)域已知的跨越此屏障轉(zhuǎn)運(yùn)分子的方法，包括但不限于物理方法、基于脂質(zhì)的方法、以及基于受體和通道的方法?？缭窖X屏障轉(zhuǎn)運(yùn)抗體或其活性片段的物理方法包括但不限于完全地規(guī)避血腦屏障，或通過(guò)在血腦屏障中創(chuàng)建開(kāi)口。規(guī)避方法包括但不限于直接注射至腦中(例如參見(jiàn)，Papanastassiou等人，GeneTherapy9:398_406(2002))和在腦中植入遞送裝置(例如參見(jiàn)，Gill等人，NatureMed.9589-595(2003)；和GliadelWafers,GuildfordPharmaceutical)0在屏障中創(chuàng)建開(kāi)口的方法包括但不限于超聲(例如參見(jiàn)美國(guó)專利公開(kāi)No.2002/0038086)，滲透壓(例如通過(guò)給藥高滲甘露糖醇(Neuwelt，Ε.Α.，ImplicationoftheBlood-BrainBarrieranditsManipulation,卷1禾口2,PlenumPress,N.Y.(1989)))，透化作用，例如通過(guò)緩激肽或透化劑A-7(例如美國(guó)專利No.5，112，596、5，268，164,5,506，206和5，686，416)，以及用含有抗體或抗原結(jié)合片段編碼基因的載體轉(zhuǎn)染跨血腦屏障的神經(jīng)元(例如參見(jiàn)美國(guó)專利公開(kāi)No.2003/0083299)?？缭窖X屏障轉(zhuǎn)運(yùn)抗體或其活性片段的、基于脂質(zhì)的方法包括但不限于將抗體或其活性片段包封在脂質(zhì)體內(nèi)，所述脂質(zhì)體與能夠結(jié)合血腦屏障的血管內(nèi)皮上受體的抗體活性片段偶聯(lián)(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.20020025313)；以及用抗體或其活性片段包被低密度脂蛋白顆粒(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.20040204354)或載脂蛋白E(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.20040131692)?？缭窖X屏障轉(zhuǎn)運(yùn)抗體或其活性片段的、基于受體和通道的方法包括但不限于應(yīng)用糖皮質(zhì)類固醇阻斷劑增加血腦屏障的通透性(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2002/0065259,2003/0162695和2005/0124533)；激活鉀通道(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2005/0089473)、抑制ABC藥物轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/0073713)；用轉(zhuǎn)鐵蛋白包被抗體并調(diào)節(jié)一或多種轉(zhuǎn)鐵蛋白受體的活性(例如參見(jiàn)美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)No.2003/0129186)、以及陽(yáng)離子化抗體(例如參見(jiàn)美國(guó)專利No.5，004，697)。在本發(fā)明的另一實(shí)施方案中，提供了用于檢測(cè)和診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥的方法和試劑盒，所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病。所述病理學(xué)異?？梢栽诶缪劬Φ牟煌M織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。此外，本發(fā)明提供用于診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥易感性，或用于在患者中監(jiān)測(cè)微小殘留病，或用于預(yù)測(cè)患者對(duì)用本發(fā)明抗體或疫苗組合物治療的反應(yīng)性的方法和試劑盒，所述淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥包括包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病，其可以在例如眼睛的不同組織中發(fā)生，如視皮層，導(dǎo)致皮層視覺(jué)缺陷；前房和視神經(jīng)，導(dǎo)致青光眼；晶狀體，因β淀粉樣蛋白沉積導(dǎo)致白內(nèi)障；玻璃體，導(dǎo)致視覺(jué)淀粉樣變性；視網(wǎng)膜，導(dǎo)致原發(fā)視網(wǎng)膜變性和黃斑變性(例如年齡相關(guān)性黃斑變性)；視神經(jīng)，導(dǎo)致視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病和視神經(jīng)炎；和角膜，導(dǎo)致角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。這些方法包括常用于在生物樣品中或在原位條件下檢測(cè)或定量物質(zhì)的公知免疫學(xué)方法。對(duì)需要診斷的個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人中淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥(包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病)或?qū)Φ矸蹣拥鞍紫嚓P(guān)疾病或病癥易感性的診斷，可以通過(guò)檢測(cè)本發(fā)明抗體，尤其是單克隆抗體或其活性片段與樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合來(lái)完成，這包括使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與結(jié)合該淀粉樣蛋白的表位的抗體接觸，允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物，檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，并將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品中或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)，任選地將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述免疫復(fù)合物的量增加指示所述個(gè)體患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥。淀粉樣蛋白可以是單體、原纖維和/或聚合形式。抗體或其活性部分可以特異于淀粉樣蛋白的單體、原纖維和/或聚合形式。監(jiān)測(cè)個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人在用根據(jù)本發(fā)明的抗體或疫苗組合物治療之后的微小殘留病可以通過(guò)檢測(cè)本發(fā)明的抗體、特別是單克隆抗體或其活性片段與樣品中的或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合來(lái)完成，這包括使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與結(jié)合該淀粉樣蛋白的表位的抗體接觸，允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物，檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，并將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)，任選地將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述免疫復(fù)合物的量增加指示所述個(gè)體可能依然患有微小殘留病。淀粉樣蛋白可以是單體、原纖維和/或聚合形式。抗體或其活性部分可以特異于淀粉樣蛋白的單體、原纖維和/或聚合形式。預(yù)測(cè)個(gè)體，特別是哺乳動(dòng)物，更特別是人對(duì)用根據(jù)本發(fā)明的疫苗組合物治療的反應(yīng)性可以通過(guò)檢測(cè)單克隆抗體或其活性片段與樣品中的或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合來(lái)完成，這包括使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與結(jié)合淀粉樣蛋白表位的抗體接觸，允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物，檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，并將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)，任選地比較治療開(kāi)始之前和之后所述免疫復(fù)合物的量，其中所述免疫復(fù)合物的量降低指示所述患者具有對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的高潛力。淀粉樣蛋白可以是單體、原纖維和/或聚合形式?？贵w或其活性部分可以特異于淀粉樣蛋白的單體、原纖維和/或聚合形式?？梢杂糜谠\斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥、用于診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥(包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如可在眼不同組織中發(fā)生的神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病)易感性、或用于監(jiān)測(cè)患者微小殘留病、或用于預(yù)測(cè)患者對(duì)用如本文所述的本發(fā)明抗體或疫苗組合物治療的反應(yīng)性的生物樣品有例如體液，諸如血清、血漿、唾液、胃分泌液、黏液、腦脊髓液、淋巴液等；或從生物體獲得的組織或細(xì)胞樣品，諸如神經(jīng)、腦、心臟或血管組織。為確定樣品中淀粉樣蛋白的存在或不存在，可以使用任何本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的免疫測(cè)定法，例如，利用借助于第二試劑進(jìn)行檢測(cè)的間接檢測(cè)方法的測(cè)定法、ELISA和免疫沉淀及凝集測(cè)定。例如Harlow禾口Lane,Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988555-612、授予Maertens和Stuyver的W096/13590、Zrein等人(1998)和W096/29605給出了這些測(cè)定法的詳細(xì)描述。對(duì)于原位診斷，可以利用本領(lǐng)域已知的方法，例如靜脈內(nèi)、鼻內(nèi)、腹膜內(nèi)、腦內(nèi)、動(dòng)脈內(nèi)注射，對(duì)待診斷的生物給藥抗體或其任何活性和功能性部分，以便在本發(fā)明抗體與淀粉樣蛋白抗原上的表位區(qū)域之間可以發(fā)生特異性結(jié)合?？梢酝ㄟ^(guò)連接于抗體或其功能片段的標(biāo)記物，或本領(lǐng)域抑制的任何其它檢測(cè)方法，來(lái)方便地檢測(cè)抗體/抗原復(fù)合物。在診斷應(yīng)用中、或在用于診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或病癥(包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如可在眼不同組織中發(fā)生的神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病)的易感性、或用于監(jiān)測(cè)患者的微小殘留病、或用于預(yù)測(cè)患者對(duì)用如本文所述的本發(fā)明抗體或疫苗組合物治療的反應(yīng)性的應(yīng)用中，使用的免疫測(cè)定法通常依賴于標(biāo)記的抗原、抗體或二級(jí)試劑進(jìn)行檢測(cè)。這些蛋白或試劑可用本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的化合物標(biāo)記，包括酶、放射性同位素、以及熒光、發(fā)光以及顯色物質(zhì)，包括但不限于有色粒子，諸如膠體金和乳膠珠。其中，放射性標(biāo)記能夠應(yīng)用于幾乎所有類型的測(cè)定法以及大多數(shù)變型形式。在必須避免放射性或需要快速結(jié)果時(shí)，酶綴合的標(biāo)記物特別有用。盡管熒光染料在使用中需要昂貴的設(shè)備，但熒光染料提供了非常靈敏的檢測(cè)方法?？梢杂糜谶@些測(cè)定的抗體包括單克隆抗體、多克隆抗體和經(jīng)親和純化的多克隆抗體。可選地，抗體可以通過(guò)與對(duì)免疫球蛋白具有親和力的經(jīng)標(biāo)記的物質(zhì)(諸如蛋白質(zhì)A或蛋白質(zhì)G或第二抗體)進(jìn)行反應(yīng)來(lái)間接地標(biāo)記?？贵w可以與第二物質(zhì)綴合，并用對(duì)與抗體綴合的第二物質(zhì)具有親和力的標(biāo)記的第三物質(zhì)檢測(cè)。例如，抗體可以綴合生物素，并用標(biāo)記的親和素或鏈霉親和素來(lái)檢測(cè)抗體_生物素綴合物。與之類似，抗體可以綴合半抗原，并用標(biāo)記的抗半抗原抗體來(lái)檢測(cè)抗體_半抗原綴合物。本領(lǐng)域技術(shù)人員公知這些和其它根據(jù)本發(fā)明可采用的適宜標(biāo)記物。可以應(yīng)用本領(lǐng)域普通技術(shù)人員普遍公知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)完成這些標(biāo)記物與抗體或其片段的結(jié)合。Kennedy，J.H.等人，1976(Clin.Chim-Acta701—31)，禾口Schurs，Α.H.W.Μ.等人，1977(Clin.ChimActa811-40)描述了典型的技術(shù)。后者中提到的偶聯(lián)技術(shù)是戊二醛法、高碘酸鹽法、雙馬來(lái)酰亞胺法，等等，所有的這些都并入本文作為參考。當(dāng)前的免疫測(cè)定法利用雙抗體方法檢測(cè)分析物的存在，其中，抗體通過(guò)與已用可檢測(cè)的標(biāo)記物標(biāo)記的第二抗體反應(yīng)而進(jìn)行間接標(biāo)記。第二抗體優(yōu)選是與單克隆抗體來(lái)源動(dòng)物的抗體結(jié)合的抗體。換句話說(shuō)，如果單克隆抗體是小鼠抗體，則標(biāo)記的第二抗體是抗小鼠抗體。對(duì)于用于下文描述的測(cè)定法中的單克隆抗體，這種標(biāo)記優(yōu)選是抗體包被的珠，特別是磁珠。對(duì)于用于本文描述的免疫測(cè)定法中的多克隆抗體，標(biāo)記物優(yōu)選是可檢測(cè)的分子，諸如放射性的、熒光的、或電化學(xué)發(fā)光的物質(zhì)。一個(gè)備選的雙抗體系統(tǒng)，由于適應(yīng)于快速確定分析物的存在而經(jīng)常被稱為快速格式系統(tǒng)(fastformatsystems)，也可以在本發(fā)明的范圍內(nèi)采用。該系統(tǒng)需要抗體與分析物之間的高親和力。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，用一對(duì)均特異于淀粉樣蛋白的抗體確定淀粉樣蛋白的存在。所述抗體對(duì)中的一個(gè)在此稱為“檢測(cè)抗體”，而所述抗體對(duì)中的另一個(gè)在此稱為“俘獲抗體”。本發(fā)明的單克隆抗體可以用做俘獲或檢測(cè)抗體。本發(fā)明的單克隆抗體也能夠既用作俘獲抗體又用作檢測(cè)抗體，一起用于單個(gè)測(cè)定試驗(yàn)中。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案因此應(yīng)用雙抗體夾心法在生物液體樣品中檢測(cè)淀粉樣蛋白。在此方法中，分析物(淀粉樣蛋白)被夾在檢測(cè)抗體和俘獲抗體之間，其中俘獲抗體不可逆地固定在固相支持物上。檢測(cè)抗體包含可檢測(cè)的標(biāo)記，以鑒定抗體_分析物夾心的存在并且因此鑒定分析物的存在。例示性固相物質(zhì)包括但不限于在放射免疫測(cè)定和酶免疫測(cè)定領(lǐng)域中公知的微量滴定板、聚苯乙烯試管、磁性、塑料或玻璃珠和載片。用于將抗體偶聯(lián)到固相的方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的。最近，多種多孔材料諸如尼龍、硝化纖維素、醋酸纖維素、玻璃纖維和其它的多孔聚合物也已被采用作為固相支持物。本發(fā)明也涉及檢測(cè)生物樣品中淀粉樣蛋白的診斷試劑盒，其包含上面定義的組合物。而且，本發(fā)明涉及此后面的診斷試劑盒，除了如上面定義的組合物外，其還包括上面所定義的檢測(cè)試劑。術(shù)語(yǔ)“診斷試劑盒”廣義地指本領(lǐng)域公知的任何診斷試劑盒。更具體地，此后一術(shù)語(yǔ)指如&ein等人(1998)描述的診斷試劑盒。本發(fā)明的又一目的是提供用于檢測(cè)和診斷淀粉樣蛋白相關(guān)疾病和病癥(包括與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如可在眼不同組織中發(fā)生的神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病)的、包含根據(jù)本發(fā)明抗體的、新免疫探針和檢驗(yàn)試劑盒。對(duì)于免疫探針，抗體直接或間接地連接于適宜的報(bào)告分子(例如，酶或放射性核素)。檢驗(yàn)試劑盒包括容納一種或多種根據(jù)本發(fā)明的抗體的容器，以及有關(guān)使用抗體結(jié)合淀粉樣蛋白抗原形成免疫復(fù)合物和檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成、從而使免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)的說(shuō)明書。實(shí)施例實(shí)施例1通過(guò)用棕櫚?；疉βH5超分子抗原構(gòu)建體免疫而生成的抗體實(shí)施例1.1制備棕櫚?；疉β^15超分子抗原構(gòu)建體的方法1.1.1四(棕櫚酰賴氨酸)-Aβ1-15肽抗原的合成按照改進(jìn)的之前報(bào)道的方法(Nicolau等人2002)合成棕櫚酰化淀粉樣蛋白1-15肽。這種新方法包括在樹脂上將棕櫚酸嫁接到預(yù)形成的肽的末端Lys殘基上，而不是摻入經(jīng)修飾的氨基酸9-芴基甲氧羰基(Fmoc)-Lys(Pal)-OH的逐步固相合成。這種新方法提高了偶聯(lián)效率，且提供了相當(dāng)更高純度的產(chǎn)物。因此，應(yīng)用[六氟磷酸2-(1Η-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺](HBTU)偶聯(lián)化學(xué)，將正交保護(hù)的氨基酸Fmoc-Lys(Mtt)-OH連接到王氏樹脂(Wangresin)上。用20%哌啶的DMF溶液移除Fmoc基團(tuán)，并偶聯(lián)第二個(gè)Fmoc-Lys(Mtt)-OH殘基。然后使用Fmoc/tBu化學(xué)和標(biāo)準(zhǔn)側(cè)鏈保護(hù)基團(tuán)，應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)自動(dòng)化肽合成，偶聯(lián)接下來(lái)的15個(gè)氨基酸以產(chǎn)生肽序列。最后，偶聯(lián)的最后兩個(gè)氨基酸是Fmoc-Lys(Mtt)-0H。然后用三氟乙酸(TFA)的二氯甲烷溶液選擇性地?cái)嗔袽tt基團(tuán)以釋放肽片段，隨后利用HBTU使之偶聯(lián)棕櫚酸。在樹脂洗滌后，用20%哌啶的二甲基甲酰胺(DMF)溶液移除Fmoc基團(tuán)，最后利用TFA在標(biāo)準(zhǔn)條件下同時(shí)進(jìn)行樹脂斷裂和側(cè)鏈去保護(hù)。在冷二乙醚中研制產(chǎn)生白色固體產(chǎn)物。電噴霧質(zhì)譜法證實(shí)了產(chǎn)物的身份(m/z預(yù)期值1097.9([M]3+)；實(shí)驗(yàn)值1096.8([M-3H]3+)，未檢測(cè)到其它的三_、二-或單-棕櫚酰化肽。實(shí)施例1.2超分子抗原構(gòu)建體引起的抗體制備針對(duì)棕櫚?；疉β^15超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生的mAb利用棕櫚酰化抗原(ACI-24，Aβ^15)以2周時(shí)間間隔對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行免疫。用每種抗原免疫10-12只動(dòng)物(注射體積200μ1，含Snmol肽)。末次注射后4天處死動(dòng)物。加強(qiáng)免疫5次后，選擇具有治療滴度(血清15，000稀釋時(shí)為ELISA陽(yáng)性)的小鼠用于融合。從免疫的動(dòng)物收集脾細(xì)胞，并通過(guò)使致敏的脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞系融合生成雜交瘤。應(yīng)用眾所周知的Kohler和Milstein(Nature256:495-497(1975))以及Harlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))的方法進(jìn)行來(lái)自脾臟的小鼠B淋巴細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞系SP2-0(ATCC，Manassas，VA)細(xì)胞的融合。通過(guò)添加聚乙二醇誘導(dǎo)細(xì)胞融合。所得的雜交細(xì)胞隨之以常規(guī)方式培養(yǎng)10士14天以使克隆生長(zhǎng)。利用有限稀釋進(jìn)行最初克隆選擇。選擇產(chǎn)生IgG的雜交瘤克隆并通過(guò)61ELISA測(cè)試其與Aβ^42肽的特異性結(jié)合，并培養(yǎng)所得的生產(chǎn)期望單克隆抗體的克隆。這樣獲得的雜交瘤通過(guò)將細(xì)胞鋪板到含次黃嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的選擇培養(yǎng)基中進(jìn)行化學(xué)選擇。隨后依據(jù)產(chǎn)生抗特定淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或紊亂的單克隆抗體的能力，對(duì)雜交瘤進(jìn)行篩選。一旦鑒定了母克隆，就對(duì)其亞克隆四次，以確保單克隆性并使雜交體穩(wěn)定化?？寺‘a(chǎn)生目的抗體的雜交瘤，擴(kuò)增，并冷凍保藏用于將來(lái)的生產(chǎn)。通過(guò)商業(yè)可得的小鼠單克隆抗體同種型分型試劑盒對(duì)抗體進(jìn)行同種型分型，使穩(wěn)定的克隆適應(yīng)無(wú)血清培養(yǎng)基，并置于生物反應(yīng)器中進(jìn)行抗體生產(chǎn)。優(yōu)選的雜交瘤生產(chǎn)了具有IgGl同種型的單克隆抗體。實(shí)施例1.3抗體mACI-24_Ab3的特異性測(cè)定為分析抗體mACI-24_Ab3的特異性，將不同濃度的預(yù)形成的淀粉樣蛋白^U-40和17-40、1-28原纖維點(diǎn)樣到HybondECL硝酸纖維素膜(AmershamBiosciences)上。在用10%奶粉和0.7%吐溫20封閉后，將膜與20μg/ml一抗在室溫溫育2小時(shí)。洗滌后，膜與辣根過(guò)氧化物酶綴合的綿羊抗小鼠IgG抗體(AmershamBiosciences)在室溫溫育1小時(shí)，洗滌并與化學(xué)發(fā)光溶液一起溫育，隨后使膜曝光于X光膠片。為測(cè)量mAbmACI-24-Ab3與淀粉樣蛋白β卜42、1-40和17-40、1-28的結(jié)合，在37°C歷時(shí)七天預(yù)形成纖維，并將其點(diǎn)樣在膜上。使用20μg/ml的抗體測(cè)量結(jié)合能力，并通過(guò)接觸辣根過(guò)氧化物酶綴合的綿羊抗小鼠IgG抗體20分鐘來(lái)檢測(cè)結(jié)合的抗體。實(shí)施例1.4硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法為測(cè)量mAb的聚集抑制和解聚特性，應(yīng)用了硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法，其特異性結(jié)合原纖維Αβi_42分子，且隨后的熒光發(fā)射強(qiáng)度與溶液中存在的Aβi_42纖絲量相關(guān)。將Αβ卜42凍干粉末在六氟異丙醇(HFIP)中重構(gòu)至ImM。室溫超聲處理肽溶液15分鐘，攪拌過(guò)夜，將等分試樣裝入未硅化的微型離心管中。然后在氬氣流下蒸發(fā)HFIP。所得的肽膜真空干燥10分鐘，并儲(chǔ)藏于-80°C備用。1·4·IAβH2聚集測(cè)定為測(cè)定抗體介導(dǎo)的對(duì)六^吣聚集的抑制，將抗體于PBS中預(yù)稀釋，并在未硅化的溫育管中制備含有如下成分的測(cè)定溶液3.3或0.33μM預(yù)稀釋的抗體、10μM硫代黃素Τ、33μΜΑβ卜42和8.2%DMS0。因此，抗體對(duì)Aβ^42的最終摩爾比是110和1100。還制備了適當(dāng)?shù)膶?duì)照溶液。然后溶液在37°C溫育24小時(shí)，并在Perkin-ElmerFluoroCount分光熒光計(jì)上在黑色348孔板(Perkin-Elmer)中以一式六個(gè)重復(fù)讀出分光熒光(相對(duì)熒光單位；RFU)。根據(jù)如下方程式將聚集抑制或解聚分別表達(dá)為平均％抑制或解聚%抑制=(陽(yáng)性對(duì)照的RFU-陰性對(duì)照的RFU)_(有Aβ的樣品的RFU-無(wú)Aβ的樣品的RFU)X100%(陽(yáng)性對(duì)照的RFU-陰性對(duì)照的RFU)與對(duì)照相比較，當(dāng)抗體對(duì)Aβi_42的摩爾比是1100時(shí)，抑制平均為26%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，抑制是51%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。UJAi^H2的解聚測(cè)定為測(cè)量mAb的解聚特性，應(yīng)用了硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法，其特異性結(jié)合原纖維Αβi_42分子，且隨后的熒光發(fā)射強(qiáng)度與溶液中存在的Aβi_42纖絲量相關(guān)。為測(cè)定抗體介導(dǎo)的預(yù)聚集的Aβi_42的解聚，將如上文所述制備的低分子量Aβi_42配制為在27%DMSO和IXPBS中的110μM溶液。然后使該溶液在37°C聚集24小時(shí)，其后加入如下物質(zhì)3.3或0.33μM預(yù)稀釋的抗體和10μM硫代黃素T。這產(chǎn)生110和1100的抗體對(duì)AβH2摩爾比，含8.2%DMS0。然后該溶液在37°C再溫育24小時(shí)。然后測(cè)量分光熒光并如上文所述計(jì)算％解聚。在解聚測(cè)定中，抗體ACI-24-Ab_3顯示出對(duì)預(yù)聚集的Aβ^2顯著的解聚。當(dāng)抗體對(duì)Ai^_42的摩爾比是1100時(shí)，解聚平均為12%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，解聚是20%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。根據(jù)上述結(jié)果，顯然々(1-24413-3在與六^31_42纖絲的相互作用中呈現(xiàn)出雙功能性，即，其能夠抑制Aβ^42的聚集并解聚預(yù)形成的AβH2纖維。實(shí)施例1.5:mACI-01Ab7C2-A^1_42相互作用應(yīng)用表面等離子共振研究了抗體ACI-24-Ab_3與淀粉樣蛋白肽Ah_42之間的相互作用。確定了該小鼠抗體與Αβi_42單體或纖維的結(jié)合。所有的SI3R實(shí)驗(yàn)都在BiacoreX儀器(BiacoreAB)上進(jìn)行。用于固定的試劑(EDC、NHS和乙醇胺)、感應(yīng)芯片CM5和SA以及跑樣緩沖液和樣品緩沖液HBS-EP均購(gòu)自BiacoreAB。使用乙酸鈉(10mM，pH5.0)作為偶聯(lián)緩沖液以增加偶聯(lián)產(chǎn)率。通過(guò)向Ai^_42中添加PBS緩沖液至3mg/ml的終濃度并將小瓶置于37°C歷時(shí)7天來(lái)制備原纖維Aβ卜42(BAchem)。將原纖維Αβi_42偶聯(lián)到含表面結(jié)合的羧甲基葡聚糖基質(zhì)的CM5感應(yīng)芯片上。將生物素化的單體AβH2(Bachem)偶聯(lián)到由共價(jià)連接鏈親和素的羧甲基葡聚糖基質(zhì)組成的感應(yīng)芯片SA上。一般通過(guò)用跑樣緩沖液進(jìn)行系列稀釋來(lái)測(cè)定四至五個(gè)濃度的mAb。從最低的濃度開(kāi)始進(jìn)行注射，并以30μL/分鐘的流速歷時(shí)3分鐘流經(jīng)fc1和2。流通池2未被衍生化，并從fc1中扣除響應(yīng)值，以校正儀器噪音和總體折射率變化。完成注射后，立即用跑樣緩沖液洗滌表面5分鐘。為從ΑβH2原纖維中除去剩余的結(jié)合抗體，通過(guò)注射IOmMNaOH脈沖進(jìn)行表面再生。利用數(shù)值積分和整體分析算法使用BIAevaluation3.0進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。將注射不同濃度分析物獲得的曲線重合(overlay)，并將基線調(diào)整至零。對(duì)于曲線擬合，同時(shí)將所有數(shù)據(jù)擬合成1:1同質(zhì)復(fù)合。確定了該小鼠ACI-24-Ab_3抗體與淀粉樣蛋白的結(jié)合。實(shí)施例1.6:ACI-24-Ab-3單克隆抗體對(duì)淀粉樣蛋白纖維的結(jié)合為分析預(yù)形成纖維上抗體ACI-24-Ab_3的分子結(jié)合部位，進(jìn)行了負(fù)相差透射電子顯微鏡檢(TEM)。根據(jù)SlotJff,GeuzeHJ(1985)，使抗體ACI_24-Ab_3與8nm膠體金偶聯(lián)。對(duì)于淀粉樣蛋白^仏日^)纖維的共溫育，將6.65μΜ纖維與金標(biāo)記的抗體以1100的摩爾比在室溫溫育24小時(shí)。隨后將5μ1樣品在用派羅啶(parlodiunO/C薄膜覆蓋的新鮮輝光放電Cu柵網(wǎng)(200目)上溫育45秒，用水洗滌3次，并用2%新鮮經(jīng)稀釋并過(guò)濾的乙酸雙氧鈾洗滌1次。使樣品在2%乙酸雙氧鈾中染色15-20秒。吸去柵網(wǎng)上過(guò)量的染色劑，從而風(fēng)干。制備了每個(gè)樣品的3個(gè)柵網(wǎng)。在透射電子顯微鏡Hitachi7000中分析柵網(wǎng)。實(shí)施例1.7通過(guò)密度梯度超速離心的分級(jí)分離通過(guò)密度梯度超速離心(Rz印ecki等人，2004)，基于該原理分配在與和不與抗體溫育之后得到的大小不同的肽纖維，隨后在預(yù)形成的梯度(OptiPrep)上進(jìn)行SDS-PAGE沉降分析，研究單克隆抗體ACI-24-Ab-3抑制Αβi_42纖維聚合和解聚Aβ^纖維的特性。這種方法明顯的優(yōu)點(diǎn)在于同時(shí)分析預(yù)形成的Αβ纖維群、共溫育抗體的解聚和聚集抑制性質(zhì)、以及抗體與纖維的結(jié)合。對(duì)于Aβ!_42聚集的抑制，使Aβ!_42單體與mAbACI-24-Ab-3以兩個(gè)不同的摩爾比(單體AβH2KmAb高三十或一百倍的摩爾比)溫育，其中Aβ終濃度50μΜ。在37°C溫育24小時(shí)后，將樣品鋪放在Optipi^p的不連續(xù)梯度上，并在4°C以259000g使管旋轉(zhuǎn)離心3小時(shí)。收集了15個(gè)級(jí)分(各140μL)，級(jí)分1是來(lái)自梯度頂端的密度最小的級(jí)分，而級(jí)分15是來(lái)自梯度底端的密度最大的級(jí)分。也采集了沉淀物。通過(guò)SDS-PAGE利用銀染分析了收集的級(jí)分。用于抑制測(cè)定的Αβi_42的濃度比用于解聚測(cè)定的Αβi_42的濃度低五倍，這降低了淀粉樣蛋白的聚集動(dòng)力學(xué)并確保在線性相范圍內(nèi)測(cè)量。對(duì)于與mAbACI-24-Ab-3共溫育(以130和1100的兩個(gè)不同的摩爾比，mAb+單體Aβ^42,Aβ的終濃度是246μΜ)的預(yù)形成Aβ^42原纖維的解聚，樣品在37°C溫育24小時(shí)。24小時(shí)后，通過(guò)超速離心對(duì)樣品進(jìn)行分級(jí)，并如上文和之前(Rz印ecki等人，2004)所述通過(guò)SDS-PAGE進(jìn)行分離。實(shí)施例1.8通過(guò)熒光測(cè)定法評(píng)估與mAbACI-24_Ab_3共溫育對(duì)Aβ^42纖絲聚集的抑制和對(duì)預(yù)形成的Αβi_42纖絲的解聚BIS-ANS熒光測(cè)定法為評(píng)估m(xù)Ab的抑制特性，應(yīng)用了BIS-ANS(LeVine,2002)熒光測(cè)定法，其特異地檢測(cè)Aβ^42纖絲中的單體或非纖絲群體。在熒光測(cè)量前，使AβH2單體與緩沖液(作為對(duì)照)或mAbACI-24-Ab-3(mAb與A^_42肽的摩爾比1100)在37°C預(yù)溫育14小時(shí)。自動(dòng)記錄相對(duì)熒光單位，且結(jié)果表達(dá)為相對(duì)于對(duì)照的變化百分比。實(shí)施例1.9:ACI-24-Ab-3單克隆抗體與13C標(biāo)記的β淀粉樣蛋白卜42肽相互作用的NMR和熒光表征為評(píng)價(jià)mAb溶解預(yù)形成纖維或抑制纖維形成的潛在機(jī)制，進(jìn)行U-13CTyrlO和Val12標(biāo)記的β淀粉樣蛋白工⑷肽的固態(tài)NMR和Th-T熒光測(cè)定之間的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)。因此，此研究的目的是通過(guò)固態(tài)NMR光譜法跟蹤在單克隆抗體存在下β淀粉樣蛋白肽中的β折疊轉(zhuǎn)變，并直接將此與通過(guò)Th-T熒光測(cè)定法測(cè)得的解聚能力比較。固態(tài)NMR光譜法不僅檢測(cè)二級(jí)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，而且也能定位Aβ^42肽中支配結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的結(jié)構(gòu)域。固態(tài)NMR對(duì)于該問(wèn)題的適用性是已得以證明的，因?yàn)樗呀?jīng)對(duì)Ah_42纖維的結(jié)構(gòu)確定作出過(guò)貢獻(xiàn)(Petkova等人，2004，Petkova等人，2002)。特別地，13Ca和13C0的化學(xué)位移與二級(jí)結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性(Cornilescu等人，1999，Luca等人，2001，Iwadate等人，1999)是檢驗(yàn)肽內(nèi)二級(jí)結(jié)構(gòu)變化的有價(jià)值的工具。通過(guò)Fmoc合成方案，合成在12位包括13C預(yù)標(biāo)記的纈氨酸(12Val)和在10位包括13C預(yù)標(biāo)記的酪氨酸(ltlTyr)的標(biāo)記肽。通過(guò)MALDI質(zhì)譜分析證實(shí)肽的身份和純度。使用標(biāo)記的β淀粉樣蛋白肽(H2)通過(guò)在PBS緩沖液中在37°C溫育肽溶液1周生成纖維。主要問(wèn)題，即淀粉樣蛋白β肽在PBS緩沖液中較差的溶解性，可以通過(guò)以下方式解決通過(guò)微量氨使PBS緩沖液的ρΗ值暫時(shí)升高以溶解淀粉樣蛋白β肽。利用氨揮發(fā)的性質(zhì)，通過(guò)在更大PBS浴存在下溫育樣品，以重新獲得PBS緩沖液的初始ρΗ值。為測(cè)量β折疊破壞性抗體的作用，將纖維溶液與抗體在37°C溫育24小時(shí)，進(jìn)行NMR和Th-T測(cè)定。為實(shí)時(shí)比較，利用相同溶液的等分試樣進(jìn)行Th-T熒光測(cè)定，并凍干剩余溶液進(jìn)行NMR測(cè)量。利用Th-T熒光測(cè)定法通過(guò)與預(yù)形成的13C標(biāo)記的淀粉樣蛋白β纖維共溫育來(lái)分析ACI-24-Ab-3的解聚能力。為研究PBS(對(duì)照)與mAb溫育之間的差異，利用PeakFit(www.systat.com/-products/PeakFit)解卷積每一光譜。采用混合Lorentzian/Gaussian擬合程序，使曲線充分地匹配。實(shí)施例1.10:ACI-24-Ab-3對(duì)淀粉樣蛋白纖維的功能性12.1在結(jié)合ACI-24-Ab_3抗體后Aβ^42纖維的構(gòu)象改變和解聚的起始為了評(píng)價(jià)抗體能夠解聚預(yù)形成的β淀粉樣蛋白(Ah_42)纖維的機(jī)制，進(jìn)行了U-13C酪氨酸10和纈氨酸12標(biāo)記的AβH2肽的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定(測(cè)量解聚)和固體核磁共振(NMR)(分析二級(jí)構(gòu)象)之間的頭對(duì)頭比較。實(shí)施例1.11單克隆抗體ACI-24-Ab_3的表位作圖使用肽文庫(kù)通過(guò)ELISA進(jìn)行單克隆抗體ACI-24-Ab_3的表位作圖，該文庫(kù)包含覆蓋Ai^_42全長(zhǎng)氨基酸(aa)序列的總共33個(gè)生物素化的肽(由Mimotopes，ClaytonVictoria，澳大利亞制造，購(gòu)自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。肽文庫(kù)中的肽由八肽、九肽或十肽組成。應(yīng)用生物素化的全長(zhǎng)(人序列)作為陽(yáng)性對(duì)照(Bachem，Bubendorf，瑞士)。另外，還利用覆蓋Aβ1_28、Αβ17_40、Αβ1-40和ΑβH2的較長(zhǎng)的肽來(lái)界定這些抗體可能結(jié)合的邊界區(qū)。這四種肽也被生物素化(由Anaspec制造，購(gòu)自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。根據(jù)制造商(Mimotopes)的說(shuō)明書，進(jìn)行表位作圖。簡(jiǎn)言之，將經(jīng)鏈親和素包被的板(NUNC，R0skilde，丹麥)在4°C用0.1%BSA的PBS溶液封閉過(guò)夜。用PBS-0.05%吐溫20洗滌后，用來(lái)自文庫(kù)的不同肽(在0.1%BSA.0.疊氮化鈉的PBS溶液中稀釋至10μM終濃度)在室溫包被板1小時(shí)。洗滌后，板與不同抗體于室溫溫育1小時(shí)，其中對(duì)于ACI-24-Ab-3，在2%BSA、0.1%疊氮化鈉的PBS溶液中稀釋至10μg/ml。再次洗滌板，并與堿性磷酸酶綴合的山羊抗小鼠IgGCJacksonImmunresearchWestGrove,PA，美國(guó))于室溫溫育1小時(shí)。在末次洗滌后，將板與磷酸酶底物(pNPP，Sigma-Aldrich,StLouis,M0，美國(guó))溫育，3小時(shí)溫育后，利用ELISA板讀取器在405nm讀數(shù)。令人驚訝地，發(fā)現(xiàn)々(1-24413-3盡管能夠抑制401_42聚集，但是不與Aβ^2顯著結(jié)合，而且也不顯示出與文庫(kù)中任何其它肽的任何結(jié)合。為確定ACI-24-Ab_3是否可以識(shí)別其它Αβ肽，評(píng)價(jià)了對(duì)Aβ1-28、Aβ17-40、Aβ1-40禾口Aβ卜42的結(jié)合。八(1-24-八13-3顯示出對(duì)八317-40無(wú)結(jié)合，對(duì)Αβ1-28禾口AβH2無(wú)或者低結(jié)合，但顯示出對(duì)Αβ1-40的顯著結(jié)合。此結(jié)果表明ACI-24-Ab-3可能特異于Aβ1-40。實(shí)施例1.12被動(dòng)接種ACI-24-Ab_3對(duì)單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠腦中淀粉樣蛋白負(fù)荷的影響為評(píng)估ACI-24-Ab_3單克隆抗體在體內(nèi)結(jié)合可溶淀粉樣蛋白并將其清除出腦的能力，使用性別和年齡匹配的6月齡的單hAPP小鼠進(jìn)行不同劑量的被動(dòng)免疫研究。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)收集動(dòng)物的腦并進(jìn)行Aβ1-40和AβH2特異性ELISA(TGC，德國(guó))來(lái)分析可溶淀粉樣蛋白負(fù)荷。每組8-13只動(dòng)物以一周的時(shí)間間隔接受兩次溶于200μ1PBS的100、300和1000μg單克隆抗體的注射，而僅注射PBS作為對(duì)照。在第二次注射一天后，處死動(dòng)物進(jìn)行可溶性淀粉樣蛋白級(jí)分的生化分析。為了定量腦勻漿物的可溶級(jí)分和/或腦脊髓液(CSF)中的人Aβ1-40和人Ah_42的量，使用可商購(gòu)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(人淀粉樣蛋白β40或β42ELISA高敏，TGC，瑞士)。根據(jù)制造商的方案進(jìn)行ELISA。簡(jiǎn)言之，在無(wú)蛋白結(jié)合能力的96孔聚丙烯板(Greiner，德國(guó))中制備標(biāo)準(zhǔn)品(合成的Αβ1_40或Ai^_42的稀釋液)和樣品。在樣品稀釋劑(與ELISA試劑盒一起提供)中制備終濃度為1000、500、250、125、62.5,31.3和15.6pg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液和樣品，至60μ1的終體積。由于淀粉樣蛋白的水平隨著小鼠的年齡而增加，而且由于實(shí)際評(píng)價(jià)要求樣品的讀數(shù)落在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性部分，因此進(jìn)行Αβ40分析的樣品以23稀釋，進(jìn)行Aβ42分析的樣品沒(méi)有稀釋。將樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和空白(50μ1)添加到經(jīng)抗Αβ包被的聚苯乙烯板(俘獲抗體選擇性地識(shí)別抗原的C-末端)，另外添加選擇性抗Aβ抗體綴合物(生物素化的檢測(cè)抗體)，并在4°C溫育過(guò)夜以允許形成抗體一淀粉樣蛋白一抗體復(fù)合物。第二天，添加鏈親和素一過(guò)氧化物酶綴合物，30分鐘后添加TMB/過(guò)氧化物混合物，導(dǎo)致底物轉(zhuǎn)變?yōu)橛蓄伾漠a(chǎn)物，并通過(guò)光度測(cè)定法用具有450nm濾光片的ELISA讀數(shù)器測(cè)量顏色強(qiáng)度。通過(guò)與用合成的Αβ1-40或4、_42制作的標(biāo)準(zhǔn)曲線比較吸光度而獲得對(duì)樣品中Αβ含量的定量。數(shù)據(jù)表達(dá)為相對(duì)于平均對(duì)照值的個(gè)體改變(相對(duì)于對(duì)照的百分比)。實(shí)施例1.13長(zhǎng)期被動(dòng)給藥ACI-24-Ab_3對(duì)雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPSl小鼠斑塊負(fù)荷的影響為評(píng)估ACI-24-Ab_3單克隆抗體在體內(nèi)結(jié)合并減小腦中淀粉樣蛋白斑塊的能力，應(yīng)用性別和年齡匹配的3.5月齡的雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPSl小鼠進(jìn)行4個(gè)月長(zhǎng)的長(zhǎng)期被動(dòng)免疫研究。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)硫代黃素S結(jié)合由動(dòng)物腦的組織化學(xué)來(lái)分析淀粉樣蛋白斑塊。15只轉(zhuǎn)基因動(dòng)物接受16次每周一次的500μg單克隆抗體PBS溶液注射。僅用PBS注射的15只動(dòng)物作為對(duì)照。所有注射均為腹膜內(nèi)給予。處死時(shí)，將小鼠麻醉并用生理血清在4°C經(jīng)心臟灌流以從腦血管中除去血液。隨后，從顱中摘除腦，并在冠/額狀面切割，分離前腦和后腦。通過(guò)使用中線矢狀切，將前腦均分為左和右半球。一個(gè)半球于4%多聚甲醛中后固定過(guò)夜用于組織學(xué)。切制矢狀振動(dòng)切片(40μπι)進(jìn)行自由漂浮溫育，并儲(chǔ)存在4°C直到在PBS中用疊氮化鈉染色。不同水平的五個(gè)切片用硫代黃素S染色致密斑(denseplaques)0使用的所有動(dòng)物的切片均隨機(jī)化用于染色和盲法定量。用裝備有SonyDXC-9100P相機(jī)的LeicaDMR顯微鏡獲取圖像，并使用LeicaQ-Win軟件用計(jì)算機(jī)分析。在圖像獲取的整個(gè)過(guò)程中，顯微鏡的光強(qiáng)度和聚光鏡設(shè)置保持恒定。所有獲取的圖像均經(jīng)過(guò)相同計(jì)算機(jī)子程序處理，以最小化研究者的偏差。在整個(gè)分析期間一致地應(yīng)用密度分割閾值(densityslicethresholding)。選擇下托(subiculum)區(qū)域在硫代黃素S染色中進(jìn)行淀粉樣蛋白負(fù)荷的自動(dòng)定量。實(shí)施例1.14被動(dòng)接種ACI-24-Ab_3對(duì)單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠記憶能力的影響為了分析ACI-24-Ab_3抗體在體內(nèi)改變或增加認(rèn)知功能的能力，應(yīng)用性別和年齡匹配的9月齡的單hAPP小鼠進(jìn)行被動(dòng)免疫研究。在免疫期結(jié)束時(shí)，通過(guò)新物體識(shí)別任務(wù)(ORT)測(cè)量非空間認(rèn)知。每組12只動(dòng)物接受兩次溶于200μ1PBS中的400μg單克隆抗體的腹膜內(nèi)注射，而僅注射PBS的作為對(duì)照。第二次注射后一天，在新物體識(shí)別任務(wù)(ORT)12’13中研究認(rèn)知能力。對(duì)于ORT入選(enrollment)，將小鼠置于行為場(chǎng)所中10分鐘并面對(duì)新的未知物體。記錄探索時(shí)間。對(duì)于第二期，于三小時(shí)后，將相同的動(dòng)物重新置于相同的場(chǎng)所中，但面對(duì)先前已探索過(guò)的舊物體以及額外的新物體。再次記錄探索兩個(gè)物體的時(shí)間，且認(rèn)知系數(shù)計(jì)算為探索新物體的時(shí)間相對(duì)于總探索時(shí)間的比值，且表達(dá)為相對(duì)于對(duì)照的比例變化。實(shí)施例1.15-相對(duì)于低分子量(LMW)單體，小鼠單克隆抗體優(yōu)先結(jié)合Aβ^42肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集制備物可以利用ELISA進(jìn)行小鼠抗淀粉樣蛋白β單克隆抗體對(duì)Aβ^42肽低分子量(LMW)單體及々^_42肽的高分子量初原纖維(PF)寡聚體富集制備物的結(jié)合。利用大小排阻層析(SEC)(其應(yīng)用2種SEC柱Superdex75HR10/30(值閾3-70kDa)和Superose6HR10/30(值閾5-5,OOOkDa))來(lái)制備Aβ卜42肽級(jí)分，包括Aβ卜42肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和低分子量(LMW)單體制備物。所得的洗脫物隨之用乙酸雙氧鈾染色，并通過(guò)高分辨率透射電子顯微鏡檢(TEM)在IOOkV檢查，以驗(yàn)證洗脫的Αβi_42級(jí)分的結(jié)構(gòu)形態(tài)。然后進(jìn)行ELISA，用Aβ卜42級(jí)分以2μM過(guò)夜包被高結(jié)合測(cè)定板。包被的板隨之用1.0%BSA封閉，然后自20μg/ml起加入系列稀釋的ACI_24-Ab_3(小鼠EJ1A9)抗體。還應(yīng)用了系列稀釋的標(biāo)準(zhǔn)抗體(6E10，ChemiCOn)。利用與堿性磷酸酶綴合的抗小鼠IgG抗體和4-硝基苯磷酸來(lái)檢測(cè)結(jié)合。在405nm讀板。所有條件一式兩份測(cè)定，變異系數(shù)(CV)<0.2。通過(guò)ELISA測(cè)量小鼠抗Aβ抗體ACI-24_Ab_3(小鼠EJ1A9)以及對(duì)照抗體6E10的結(jié)合。表1.4和圖5顯示了ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗體在與人Aβ卜42肽的初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和LMW單體制備物結(jié)合后的光密度(0.D.)值。表1.5和圖6顯示了6Ε10抗六日㈠對(duì)照抗體在與人Ai^_42肽的初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和LMW單體制備物結(jié)合后的光密度(O.D.)值。這些結(jié)果說(shuō)明ACI-24-Ab_3單克隆抗體對(duì)具有高度有序PF/寡聚形態(tài)的Aβ^肽比對(duì)LMW單體肽顯示出更強(qiáng)的結(jié)合。此外，這些結(jié)果還表明ACI-24-Ab-3與優(yōu)先展示在八^_42初原纖維(PF)寡聚體富集級(jí)分上的表位結(jié)合。實(shí)施例1.16單克隆抗體ACI-24-Ab_3對(duì)淀粉樣蛋白β^42肽的單體和寡聚體的纟口I=I評(píng)估了抗淀粉樣蛋白β抗體ACI-24-Ab_3(克隆EJ1A9)對(duì)Aβ卜42肽的單體和寡聚體的結(jié)合。在進(jìn)行研究之前，抗體于-80°C貯存。AβH2肽(W.M.KeckFacility，耶魯大學(xué))作為凍干粉貯存直至使用當(dāng)天。除非另有說(shuō)明，所有其它材料購(gòu)自Sigma-Aldrich(Sigma-AldrichChemieGmbH，Buchs，瑞士)。為制備Αβi_42肽的單體和寡聚體富集度提高的高分子量級(jí)分，采用大小排阻層析(SEC)，應(yīng)用改進(jìn)的方法。利用兩種SEC柱=SupelcoTSKG4000PW-XL(值閾:10_1500kDa；Sigma)禾口Superose6HR10/30(值闊5—5，OOOkDa;GEHealthcareBio-SciencesABUppsala，瑞典)來(lái)制備富含LMW單體和高分子量寡聚體級(jí)分的Aβ^42肽級(jí)分。所得的SEC洗脫物隨之用乙酸雙氧鈾染色，并通過(guò)高分辨率透射電子顯微鏡檢(TEM)在IOOkV檢查，以驗(yàn)證八^_42級(jí)分的結(jié)構(gòu)形態(tài)(未顯示)。為研究抗體對(duì)Ah_42級(jí)分的結(jié)合，進(jìn)行了ELISA。用67Aβ!_42級(jí)分以2.2μM的PBS溶液包被高結(jié)合測(cè)定板2小時(shí)。包被的板隨之用0.05%吐溫20的PBS溶液洗滌5次，并用1.0%BSA封閉。自所示濃度起，添加系列稀釋的抗Αβ抗體，包括對(duì)照抗體(6Ε10)。利用與堿性磷酸酶綴合的抗小鼠IgG抗體(JacksonlmmunoResearch，Suffolk，英國(guó))和4-硝基苯磷酸來(lái)檢測(cè)結(jié)合。在室溫溫育14小時(shí)之后，于405nm讀板。試驗(yàn)重復(fù)三次。圖7顯示了從三次獨(dú)立的ELISA試驗(yàn)獲得的平均(士SEM)光密度(0.D.)值。與不富含寡聚體而主要由Aβi_42單體組成的級(jí)分相比，抗體ACI-24-Ab-3展現(xiàn)出對(duì)富含寡聚體的AβH2制備物更優(yōu)的結(jié)合(圖7A)。相比之下，對(duì)照抗體6Ε10對(duì)兩種AβH2級(jí)分等同地良好結(jié)合。表1.6和1.7顯示了分別在ELISA試驗(yàn)1、2和3中針對(duì)抗體ACI-24_Ab_3和6E10獲得的O.D.值。這些結(jié)果說(shuō)明抗體ACI-24-Ab_3(克隆EJ1A9)對(duì)Αβ㈠寡聚體富集制備物比對(duì)Aβi_42單體制備物顯示出更優(yōu)的結(jié)合親和力。實(shí)施例1.17單克隆抗體ACI-24-Ab_3對(duì)培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)程序性細(xì)胞死亡的影響為了評(píng)估ACI-24-Ab_3單克隆抗體在體外降低與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡的能力，使用來(lái)自大鼠和小鼠的培養(yǎng)的RGC。為了分離細(xì)胞，處死時(shí)將動(dòng)物麻醉，取出其眼睛，切開(kāi)視網(wǎng)膜，并在37°C下2mg/ml木瓜蛋白酶溶液中溫育25分鐘來(lái)破碎細(xì)胞外基質(zhì)。在處理結(jié)束時(shí)，在蛋白酶抑制劑存在下用RCG培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞三次來(lái)終止木瓜蛋白酶作用。然后通過(guò)將其快速上下通過(guò)巴斯德吸管研磨組織，直至將細(xì)胞分散開(kāi)。使用市售Coulter計(jì)數(shù)器來(lái)測(cè)定細(xì)胞懸浮液中的細(xì)胞密度，然后在37°C下95%空氣/5%CO2中培養(yǎng)細(xì)胞。為了模擬來(lái)自與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的損傷，并評(píng)估ACI-24-Ab-3單克隆抗體的預(yù)防性效果，將細(xì)胞與L-谷氨酸在存在或不存在ACI-24-Ab-3單克隆抗體的情況下溫育3天。僅在緩沖液中培養(yǎng)的細(xì)胞作為對(duì)照。為了測(cè)定RGC存活，在溫育時(shí)期結(jié)束時(shí)，在室溫下用磷酸緩沖鹽水(PBS)中的3.7%甲醛固定細(xì)胞30分鐘，在PBS中沖洗三次，并在含RGC特異性標(biāo)記Thyl.1或NF-L抗體的PBS中溫育1小時(shí)。然后通過(guò)沖洗去除抗體并且所述細(xì)胞與熒光標(biāo)記的二級(jí)抗體山羊抗小鼠IgG、山羊抗兔IgG或兔抗山羊IgG溫育30分鐘。在溫育結(jié)束時(shí)，洗滌細(xì)胞，用DAPI溶液染色5分鐘并沖洗。通過(guò)熒光顯微術(shù)計(jì)數(shù)存活的RGC并將與ACI-24-Ab-3單克隆抗體溫育后存在的細(xì)胞數(shù)目與對(duì)照比較。實(shí)施例1.18單克隆抗體ACI-24-Ab_3對(duì)體內(nèi)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)程序性細(xì)胞死亡的影響為了評(píng)估ACI-24-Ab_3單克隆抗體在體內(nèi)降低受與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病影響的個(gè)體中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡的能力，大鼠和小鼠用于2到16周的誘導(dǎo)眼內(nèi)壓(IOP)研究。在研究結(jié)束時(shí)通過(guò)體內(nèi)成像和組織學(xué)終點(diǎn)分析測(cè)定視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。為了模擬與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病，特別是青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓的升高，首先用腹膜內(nèi)氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)以及局部丙對(duì)卡因滴眼劑麻醉動(dòng)物。然后可使用兩種備選方法來(lái)人為升高大鼠和小鼠的一只眼(單側(cè))中的Ι0Ρ。在第一種方法中，麻醉的動(dòng)物接受印度墨汁注射到前房中，然后在小梁網(wǎng)中用垂直于小梁并平行于虹膜的裂隙燈中的532-nm二極管激光進(jìn)行染料的激光誘導(dǎo)的光凝固。動(dòng)物接受50μm大小，0.4W和0.6秒持續(xù)時(shí)間的40到50點(diǎn)的初始處理。在人為提高IOP的第二種方法中，使用具有剛剛足以漂白靜脈的壓力的顯微操作針使麻醉的動(dòng)物接受50μ1高滲鹽溶液注射到一只眼內(nèi)鞏膜外靜脈中。為了測(cè)定Ι0Ρ，使用市售手提式眼壓計(jì)(TonoLab)。在激光處理前即刻，處理后1、4和7天，然后在實(shí)驗(yàn)持續(xù)過(guò)程中每周在動(dòng)物麻醉狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)定作為12次讀數(shù)的平均值。如果在一周間隔時(shí)，動(dòng)物兩只眼睛之間IOP的差異低于6mmHg，那么在研究中不再包括該動(dòng)物。為了評(píng)估ACI-24-Ab_3單克隆抗體對(duì)RGC程序性死亡的影響，接受IOP誘導(dǎo)處理的一半動(dòng)物在IOP升高時(shí)接受ACI-24-Ab-3單克隆抗體的玻璃體內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。一半動(dòng)物用作對(duì)照。將具有IOP升高的眼的整個(gè)視網(wǎng)膜中功能性RGC成像并計(jì)數(shù)，然后與同一動(dòng)物對(duì)側(cè)眼中存在的數(shù)目比較。兩只眼睛之間RGC數(shù)目的差異代表在外科手術(shù)眼中因IOP升高已經(jīng)喪失的細(xì)胞。這些差異值中變化的分析幫助鑒定由ACI-24-Ab-3單克隆抗體引發(fā)的保護(hù)性效果。通過(guò)在IOP誘導(dǎo)升高后2、4、8和16周的組織學(xué)終點(diǎn)分析測(cè)定RGC的數(shù)目。將動(dòng)物的視網(wǎng)膜在4%低聚甲醛中固定并使用RGC特異性標(biāo)記物Brn3b在切片中或全標(biāo)本包埋染色。大量研究已證實(shí)Brn3b染色的喪失與RGC中功能的喪失相關(guān)聯(lián)。為了證實(shí)組織學(xué)RGC標(biāo)記的準(zhǔn)確性，該方法可與在動(dòng)物亞群中用DiASP或熒光金對(duì)來(lái)自SCN的視神經(jīng)的反標(biāo)記(backlabeling)相結(jié)合，以鑒定保持完整的功能軸突的RCG，其沒(méi)有失去與腦中靶標(biāo)的連接性。在第二個(gè)終點(diǎn)，也測(cè)定在眼睛亞群中RGC的程序性細(xì)胞死亡。在處死動(dòng)物前1小時(shí)，熒光標(biāo)記的錨定蛋白V用于通過(guò)玻璃體內(nèi)注射蛋白質(zhì)來(lái)標(biāo)記凋亡細(xì)胞。如上制備視網(wǎng)膜并且錨定蛋白V的成像與組織學(xué)終點(diǎn)的成像結(jié)合進(jìn)行。實(shí)施例2通過(guò)用聚乙二醇化超分子抗原構(gòu)建體免疫生成的抗體實(shí)施例2.1制備超分子抗原構(gòu)建體的方法2.1.1聚乙二醇化β-淀粉樣蛋白肽抗原的合成為了增強(qiáng)免疫反應(yīng)，應(yīng)用錨/間隔基以在脂質(zhì)體中重構(gòu)肽，例如聚乙二醇(PEG)。PEG共價(jià)地連接于結(jié)合在肽兩末端的賴氨酸殘基上。在鏈(PEGn=70)的另一末端，共價(jià)地結(jié)合磷脂酰乙醇胺(PEA)以作為脂質(zhì)體雙層中的錨定元件。因此，脂質(zhì)體仍起佐劑的作用，而離雙層足夠遠(yuǎn)的肽可被單獨(dú)加工，故而與棕櫚?；乖啾仍黾恿似涿庖咴?。利用標(biāo)準(zhǔn)的Fmoc/tBu氨基酸側(cè)鏈保護(hù)，獨(dú)特地合成本文所述的超分子構(gòu)建體。一般地，肽的聚乙二醇化產(chǎn)生區(qū)域異構(gòu)體的混合物。在此闡述了用部分保護(hù)的肽使PEG—脂質(zhì)綴合物與Aβ的C-和N-兩末端進(jìn)行位點(diǎn)特異性連接的便利方法。對(duì)于那些含有內(nèi)部Lys或His殘基的肽序列(22-35)，將正交保護(hù)的Lys(iVDde)添加到每一末端。將額外的Gly添加到C-末端以促進(jìn)合成。用20%哌啶的DMF溶液移除Fmoc基團(tuán)，并用乙酸酐進(jìn)行N-乙?；Ｓ?%水合胼的DMF溶液歷時(shí)一小時(shí)完成ivDde基團(tuán)的選擇性切除。2-氯三苯甲基樹脂比更廣泛應(yīng)用的王氏樹脂更優(yōu)選，因?yàn)橐炎C實(shí)前者對(duì)胼解作用更具抗性。此外，與王氏樹脂不同，2-氯三苯甲基樹脂是極其酸敏感的，故而使得能夠分離受保護(hù)的肽。實(shí)際上，有必要在液相中進(jìn)行偶聯(lián)反應(yīng)，因?yàn)榻Y(jié)合在樹脂上的肽與預(yù)活化的聚乙二醇化脂質(zhì)試劑DSPE-PEG-SPA的偶聯(lián)得不到任何偶聯(lián)產(chǎn)物。這樣，在溫和條件下(乙酸/三氟乙醇/二氯甲烷，118，1小時(shí)，室溫)從樹脂上選擇性斷裂而產(chǎn)生了內(nèi)部受保護(hù)的肽。在DMSO和過(guò)量的堿中，成功地實(shí)現(xiàn)了分別衍生自序列Αβ22_35和Αβ29_4(1的肽與DSPE-PEG-SPA的液相偶聯(lián)。然后通過(guò)加入過(guò)量的乙醇胺歷時(shí)2小時(shí)淬滅反應(yīng)，并凍干溶液。對(duì)于序列29-40，不需要特別的保護(hù)策略。通過(guò)HPLC(半制備性反相C4柱)純化得到了50_70%純度的N-和C-末端PEG—脂質(zhì)綴合物，其身份通過(guò)MALDI(基質(zhì)輔助激光解吸電離)證實(shí)。每一序列在偶聯(lián)反應(yīng)的容易度上顯示出相當(dāng)大的差異，故相應(yīng)地調(diào)整條件(溫度、DSPE-PEG-SPA摩爾當(dāng)量數(shù)、時(shí)間)。為從期望產(chǎn)物中分離過(guò)量的DSPE-PEG-SPA，應(yīng)用HPLC純化。在最終側(cè)鏈去保護(hù)之前的單偶聯(lián)產(chǎn)物與雙偶聯(lián)產(chǎn)物的分離，可通過(guò)應(yīng)用陽(yáng)離子交換層析實(shí)現(xiàn)。隨后肽側(cè)鏈去保護(hù)和分離過(guò)量淬滅的DSPE-PEG-SPA，導(dǎo)致分離到具有可接受純度的期望綴合物。這種應(yīng)用保護(hù)的肽合成N-和C-末端脂質(zhì)-PEGii淀粉樣蛋白抗原的方法適用于多種肽序列。實(shí)施例2.2超分子抗原構(gòu)建體引起的抗體制備針對(duì)聚乙二醇化A022-35和A029-40超分子抗原構(gòu)建體產(chǎn)生的mAb如(Nicolau等人，2002，PNAS，99，2332-37)所描述的那樣制備脂質(zhì)體抗原。在含單磷酰脂質(zhì)A(40mg/mM磷脂)的由雙肉豆蔻酰磷脂酰膽堿(DMPC)、雙肉豆蔻酰磷脂酰乙醇胺(DMPEA)、雙肉豆蔻酰磷脂酰甘油(DMPG)和膽固醇(0.90.10.10.7摩爾比)制成的脂質(zhì)體構(gòu)建物中重構(gòu)序列PEG-Αβ22_35和_Αβ29_4(1。用這些抗原以兩周的時(shí)間間隔對(duì)C57BL/6小鼠進(jìn)行免疫。用每種抗原免疫10-12只動(dòng)物。在加強(qiáng)免疫3至6次后，選擇具有治療滴度的小鼠(血清15，000稀釋時(shí)為ELISA陽(yáng)性)進(jìn)行融合。從免疫動(dòng)物中收集脾細(xì)胞，并通過(guò)使致敏的脾細(xì)胞與骨髓瘤細(xì)胞系融合，生成雜交瘤。應(yīng)用眾所周知的Kohler禾口MiIstein(Nature256495-497(1975))^HHiirlow禾口Lane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))的方法，進(jìn)行來(lái)自脾臟的小鼠B淋巴細(xì)胞和骨髓瘤細(xì)胞系SP2-0(ATCC，Manassas,VA)細(xì)胞的融合。通過(guò)添加聚乙二醇誘導(dǎo)細(xì)胞融合。所得的雜交細(xì)胞隨之以常規(guī)方式克隆，例如應(yīng)用有限稀釋法。選擇產(chǎn)生IgG的雜交瘤克隆并通過(guò)ELISA測(cè)試其與Aβ^42肽的特異性結(jié)合，培養(yǎng)所得的生產(chǎn)期望單克隆抗體的克隆。這樣獲得的雜交瘤通過(guò)將細(xì)胞鋪板到含次黃嘌呤、氨基蝶呤和胸苷(HAT)的選擇培養(yǎng)基中進(jìn)行化學(xué)選擇。隨后依據(jù)產(chǎn)生抗特定淀粉樣蛋白相關(guān)疾病或紊亂的單克隆抗體的能力，對(duì)雜交瘤進(jìn)行篩選?？寺‘a(chǎn)生目的抗體的雜交瘤，擴(kuò)增，并冷凍保藏用于進(jìn)一步的生產(chǎn)。優(yōu)選的雜交瘤生產(chǎn)具有IgG同種型的單克隆抗體。實(shí)施例2.3抗體ACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll的特異性測(cè)定為分析抗體ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_l1的特異性，將不同濃度的預(yù)形成的淀粉樣蛋白nU-40和17-40、1-28原纖維點(diǎn)樣到HybondECL硝酸纖維素膜(AmershamBiosciences)上。在用10%奶粉和0.7%吐溫20封閉后，將膜與20μg/ml—抗在室溫溫育2小時(shí)。洗滌后，膜與辣根過(guò)氧化物酶綴合的綿羊抗小鼠IgG抗體(AmershamBiosciences)在室溫溫育1小時(shí)，洗滌并與化學(xué)發(fā)光溶液一起溫育，隨后使膜曝光于X光膠片。為測(cè)量mAbACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll與淀粉樣蛋白β^、1—40和17—40、1-28的結(jié)合，在37°C歷時(shí)七天預(yù)形成纖維，并將其點(diǎn)樣在膜上。使用20μg/ml的抗體測(cè)量結(jié)合能力，并通過(guò)接觸辣根過(guò)氧化物酶綴合的綿羊抗小鼠IgG抗體20分鐘來(lái)檢測(cè)結(jié)合的抗體。實(shí)施例2.4硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法為測(cè)量mAb的聚集抑制和解聚特性，應(yīng)用了硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法，其特異性結(jié)合原纖維Αβi_42分子，且隨后的熒光發(fā)射強(qiáng)度與溶液中存在的Aβi_42纖絲量相關(guān)。將Αβi_42凍干粉末在六氟異丙醇(HFIP)中重構(gòu)至ImM。室溫超聲處理肽溶液15分鐘，攪拌過(guò)夜，將等分試樣裝入未硅化的微型離心管中。然后在氬氣流下蒸發(fā)HFIP。所得的肽膜真空干燥10分鐘，并儲(chǔ)藏于-80°C備用。2.4.1Ai^42聚集測(cè)定為測(cè)定抗體介導(dǎo)的對(duì)ΑβH2聚集的抑制，將抗體于PBS中預(yù)稀釋，并在未硅化的溫育管中制備含有如下成分的測(cè)定溶液3.3或0.33μM預(yù)稀釋的抗體、10μM硫代黃素Τ、33μMA^H2禾口8.2%DMS0。因此，抗體對(duì)Aβ1-42的最終摩爾比是110禾口1100。還制備了適當(dāng)?shù)膶?duì)照溶液。然后溶液在37°C溫育24小時(shí)，并在Perkin-ElmerFluoroCount分光熒光計(jì)上在黑色348孔板(Perkin-Elmer)中以一式六個(gè)重復(fù)讀出分光熒光(相對(duì)熒光單位；RFU)。與對(duì)照相比，根據(jù)如下方程式將聚集抑制或解聚分別表達(dá)為平均％抑制或解聚%抑制=(陽(yáng)性對(duì)照的RFU-陰性對(duì)照的RFU)_(有Aβ的樣品的RFU-無(wú)Aβ的樣品的RFU)X100%(陽(yáng)性對(duì)照的RFU-陰性對(duì)照的RFU)與對(duì)照相比，抗體ACI-ll-Ab-9顯示出對(duì)Αβi_42聚集的顯著抑制。當(dāng)抗體對(duì)Αβ㈠的摩爾比是1100時(shí)，抑制平均為34%(3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，抑制是69%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。與對(duì)照相比，抗體ACI-12-Ab-ll也顯示出對(duì)Ai^_42聚集的顯著抑制。當(dāng)抗體對(duì)Ai^42的摩爾比是1100時(shí)，抑制平均為30%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，抑制是66%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。2.4.2AβH2的解聚測(cè)定為測(cè)量mAb的解聚特性，應(yīng)用了硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定法，其特異性結(jié)合原纖維Αβi_42分子，且隨后的熒光發(fā)射強(qiáng)度與溶液中存在的Aβi_42纖絲量相關(guān)。為測(cè)定抗體介導(dǎo)的預(yù)聚集的Aβi_42的解聚，將如上文所述制備的低分子量Aβi_42配制為在27%DMSO和IXPBS中的110μM溶液。然后使該溶液在37°C聚集24小時(shí)，其后加入如下物質(zhì)3.3或0.33μM預(yù)稀釋的抗體和10μM硫代黃素T。這產(chǎn)生110和1100的抗體對(duì)AβH2摩爾比，含8.2%DMS0。然后該溶液在37°C再溫育24小時(shí)。然后測(cè)量分光熒光并如上文所述計(jì)算％解聚。在解聚測(cè)定中，抗體ACI-Il-Ab-9顯示出對(duì)預(yù)聚集的Aβ^顯著的解聚作用。當(dāng)抗體對(duì)Ai^_42的摩爾比是1100時(shí)，解聚平均為22%(3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，解聚是52%(3次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。在解聚測(cè)定中，抗體ACI-12-Ab-ll也顯示出對(duì)預(yù)聚集的Aβ㈠顯著的解聚作用。當(dāng)抗體對(duì)Ai^42的摩爾比是1100時(shí)，解聚平均為18%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))，而當(dāng)摩爾比是110時(shí)，解聚是54%(2次獨(dú)立實(shí)驗(yàn))。根據(jù)上述結(jié)果，顯然抗體ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_l1在與Aβ^42纖絲的相互作用中呈現(xiàn)出雙功能性，即，兩種抗體均能夠抑制Aβi_42的聚集并解聚預(yù)形成的Aβi_42纖維。實(shí)施例2.5=ACI-Il-Ab-9及ACI_12-Ab_ll的相互作用應(yīng)用表面等離子共振研究了抗體ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll與淀粉樣蛋白肽Αβi_42之間的相互作用。確定所述小鼠抗體與Αβi_42的單體或纖維的結(jié)合。所有的SI3R實(shí)驗(yàn)都在BiacoreX儀器(BiacoreAB)上進(jìn)行。用于固定的試劑(EDC、NHS和乙醇胺)、感應(yīng)芯片CM5和SA以及跑樣緩沖液和樣品緩沖液HBS-EP均購(gòu)自BiacoreAB。使用乙酸鈉(10mM，pH5.0)作為偶聯(lián)緩沖液以增加偶聯(lián)產(chǎn)率。通過(guò)向Ai^_42中添加PBS緩沖液至3mg/ml的終濃度并將小瓶置于37°C歷時(shí)7天來(lái)制備原纖維Aβ卜42(BAchem)。將原纖維Αβi_42偶聯(lián)到含表面結(jié)合的羧甲基葡聚糖基質(zhì)的CM5感應(yīng)芯片上。將生物素化的單體AβH2(Bachem)偶聯(lián)到由共價(jià)連接鏈親和素的羧甲基葡聚糖基質(zhì)組成的感應(yīng)芯片SA上。一般通過(guò)用跑樣緩沖液進(jìn)行系列稀釋來(lái)測(cè)定四至五個(gè)濃度的mAb。從最低的濃度開(kāi)始進(jìn)行注射，并以30μL/分鐘的流速歷時(shí)3分鐘流經(jīng)fc1和2。流通池(flowcell)2未被衍生化，并從fc1中扣除響應(yīng)值，以校正儀器噪音和總體折射率變化。完成注射后，立即用跑樣緩沖液洗滌表面5分鐘。為從Αβi_42原纖維中除去剩余的結(jié)合抗體，通過(guò)注射IOmMNaOH脈沖進(jìn)行表面再生。利用數(shù)值積分和整體分析算法，使用BIAevaluation3.0進(jìn)行動(dòng)力學(xué)分析。將注射不同濃度分析物獲得的曲線重合(overlay)，并將基線調(diào)整至零。對(duì)于曲線擬合，同時(shí)將所有數(shù)據(jù)擬合成1:1同質(zhì)復(fù)合。確定了該小鼠ACI-ll-Ab-9和ACI-12_Ab_ll抗體與淀粉樣蛋白的結(jié)合。實(shí)施例2.6=ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_ll單克隆抗體對(duì)淀粉樣蛋白纖維的結(jié)合為分析預(yù)形成纖維上抗體ACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的分子結(jié)合部位，進(jìn)行了負(fù)相差透射電子顯微鏡檢(TEM)。根據(jù)SlotJff,GeuzeHJ(1985)，使抗體ACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll與8nm膠體金偶聯(lián)。對(duì)于淀粉樣蛋白^仏日^)纖維的共溫育，將6.65μM纖維與金標(biāo)記的抗體以1100的摩爾比在室溫溫育24小時(shí)。隨后將5μ1樣品在用派羅啶(parlodiunO/C薄膜覆蓋的新鮮輝光放電Cu柵網(wǎng)(200目)上溫育45秒，用水洗滌3次，并用2%新鮮經(jīng)稀釋并過(guò)濾的乙酸雙氧鈾洗滌1次。使樣品在2%乙酸雙氧鈾中染色15-20秒。吸去柵網(wǎng)上過(guò)量的染色劑，從而風(fēng)干。制備了每個(gè)樣品的3個(gè)柵網(wǎng)。在透射電子顯微鏡Hitachi7000中分析柵網(wǎng)。實(shí)施例2.7通過(guò)密度梯度超速離心的分級(jí)分離通過(guò)密度梯度超速離心(Rz印ecki等人，2004)，基于該原理分配在與和不與抗體溫育之后得到的大小不同的肽纖維，隨后在預(yù)形成的梯度(OptiPi^p)上進(jìn)行SDS-PAGE沉降分析，研究單克隆抗體ACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-l1抑制Aβ^42纖維聚合和解聚Aβ^42纖維的特性。這種方法明顯的優(yōu)點(diǎn)在于同時(shí)分析預(yù)形成的Αβ纖維群、共溫育抗體的解聚和聚集抑制性質(zhì)、以及抗體與纖維的結(jié)合。對(duì)于ΑβH2聚集的抑制，使ΑβH2單體分別與mAbACI-Il-Ab-9和ACI-12-Ab-ll以兩個(gè)不同的摩爾比(單體A^h42比mAb高三十或一百倍的摩爾比)溫育，其中Aβ終濃度50μΜ。在37°C溫育24小時(shí)后，將樣片鋪放在Optipi^p的不連續(xù)梯度上，并在4°C以259000g使管旋轉(zhuǎn)離心3小時(shí)。收集了15個(gè)級(jí)分(各140μL)，級(jí)分1是來(lái)自梯度頂端的密度最小的級(jí)分，而級(jí)分15是來(lái)自梯度底端的密度最大的級(jí)分。也采集了沉淀物。通過(guò)SDS-PAGE利用銀染分析了收集的級(jí)分。用于抑制測(cè)定的Αβi_42的濃度比用于解聚測(cè)定的Αβi_42的濃度低五倍，這降低了淀粉樣蛋白的聚集動(dòng)力學(xué)并確保在線性相范圍內(nèi)測(cè)量。對(duì)于與mAbACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll共溫育(mAb+單體Αβ^，130禾口1100的兩個(gè)不同的摩爾比，Αβ的終濃度是246μΜ)的預(yù)形成Ai^_42原纖維的解聚，樣品在37°C溫育24小時(shí)。24小時(shí)后，通過(guò)超速離心對(duì)樣品進(jìn)行分級(jí)，并如上文和之前(R^pecki等人，2004)所述通過(guò)SDS-PAGE進(jìn)行分離。實(shí)施例2.8通過(guò)熒光測(cè)定法評(píng)估分別與mAbACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll共溫育對(duì)AβH2纖絲聚集的抑制和對(duì)預(yù)形成的AβH2纖絲的解聚BIS-ANS熒光測(cè)定法為評(píng)估m(xù)Ab的抑制特性，應(yīng)用了BIS-ANS(LeVine,2002)熒光測(cè)定法，其特異地檢測(cè)Aβ^42纖絲中的單體或非纖絲群體。在熒光測(cè)量前，使AβH2單體與緩沖液(作為對(duì)照)或mAbACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll(mAb與A^h2肽的摩爾比1100)在37°C預(yù)溫育14小時(shí)。自動(dòng)記錄相對(duì)熒光單位，且結(jié)果表達(dá)為相對(duì)于對(duì)照的變化百分比。實(shí)施例2.9=ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll單克隆抗體與13C標(biāo)記的β淀粉樣蛋白卜42肽相互作用的NMR和熒光表征為評(píng)價(jià)mAb溶解預(yù)形成纖維或抑制纖維形成的潛在機(jī)制，進(jìn)行了U-13CTyrlO和Vall2標(biāo)記的β淀粉樣蛋白i_42肽的Th-T熒光測(cè)定和固態(tài)NMR之間的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)。因此，此研究的目的是通過(guò)固態(tài)NMR光譜法跟蹤在單克隆抗體存在下β淀粉樣蛋白肽中的β折疊轉(zhuǎn)變，并直接將這與通過(guò)Th-T熒光測(cè)定法測(cè)得的解聚能力比較。固態(tài)NMR光譜法不僅檢測(cè)二級(jí)結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，而且也能定位Aβ^42肽中支配結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)變的結(jié)構(gòu)域。固態(tài)NMR已證明它對(duì)于該問(wèn)題的適用性，因?yàn)樗呀?jīng)幫助Αβi_42纖維的結(jié)構(gòu)測(cè)定(Petkova等人，2004，Petkova等人，2002)。特別地，13Ca和13C0的化學(xué)位移與二級(jí)結(jié)構(gòu)之間的相關(guān)性(Cornilescu等人，1999，Luca等人，2001，Iwadate等人，1999)是檢驗(yàn)肽內(nèi)二級(jí)結(jié)構(gòu)變化的有價(jià)值的工具。通過(guò)Fmoc合成方案進(jìn)行包括在12位13C預(yù)標(biāo)記的纈氨酸(12Val)和在10位13C預(yù)標(biāo)記的酪氨酸C°Tyr)的標(biāo)記的肽的合成。通過(guò)MALDI質(zhì)譜分析證實(shí)肽的身份和純度。使用標(biāo)記的β淀粉樣蛋白肽U通過(guò)在PBS緩沖液中在37°C溫育肽溶液1周生成纖維。主要問(wèn)題，即淀粉樣蛋白β肽在PBS緩沖液中較差的溶解性，可以通過(guò)以下方式解決通過(guò)微量氨使PBS緩沖液的ρΗ值暫時(shí)升高以溶解淀粉樣蛋白β肽。利用氨揮發(fā)的性質(zhì)，通過(guò)在更大PBS浴存在下溫育樣品以重新獲得PBS緩沖液的初始ρΗ值。為測(cè)量β折疊破壞性抗體的作用，將纖維溶液與抗體在37°C溫育24小時(shí)，進(jìn)行NMR和Th-T測(cè)定。為實(shí)時(shí)比較，利用相同溶液的等分試樣進(jìn)行Th-T熒光測(cè)定，并凍干剩余溶液進(jìn)行NMR測(cè)量。利用Th-T熒光測(cè)定法通過(guò)與預(yù)形成的13C標(biāo)記的淀粉樣蛋白β纖維共溫育來(lái)分析ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的解聚能力。為研究PBS(對(duì)照)與mAb溫育之間的差異，利用PeakFit(www.systat.com/-products/PeakFit)解卷積每一光譜。采用混合Lorentzian/Gaussian擬合程序，使曲線良好匹配。實(shí)施例2.10=ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll對(duì)淀粉樣蛋白纖維的功能性12.1在結(jié)合ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗體后Aβ^42纖維的構(gòu)象改變和解聚引發(fā)為評(píng)價(jià)抗體能夠解聚預(yù)形成的β淀粉樣蛋白(Αβi_42)纖維的機(jī)制，進(jìn)行了分析二級(jí)構(gòu)象的U-13C酪氨酸10和纈氨酸12標(biāo)記的Aβ1-42肽的固態(tài)核磁共振(NMR)和測(cè)量解聚的硫代黃素T(Th-T)熒光測(cè)定的頭對(duì)頭比較。實(shí)施例2.11單克隆抗體ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的表位作圖使用肽文庫(kù)通過(guò)ELISA進(jìn)行單克隆抗體ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll的表位作圖，該文庫(kù)包含覆蓋Ah_42全長(zhǎng)氨基酸(aa)序列的總共33個(gè)生物素化的肽(由Mimotopes,ClaytonVictoria，澳大利亞制造，購(gòu)自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。肽文庫(kù)中的肽由八肽、九肽或十肽組成。應(yīng)用生物素化的全長(zhǎng)(人序列)作為陽(yáng)性對(duì)照(Bachem，Bubendorf，瑞士)。另外，還利用覆蓋Aβ1_28、Αβ17_40、Αβ1-40和Αβ^的較長(zhǎng)的肽來(lái)界定這些抗體可能結(jié)合的邊界區(qū)。這四種肽也被生物素化(由Anaspec制造，購(gòu)自ANAWATradingSA，Wangen瑞士)。根據(jù)制造商(Mimotopes)的說(shuō)明進(jìn)行表位作圖。簡(jiǎn)言之，將經(jīng)鏈親和素包被的板(NUNC，R0skilde，丹麥)在4°C用0.1%BSA的PBS溶液封閉過(guò)夜。用PBS-0.05%吐溫20洗滌后，用來(lái)自文庫(kù)、在0.1%BSA.0.疊氮化鈉的PBS溶液中稀釋至10μM終濃度的不同肽在室溫包被板1小時(shí)。洗滌后，板與不同抗體于室溫溫育1小時(shí)，對(duì)于ACI-ll-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗體，在2%BSA、0.1%疊氮化鈉的PBS溶液中稀釋至10μg/ml。再次洗滌板，并與堿性磷酸酶綴合的山羊抗小鼠IgG(JacksonImmunresearchWestGrove,PA，美國(guó))于室溫溫育1小時(shí)。在末次洗滌后，將板與磷酸酶底物(pNPP,Sigma-Aldrich,StLouis,M0，美國(guó))溫育，3小時(shí)溫育后，利用ELISA板讀取器在405nm讀數(shù)。ACI-ll-Ab-9顯示出對(duì)Aβi_42的顯著結(jié)合，但是不能結(jié)合肽文庫(kù)中的任何短肽。因此得出結(jié)論該抗體需要8個(gè)以上的氨基酸以結(jié)合表位和/或ACI-ll-Ab-9可能識(shí)別僅存在于全長(zhǎng)Αβi_42上的構(gòu)象表位。ACI-12-Ab-ll也顯示出對(duì)Αβ^2的顯著結(jié)合，但與ACI_ll-Ab_9類似，ACI-12-Ab-ll并不結(jié)合肽文庫(kù)中的任何短肽。為確定ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_l1是否可以識(shí)別其它Aβ肽，評(píng)價(jià)了對(duì)Aβ1-28、Aβ17-40和Aβ1-40及Aβ^42的結(jié)合。ACI-ll-Ab-9顯示出對(duì)Aβ1-28、Aβ1-40和Aβ^2相當(dāng)程度的結(jié)合，但不顯示出對(duì)Αβ17-40的任何結(jié)合。綜上所述，這些結(jié)果表明ACI-ll-Ab-9的表位位于Αβ的1_28區(qū)域，且該表位長(zhǎng)于8個(gè)氨基酸和/或?qū)β的結(jié)合依賴于Aβ的構(gòu)象。ACI-12-Ab-ll顯示出對(duì)Aβ1-40和Aβ^42的顯著結(jié)合，但不顯示出對(duì)Aβ1-28或Aβ17-40的任何結(jié)合。因此，ACI-12-Ab-ll只能結(jié)合全長(zhǎng)Aβ1-40和Aβ^2，而不結(jié)合任何更短的Αβ肽。這些結(jié)果表明ACI-12-Ab-ll識(shí)別的表位依賴于Αβ的構(gòu)象，因?yàn)榧幢闶?4-或28-mer的Αβ也不足以使抗體結(jié)合。實(shí)施例2.12被動(dòng)接種ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll對(duì)單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠腦中淀粉樣蛋白負(fù)荷的影響為評(píng)估ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll單克隆抗體在體內(nèi)結(jié)合可溶淀粉樣蛋白并將其清除出腦的能力，使用性別和年齡匹配的6月齡的單hAPP小鼠進(jìn)行不同劑量的被動(dòng)免疫研究。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)收集動(dòng)物的腦并進(jìn)行Aβ1-40和ΑβH2特異性ELISA(TGC，德國(guó))來(lái)分析可溶淀粉樣蛋白負(fù)荷。每組8-13只動(dòng)物以一周的時(shí)間間隔接受兩次溶于200μ1PBS的100、300和1000μg單克隆抗體的注射，而僅注射PBS作為對(duì)照。在第二次注射一天后，處死動(dòng)物進(jìn)行可溶性淀粉樣蛋白級(jí)分的生化分析。為了定量腦勻漿物的可溶級(jí)分和/或腦脊髓液(CSF)中的人Aβ1-40和人Ah_42的量，使用可商購(gòu)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(人淀粉樣蛋白β40或β42ELISA高敏，TGC，瑞士)。根據(jù)制造商的方案進(jìn)行ELISA。簡(jiǎn)言之，在無(wú)蛋白結(jié)合能力的96孔聚丙烯板(Greiner，德國(guó))中制備標(biāo)準(zhǔn)品(合成的Αβ1_40或Ai^_42的稀釋液)和樣品。在樣品稀釋劑(與ELISA試劑盒一起提供)中制備終濃度為1000、500、250、125、62.5,31.3和15.6pg/ml的標(biāo)準(zhǔn)品稀釋液和樣品，至60μ1的終體積。由于淀粉樣蛋白的水平隨著小鼠的年齡而增加，而且由于實(shí)際評(píng)價(jià)要求樣品的讀數(shù)落在標(biāo)準(zhǔn)曲線的線性部分，因此進(jìn)行Αβ40分析的樣品以23稀釋，進(jìn)行Aβ42分析的樣品沒(méi)有稀釋。將樣品、標(biāo)準(zhǔn)品和空白(50μ1)添加到經(jīng)抗Αβ包被的聚苯乙烯板(俘獲抗體選擇性地識(shí)別抗原的C-末端)，另外添加選擇性抗Aβ抗體綴合物(生物素化的檢測(cè)抗體)，并在4°C溫育過(guò)夜以允許形成抗體一淀粉樣蛋白一抗體復(fù)合物。第二天，添加鏈親和素一過(guò)氧化物酶綴合物，30分鐘后添加TMB/過(guò)氧化物混合物，導(dǎo)致底物轉(zhuǎn)變?yōu)橛蓄伾漠a(chǎn)物，并通過(guò)光度測(cè)定法用具有450nm濾光片的ELISA讀數(shù)器測(cè)量顏色強(qiáng)度。通過(guò)與用合成的Αβ1-40或4、_42制作的標(biāo)準(zhǔn)曲線比較吸光度而獲得對(duì)樣品中Αβ含量的定量。數(shù)據(jù)表達(dá)為相對(duì)于平均對(duì)照值的個(gè)體改變(相對(duì)于對(duì)照的百分比)。實(shí)施例2.13長(zhǎng)期被動(dòng)給藥ACI-Il-Ab-9及ACI_12-Ab_ll對(duì)雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPSl小鼠斑塊負(fù)荷的影響為評(píng)估ACI-ll-Ab-9及ACI-12_Ab_ll單克隆抗體在體內(nèi)結(jié)合并減小腦中淀粉樣蛋白斑塊的能力，應(yīng)用性別和年齡匹配的3.5月齡的雙轉(zhuǎn)基因hAPPxPSl小鼠進(jìn)行4個(gè)月長(zhǎng)的長(zhǎng)期被動(dòng)免疫研究。在研究結(jié)束時(shí)，通過(guò)硫代黃素S結(jié)合由動(dòng)物腦的組織化學(xué)來(lái)分析淀粉樣蛋白斑塊。15只轉(zhuǎn)基因動(dòng)物接受16次每周一次的500μg單克隆抗體PBS溶液注射。僅用PBS注射的15只動(dòng)物作為對(duì)照。所有注射均為腹膜內(nèi)給予。處死時(shí)，將小鼠麻醉并用生理血清在4°C經(jīng)心臟灌流以從腦血管中除去血液。隨后，從顱中摘除腦，并在冠/額狀面切割，分離前腦和后腦。通過(guò)使用中線矢狀切，將前腦均分為左和右半球。一個(gè)半球于4%多聚甲醛中后固定過(guò)夜用于組織學(xué)。切制矢狀振動(dòng)切片(40μπι)進(jìn)行自由漂浮溫育，并儲(chǔ)存在4°C直到在PBS中用疊氮化鈉染色。不同水平的五個(gè)切片用硫代黃素S染色致密斑(denseplaques)0使用的所有動(dòng)物的切片均隨機(jī)化用于染色和盲法定量。用裝備有SonyDXC-9100P相機(jī)的LeicaDMR顯微鏡獲取圖像，并使用LeicaQ-Win軟件用計(jì)算機(jī)分析。在圖像獲取的整個(gè)過(guò)程中，顯微鏡的光強(qiáng)度和聚光鏡設(shè)置保持恒定。所有獲取的圖像均經(jīng)過(guò)相同計(jì)算機(jī)子程序處理，以最小化研究者的偏差。在整個(gè)分析期間一致地應(yīng)用密度分割閾值(densityslicethresholding)。選擇下托(subiculum)區(qū)域在硫代黃素S染色中進(jìn)行淀粉樣蛋白負(fù)荷的自動(dòng)定量。實(shí)施例2.14被動(dòng)接種ACI-Il-Ab-9及ACI-12_Ab_ll對(duì)單轉(zhuǎn)基因hAPP小鼠記憶能力的影響為了分析ACI-Il-Ab-9及ACI-12-Ab-ll抗體在體內(nèi)改變或增加認(rèn)知功能的能力，應(yīng)用性別和年齡匹配的9月齡的單hAPP小鼠進(jìn)行被動(dòng)免疫研究。在免疫期結(jié)束時(shí)，通過(guò)新物體識(shí)別任務(wù)(ORT)測(cè)量非空間認(rèn)知。每組12只動(dòng)物接受兩次溶于200μ1PBS中的400μg單克隆抗體的腹膜內(nèi)注射，而僅注射PBS的作為對(duì)照。第二次注射后一天，在新物體識(shí)別任務(wù)(ORT)12’13中研究認(rèn)知能力。對(duì)于ORT入選(enrollment)，將小鼠置于行為場(chǎng)所中10分鐘并面對(duì)新的未知物體。記錄探索時(shí)間。對(duì)于第二期，于三小時(shí)后，將相同的動(dòng)物重新置于相同的場(chǎng)所中，但面對(duì)先前已探索過(guò)的舊物體以及額外的新物體。再次記錄探索兩個(gè)物體的時(shí)間，且認(rèn)知系數(shù)計(jì)算為探索新物體的時(shí)間相對(duì)于總探索時(shí)間的比值，且表達(dá)為相對(duì)于對(duì)照的比例變化。實(shí)施例2.15-相對(duì)于低分子量(LMW)單體，小鼠單克隆抗體優(yōu)先結(jié)合Aβ^42肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集級(jí)分可以利用ELISA進(jìn)行小鼠抗淀粉樣蛋白β單克隆抗體對(duì)Aβ^42肽低分子量(LMW)單體及々^_42肽的高分子量初原纖維(PF)寡聚體富集制備物的結(jié)合。利用大小排阻層析(SEC)(其應(yīng)用2種SEC柱Superdex75HR10/30(值閾3-70kDa)和Superose6HR10/30(值閾5-5,OOOkDa))來(lái)制備Aβ卜42肽級(jí)分，包括Aβ卜42肽的高分子量(HMW)初原纖維(PF)寡聚體富集制備物和低分子量(LMW)單體制備物。所得的洗脫物隨之用乙酸雙氧鈾染色，并通過(guò)高分辨率透射電子顯微鏡檢(TEM)在IOOkV檢查，以驗(yàn)證洗脫的Αβi_42級(jí)分的結(jié)構(gòu)形態(tài)。然后進(jìn)行ELISA，用Aβ卜42級(jí)分以2μM過(guò)夜包被高結(jié)合測(cè)定板。包被的板隨之用1.0%BSA封閉，然后自20μg/ml起加入系列稀釋的ACI_24-Ab_3(小鼠EJ1A9)抗體。還應(yīng)用了系列稀釋的標(biāo)準(zhǔn)抗體(6E10，ChemiCOn)。利用與堿性磷酸酶綴合的抗小鼠IgG抗體和4-硝基苯磷酸來(lái)檢測(cè)結(jié)合。在405nm讀板。所有條件一式兩份測(cè)定，變異系數(shù)(CV)<0.2。實(shí)施例2.16-ACI-12-Ab-ll單克隆抗體(克隆Π(2Α6Α6)對(duì)Αβ^2肽的單體及寡聚體富集級(jí)分的結(jié)合評(píng)估了抗Aβ后繼抗體ACI-12-Ab-l1(克隆Π(2Α6Α6)對(duì)Aβ^42肽的單體和寡聚體的結(jié)合。在進(jìn)行研究之前，抗體于-80°C貯存。(W.M.KeckFacility,耶魯大學(xué))作為凍干粉貯存直至使用當(dāng)天。除非另有說(shuō)明，所有其它材料購(gòu)自Sigma-Aldrich(Sigma-AldrichChemieGmbH，Buchs，瑞士)。為制備Αβi_42肽的單體和寡聚體富集度提高的高分子量級(jí)分，采用大小排阻層析76(SEC)，應(yīng)用改進(jìn)的方法。利用兩種SEC柱=SupelcoTSKG4000PW-XL(值閾:10_1500kDa；Sigma)禾口Superose6HR10/30(值闊5-5,OOOkDa；GEHealthcareBio—SciencesABUppsala，瑞典)來(lái)制備富含LMW單體和高分子量寡聚體級(jí)分的Aβ^42肽級(jí)分。所得的SEC洗脫物隨之用乙酸雙氧鈾染色，并通過(guò)高分辨率透射電子顯微鏡檢(TEM)在IOOkV檢查，以驗(yàn)證八^_42級(jí)分的結(jié)構(gòu)形態(tài)(未顯示)。為研究抗體對(duì)Ah_42級(jí)分的結(jié)合，進(jìn)行了ELISA。用Aβ!_42級(jí)分以2.2μM的PBS溶液包被高結(jié)合測(cè)定板2小時(shí)。包被的板隨之用0.05%吐溫20的PBS溶液洗滌5次，并用1.0%BSA封閉。自所示濃度起，添加系列稀釋的抗Αβ抗體，包括對(duì)照抗體(6Ε10)。利用與堿性磷酸酶綴合的抗小鼠IgG抗體(JacksonlmmunoResearch，Suffolk，英國(guó))和4-硝基苯磷酸來(lái)檢測(cè)結(jié)合。在室溫溫育14小時(shí)之后，于405nm讀板。試驗(yàn)重復(fù)三次。圖16顯示了從三次獨(dú)立的ELISA試驗(yàn)獲得的平均(士SEM)光密度(0.D.)值。與不富含寡聚體而主要由Aβ卜42單體組成的級(jí)分相比，抗體ACI-12-Ab-l1展現(xiàn)出對(duì)富含寡聚體的AβH2級(jí)分更優(yōu)的結(jié)合(圖16Α)。相比之下，對(duì)照抗體6Ε10對(duì)兩種ΑβH2級(jí)分等同地良好結(jié)合(圖16Β)。表2.4和2.5顯示了分別在ELISA試驗(yàn)1、2和3中針對(duì)ACI-12_Ab_ll和6E10獲得的O.D.值。這些結(jié)果說(shuō)明抗體ACI-12-Ab-ll(克隆Π(2Α6Α6)對(duì)Αβ㈠的寡聚體富集級(jí)分比對(duì)單體Aβi_42顯示出更優(yōu)的結(jié)合親和力。實(shí)施例2.17=ACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll對(duì)培養(yǎng)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)程序性細(xì)胞死亡的影響為了評(píng)估ACI-ll-Ab-9和ACI-12_Ab_ll單克隆抗體在體外降低與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病，如神經(jīng)元退化相關(guān)的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡的能力，使用來(lái)自大鼠和小鼠的培養(yǎng)的RGC。為了分離細(xì)胞，處死時(shí)將動(dòng)物麻醉，取出其眼睛，切開(kāi)視網(wǎng)膜，并在37°C下2mg/ml木瓜蛋白酶溶液中溫育25分鐘來(lái)破碎細(xì)胞外基質(zhì)。在處理結(jié)束時(shí)，在蛋白酶抑制劑存在下用RCG培養(yǎng)基洗滌細(xì)胞三次來(lái)終止木瓜蛋白酶作用。然后通過(guò)將其快速上下通過(guò)巴斯德吸管研磨組織，直至將細(xì)胞分散開(kāi)。使用市售Coulter計(jì)數(shù)器來(lái)測(cè)定細(xì)胞懸浮液中的細(xì)胞密度，然后在37°C下95%空氣/5%CO2中培養(yǎng)細(xì)胞。為了模擬來(lái)自與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的損傷，并評(píng)估ACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll單克隆抗體的預(yù)防性效果，將細(xì)胞與L-谷氨酸在存在或不存在ACI-ll-Ab-9或ACI-12-Ab-ll單克隆抗體的情況下溫育3天。僅在緩沖液中培養(yǎng)的細(xì)胞作為對(duì)照。為了測(cè)定RGC存活，在溫育時(shí)期結(jié)束時(shí)，在室溫下用磷酸緩沖鹽水(PBS)中的3.7%甲醛固定細(xì)胞30分鐘，在PBS中沖洗三次，并在含RGC特異性標(biāo)記Thyl.1或NF-L抗體的PBS中溫育1小時(shí)。然后通過(guò)沖洗去除抗體并且所述細(xì)胞與熒光標(biāo)記的二級(jí)抗體山羊抗小鼠IgG、山羊抗兔IgG或兔抗山羊IgG溫育30分鐘。在溫育結(jié)束時(shí)，洗滌細(xì)胞，用DAPI溶液染色5分鐘并沖洗。通過(guò)熒光顯微術(shù)計(jì)數(shù)存活的RGC并將與ACI-ll-Ab-9或ACI-12-Ab-ll單克隆抗體溫育后存在的細(xì)胞數(shù)目與對(duì)照比較。實(shí)施例2.18=ACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll在體內(nèi)對(duì)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)程序性細(xì)胞死亡的影響為了評(píng)估ACI-ll-Ab-9和ACI-12_Ab_ll單克隆抗體在體內(nèi)降低受與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病影響的個(gè)體中視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(RGC)死亡的能力，大鼠和小鼠用于2到16周的誘導(dǎo)眼內(nèi)壓(IOP)研究。在研究結(jié)束時(shí)通過(guò)體內(nèi)成像和組織學(xué)終點(diǎn)分析測(cè)定視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞死亡。為了模擬與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病，特別是青光眼相關(guān)的眼內(nèi)壓的升高，首先用腹膜內(nèi)氯胺酮(75mg/kg)和甲苯噻嗪(5mg/kg)以及局部丙對(duì)卡因滴眼劑麻醉動(dòng)物。然后可使用兩種備選方法來(lái)人為升高大鼠和小鼠的一只眼(單側(cè))中的Ι0Ρ。在第一種方法中，麻醉的動(dòng)物接受印度墨汁注射到前房中，然后在小梁網(wǎng)中用垂直于小梁并平行于虹膜的裂隙燈中的532-nm二極管激光進(jìn)行染料的激光誘導(dǎo)的光凝固。動(dòng)物接受50μm大小，0.4W和0.6秒持續(xù)時(shí)間的40到50點(diǎn)的初始處理。在人為提高IOP的第二種方法中，使用具有剛剛足以漂白靜脈的壓力的顯微操作針使麻醉的動(dòng)物接受50μ1高滲鹽溶液注射到一只眼內(nèi)鞏膜外靜脈中。為了測(cè)定Ι0Ρ，使用市售手提式眼壓計(jì)(TonoLab)。在激光處理前即刻，處理后1、4和7天，然后在實(shí)驗(yàn)持續(xù)過(guò)程中每周在動(dòng)物麻醉狀態(tài)下進(jìn)行測(cè)定作為12次讀數(shù)的平均值。如果在一周間隔時(shí)，動(dòng)物兩只眼睛之間IOP的差異低于6mmHg，那么在研究中不再包括該動(dòng)物。為了評(píng)估ACI-Il-Ab-9和ACI-12_Ab_ll單克隆抗體對(duì)RGC程序性死亡的影響，接受IOP誘導(dǎo)處理的一半動(dòng)物在IOP升高時(shí)接受ACI-Il-Ab-9或ACI-12_Ab_ll單克隆抗體的玻璃體內(nèi)或靜脈內(nèi)注射。一半動(dòng)物用作對(duì)照。將具有IOP升高的眼的整個(gè)視網(wǎng)膜中功能性RGC成像并計(jì)數(shù)，然后與同一動(dòng)物對(duì)側(cè)眼中存在的數(shù)目比較。兩只眼睛之間RGC數(shù)目的差異代表在外科手術(shù)眼中因IOP升高已經(jīng)喪失的細(xì)胞。這些差異值中變化的分析幫助鑒定由ACI-Il-Ab-9或ACI-12-Ab-ll單克隆抗體引發(fā)的保護(hù)性效果。通過(guò)在IOP誘導(dǎo)升高后2、4、8和16周的組織學(xué)終點(diǎn)分析測(cè)定RGC的數(shù)目。將動(dòng)物的視網(wǎng)膜在4%低聚甲醛中固定并使用RGC特異性標(biāo)記物Brn3b在切片中或全標(biāo)本包埋染色。大量研究已證實(shí)Brn3b染色的喪失與RGC中功能的喪失相關(guān)聯(lián)。為了證實(shí)組織學(xué)RGC標(biāo)記的準(zhǔn)確性，該方法可與在動(dòng)物亞群中用DiASP或熒光金對(duì)來(lái)自SCN的視神經(jīng)的反標(biāo)記(backlabeling)相結(jié)合，以鑒定保持完整的功能軸突的RCG，其沒(méi)有失去與腦中靶標(biāo)的連接性。在第二個(gè)終點(diǎn)，也測(cè)定在眼睛亞群中RGC的程序性細(xì)胞死亡。在處死動(dòng)物前1小時(shí)，熒光標(biāo)記的錨定蛋白V用于通過(guò)玻璃體內(nèi)注射蛋白質(zhì)來(lái)標(biāo)記凋亡細(xì)胞。如上制備視網(wǎng)膜并且錨定蛋白V的成像與組織學(xué)終點(diǎn)的成像結(jié)合進(jìn)行。實(shí)施例3=Aβ42-ΑροΕ4結(jié)合的抑制評(píng)估了ΑροΕ4與淀粉樣蛋白的結(jié)合以及根據(jù)本發(fā)明的單克隆抗體抑制ΑροΕ4和Aβ42肽之間的相互作用的能力。人重組ΑροΕ4用PBS稀釋至200ηΜ，并以0.5ml的小份貯存于-80V。將ImgΑβ42-生物素肽重懸于20μ1DMSO中、然后是1980μ1PBS/0.1%BSA/0.1%疊氮化鈉中，以獲得0.5mg/ml的終溶液。利用ELISA實(shí)驗(yàn)來(lái)測(cè)定rhApoE4與Aβ42的結(jié)合。rhApoE4(IOOnM)與Αβ42_生物素(1μΜ)于37°C溫育3小時(shí)，以使該蛋白與該肽結(jié)合。將該混合物施加到事先用PBST(PBS+0.05%吐溫20)洗滌3次的鏈親和素包被的板上。室溫(RT)溫育1小時(shí)后，用PBST洗滌板3次，并用含0.BSA的PBS于4°C封閉過(guò)夜。用IgGl小鼠抗人ApoE抗體在PBS中以13000稀釋應(yīng)用，并于室溫施加到板上2.5小時(shí)，來(lái)檢測(cè)結(jié)合的ApoE4。用PBST洗滌板4次，然后與檢測(cè)抗體，即在PBS中以15000稀釋的偶聯(lián)于堿性磷酸酶(AP)的抗小鼠IgG，于室溫溫育1小時(shí)。在末次4XPBST洗滌之后，板與AP底物pNPP(磷酸酶底物，4-硝基苯磷酸二鈉鹽六水合物)溫育5.5小時(shí)，并利用ELISA板讀數(shù)器在405nm讀數(shù)。圖17總結(jié)了該實(shí)驗(yàn)。ELISA試驗(yàn)通過(guò)制備rhApoE4(150nM)和Aβ42_生物素(1.5μΜ)混合物的8X2倍稀釋液而開(kāi)發(fā)。增加如下陰性對(duì)照(1)僅rhApoE4;(2)Ai342-生物素；和(3)rhApoE4-Aβ42-生物素(方案無(wú)小鼠抗ΑροΕ4)。圖18顯示，只有當(dāng)rhApoE4和Aβ42_生物素均存在，且遵循此完整的ELISA方案時(shí)，才獲得陽(yáng)性信號(hào)。為優(yōu)化試驗(yàn)中rhApoE4和Αβ42-生物素的濃度，利用恒定濃度的Αβ42_生物素(例如，正常1.5μM或過(guò)量15μΜ)對(duì)rhApoE4的稀釋液(例如，150nM)進(jìn)行了測(cè)試。圖19顯示，由于與rhApoE4復(fù)合的Aβ42_生物素較少與板結(jié)合，過(guò)量的Aβ42_生物素會(huì)稀釋ELISA試驗(yàn)的信號(hào)?；诖藴y(cè)試，選擇了rhApoE4的最佳濃度。利用IOOnM恒定濃度的rhApoE4優(yōu)化試驗(yàn)中Aβ42_生物素的濃度。在ELISA設(shè)置中對(duì)Αβ42-生物素的各稀釋液(例如，起始濃度1.5μΜ(稀釋至更低的濃度，例如低至1500ηΜ))進(jìn)行了測(cè)試?；趫D20所示的結(jié)果，選擇1μM最佳濃度的Aβ42_生物素來(lái)測(cè)定單克隆抗體對(duì)于rhApoE4與Αβ42_生物素結(jié)合的影響。利用上文所述的ELISA實(shí)驗(yàn)(不過(guò)在應(yīng)用于板上之前在結(jié)合混合物中進(jìn)一步納入了本發(fā)明的抗體)評(píng)估了本發(fā)明的一種或多種抗體對(duì)于rhApoE4與Aβ42_生物素結(jié)合的影響。例如，從50μg/mL的濃度起，可應(yīng)用兩倍系列稀釋的抗體。可以在ApoE4與Αβ42-生物素首先混合時(shí)納入抗體，或者可以在ΑροΕ4與Aβ42_生物素首先混合之后(例如，數(shù)小時(shí)之后)納入抗體。在前一種情況下，評(píng)估本發(fā)明的抗體阻止或抑制ΑροΕ4與Αβ42-生物素相互作用的能力，而在后一種情況下，則評(píng)估本發(fā)明的抗體破壞已有ΑροΕ4與Aβ42_生物素復(fù)合物的能力。表格表1.1.抗體以及用來(lái)產(chǎn)生所述抗體的抗原構(gòu)建體表1.2.Aβ肽對(duì)ACI-24-Ab_3的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為背景扣除后的0.D.。表1.3.通過(guò)ELISA分析的ACI-24_Ab_3對(duì)Αβ1-42的33個(gè)重疊肽的結(jié)合。表1·4.ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗體對(duì)Aβ卜42肽的高分子量(HMW)初原纖維和LMW單體制備物的結(jié)合。表1.5.6E10對(duì)照抗體對(duì)Aβ卜42肽的高分子量(HMW)初原纖維和LMW單體制備物的結(jié)合。表1.6.ACI-24-Ab-3(小鼠EJ1A9)抗體對(duì)Ah_42肽的寡聚體及單體富集制備物的結(jié)合。a0.D.:405nm的光密度bACI-24-Ab-3(克隆EJ1A9)的稀釋起點(diǎn)為30μg/ml表1.7.6E10對(duì)照抗體對(duì)Aβ^2肽的寡聚體及單體富集制備物的結(jié)合。a0.D.:405nm的光密度b6E10的稀釋起點(diǎn)為0.5μg/ml表2.1.抗體以及用來(lái)產(chǎn)生所述抗體的抗原構(gòu)建體表2.2.Aβ肽對(duì)ACI-Il-Ab-9和ACI_12-Ab_ll的結(jié)合。結(jié)果表達(dá)為背景扣除后的0.D.。表2.4.ACI-12-Ab-l1(克隆FK2A6A6)對(duì)Ah_42肽的單體及寡聚體富集制備物的結(jié)合。a0.D.:405nm的光密度bACI-12-Ab-12(克隆Π(2Α6Α6)的稀釋起點(diǎn)為40μg/ml表2.5.6E10對(duì)照抗體對(duì)AβH2肽的單體及寡聚體富集制備物的結(jié)合。a0.D.:405nm的光密度b6E10的稀釋起點(diǎn)為0.5μg/ml保藏物如下的雜交瘤細(xì)胞系根據(jù)布達(dá)佩斯條約保藏在位于德國(guó)布勞恩斯切魏格，38124布勞恩斯切魏格，馬斯切爾奧德?tīng)栱f格IB的“德意志微生物保藏中心(DeutscheSammlungvonMikroorganismenundZellkulturenGmbH,DSMZ)，，參考文獻(xiàn)BardF，CannonC，BarbourR，BurkeRL,GamesD，GrajedaH，GuidoT，HuK，HuangJ,Johnson-WoodK，KhanK,KholodenkoD，LeeM，LieberburgI，MotterR，NguyenM，SorianoF，VasquezN，WeissK，WelchB，SeubertP，SchenkD，YednockT.(2000).NatureMed.6，916-919.BarghornS,NimmrichV，StriebingerA,KrantzC，KellerP，JansonB，BahrM，SchmidtM，BitnerRS，HarlanJ，BarlowE，EbertU，HillenH(2005)Globularamyloidbeta-peptideoligomer—ahomogenousandstableneuropathologicalproteininAlzheimer'sdisease.JNeurochem95:834_847.BaschongW,WrigleyNG(1990)SmallcolloidalgoldconjugatedtoFabfragmentsortoimmunoglobulinGashigh—resolutionlabelsforelectronmicroscopy:atechnicaloverview.JElectronMicroscTechl4:313_323.BlondandGoldberg，1987，PNASMarch1,1987Vol.84|no.511147-1151CornilescuG，DelaglioF，BaxA.(1999)J.Biomol.NMR；13:289-302.Burdick，D.etal·AssemblyandaggregationpropertiesofsyntheticAlzheimer'sA4/betaamyloidpeptideanalogs.J.Biol.Chem.267，546-554(1992).DeMattos,Bales，KR，Cummins，DJ，Dodart,JC，Paul，SM，Holtzmann，D.M(2001).ProcNatlAcadSciUSA98，8850-8855.DewachterI，VanDJ,SmeijersL，GilisM，KuiperiC，LaenenI，CaluwaertsN，MoecharsD，CheclerF，VandersticheleH，VanLF(2000)AgingincreasedamyloidpeptideandcausedamyloidplaquesinbrainofoldAPP/V717Itransgenicmicebyadifferentmechanismthanmutantpresenilinl.JNeurosci20:6452—6458.DewachterI,ReverseD,CaluwaertsN，RisL，KuiperiC，VandenHC，SpittaelsK，UmansL，SerneelsL，ThiryE，MoecharsD，MerckenM，GodauxE，VanLeuvenF(2002)Neuronaldeficiencyofpresenilinlinhibitsamyloidplaqueformationandcorrectshippocampallong-termpotentiationbutnotacognitivedefectofamyloidprecursorprotein[V717I]transgenicmice.JNeurosci22:3445-3453.GlennerandWong,BiochemBiophysResComml29,885-890(1984)HarlowandLane(Antibodies:ALaboratoryManual(ColdSpringHarborLaboratory,NewYork1988))HenekaMT,SastreM,Dumitrescu-OzimekL,DewachterI,WalterJ,KlockgetherΤ,VanLF(2005)FocalglialactivationcoincideswithincreasedBACElactivationandprecedesamyloidplaquedepositioninAPP[V717I]transgenicmice.JNeuroinflammation2:22.Hodgsonetal.,Bio/Technoloy,9421(1991)IwadateΜ,AsakuraΤ,WilliamsonMP.(1999)J.Biomol.NMR；13:199_211.Kirschner,D.A.,Abraham,C.,&Selkoe,D.J.X-raydiffractionfromintraneuronalpairedhelicalfilamentsandextraneuronalamyloidfibersinAlzheimerdiseaseindicatescross-betaconformation.Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A83，503-507(1986).Khaw,B.A.etal.J.Nuc1.Med.231011-1019(1982)Kennedy,J.H.,etal.,1976(Clin.Chim.Acta70:1—31)KleinWL(2002)AbetatoxicityinAlzheimer'sdiseaseglobularoligomers(ADDLs)asnewvaccineanddrugtargets.NeurochemInt41(5)345-352.KohlerandMilstein(Nature256:495-497(1975))LeVine,H.Ill,(2002).ArchBiochemBiophys404,106-115.Lucaetal.，2001McGeeretal.，1994MoecharsD,DewachterI,LorentK,ReverseD,BaekelandtV,NaiduA,TesseurI,SpittaelsK,HauteCV,CheclerF,GodauxE,CordellB,VanLF(1999)Earlyphenotypicchangesintransgenicmicethatoverexpressdifferentmutantsofamyloidprecursorproteininbrain.JBiolChem274:6483_6492.Nelson,R.&Eisenberg,D.Recentatomicmodelsofamyloidfibrilstructure.Curr.Opin.Struct.Biol.(2006).Nicolau,C.,Greferath,R.,Balaban,T.S.,Lazarte,J.Ε.,andHopkins,R.J.(2002).ProcNatlAcadSciUSA99，2332-2337.Queenetal.,Proc.NatlAcadSciUSA,8610029-10032(1989)PearsonW.R.(1990)，MethodsinEnzymology183,63-98PetkovaAT,BuntkowskyG，DydaF,LeapmanRD，YauWM,TyckoR.J.Mol.Biol.2004；335:247_260.PetkovaAT,IshiiY,BalbachJJ,AntzutkinON,LeapmanRD,DelaglioF,TyckoR.(2002)Proc.Nat.·Acad.Sci.U.S.A；9916742-16747.Rousseauxetal.MethodsEnzymology,121:663_69,AcademicPress,1986Rzepecki,P.,Nagel-Steger,L.,Feuerstein,S.,Linne,U.,Molt,0.,Zadmard,R.,Aschermann,K.,Wehner,Μ.,Schrader,T.andRiesner,D.(2004).JBiolChem279,47497-47505.Sambrooketal.MolecularBiology:ALaboratoryManual,ColdSpringHarborPress,ColdSpringHarbor,NewYork,1989SchenkD,BarbourR,DunnW,GordonG,GrajedaH,GuidoΤ,HuK,HuangJ,Smith,S.0.,andBormann,B.J.(1995).ProcNatlAcadSciUSA92,488-491.Schenketal.，1999Schurs,A.H.W.M.，etal.1977(Clin.ChimActa81:1_40SelkoeDJ.TowardacomprehensivetheoryforAlzheimer'sdisease.Hypothesis:Alzheimer'sdiseaseiscausedbythecerebralaccumulationandcytotoxicityofamyloidbeta-protein.Ann.N.Y.Acad.Sci.2000,92417-25.SlotJff,GeuzeHJ(1985)Anewmethodofpreparinggoldprobesformultiple-labelingcytochemistry.EurJCellBiol38:87-93.SmithandWaterman,AdvancesinAppliedMathematics2(1981),482-489VandA,I,WeraS,VanLF,HendersonST(2005)Aketogenicdietreducesamyloidbeta40and42inamousemodelofAlzheimer'sdisease.NutrMetab(Lond)2:28.Wagneretal(2002)JournalofLiposomeResearchVol12(3),pp259-270Ye,J.,Dave,U.P.，Grishin,N.V.，Goldstein,J.L.，andBrown,M.S.(2000).ProcNatlAcadSciUSA97,5123-5128.Zreinetal.(1998),ClinicalandDiagnosticLaboratoryImmunology,5(1)45-49.ExperimentalEyeResearch78(2004)243-256WO2004/058258W096/1359W096/2960權(quán)利要求用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的藥物組合物，其包含治療有效量的單克隆抗體ACI-24-Ab-3。2.權(quán)利要求1的藥物組合物，其中與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病選自皮層視覺(jué)缺陷、青光眼、原發(fā)視網(wǎng)膜變性，包括黃斑變性、視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、白內(nèi)障、視覺(jué)淀粉樣變性和角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。3.權(quán)利要求2的藥物組合物，其中與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病是青光眼。4.權(quán)利要求3的藥物組合物，其中所述青光眼選自開(kāi)角型青光眼(P0AG)、急性閉角型青光眼(AACG)、混合的或組合機(jī)制青光眼、正常眼壓性青光眼、先天性青光眼、繼發(fā)性青光眼、色素性青光眼和剝脫性青光眼。5.用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊負(fù)荷的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求1的藥物組合物。6.權(quán)利要求5的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。7.權(quán)利要求6的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。8.用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體的視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊量的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求1的藥物組合物。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。11.用于減少個(gè)體視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中可溶性淀粉樣蛋白的總量的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求1的藥物組合物。12.權(quán)利要求11的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。13.權(quán)利要求12的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。14.用于在個(gè)體中預(yù)防、治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的影響的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求1的藥物組合物。15.權(quán)利要求14的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。16.權(quán)利要求15的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。17.用于在個(gè)體中診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的方法，其包括檢測(cè)單克隆抗體ACI-24-Ab-3、其功能等同抗體或其功能部分對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與根據(jù)本發(fā)明的抗體接觸，所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(C)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，特別地使得免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)。18.權(quán)利要求17的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。19.權(quán)利要求18的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。20.用于在個(gè)體中診斷診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病易感性的方法，其包括檢測(cè)所述單克隆抗體ACI-24-Ab-3、其功能等同抗體或其功能部分對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與抗體接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許所述抗體與樣品中的任何淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)并將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述個(gè)體患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變的眼病化相關(guān)，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病。21.權(quán)利要求20的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。22.權(quán)利要求21的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。23.用于監(jiān)測(cè)個(gè)體在用權(quán)利要求1的藥物組合物治療之后與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的微小殘留眼病的方法，其中所述方法包括(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與單克隆抗體ACI-24-Ab-3、其功能等同的抗體或其功能部分接觸，其中所述單克隆抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許所述單克隆抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述個(gè)體依然患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)的，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的微小殘留眼病。24.權(quán)利要求23的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。26.用于預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)用權(quán)利要求1的藥物組合物治療的反應(yīng)性的方法，其包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與單克隆抗體ACI-24-Ab-3、其功能等同的抗體或其功能部分接觸，所述單克隆抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許所述單克隆抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與所述樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)比較治療開(kāi)始之前和之后所述免疫復(fù)合物的量，其中所述免疫復(fù)合物的量降低表明所述個(gè)體具有對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的高潛力。27.權(quán)利要求26的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。28.權(quán)利要求27的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。29.用于保持或降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體眼中眼壓力的方法，所述方法包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求1的藥物組合物。30.權(quán)利要求29的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。31.權(quán)利要求30的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。32.用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的藥物組合物，其包含治療有效量的選自ACI-ll-Ab-9和ACI-12-Ab-ll的單克隆抗體。33.權(quán)利要求32的藥物組合物，其中與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病選自皮層視覺(jué)缺陷、青光眼、原發(fā)視網(wǎng)膜變性，包括黃斑變性、視神經(jīng)小疣、視神經(jīng)病、視神經(jīng)炎、白內(nèi)障、視覺(jué)淀粉樣變性和角膜網(wǎng)絡(luò)狀營(yíng)養(yǎng)不良。34.權(quán)利要求33的藥物組合物，其中與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病是青光眼。35.權(quán)利要求34的藥物組合物，其中所述青光眼選自慢性開(kāi)角型青光眼(COAG)、急性閉角型青光眼(AACG)、混合的或組合機(jī)制青光眼、正常眼壓性青光眼、先天性青光眼、繼發(fā)性青光眼、色素性青光眼和剝脫性青光眼。36.用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)的病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊負(fù)荷的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用權(quán)利要求32的藥物組合物。37.權(quán)利要求36的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。38.權(quán)利要求37的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。39.用于降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常和/或變化、特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中斑塊量的方法，其包括對(duì)所述個(gè)體施用權(quán)利要求32的藥物組合物。40.權(quán)利要求39的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。41.權(quán)利要求40的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。42.用于減少個(gè)體視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞層中可溶性淀粉樣蛋白的總量的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求32的藥物組合物。43.權(quán)利要求42的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。44.權(quán)利要求43的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。45.用于在個(gè)體中預(yù)防、治療或減輕與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的影響的方法，其包括對(duì)所述動(dòng)物施用權(quán)利要求32的藥物組合物。46.權(quán)利要求45的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。47.權(quán)利要求46的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。48.用于在個(gè)體中診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的方法，其包括檢測(cè)選自ACI-ll-Ab-9、ACI-12-Ab-ll、其功能等同抗體和其功能部分的單克隆抗體對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的免疫特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與根據(jù)本發(fā)明的抗體接觸，所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許所述抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成，特別地使得免疫復(fù)合物的存在或不存在與淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)。49.權(quán)利要求48的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。50.權(quán)利要求49的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。51.用于在個(gè)體中診斷與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的易感性的方法，其包括檢測(cè)選自ACI-ll-Ab-9、ACI-12-Ab-ll、其功能等同抗體和其功能部分的單克隆抗體對(duì)樣品中或原位的淀粉樣蛋白的表位的特異性結(jié)合，所述方法包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與抗體接觸，其中所述抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的構(gòu)象表位；(b)允許抗體與樣品中的任何淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)并將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述患者患有或有風(fēng)險(xiǎn)發(fā)生與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病。52.權(quán)利要求51的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。53.權(quán)利要求52的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。54.用于監(jiān)測(cè)個(gè)體在用權(quán)利要求32的藥物組合物治療之后與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的微小殘留眼病的方法，其中所述方法包括(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與選自ACI-ll-Ab-9、ACI-12-Ab-ll、其功能等同抗體和其功能部分的單克隆抗體接觸，其中所述單克隆抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許單克隆抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)將所述免疫復(fù)合物的量與正常對(duì)照值進(jìn)行比較，其中與正常對(duì)照值相比較，所述復(fù)合物量的增加表明所述個(gè)體依然患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的微小殘留眼病。55.權(quán)利要求54的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。56.權(quán)利要求55的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。57.用于預(yù)測(cè)個(gè)體對(duì)用權(quán)利要求1的藥物組合物治療的反應(yīng)性的方法，其包括步驟(a)使懷疑含有淀粉樣蛋白的樣品或特定身體部分或身體區(qū)域與選自ACI-ll-Ab-9、ACI-12-Ab-ll、其功能等同抗體和其功能部分的單克隆抗體接觸，所述單克隆抗體結(jié)合淀粉樣蛋白的表位；(b)允許所述單克隆抗體與淀粉樣蛋白結(jié)合以形成免疫復(fù)合物；(c)檢測(cè)免疫復(fù)合物的形成；(d)將免疫復(fù)合物的存在或不存在與樣品或特定身體部分或區(qū)域中淀粉樣蛋白的存在或不存在相關(guān)聯(lián)；和(e)比較治療開(kāi)始之前和之后所述免疫復(fù)合物的量，其中所述免疫復(fù)合物的量降低表明所述個(gè)體具有對(duì)治療產(chǎn)生反應(yīng)的高潛力。58.權(quán)利要求57的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。59.權(quán)利要求58的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。60.用于保持或降低患有與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化，如神經(jīng)元退化相關(guān)的眼病的個(gè)體眼中眼壓力的方法，所述方法包括對(duì)所述個(gè)體施用治療有效量的權(quán)利要求32的藥物組合物。61.權(quán)利要求60的方法，其中所述個(gè)體是哺乳動(dòng)物。62.權(quán)利要求61的方法，其中所述哺乳動(dòng)物是人。全文摘要本發(fā)明提供包含特異性識(shí)別并結(jié)合來(lái)自一系列β-淀粉樣蛋白的特異性表位的高度特異并高度有效抗體的新方法和組合物。本發(fā)明的抗體特別可用于治療與視覺(jué)系統(tǒng)組織中病理學(xué)異常/變化相關(guān)，特別是與視覺(jué)系統(tǒng)組織中淀粉樣蛋白β相關(guān)病理學(xué)異常/變化相關(guān)的眼病。文檔編號(hào)A61K39/395GK101883790SQ200880118752公開(kāi)日2010年11月10日申請(qǐng)日期2008年10月3日優(yōu)先權(quán)日2007年10月5日發(fā)明者安德烈亞·普法伊費(fèi)爾,安德烈亞斯·穆斯,瑪麗亞·皮爾格倫,瑞安·沃茨申請(qǐng)人:基因技術(shù)公司;Ac免疫有限公司