專利名稱：用于延遲與使用非典型抗精神病藥有關(guān)的體重增加的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于預(yù)防或減少接受非典型抗精神病藥來治療精神病的患者的體重 增加和相關(guān)代謝性綜合癥的方法和組合物。
背景技術(shù)：
除了疾病癥狀的固有的發(fā)病率和機(jī)能衰退之外，還有許多身體健康危險(xiǎn)與嚴(yán)重的 精神病和它們的治療有關(guān)。在那些身體健康危險(xiǎn)中主要是肥胖癥和相關(guān)的代謝性綜合癥的 發(fā)病率增加。[1]代謝性綜合癥在1998年由世界衛(wèi)生組織(World HealthOrganization，WHO)定義 為與以下條件中的兩種或更多種有關(guān)的II型糖尿病或葡萄糖耐量異常或胰島素耐受的存 在⑴高血壓(> 160/90)，(ii)甘油三酯升高或低HDL-膽固醇，(iii)體重指數(shù)(BMI) > 30kg/m2或臀/腰比增大，男性> 0.9或女性> 0.85，和(iv) > 20 μ g/min的過夜微白 蛋白尿?；加衅咸烟悄土慨惓５娜说?0%和患有II型糖尿病的人的70%具有代謝性綜合 癥的特征，并因此處于相關(guān)的心臟病(包括心肌梗塞和中風(fēng))增加三倍的危險(xiǎn)之中。盡管 遺傳是形成代謝性綜合癥的最大的預(yù)報(bào)因子，但是某些精神病(例如，雙相性精神障礙)和 治療精神病藥物也涉及提高的危險(xiǎn)。[1，2，3，4]在北美市場上有六種通常處方的非典型抗精神病藥。其中四種(氯氮平、奧氮平、 喹硫平和利培酮)涉及顯著的體重增加，盡管體重增加的量顯著不同，取決于藥物與個(gè)體。 [5]除了體重增加和代謝性綜合癥產(chǎn)生的健康危險(xiǎn)之外，患者可能選擇中止治療，經(jīng)常導(dǎo)致 它們的精神病惡化。大多數(shù)抗精神病藥通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)或它們的受體的活性起作用。典型的或 常規(guī)的抗精神病藥(例如，氟哌啶醇、氯丙嗪)是多巴胺(DA)拮抗劑。阻斷中腦邊緣區(qū) 域(mesolimbic regions)中的DA2受體(D2R)可能負(fù)責(zé)減少與精神分裂癥有關(guān)的陽性 癥狀。然而，在中腦皮質(zhì)區(qū)域中，多巴胺阻斷導(dǎo)致消極癥狀的潛在惡化和認(rèn)知損傷。在結(jié) 節(jié)漏斗部(tubulinfundibular)區(qū)域中，多巴胺阻斷導(dǎo)致催乳激素增加，而在黑質(zhì)紋狀體 (nigrostriatum)中導(dǎo)致錐體外系副作用(EPSE)。大多數(shù)非典型抗精神病藥以比拮抗D2R 更大的程度拮抗5HT2受體。這種5HT2受體抑制導(dǎo)致多巴胺釋放增加，這在前額皮層中改 善消極癥狀和認(rèn)識(shí)，而在黑質(zhì)紋狀體途徑中潛在地減少或消除EPSE的危險(xiǎn)。[6]兩種新的抗精神病藥阿立哌唑和齊拉西酮通常不涉及體重增加、糖尿病或代謝性 綜合癥。[5]這種差異的原因在于這些藥物影響多巴胺的方式，因?yàn)轶w重減輕與多巴胺激動(dòng) 有關(guān)。視交叉上核中的多巴胺神經(jīng)傳遞的減少先于肥胖癥和胰島素耐受的出現(xiàn)。在動(dòng)物模型中，阻斷D2R和D4R的藥物增加食欲和引起體重增加。[7，8，9]阿立哌唑是部分多巴胺激動(dòng)劑，具有高的對于D2R的親合力。在其中受體可得到 充裕的多巴胺的腦區(qū)域中，阿立哌唑起到多巴胺拮抗劑的作用。因此，在其中過量的多巴胺 活性與精神分裂癥的陽性癥狀有關(guān)的中邊緣系統(tǒng)中，阿立哌唑抑制多巴胺。另一方面，阿立 哌唑在其中在精神分裂癥時(shí)發(fā)生相對多巴胺不足的中腦皮質(zhì)區(qū)域中起到多巴胺激動(dòng)劑的 作用。這引起消極癥狀和認(rèn)知癥狀的改善。阿立哌唑還在5HT1A受體(負(fù)責(zé)抗焦慮和抗抑 郁作用)中起到高親合力的部分激動(dòng)劑的作用，以及在5HT2受體中起到拮抗劑的作用，但 是沒有達(dá)到與其D2R親合力的相同程度。5HT2拮抗增加前額皮層和黑質(zhì)中的多巴胺釋放， 這也改善消極癥狀以及認(rèn)知和錐體外系副作用。5HT2拮抗還導(dǎo)致前額皮層中去甲腎上腺素 (noradrenolin)增加。阿立哌唑不具有抗膽堿能作用并顯示出極低的抗組胺能和α 1親合 力，這可能也解釋了與這種藥物有關(guān)的認(rèn)知功能異常和立位低血壓的低發(fā)生率。[6]齊拉西酮不引起體重增加的原因尚未得到完全表征，但是可能也與多巴胺作用有 關(guān)。在文獻(xiàn)中公知的是，多巴胺調(diào)節(jié)與體重增加有關(guān)。多巴胺主要通過經(jīng)由中邊緣 (獎(jiǎng)賞，reward)和中下丘腦(飽滿感，satiety)腦回路調(diào)節(jié)攝入食物來管理能量平衡。激 發(fā)背內(nèi)側(cè)下丘腦(dorsomedialhypothalamus)和弓狀核中的多巴胺神經(jīng)元抑制進(jìn)食。進(jìn)食 使腹內(nèi)側(cè)(VM)下丘腦中的細(xì)胞外多巴胺濃度升高。長期的高脂肪飲食導(dǎo)致下丘腦中多巴 胺的更新減小。多巴胺受體2、3和4都是"D2樣"受體，并且對于調(diào)節(jié)食物攝入是重要的。 多巴胺結(jié)合D2R的能力和多巴胺受體密度二者都與體重指數(shù)(BMI)成反比。[10]與這個(gè)發(fā) 現(xiàn)相一致的是，D2RmRNA表達(dá)與肥胖癥正相關(guān)。在肥胖個(gè)體(高BMI)中，有更少的多巴胺 受體用來結(jié)合且多巴胺結(jié)合也沒那么好，這妨礙了停止進(jìn)食的信息通過。提高D2R mRNA活 性是提高D2R可利用性的嘗試，作為對長期久坐行為的校正(長期的日常鍛煉顯示出在大 鼠中增加D2R密度)。[7,8]低D2R可利用性可以使得肥胖者對于DA-管理的獎(jiǎng)賞回路的刺激不那么敏感，這 使得它們處于進(jìn)食過度的危險(xiǎn)之中。由于D2R的衰退，高能量攝入肥胖癥(進(jìn)食太多食物) 導(dǎo)致〃獎(jiǎng)賞缺乏綜合癥(rewarddeficiency syndrome)“。伴隨食物攝入，多巴胺被升高， 這導(dǎo)致多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白mRNA活性增加，特別是在肥胖個(gè)體中。多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白產(chǎn)生的這種 增加導(dǎo)致在突觸處可用于與多巴胺受體相互作用的多巴胺減少。[8]在一些情況中，體重增加可能是多因素的。有許多對于調(diào)節(jié)食物攝入而言重要的 促食欲的(食欲刺激)和減食欲的(食欲抑制)肽和細(xì)胞因子。這些肽和細(xì)胞因子中有一 些與多巴胺相互作用，并且可能受到某些精神病或它們的治療所影響。瘦素是一種關(guān)鍵的減食欲劑(anorexigen)，在脂肪細(xì)胞、胎盤、內(nèi)臟產(chǎn)生，并且可 能在腦中產(chǎn)生。在身體脂肪減少時(shí)，瘦素也減少，導(dǎo)致食物攝入增加。在身體脂肪增加時(shí)， 產(chǎn)生更多的瘦素，會(huì)導(dǎo)致飽滿感。肥胖癥可能與“瘦素耐受”有關(guān)，瘦素耐受與胰島素耐受 類似。在身體脂肪高時(shí)，瘦素長期是高的，并且這樣使得用于瘦素穿過血腦屏障的活性轉(zhuǎn)運(yùn) 蛋白飽和，并且瘦素阻止進(jìn)食的信息沒有通過。然而，如果把瘦素注射到下丘腦中，則進(jìn)食 停止。瘦素與體重指數(shù)高度相關(guān)，并且在青春期之后顯著地升高，但是在很大程度上被睪酮 所緩解，因此女人的瘦素水平比男人高2-3倍。體育鍛煉和禁食使瘦素減少，并刺激進(jìn)食。 [1]
在能量儲(chǔ)存中，瘦素和胰島素是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的關(guān)鍵信號。瘦素參與腦獎(jiǎng)賞回路。 在下丘腦中，瘦素抑制神經(jīng)肽Y(—種關(guān)鍵的促食欲劑)并刺激幾種關(guān)鍵的減食欲劑。去甲 腎上腺素(noradrenolin)神經(jīng)元與神經(jīng)肽Y共同集中在前丘腦下部的室周核中。在瘦素 缺乏的情況中，室周核中以及可能在其它下丘腦區(qū)域中的去甲腎上腺素升高(瘦素通常阻 斷下丘腦中的去甲腎上腺素活性)，這可能是負(fù)責(zé)與瘦素缺乏有關(guān)的食欲過盛的機(jī)制。如果 將去甲腎上腺素或神經(jīng)肽Y直接注射到室周核中，則導(dǎo)致進(jìn)食增加。升高的神經(jīng)肽Y還與 升高的胰島素耐受降低的基礎(chǔ)代謝率(BMR)有關(guān)。[1]瘦素與多巴胺的相互作用可能與中邊緣多巴胺投射(dopamin印rojections) 有關(guān)，所述中邊緣多巴胺投射涉及進(jìn)食獎(jiǎng)賞作用。下丘腦背內(nèi)側(cè)(dorsomedial hypothalamus)和弓狀核中的多巴胺激動(dòng)抑制進(jìn)食，在肥胖小鼠的弓狀核中，多巴 胺水平降低。瘦素在體外抑制從下丘腦神經(jīng)末梢分泌多巴胺。激發(fā)下丘腦背內(nèi)側(cè) (dorsomedialhypothalamus)和弓狀核中的多巴胺神經(jīng)元抑制進(jìn)食。D2R活化減少下丘腦 神經(jīng)肽Y mRNA表達(dá)，這樣減少進(jìn)食。通過阻斷Hl (抗組胺作用)來拮抗瘦素誘導(dǎo)的進(jìn)食減 少，導(dǎo)致進(jìn)食過度和體重增加。下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus)似乎是進(jìn)食獎(jiǎng)賞系統(tǒng)的關(guān)鍵區(qū)域。增 食欲素是作用于下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamus)和穹隆周(perifornical)區(qū)域 中的神經(jīng)元的重要促食欲劑。增食欲素促進(jìn)進(jìn)食并提對多巴胺獎(jiǎng)賞系統(tǒng)提供興奮性影響。 增食欲素還可能涉及與藥物依賴性有關(guān)的獎(jiǎng)賞系統(tǒng)。多巴胺通過在外側(cè)核(LH)/穹隆周 (perifornical)區(qū)域中起作用抑制獎(jiǎng)賞途徑和食物攝入。多巴胺受體活化抑制進(jìn)食，且 D2R受體拮抗阻斷多巴胺在LH/穹隆周(perifornical)區(qū)域中的減食欲作用。減食欲的多 巴胺活性可能是由于增食欲素神經(jīng)元的抑制。提高增食欲素神經(jīng)元的FOS表達(dá)的抗精神病 藥也阻斷多巴胺受體。[1，9]多巴胺在增食欲素神經(jīng)元中以劑量依賴性、可逆的方式調(diào)節(jié)興奮性突觸傳遞。調(diào) 節(jié)的方向取決于多巴胺受體類型。DlR在低多巴胺劑量時(shí)促進(jìn)增食欲素。D2R在高多巴胺劑 量時(shí)減少自發(fā)的興奮性神經(jīng)傳遞的頻率。在LH/穹隆周(perifornical)區(qū)域中的低到中 等的多巴胺水平通過DlR使增食欲素神經(jīng)元興奮，這又使腹側(cè)被蓋區(qū)(ventraltegmental area, VTA)神經(jīng)元興奮，最終提高伏核和前額皮層中的多巴胺釋放(伴隨獎(jiǎng)賞途徑的興奮 和食欲提高產(chǎn)生正反饋環(huán)路)。以平行的方式，拮抗5HT2C受體的非典型抗精神病藥(例 如，奧氮平和喹硫平)通過從VTN到伏核的多巴胺去抑制釋放(disinhibiting release) 經(jīng)對獎(jiǎng)賞途徑的興奮作用增加進(jìn)食。在LH/穹隆周(perifornical)區(qū)域中的更高的多巴 胺水平激活D2R，并且由此抑制增食欲素神經(jīng)元。這樣減少VTA神經(jīng)元的興奮并建立負(fù)反饋 環(huán)路，導(dǎo)致獎(jiǎng)賞途徑的抑制(減小食欲)。[1,7,8,9]最近發(fā)表的一個(gè)論文研究了口服降血糖藥二甲雙胍及其減食欲性質(zhì)的作用機(jī)制。 [11]在體外，二甲雙胍阻斷下丘腦中的AMP活化激酶的磷酸化作用，這樣降低神經(jīng)肽Y濃 度。這應(yīng)該導(dǎo)致進(jìn)食減少。這種作用反映了瘦素在下丘腦中的作用。AMP活化的激酶可以 介導(dǎo)瘦素的一些外周作用，并且令人感興趣的是，二甲雙胍，與瘦素類似，具有雙重作用，在 骨骼肌細(xì)胞中活化AMP活化的激酶，而在下丘腦中抑制AMP活化的激酶。二甲雙胍并沒有 一致地顯示其在反轉(zhuǎn)與精神病治療藥有關(guān)的體重增加中的有利作用。[1，11]促炎細(xì)胞因子對于感染性疾病過程中的厭食癥形成是必不可少的。這些包括腫瘤壞死因子(TNFa)、白細(xì)胞介素1β (IL-Ιβ)和IL-6。TNFa在脂肪細(xì)胞中合成，脂肪細(xì)胞 還生產(chǎn)TNFa的受體。TNFa及其受體二者都與肥胖癥有關(guān)。TNFa可以誘導(dǎo)胰島素耐受 和葡萄糖耐量異常。氯氮平、奧氮平和抗抑郁藥阿米替林和米氮平是TNF α系統(tǒng)的活化劑。 不總是引起體重增加的藥物(帕羅西汀、文拉法辛、氟哌啶醇)不與TNFa系統(tǒng)有關(guān)。然而， 尚未發(fā)現(xiàn)決定性的因果機(jī)制來解釋TNF α和肥胖癥肥胖癥之間的關(guān)聯(lián)。TNFa系統(tǒng)的活化 在用氯氮平和奧氮平治療的第一周內(nèi)發(fā)生，然后保持恒定。[1]許多精神病的有效治療都需要藥物治療的長期患者順從性。令人遺憾的是，如上 所述，體重增加經(jīng)常引起患者過早地終止治療，導(dǎo)致癥狀惡化。盡管還沒有完全闡明在接受 精神病治療藥的患者中引起體重增加和相關(guān)的代謝性綜合癥的生物學(xué)機(jī)制，但是急需用于 預(yù)防或減少常規(guī)治療的這種嚴(yán)重副作用的新方法和組合物。

發(fā)明內(nèi)容
根據(jù)本發(fā)明，描述了用于預(yù)防或減少接受精神病治療的患者的體重增加、II型糖 尿病和代謝性綜合癥中的一種或多種的方法。所述方法包括對患者給予有效量的多巴胺激 動(dòng)劑以及有效量的非典型的抗精神病藥?？捎糜谂c多巴胺激動(dòng)劑一起給藥的非典型的抗精 神病藥的實(shí)例包括氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮(risperadone)。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施 方案中，多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索。多巴胺激動(dòng)劑可以以低劑量給藥，諸如每天低于Img的 普拉克索。本發(fā)明還涉及包括聯(lián)合形式的有效量的多巴胺激動(dòng)劑和非典型的抗精神病藥的 組合物，及其應(yīng)用。發(fā)明詳述在以下詳述中，闡述了具體的細(xì)節(jié)，以便提供對本發(fā)明的更徹底的了解。然而，可 以在沒有這些細(xì)節(jié)的情況下來實(shí)踐本發(fā)明。在其它情況中，公知的元素沒有示出或詳述，以 避免不必要地使本發(fā)明不清楚。因此，應(yīng)該將說明書和描繪以說明性的而非限制性的意義 上來看待。本發(fā)明涉及用于預(yù)防或減少接受非典型抗精神病藥治療精神病的患者的體重增 加和相關(guān)代謝性綜合癥的方法和組合物。更特別地，本申請涉及將一種或多種非典型的抗 精神病藥與多巴胺激動(dòng)劑聯(lián)合給藥。如以下實(shí)驗(yàn)例中所示的，已經(jīng)在需要治療的患者中證 明這種聯(lián)合治療對于限制或減少體重增加是臨床上有效的。根據(jù)本發(fā)明被證明有效的一種多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索(以商標(biāo)MIRAPEX 和 SIFROL 銷售)。普拉克索是一種開發(fā)用于治療帕金森氏病和多動(dòng)腿綜合征的多巴胺激動(dòng) 劑。它由腎代謝，并且不與細(xì)胞色素P450 (CPY)系統(tǒng)相互作用。普拉克索對D3R具有與對 于D2R相比高達(dá)10倍更大的親合力，以及與對于D4R相比為17倍更大的親合力。它對于 01或05、5肌3(^、!11、阿片樣物質(zhì)、α -腎上腺素能受體或β _腎上腺素能受體沒有親合 力，對α 2受體具有輕微的親合力。[13]關(guān)于給予普拉克索可以影響患者體重的建議在文獻(xiàn)中有一些支持。在使用普拉克 索治療纖維肌痛的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)中，40%的受試者在14周研究過程中減輕5磅，安 慰劑組中只有10%。在普拉克索組中21%的增重超過5磅，而在安慰劑組中有57%。[13] 這項(xiàng)研究使用達(dá)4. 5mg的劑量固定增量。與安慰劑相比，沒有報(bào)告的精神病癥狀或顯著的睡眠紊亂，且普拉克索被描述為通常良好地被耐受，但是在兩個(gè)組中都報(bào)告了惡心(普拉 克索組79%，安慰劑組71%)。體重減輕與纖維肌痛癥狀的改善無關(guān)。作者指出，4.5mg劑 量比典型地用于治療多動(dòng)腿綜合癥或帕金森氏病的劑量要高。[13]較高濃度的普拉克索有 利于突觸后多巴胺神經(jīng)傳遞，而較低濃度有利于在海馬中抑制多巴胺傳輸?shù)耐挥|前作用。 在38名普拉克索治療的受試者的18名中觀察到而在安慰劑受試者中沒有出現(xiàn)的焦慮癥的 增加發(fā)生在劑量遞增的早期，作者提出猜測，小劑量的普拉克索通過提高去甲腎上腺素水 平(“腎上腺素能喚醒”)而誘導(dǎo)焦慮癥。有可能低劑量的普拉克索通過降低去甲腎上腺素和神經(jīng)肽Y水平而具有突觸前 作用，導(dǎo)致體重減輕。相反地，較高劑量可以通過增強(qiáng)多巴胺激動(dòng)而引起突觸后作用，導(dǎo)致 獎(jiǎng)賞途徑興奮和進(jìn)食增加和體重增加。在普拉克索的上市前開發(fā)過程中，患有早期或晚期帕金森氏病的患者參加了臨床 試驗(yàn)。鑒定了各種不利的事件，不包括顯著的體重減輕或體重增加，且大多數(shù)事件是輕微 或中等強(qiáng)度的。[14] 一個(gè)回顧性圖表綜述刊登于2000年9月的the Annals of Cinical Psychiatry，其報(bào)告“用作抗抑郁藥或情緒穩(wěn)定劑的輔助劑的普拉克索對于治療單極和雙 t^i:P;tPS^fMfLS^&iP$4i:&o(Pramipexole，used as anadjunct to antidepressants or mood stabilizers, appeared to beeffective and safe in the treatment of unipolar and bipolard印ression.) ” [15]因此，普拉克索似乎是通常被充分耐受，并不 引起妨礙將它與非典型抗精神病藥同時(shí)使用的任何嚴(yán)重的副作用，特別是在以低劑量使用 時(shí)。此外，刊登于2004年的Biological Psychiatry的著眼于普拉克索用于治療 雙相I I患者的隨機(jī)對照試驗(yàn)(RCT)發(fā)現(xiàn)，普拉克索具有顯著的抗抑郁作用。在雙盲、 安慰劑對照的研究中，將患有DSM-IV雙相II病癥、在抑郁階段接收治療水平的鋰或丙 戊酸鹽(典型地稱為情緒穩(wěn)定劑的藥物)的21名患者隨機(jī)分配為接受普拉克索(η = 10)或安慰齊Ll (η = 11)治療，持續(xù) 6 周。通過 Montgomery-Asberg DepressionRating Scale來評價(jià)主要效力。除了每組中的一名之外，所有受試者都完成了研究。完全的 Montgomery-Asberg Depression Rating Scale評分的方差分析顯示出顯著的治療效果。 治療響應(yīng)(Montgomery-Asberg Depression Rating Scale 從基線降低> 50% )出現(xiàn)在 60%的接受普拉克索的患者中和9%接受安慰劑的患者中(ρ = 0.02)。接受普拉克索的一 名患者和接受安慰劑的兩名患者發(fā)展為輕癥躁狂癥狀。[16]其它研究考查了為常規(guī)的抗抑 郁藥或情緒穩(wěn)定劑(即，不包括非典型抗精神病藥)的現(xiàn)有治療方案添加普拉克索的影響。 [21-23]相當(dāng)多的數(shù)據(jù)提示普拉克索可能具有D3優(yōu)先作用；這些觀察結(jié)果是特別值得注 意的，因?yàn)镈3受體的解剖分布暗示它可能在已經(jīng)與抑郁狀態(tài)有牽連的神經(jīng)元回路中起到 重要作用。除了在D2/D3受體的作用之外，現(xiàn)在明確了普拉克索還發(fā)揮強(qiáng)健的神經(jīng)營養(yǎng)作 用，其中有許多可能是通過抗凋亡蛋白Bcl-2的向上調(diào)節(jié)介導(dǎo)的。[17，18]概括地說，幾個(gè)不同的因素支持將普拉克索與非典型抗精神病藥一起給藥來延遲 體重增加，諸如1)纖維肌痛研究，其中40%的研究受試者，而安慰劑只有10%損失超過5磅。如 上面解釋的，在推進(jìn)到每天4. 5mg滴度的這項(xiàng)研究中沒有出現(xiàn)嚴(yán)重的不利事件。[13]
2)普拉克索似乎在情緒障礙患者中積極地加強(qiáng)抗抑郁作用(其中通常處方非典 型抗精神病藥)而沒有顯著的副作用或出現(xiàn)精神異常。[15，16]3)在帕金森氏病患者中報(bào)告的情況是，在3. 5-4. 5mg/天范圍內(nèi)的劑量引起體重 增加，在劑量降低時(shí)所述體重增加減少。[19]如以下實(shí)施例中所示，似乎普拉克索在以低劑 量給藥時(shí)可能是特別有效。如本專利申請中使用的，普拉克索的低劑量優(yōu)選可以是低于每 天Img(例如，每天0. 125-0. 5mg)。已經(jīng)測定了普拉克索的突觸前和突觸后多巴胺受體親合 力，提示了可能的體重減輕作用機(jī)制。例如，在低劑量時(shí)的突觸前受體親合力和在較高劑量 時(shí)的突觸后受體親合力可以解釋為什么普拉克索在低劑量時(shí)預(yù)防體重增加，而在較高劑量 時(shí)可能促進(jìn)體重增加。4) 一項(xiàng)研究顯示，D2激動(dòng)減少下丘腦增食欲素，導(dǎo)致對獎(jiǎng)賞途徑的抑制作用和減 少進(jìn)食。這與5HT2C拮抗的作用相反，5HT2C拮抗可能涉及由非典型抗精神病藥誘導(dǎo)的體重 增加。[1]5)以下進(jìn)一步描述的臨床觀察，每天0. 125mg普拉克索中止了由利培酮引起乳 溢，提示即使小的劑量也影響結(jié)節(jié)漏斗部多巴胺到足以降低催乳激素。6)在下丘腦水平的多巴胺激動(dòng)使神經(jīng)肽Y減少，這會(huì)導(dǎo)致食欲降低。[14]如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的，也可以將不同于普拉克索的多巴胺激動(dòng)劑用在本發(fā) 明中。已經(jīng)報(bào)告了幾種其它多巴胺激動(dòng)劑對食物攝入和體重有影響。其它多巴胺激動(dòng)劑的 實(shí)例包括溴隱亭、卡麥角林和培高利特。溴隱亭是一種已經(jīng)表現(xiàn)出提高胰島素敏感性的多巴胺激動(dòng)劑。在使用溴隱亭8天 之后，出現(xiàn)每日的葡萄糖和胰島素濃度降低、由于D2R活化的抗交感神經(jīng)作用引起血壓下 降、以及基礎(chǔ)代謝率(BMR)提高。長期的溴隱亭使葡糖耐量提高和身體脂肪減少。溴隱亭 可以通過減少下丘腦神經(jīng)肽Y或通過其抗交感神經(jīng)性質(zhì)(下丘腦NA增加是肥胖癥的標(biāo)志 并導(dǎo)致進(jìn)食增加)來改善葡萄糖體內(nèi)平衡。溴隱亭還可以通過降低下丘腦腹內(nèi)側(cè)中的去甲 腎上腺素影響葡萄糖代謝。因此，已經(jīng)研究了它用于治療I I型糖尿病的有用性。[7]盡管溴隱亭副作用的發(fā)生率相當(dāng)高(69% )，但是這些副作用通常是輕微到中 等程度的。大約5%的患者由于副作用中止治療。這些副作用以頻率降序依次為惡心 (49%)，頭痛(19%)，眩暈(17%)，疲勞(7%)，頭重腳輕(5%)，嘔吐(5% )，腹部痛性痙 攣(4% )，鼻充血(3% )，便秘(3% )，腹瀉(3% )和3%嗜睡(3% )。[12]根據(jù)本發(fā)明可以使用的其它多巴胺激動(dòng)劑包括卡麥角林、培高利特、羅匹尼洛和 喹高利特。羅匹尼洛具有與普拉克索最相似的特征，具有類似的D2親合力但是較小的D3親 合力。然而，羅匹尼洛發(fā)生肝臟代謝和P450相互作用，這使得將其與其它藥物一起使用復(fù) 雜化。相反，90%的普拉克索以原型形式在尿中排泄。低劑量的羅匹尼洛是0. 25-1. Omg(較 高劑量范圍為每天4-6mg)。喹高利特是一種比溴隱亭更容易耐受的D2受體激動(dòng)劑，半衰期為24小時(shí)，允許每 天一次劑量給藥，這對于生產(chǎn)與非典型抗精神病藥的聯(lián)合產(chǎn)品來說是有利的。在喹高利特 的名字是CV205-502時(shí)在1991年進(jìn)行的一項(xiàng)研究[20]提及在用這種藥物治療巨催乳激素 瘤的12名患者中有11名出現(xiàn)顯著的體重減輕。體重減輕可以與降低催乳激素水平有關(guān)， 但是可能也有與D2受體激動(dòng)直接相關(guān)的體重減輕。低劑量的喹高利特是每天25-50微克。以下實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)地舉例說明本發(fā)明，但是應(yīng)該理解，本發(fā)明不受特定實(shí)施例的限制。 實(shí)施例最初在使用奧氮平發(fā)生顯著的體重增加(20-40磅)的患者和在停止奧氮平治療 之后復(fù)發(fā)的患者中試驗(yàn)普拉克索。這個(gè)患者組對于喹硫平或利培酮試驗(yàn)沒有響應(yīng)。為了嘗試阻止體重再次增加(在停止奧氮平時(shí)體重已經(jīng)減去)，這些患者開始接 受每天0. 125mg普拉克索，并使劑量每周向上逐步增加，直到饑餓感減少。在18名患者中 需要的最高劑量是每天兩次0. 25mg。每天0. 125-0. 50mg的普拉克索劑量在這些患者中不 僅阻止了恢復(fù)使用奧氮平時(shí)的體重增加(持續(xù)超過8周)，而且?guī)椭邮軍W氮平和喹硫平獲 得體重增加的患者減輕體重。在一名空腹血糖高于正常值的患者中，普拉克索似乎是有效 地使血糖回到正常范圍內(nèi)。實(shí)施例131歲女性，在17歲時(shí)確診患有雙相性精神障礙。她患有驚恐攻擊、強(qiáng)迫癥和社會(huì) 性焦慮癥。三年前，在接受卡馬西平和奧氮平(每天20mg)時(shí)，她增重60磅，使其體重達(dá)到 210磅。兩年前，在接受單獨(dú)的拉莫三嗪(每天400mg)時(shí)，她體重150磅。在對患者給予與奧氮平(每天20mg)聯(lián)合的普拉克索(每天兩次0. 25mg)時(shí)，她 減重11磅(從187磅減到176磅)。實(shí)施例234歲女性患者，患有創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，伴有嚴(yán)重的抑郁癥。她曾被給予喹硫 平(每天300mg)，這導(dǎo)致她增重20磅(到155磅)。因此，停止了喹硫平。嘗試了利培酮 (每天2mg)，但是她又增重12磅(到167磅)并發(fā)展為乳溢。因此，停止了利培酮。在停止利培酮的當(dāng)天，聯(lián)合給予奧氮平(每天5mg)和普拉克索(每天0. 125mg)。 乳溢在第二周停止，且體重減少到160磅。普拉克索的最終劑量是每天兩次0.25mg。實(shí)施例334歲女性確診為雙相II病癥，患有驚恐攻擊和創(chuàng)傷后精神緊張性障礙。她對使用 利培酮和喹硫平進(jìn)行的加強(qiáng)沒有響應(yīng)，因此開始以每天5mg的劑量給予奧氮平，這導(dǎo)致體 重從188磅增加到202磅。使奧氮平劑量增加到每天10mg，并與最高每天0. 75mg日劑量的普拉克索聯(lián)合給 藥。這導(dǎo)致食欲明顯下降，體重維持在202磅，但是增加每天5mg的潑尼松用于關(guān)節(jié)疼痛。實(shí)施例429歲女性，患有重癥抑郁癥和驚恐攻擊。為她聯(lián)合給藥奧氮平(每天5mg)和普拉 克索(每天兩次0. 25mg)。她保持了 168磅的最初體重。她自己停止了普拉克索，使體重在一周內(nèi)增加到181 磅。她重新開始每天兩次0.25mg的普拉克索，體重在隨后的二周內(nèi)降到174磅。實(shí)施例530歲女性，患有創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，伴有驚恐攻擊和重癥抑郁癥。用喹硫平 (每天300mg)加強(qiáng)每天225mg的Effexor XR(文拉法辛)導(dǎo)致體重增加到154磅，且沒有 效果。因此，停止了喹硫平。為該患者聯(lián)合給藥奧氮平(每天5mg)和普拉克索(每天兩次0. 125mg)。體重最初增加到160磅，但是普拉克索劑量提高每天0. 25mg導(dǎo)致在6周之后的再次評價(jià)時(shí)她的體 重回到154磅。實(shí)施例646歲女性，患有雙相I病癥，伴有驚恐攻擊和社會(huì)性焦慮癥和泛化性焦慮癥。對她 給予喹硫平(每天300mg)和利培酮(每天Img)。這導(dǎo)致從230到247磅的體重增加。在體重增加之后她開始接受每天0. 25mg的普拉克索，使體重降低到244磅；然而 在停止普拉克索時(shí)，她的饑餓感驚人地提高且體重進(jìn)一步提高到250磅。實(shí)施例733歲男性，患有重癥抑郁癥，伴隨驚恐攻擊。對他給予喹硫平和利培酮的聯(lián)合用于 抗抑郁藥的加強(qiáng)。他的體重從202磅提高到208磅，且癥狀發(fā)生惡化。他開始接受每天5mg的奧氮平聯(lián)合每天0. 125mg的普拉克索，他的體重在2周中 增加到217磅。將普拉克索劑量提高到每天0. 25mg,患者的體重在2周內(nèi)降低到214磅，然 后降低到212磅。在接受普拉克索之前，膽固醇是6.6mmol/L，甘油三酯是2.88mmol/L。在 接受普拉克索之后，這些數(shù)據(jù)分別地降低到5. 6mmol/L和2. 4mmol/L，沒有出現(xiàn)進(jìn)食變化和 體重增加。實(shí)施例856歲男性，患有雙相II病癥，伴隨創(chuàng)傷后精神緊張性障礙和驚恐攻擊。為他給予 每天375mg的喹硫平進(jìn)行加強(qiáng)，他的體重是259磅。把他的藥物改為奧氮平(每天15mg)，并用0. 25mg TID (每天三次)的普拉克索保 持體重為259磅。隨著普拉克索劑量的每次增加，注意到他貪婪的食欲有明顯的下降。實(shí)施例928歲女性，患有雙相II病癥，包括抑郁性混合狀態(tài)、驚恐攻擊和強(qiáng)迫癥。她接受拉 莫三嗪(每天兩次200mg)。在將喹硫平從300mg增加到600mg HS (在就寢時(shí))之后，她的 體重從150磅提高到160磅。使用普拉克索0. 25mg AM & HS (在早晨和在就寢時(shí))，使體重減少3磅，并保持在 157 磅。實(shí)施例1061歲男性接受了針對難治抑郁癥的治療并參與多重優(yōu)化的抗抑郁藥試驗(yàn)。對他給 予 Cipralex (每天 40mg)和 Wellbutrin (每天 300mgXL (延遲釋放))。增加2. 5mg HS (在就寢時(shí))的奧氮平。他在5天中增重2磅(從171磅到173磅) 并觀察到食欲的顯著增加。給予0. 125mg AM&HS(在早晨和在就寢時(shí))的普拉克索使其體 重在隨后的兩個(gè)月中保持在173磅，盡管在最后一個(gè)月中奧氮平的劑量提高到每天5mg。實(shí)施例1135歲女性，患有雙相II病癥，伴有驚恐攻擊和社會(huì)性焦慮癥。她持續(xù)一年接受每 天300mg的Effexor XR0對她給予每天IOOmg的喹硫平，持續(xù)三個(gè)月，沒有發(fā)生體重增加。 然而，在將喹硫平提高到每天200mg時(shí)，她在2周內(nèi)增重10磅(從152磅到162磅)。在進(jìn)一步給藥每天一次到每天兩次的0. 125mg普拉克索時(shí)，她在3周內(nèi)沒有進(jìn)一 步增重。在將普拉克索提高到0. 25mg AM&HS(在早晨和在就寢時(shí))持續(xù)3周之后，她增重 5磅。她被要求將劑量降低到每天兩次0. 125mg。這名患者由她的胃腸病醫(yī)生給予潑尼松，這使得她體重從167磅增加到185磅。因此，不能確定降低普拉克索劑量的特定影響。實(shí)施例1233歲女性，患有雙相I病癥。她在20歲到22歲時(shí)患有貪食癥，并患有社會(huì)性焦慮 癥和身體變形性精神障礙。在接受喹硫平的兩個(gè)試驗(yàn)中，她發(fā)生皮疹。她確診患有精神病 性抑郁癥，并被處方以每天5mg奧氮平，其被增加到每天20mg。她還接受拉莫三嗪和百憂解 (prozac)。她增重37磅(從145磅到182磅)。她開始接受每天兩次0. 25mg的普拉克索，并減重10磅(到172磅)。在接受普拉 克索大約2個(gè)月之后，空腹血糖(FBS)是6. 6mmol/L，膽固醇7. 5mmol/L，甘油三酯3. 6mmol/ L，與接受普拉克索之前相同。實(shí)施例1326歲女性，患有雙相NOS(未明確分類)伴隨強(qiáng)迫癥和驚恐攻擊。她在接受米氮 平(每天45mg)時(shí)增重20磅，在接受喹硫平(600mgHS (在就寢時(shí)))進(jìn)一步增重10磅，盡 管她進(jìn)行鍛煉和控制飲食。她開始接受最高每天兩次0. 25mg的普拉克索，并在三周內(nèi)減重5磅(從132磅到 127 磅)。實(shí)施例1440歲女性患者，患有創(chuàng)傷后精神緊張性障礙，伴有嚴(yán)重的抑郁癥。她被給予多種藥 物，包括Effexor XR、拉莫三嗪和苯二氮卓類。另外增加奧氮平(每天IOmg)和普拉克索(每天兩次0. 25mg)。她312磅的最初 體重保持了幾個(gè)月。實(shí)施例1528歲女性，患有雙相I病癥，伴有驚恐攻擊和邊緣型人格障礙。以前唯一有效對抗 躁狂癥的藥物是奧氮平，但是被拒絕了，是因?yàn)榛颊咭郧霸鲋?0磅?；颊咄馐褂妹刻?. 5_5mg奧氮平和每天0. 125-0. 25mg普拉克索的聯(lián)合給藥，沒 有發(fā)生體重增加。然而，由于成本她沒能繼續(xù)使用普拉克索，并且立即發(fā)生體重增加。因此， 停止了奧氮平且患者被送入醫(yī)院。實(shí)施例1622歲女性，患有雙相I病癥，伴隨與實(shí)施例15相似的驚恐攻擊和邊緣型人格障礙。 以前對于躁狂癥唯一有效的藥物是奧氮平，但是被拒絕了，是因?yàn)榛颊咭郧霸鲋?3磅?；颊咄馐褂妹刻?. 5-5mg奧氮平和每天0. 125-0. 25mg普拉克索的聯(lián)合給藥，沒 有發(fā)生體重增加。然而，由于成本她沒能繼續(xù)使用普拉克索，并且立即發(fā)生體重增加。因此， 停止了奧氮平且患者被送入醫(yī)院。根據(jù)前述的公開，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，在實(shí)踐本發(fā)明時(shí)可進(jìn)行改 變和修飾而不脫離其主旨或范圍。因此，意在權(quán)利要求和以后引入的權(quán)利要求解釋為在其 真正的范圍內(nèi)包括所有這種改變和修飾。ENDNOTES1.Zimmermann U, Kraus Τ, Himmerich H, Schuld A, PolImacherT (2003) Epidemiology,implications and mechanisms underIyingdrug-induced weight gain in psychiatric patients. 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權(quán)利要求
用于預(yù)防或減少接受精神病治療的患者的體重增加、I I型糖尿病和代謝性綜合癥中的一種或多種的方法，所述方法包括對患者給予與有效量的非典型抗精神病藥結(jié)合的有效量的多巴胺激動(dòng)劑。
2.權(quán)利要求1的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑選自普拉克索、溴隱亭、卡麥角林、培高利特、 羅匹尼洛和喹高利特。
3.權(quán)利要求2的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索。
4.權(quán)利要求2的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑是喹高利特。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中非典型抗精神病藥選自氯氮平、奧氮平、喹硫平 和利培酮。
6.權(quán)利要求5的方法，其中給予一種以上的非典型抗精神病藥。
7.權(quán)利要求1的方法，其中非典型抗精神病藥以與拮抗DA2受體相比更大的程度拮抗 5HT2受體。
8.權(quán)利要求1的方法，其中給予低劑量的多巴胺激動(dòng)劑。
9.權(quán)利要求3的方法，其中普拉克索的劑量低于每天1毫克。
10.權(quán)利要求9的方法，其中普拉克索的劑量為每天0.125-0. 5mg。
11.權(quán)利要求4的方法，其中喹高利特的劑量為每天25到50微克。
12.權(quán)利要求1的方法，其中多巴胺激動(dòng)劑是羅匹尼洛。
13.權(quán)利要求12的方法，其中羅匹尼洛的劑量為每天0.25到1. 0毫克。
14.權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其中精神病選自雙相I病癥、雙相II病癥、強(qiáng)迫 癥、驚恐攻擊、社會(huì)性的焦慮癥、外傷后應(yīng)激性障礙和抑郁癥。
15.預(yù)防或減少接受非典型抗精神病藥治療精神障礙的患者體重增加的方法，所述方 法包括將有效量的具有多巴胺激動(dòng)作用的化合物結(jié)合非典型抗精神病藥一起給藥。
16.組合物，包括有效量的多巴胺激動(dòng)劑以及有效量的非典型抗精神病藥。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中多巴胺激動(dòng)劑選自普拉克索、溴隱亭、卡麥角林、培高 利特、羅匹尼洛和喹高利特。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索。
19.權(quán)利要求17的組合物，其中多巴胺激動(dòng)劑是喹高利特。
20.權(quán)利要求16-19中任一項(xiàng)的組合物，其中非典型抗精神病藥選自氯氮平、奧氮平、 喹硫平和利培酮。
21.權(quán)利要求16-20中任一項(xiàng)的組合物，另外包括藥學(xué)有效的載體。
22.權(quán)利要求16-18、20或21中任一項(xiàng)的組合物，其中多巴胺激動(dòng)劑是單位劑型形式的 低于Img的普拉克索。
23.多巴胺激動(dòng)劑與非典型抗精神病藥聯(lián)合用于預(yù)防或減少與給藥抗精神病藥有關(guān)的 體重增加的用途。
24.權(quán)利要求23的用途，其中多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索。
25.權(quán)利要求23的用途，其中多巴胺激動(dòng)劑是喹高利特。
26.權(quán)利要求23的用途，其中非典型抗精神病藥選自溴隱亭、氯氮平、奧氮平、喹硫平 和利培酮。
全文摘要
描述了用于預(yù)防或減少接受非典型抗精神病藥治療精神病的患者的體重增加和相關(guān)代謝性綜合癥的方法和組合物。本發(fā)明包括對有需要的患者給予與有效量的非典型的抗精神病藥結(jié)合的有效量的多巴胺激動(dòng)劑。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，多巴胺激動(dòng)劑是普拉克索。多巴胺激動(dòng)劑可以以低劑量給藥，諸如每天低于1mg的普拉克索?？捎糜谂c多巴胺激動(dòng)劑一起給藥的非典型的抗精神病藥的實(shí)例包括氯氮平、奧氮平、喹硫平和利培酮。
文檔編號A61K31/551GK101888844SQ200880119794
公開日2010年11月17日 申請日期2008年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月5日
發(fā)明者凱文·謝爾尼斯帝德, 黛安娜·麥金托什 申請人:黛安娜·麥金托什;凱文·謝爾尼斯帝德