專利名稱：新的晶型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及波生坦的新的晶型以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及包含所述 晶型的藥物組合物以及所述組合物在治療患有內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病，例如，心血管疾病 如高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛的患者中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
波生坦，由結(jié)構(gòu)式(I )表示并且化學(xué)命名為4-叔丁基-N-[6-(2-羥基乙氧 基)-5- (2-甲氧基苯氧基)-2- (2-嘧啶基)-嘧啶-4-基]-苯磺酰胺，是一種內(nèi)皮素受體 拮抗劑。它可用于治療心血管疾病如高血壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛。波生坦目前被銷 售為Traeleer 并被指出用于治療肺動(dòng)脈高壓(PAH)以改善III級(jí)功能狀態(tài)的患者的運(yùn)動(dòng)
能力和癥狀。
權(quán)利要求
波生坦的晶型5，通過(guò)包括兩個(gè)或更多個(gè)峰的X射線衍射圖樣來(lái)表征，所述兩個(gè)或更多個(gè)峰選自在2θ值為4.02、6.12、8.38、9.39、10.04、15.26、17.72、17.98、18.81、19.28、20.31、21.05、27.57、31.91以及45.65±0.2°θ處的峰。
2.波生坦的晶型5，具有基本上如

圖1所示的XRPD跡線。
3.波生坦的晶型5，通過(guò)DSC跡線來(lái)表征，所述DSC跡線包括在約93°C士2°C和約 1960C 士2°C處的吸熱峰。
4.波生坦的晶型5，具有基本上如圖2所示的DSC跡線。
5.波生坦的晶型5，具有基本上如圖3所示的TGA跡線。
6.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型5的方法，包括以下 步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機(jī)溶劑中；(b)使結(jié)晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(c)分離從步驟(b)中獲得的所述結(jié)晶固體。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑包含乙酰乙酸乙酯。
8.根據(jù)權(quán)利要求6或7所述的方法，其中，在步驟(a)中加熱所述溶劑直到獲得透明溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(b)中通過(guò)冷卻所述溶液來(lái)沉 淀所述結(jié)晶固體。
10.根據(jù)權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)中通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離沉淀 的固體。
11.根據(jù)權(quán)利要求6-10中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在真空下干燥來(lái)自步驟(C)的分離 的固體，直至達(dá)到恒重。
12.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型5的方法，包括以下 步驟(a)加熱在乙酰乙酸乙酯中的波生坦直到獲得透明溶液；(b)冷卻來(lái)自步驟(a)的溶液直到沉淀物形成；以及(c)過(guò)濾來(lái)自步驟(b)的懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至達(dá)到恒重。
13.波生坦的晶型6，通過(guò)包括兩個(gè)或更多個(gè)峰的X射線衍射圖樣來(lái)表征，所述兩個(gè)或 更多個(gè)峰選自在2 θ值為3· 87、7· 51、8· 84、11· 14、18· 74以及23. 30士0.2 θ處的峰。
14.波生坦的晶型6，具有基本上如圖4所示的XRPD跡線。
15.波生坦的晶型6，通過(guò)DSC跡線來(lái)表征，所述DSC跡線包括在約78°C士2°C和約 1340C 士2°C處的吸熱峰。
16.波生坦的晶型6，具有基本上如圖5所示的DSC跡線。
17.波生坦的晶型6，具有基本上如圖6所示的TGA跡線。
18.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型6的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機(jī)溶劑以及可選的水中；(b)使結(jié)晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(C)分離從步驟(b)中獲得的所述結(jié)晶固體。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑、每種溶劑或一種或 多種所述溶劑是C1-C6醇。
20.根據(jù)權(quán)利要求18或19所述的方法，其中，在步驟(a)中，通過(guò)在丁_2_醇和戊醇中 加熱并添加水來(lái)溶解波生坦。
21.根據(jù)權(quán)利要求18-20中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(b)中，通過(guò)冷卻來(lái)自步驟 (a)的所述溶液并添加環(huán)己烷來(lái)沉淀所述固體。
22.根據(jù)權(quán)利要求18-21中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離來(lái)自步驟(b)的 沉淀的固體。
23.根據(jù)權(quán)利要求18-22中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在真空下干燥來(lái)自步驟(c)的分 離的固體，直至達(dá)到恒重。
24.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求13-17中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型6的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解或懸浮在包含一種或多種C1-Cf^ 的溶劑體系中；(b)將水加入到來(lái)自步驟(a)的溶液或懸浮液中，直到獲得透明溶液；(c)將來(lái)自步驟(b)的溶液冷卻至約20-40°C之間；(d)將環(huán)己烷加入到來(lái)自步驟(c)的溶液中，直到形成沉淀物；以及(e)過(guò)濾產(chǎn)生的沉淀固體并在約20-30°C之間在真空下干燥，直至達(dá)到恒重。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑體系包含丁-2-醇和 戊醇。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中，在步驟(a)中將溶劑加熱至約80°C。
27.波生坦的晶型7，通過(guò)包括兩個(gè)或更多個(gè)峰的X射線衍射圖樣來(lái)表征，所述兩個(gè) 或更多個(gè)峰選自在 2 θ 值為 3. 64,4. 23,4. 95,7. 04,7. 68,8. 23,9. 05,9. 66,10. 48,13. 95、 15. 20,16. 17,17. 37,18. 06,20. 03,22. 13 以及 23. 62士0. 2° θ 處的峰。
28.波生坦的晶型7，具有基本上如圖7所示的XRPD跡線。
29.波生坦的晶型7，通過(guò)DSC跡線來(lái)表征，所述DSC跡線包括在約75°C士2°C和約 1300C 士2°C處的吸熱峰。1
30.波生坦的晶型7，具有基本上如圖8所示的DSC跡線。
31.波生坦的晶型7，具有基本上如圖9所示的TGA跡線。
32.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在一種或多種有機(jī)溶劑中；(b)使結(jié)晶固體從步驟(a)中獲得的溶液中沉淀；以及(c)分離從步驟(b)中獲得的結(jié)晶固體。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中，在步驟(a)中，將波生坦溶解在所述溶劑或每 種溶劑中，直到獲得透明溶液。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中，在步驟(a)中通過(guò)加熱所述溶劑或每種 溶劑來(lái)溶解波生坦。
35.根據(jù)權(quán)利要求32-34中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑、每種溶劑或一種或多種所述溶劑是C1-C6醇。
36.根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑是環(huán)己 酮和正丁醇的混合物。
37.根據(jù)權(quán)利要求32-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述溶劑是環(huán)己 酮和乙醇的混合物。
38.根據(jù)權(quán)利要求32-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中，通過(guò)將正己烷加入到來(lái)自步驟 (a)的所述溶液中來(lái)沉淀所述結(jié)晶固體。
39.根據(jù)權(quán)利要求32-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)中通過(guò)過(guò)濾來(lái)分離所 述固體。
40.根據(jù)權(quán)利要求32-39中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在真空下干燥來(lái)自步驟(c)的分 離的固體，直至達(dá)到恒重。
41.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在環(huán)己酮和C1-C6醇的混合物中；(b)在約30分鐘內(nèi)將來(lái)自步驟(a)的溶液冷卻至約30°C，同時(shí)攪拌；(c)將正己烷加入到來(lái)自步驟(b)的所述溶液中以形成沉淀物，并攪拌懸浮液約2-5小 時(shí)；以及(d)過(guò)濾來(lái)自步驟(c)的所述懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至 達(dá)到恒重。
42.根據(jù)權(quán)利要求41所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述C1-C6醇是正丁醇。
43.根據(jù)權(quán)利要求41或42所述的方法，其中，在步驟(a)中通過(guò)加熱所述混合物來(lái)溶 解波生坦，直到獲得透明溶液。
44.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求27-31中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型7的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在環(huán)己酮和C1-C6醇的混合物中；(b)在約30分鐘內(nèi)將來(lái)自步驟(a)的溶液冷卻至約30°C，同時(shí)攪拌；(c)將正己烷加入到來(lái)自步驟(b)的所述溶液中以形成沉淀物，并攪拌懸浮液約15-25 小時(shí)之間；以及(d)過(guò)濾來(lái)自步驟(c)的所述懸浮液并在約20-40°C下在真空下干燥獲得的固體，直至 達(dá)到恒重。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的方法，其中，在步驟(a)中的所述C1-C6醇是乙醇。
46.根據(jù)權(quán)利要求44或45所述的方法，其中，在步驟(a)中通過(guò)加熱所述混合物來(lái)溶 解波生坦，直到獲得透明溶液。
47.波生坦的晶型8，通過(guò)包括兩個(gè)或更多個(gè)峰的X射線衍射圖樣來(lái)表征，所述兩個(gè)或 更多個(gè)峰選自在 2 θ 值為 9. 47,13. 41,14. 52,15. 46,15. 73,16. 35,16. 88,17. 99,18. 87、 19. 25,20. 53,21. 82,23. 02,23. 83,24. 61,24. 86,25. 13 以及 26. 03士0. 2° θ 處的峰。
48.波生坦的晶型8，具有基本上如圖10所示的XRPD跡線。
49.波生坦的晶型8，通過(guò)DSC跡線來(lái)表征，所述DSC跡線包括在約58°C士2°C和約 IlO0C 士2°C處的吸熱峰。
50.波生坦的晶型8，具有基本上如圖11所示的DSC跡線。
51.波生坦的晶型8，具有基本上如圖12所示的TGA跡線。
52.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型8的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦混合在一種或多種有機(jī)溶劑中；(b)過(guò)濾來(lái)自步驟(a)的混合物；(c)使結(jié)晶固體從步驟(b)中獲得的濾液中沉淀；以及(d)分離在步驟(c)中獲得的所述結(jié)晶固體。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的方法，其中，在步驟(a)中，加熱在乙酰乙酸乙酯、辛醇以及 乙酸正戊酯的混合物中的波生坦。
54.根據(jù)權(quán)利要求52或53所述的方法，其中，在步驟(b)中，在所述混合物仍然是熱的 時(shí)候在真空下過(guò)濾所述混合物。
55.根據(jù)權(quán)利要求52-54中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(c)中，通過(guò)冷卻所述濾液 來(lái)獲得所述結(jié)晶固體。
56.根據(jù)權(quán)利要求52-55中任一項(xiàng)所述的方法，其中，在步驟(d)中過(guò)濾所述結(jié)晶固體， 并在真空下干燥所述結(jié)晶固體，直至達(dá)到恒重。
57.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求47-51中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型8的方法，包括以 下步驟(a)將波生坦溶解在乙酰乙酸乙酯、辛醇以及乙酸正戊酯的混合物中；(b)在真空下過(guò)濾來(lái)自步驟(a)的溶液；(c)冷卻來(lái)自步驟(b)的濾液直到沉淀物形成；以及(d)過(guò)濾來(lái)自步驟(c)的所述沉淀物并在約20-40°C下在真空下干燥所述沉淀物，直至 達(dá)到恒重。
58.根據(jù)權(quán)利要求57所述的方法，其中，在步驟(a)中，通過(guò)將所述混合物加熱至約 90-110°C來(lái)溶解波生坦。
59.根據(jù)權(quán)利要求1-5、13-17、27-31或47-51中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型，包含小于 10%的波生坦的其它形式。
60.根據(jù)權(quán)利要求59所述的波生坦的晶型，包含小于5%的波生坦的其它形式。
61.根據(jù)權(quán)利要求60所述的波生坦的晶型，包含小于的波生坦的其它形式。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的波生坦的晶型，包含小于0.的波生坦的其它形式。
63.根據(jù)權(quán)利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-62中任一項(xiàng)所述的波生坦的晶型，用 于藥物。
64.根據(jù)權(quán)利要求63所述的波生坦的晶型，用于治療或預(yù)防內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病。
65.根據(jù)權(quán)利要求64所述的波生坦的晶型，其中，所述內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病是心血管疾病。
66.根據(jù)權(quán)利要求65所述的波生坦的晶型，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動(dòng)脈高 壓、缺血、血管痙攣或心絞痛。
67.根據(jù)權(quán)利要求66所述的波生坦的晶型，其中，所述心血管疾病是肺動(dòng)脈高壓。
68.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項(xiàng)所述的波生坦的一種或多種晶型、以及一種或多種藥用賦形劑。
69.根據(jù)權(quán)利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項(xiàng)所述的波生坦的一種或 多種晶型，或根據(jù)權(quán)利要求68所述的組合物在用于治療或預(yù)防內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病中 的應(yīng)用。
70.根據(jù)權(quán)利要求69所述的應(yīng)用，用于治療或預(yù)防心血管疾病。
71.根據(jù)權(quán)利要求70所述的應(yīng)用，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、 血管痙攣或心絞痛。
72.根據(jù)權(quán)利要求71所述的應(yīng)用，其中，所述心血管疾病是肺動(dòng)脈高壓。
73.一種治療或預(yù)防內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病的方法，包括給予需要其的患者治療或預(yù) 防有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-5、13-17、27-31、47-51或59-67中任一項(xiàng)所述的波生坦的一種 或多種晶型，或根據(jù)權(quán)利要求68所述的組合物。
74.根據(jù)權(quán)利要求73所述的方法，其中，所述內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病是心血管疾病。
75.根據(jù)權(quán)利要求74所述的方法，其中，所述心血管疾病是高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、 血管痙攣或心絞痛。
76.根據(jù)權(quán)利要求75所述的方法，其中，所述心血管疾病是肺動(dòng)脈高壓。
77.根據(jù)權(quán)利要求73-76中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述患者是哺乳動(dòng)物。
78.根據(jù)權(quán)利要求77所述的方法，其中，所述哺乳動(dòng)物是人。
全文摘要
本發(fā)明涉及波生坦的新的晶型以及它們的制備方法。另外，本發(fā)明涉及包含所述晶型的藥物組合物以及所述組合物在治療患有內(nèi)皮素受體介導(dǎo)的疾病，例如，心血管疾病如高血壓、肺動(dòng)脈高壓、缺血、血管痙攣以及心絞痛的患者中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/506GK101939303SQ200880122464
公開日2011年1月5日 申請(qǐng)日期2008年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2007年10月24日
發(fā)明者賓杜·馬諾杰庫(kù)馬, 普拉卡什·班索德, 桑迪普·梅克德, 蘇納達(dá)·菲德塔爾, 達(dá)塔特拉亞·希恩德, 阿沛·蓋頓德 申請(qǐng)人:基因里克斯(英國(guó))有限公司