專利名稱:用于治療哮喘、copd、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及嘧啶衍生物、其制備方法、含有其的藥物組合物以及其在治療中的用 途。免疫系統(tǒng)由先天性免疫和獲得性免疫構(gòu)成,兩者共同作用以保護(hù)宿主免受細(xì)菌 引起的感染。已經(jīng)顯示的是,先天性免疫可以通過在免疫細(xì)胞表面表達(dá)的toll樣受體 (toll-like receptor, TLR)來識別保守的病原體相關(guān)分子模式。對侵入的病原體進(jìn)行識 別,然后觸發(fā)細(xì)胞因子的產(chǎn)生(包括干擾素α (IFNci),上調(diào)吞噬細(xì)胞上的共刺激分子,由 此調(diào)節(jié)T細(xì)胞的功能。因此,先天性免疫與獲得性免疫緊密相關(guān),且可以影響獲得性反應(yīng)的 發(fā)展和調(diào)節(jié)。TLR是I型跨膜受體家族,其特征在于NH2末端的富含亮氨酸的胞外重復(fù)結(jié)構(gòu)域 (LRR)和COOH末端的胞內(nèi)尾部,所述尾部含有稱為Toll/IL-Ι受體(TIR)同源性結(jié)構(gòu)域的 保守區(qū)域。該胞外結(jié)構(gòu)域含有可變數(shù)目的LRR,其被認(rèn)為參與配體結(jié)合。迄今已經(jīng)在人類和 小鼠中描述了十一種TLR。它們在配體特異性、表達(dá)方式和它們可以誘導(dǎo)的靶標(biāo)基因方面彼 此不同。已經(jīng)開發(fā)了通過TLR發(fā)揮作用的配體(也稱為免疫應(yīng)答調(diào)節(jié)劑(IRM),例如在美國 專利4689338中所述的咪唑并喹啉衍生物,其包括治療生殖器疣的咪喹莫特(Imiquimod), 和在WO 98/01448和WO 99/28321中所述的腺嘌呤衍生物。
發(fā)明內(nèi)容
本專利申請描述了一類具有免疫調(diào)節(jié)性質(zhì)的通過TLR7發(fā)揮作用的嘧啶衍生物, 其可用于治療病毒性疾病或者變應(yīng)性疾病和腫瘤。本發(fā)明因此提供了式(I)的化合物或者其藥用鹽
背景技術(shù):
R2 代表 R3代表氫原子或者C1-C3烷基;R4 代表(I)C3-C8環(huán)烷基A1-C8烷基、C2-C8烯基或者C2-C8炔基,所述基團(tuán)各自可任選被一 個或者多個獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和C3-C6環(huán)烷基的取代基取 代,或者(ii)基團(tuán) 其中m為1或者2,q為O、1或者2并且每個R獨(dú)立代表鹵素原子、羥基、甲基、氰 基、三氟甲基、甲基-S(O)h-或者甲氧基;X1代表氧原子、硫原子、NH或者CH2 ;X2和X4各自獨(dú)立代表鍵、氧原子或者硫原子;R5和R5a各自獨(dú)立代表氫原子或者C1-C3烷基;R6代表任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基.C1-C3烷氧基、甲基磺?;?、 甲基噻唑基和NRwR11的取代基取代的C1-C6烷基,或者R6代表任選被C1-C6烷基取代的飽和 雜環(huán)基;j 為 1 或者 2 ;每個R7獨(dú)立代表氫原子、鹵素原子、羥基、甲基、氰基、鹵代甲氧基或者甲氧基;Z1代表C2-C6亞烷基或者C3-C8亞環(huán)烷基;X3 代表 NR12、> N-COR12, CONR12, NR12CO, SO2NR12, > N-SO2R12, NR12SO2, NR12CONRi3, NR13CONRI2、S(O)p 或者 0;ρ 為 0、1 或者 2;Y1代表單鍵或者C1-C6亞烷基;A代表單環(huán)或者二環(huán)C6-Cltl芳基或者含有1-3個環(huán)雜原子的單環(huán)或者二環(huán)C5-C12
Av^z(CH2)m-OH
14雜芳基;R8代表任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基、NRHn C1-C3烷氧基的取 代基取代的C1-C6烷基;η 為 0、1 或者 2;每個R9獨(dú)立代表鹵素、氰基、羥基、巰基、C1-C3烷基、C1-C3羥基烷基、C1-C3鹵代烷 基、C1-C3烷氧基、C1-C3鹵代烷氧基、C1-C3烷基硫基、C1-C3烷基磺?;蛘逤1-C3烷基亞磺 ?;?;R10和R11各自獨(dú)立代表氫、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基,或者Rw和R11與它們所 連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S(O)v或者NR36的 額外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被C1-C6烷基(所述烷基本身任選被C1-C6烷氧基取代)或者 二 -C1-C6烷基氨基取代;R12代表氫原子、飽和或者不飽和的含有至少一個成環(huán)基團(tuán)(ring group) 0、S (0) t、 N或者NR14的3至8元雜環(huán)基、C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基,所述C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷 基任選被一個或者多個獨(dú)立選自NR15R16和R17的取代基取代,或者R12為C1-C6亞烷基,所述亞烷基可與在C2-C6亞烷基Z1中的碳原子連接以形成飽 和的4至7元含氮環(huán);R14、R22 和 R35 各自獨(dú)立代表氫原子、CO2R18, S (O)wR18, COR19, C「C6 烷基、C2-C6 烯基、 C2-C6炔基或者C3-C8環(huán)烷基,所述基團(tuán)各自可任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、OR2q 和NR2°R21的取代基取代;R15和R16各自獨(dú)立代表氫原子、含有至少一個成環(huán)基團(tuán)0、S(O)z或者NR22的3至 8元飽和雜環(huán)基W1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基,所述C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基任選被一個 或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、S (0) aR23、OR24、CO2R24, OC (0) R24、SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25或者含有至少一個成環(huán)基團(tuán)0、S(O)b或者NR25的3至8元飽和雜環(huán)基 的取代基取代,或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成飽和的3至8元雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮 原子和任選的一個或者多個獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?;念~外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被一 個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、S (0) dR27、OR27、CO2R27, COR27、OC (0) R27、SO2NR27R28, CONR27R28, NR27R28, NR27SO2R29, NR27COR28, C「C6鹵代烷基、C3-C8環(huán)烷基、C「C6烷基、芳基和雜芳基的取代 基取代,所述C3-C8環(huán)烷基.C1-C6烷基、芳基和雜芳基任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰 基、S (0) fR3。、OR3。、CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 和 NR3ciR31 的取代基取代;R17 代表鹵素、氰基、C「C3 鹵代烷氧基、CO2R32, S (0) gR32、OR32、SO2NR32R34, CONR32R34, NR32SO2R33, NR32CO2R33, NR32COR34或者含有成環(huán)基團(tuán)NR35的3至8元飽和雜環(huán)基;&、13、(1、廠8、11、扒¥、《和2各自獨(dú)立代表0、1或者2 ;R18、R26、R29和R33各自獨(dú)立代表C1-C6烷基或者C3-C6環(huán)烷基;R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32 和 R34 各自獨(dú)立代表氫原子、C1-C6 烷基或者C3-C6環(huán)烷基;和R36代表氫原子或者C1-C3烷基。在本說明書的上下文中,除非另有說明,烷基、烯基或者炔基取代基或者在取代基 中的烷基、烯基或者炔基部分可為直線型或者分支型。C1-C8烷基基團(tuán)/部分的例子包括甲基、乙基、丙基、2-甲基-1-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、 2-甲基-3-丁基、2,2_ 二甲基-1-丙基、2-甲基-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊 基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2,2_ 二甲基-1-丁基、3,3_ 二甲 基-1- 丁基、2-乙基-1- 丁基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正 庚基和正辛基。C2-C8烯基基團(tuán)/部分的例子包括乙烯基、丙烯基、1- 丁烯基、2- 丁烯基、 1-戊烯基、1-己烯基、1-庚烯基、1-辛烯基、1,3- 丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基 和1,4_己二烯基。C2-C8炔基基團(tuán)/部分的例子包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基(炔丙 基)或者2-丁炔基。類似地,亞烷基基團(tuán)/部分可為直線型或者分支型。C1-C6亞烷基基團(tuán)/部分的例 子包括亞甲基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基、亞正戊基、亞正己基、1-甲基亞乙基、2-甲基 亞乙基、1,2-二甲基亞乙基、1-乙基亞乙基、2-乙基亞乙基、1-、2_或者3-甲基亞丙基和 1-、2-或者3-乙基亞丙基。C3-C8環(huán)烷基(亞C3-C8環(huán)烷基)為環(huán)丙基(亞環(huán)丙基)、環(huán)丁 基(亞環(huán)丁基)、環(huán)戊基(亞環(huán)戊基)、環(huán)己基(亞環(huán)己基)、環(huán)庚基(亞環(huán)庚基)或者環(huán)辛 基(亞環(huán)辛基)。C1-C6鹵代烷基或者C1-C6鹵代烷氧基取代基/部分將含有至少一個鹵素 原子,例如一、二、三、四或者五個鹵素原子,所述C1-C6鹵代烷基或者C1-C6鹵代烷氧基取代 基/部分的例子包括三氟甲基、三氟甲氧基或者五氟乙基。C1-C6羥基烷基取代基/部分將 含有至少一個羥基,例如一、二、三、或者四個羥基,所述C1-C6羥基烷基取代基/部分的例子 包括-CH20H、_CH2CH20H、-CH2CH2CH2OH和-CH(CH2OH)215不飽和環(huán)(不飽和雜環(huán))將是部分不 飽和或者完全不飽和的。二-C1-C6烷基氨基中的烷基可以相同或者不同。當(dāng)R6代表任選 被NRwR11取代的C1-C6烷基(其中Rki和R11與它們所連接的氮原子一起形成任選取代的4 至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S (0) v或者NR36的額外環(huán)雜原子)時,應(yīng)該理 解的是,該環(huán)可以通過任一適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子(無論是碳原子還是雜原子)與烷基鏈相連。相 同的說明應(yīng)用于在R12中定義的3至8元飽和或者不飽和雜環(huán)和在R15、R16和R17中定義的 雜環(huán)。芳基基團(tuán)/部分可以含有6至10個碳原子,且可以為單環(huán)或者其中兩個或者更多 個環(huán)進(jìn)行稠合的多環(huán)(例如二環(huán)或者三環(huán))。雜環(huán)基團(tuán)為這樣的環(huán),其可以是飽和的、部分不飽和的或者不飽和的,且含有3至 20個原子,至少一個且適當(dāng)?shù)貫?至4個原子為選自氧、硫和氮的雜原子。環(huán)可以為單環(huán)、 稠環(huán)、橋環(huán)或者螺二環(huán)雜環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有約3至12個環(huán)原子(其中有1至5 個選自N、0和S的雜原子),且適當(dāng)?shù)貫?至7個環(huán)原子。二環(huán)雜環(huán)在環(huán)中含有7至17個 環(huán)原子,且適當(dāng)?shù)貫?至12個環(huán)原子。二環(huán)雜環(huán)含有約7至約17個環(huán)原子,且適當(dāng)?shù)貫? 至12個環(huán)原子。二環(huán)雜環(huán)可以為稠環(huán)、螺環(huán)或者橋環(huán)系統(tǒng)。飽和的或者部分飽和的雜環(huán)基團(tuán)的例子包括環(huán)狀醚(環(huán)氧乙烷類)諸如環(huán)氧 乙烷、四氫呋喃、二噁烷和取代的環(huán)狀醚。含氮雜環(huán)包括例如氮雜環(huán)丁烷、吡咯烷、哌啶、 哌嗪、四氫三嗪、四氫吡唑等。典型的含硫雜環(huán)包括四氫噻吩、1,3-二硫雜環(huán)戊烯-2-基 (dihydro-1, 3-dithiol-2-yl)和硫雜環(huán)庚烷 _4_ 基(hexahydrothi印in-4-yl)。其他雜環(huán) 包括氧雜硫雜環(huán)戊烯-4-基(dihydro-oxathiol-4-yl)、四氫-噁唑基、四氫-噁二唑基、 四氫二噁唑基、四氫_噁噻唑基、六氫三嗪基、四氫_噁嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、四氫嘧啶 基、二氧雜環(huán)戊烯基、八氫苯并呋喃基、八氫苯并咪唑基和八氫苯并噻唑基。就含硫雜環(huán)而
16言,也包括含有SO或者SO2基團(tuán)的氧化含硫雜環(huán)。例子包括四氫噻吩的硫氧化物形式和砜 形式。帶有1或者2個氧代或者硫代取代基的雜環(huán)基的適當(dāng)例子為例如2-氧代吡咯烷基、
2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2,5-二氧代吡咯烷 基、2,5- 二氧代咪唑烷基或者2,6- 二氧代哌啶基。本質(zhì)上為芳香性的雜環(huán)基團(tuán)被稱為“雜芳基”。這些基團(tuán)為具有芳香性的單環(huán)雜 環(huán)、二環(huán)雜環(huán)或者多環(huán)雜環(huán),其含有一個或者多個(例如1至4個)選自N、0、和S的雜原 子。術(shù)語雜芳基包括一價雜芳基和二價雜芳基。雜芳基的例子包括呋喃基、吡咯基、噻吩 基、噁唑基、異噁唑基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三唑基、四 唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、1,3,5-三嗪基、苯并呋喃基、吲哚基、異吲哚基、苯并 噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻唑基、吲唑基、嘌呤基、苯并呋咱基、 喹啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、噌啉基、蝶啶基、二氮雜萘基、咔唑基、吩嗪基、苯并 異喹啉基、吡啶并吡嗪基、噻吩并[2,3-b]呋喃基、2H-呋喃并[3,2-b]吡喃基、5H-吡啶并 [2,3-d]_鄰-噁嗪基、IH-吡唑并[4,3-d]噁唑基、4H-咪唑并[4,5_d]噻唑基、吡嗪并[2,
3-d]噠嗪基、咪唑并[2,l-b]噻唑基、咪唑并[l,2-b][l,2,4]三嗪基。“雜芳基”也涵蓋這 樣的環(huán)系,其中至少一個環(huán)是芳香環(huán),其含有一個或者多個選自0、S和N的雜原子,且一個 或者多個其他環(huán)是非芳香性的飽和的或者部分不飽和的環(huán),其任選含有一個或者多個選自 0、S和N的雜原子,例如1,2,3,4-四氫-1,8-二氮雜萘基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3_b] 吡嗪基和3,4- 二氫-2H-吡啶并[3,2-b] [1,4]噁嗪基。為了避免疑問,應(yīng)該理解的是,對式(I)中的雜環(huán)的定義不意在包括不穩(wěn)定的結(jié) 構(gòu)或者任何0-0、O-S或者S-S鍵,且如果存在取代基,則取代基可與任一適當(dāng)?shù)沫h(huán)原子相 連。當(dāng)將式(I)中的任一化學(xué)部分或者基團(tuán)描述成被任選取代時,應(yīng)該理解的是,該 部分或者基團(tuán)可以是未取代的或者被一個或者多個指明的取代基取代。應(yīng)該理解的是,將 對取代基的數(shù)目和性質(zhì)進(jìn)行選擇,從而避免不理想的立體化學(xué)組合。
圖IA是2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙 酸4-( 二甲基氨基)丁基酯單糖精鹽(monosaccharin salt)的X射線粉末衍射圖。圖IB是與圖IA的X射線衍射圖中所顯示的峰對應(yīng)的2 θ值和d_間距的列表。
具體實施例方式R1代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),C1-C6烷氧基,優(yōu)選為C1-C4烷氧基(例如甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基或者正己氧基),或者 C1-C6烷基硫基,優(yōu)選為C1-C4烷基硫基(例如甲基硫基、乙基硫基、正丙基硫基、異丙基硫 基、正丁基硫基、異丁基硫基、叔丁基硫基、正戊基硫基或者正己基硫基)。在本發(fā)明的一個實施方案中,R1代表C1-C6烷基,特別是甲基。在本發(fā)明的一個實施方案中,R3代表氫原子。在本發(fā)明的一個實施方案中,R4代表C3-C8環(huán)烷基,優(yōu)選為(3_(6環(huán)烷基,(^-(8烷
17基,優(yōu)選為C4-C8烷基或者C5-C7烷基,C2-C8烯基,優(yōu)選為C4-C7烯基,或者C2-C8炔基,優(yōu)選為 C4-C7炔基,所述基團(tuán)各自可任選被一個或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選 自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、羥基、C1-C6烷氧基(優(yōu)選為C1-C4烷氧基)、C1-C6烷基硫 基(優(yōu)選為C1-C4烷基硫基)和C3-C6環(huán)烷基(優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基)的取代基取代。在另一個實施方案中,R4代表C1-C8烷基,特別是任選被羥基取代的C4-C7烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中,R2代表基團(tuán)(Ia)。在本發(fā)明的一個實施方案中,X1代表硫原子,或者特別是CH2。X2優(yōu)選地代表鍵或者氧原子。在一個實施方案中,X2代表鍵。R5優(yōu)選地代表氫原子。R6代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、 異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),所述基團(tuán)任選被一個或者多個(例如一、二、三或者 四個取代基)獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基.C1-C3烷氧基、甲基磺?;?、甲基噻唑基和NRkiR11的 取代基取代,或者R6代表飽和雜環(huán),例如5至6元飽和雜環(huán)諸如哌啶,所述雜環(huán)任選被C1-C6 烷基(優(yōu)選為C1-C4烷基)取代,特別是被甲基取代。在一方面,R6代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),所述基團(tuán)任選被一個或者多個(例如一、 二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羥基、C1-C3烷氧基 和NRiqR11的取代基取代。在另一方面,R6代表C1-C6烷基,特別是甲基。在另一方面,R6代 表被NRiqR11取代的C1-C6烷基。每個R7獨(dú)立代表氫原子、鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)原子、羥基、甲基、氰基、鹵 代甲氧基或者甲氧基。在另一方面,j為1且R7代表氫、羥基、氟或者甲氧基。Rltl和R11各自獨(dú)立代表氫,C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、 異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷 基,或者Rki和R11與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán),優(yōu)選為5至6元飽和 雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S (O)v或者NR36的額外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被C1-C6烷 基(優(yōu)選為C1-C4烷基)(所述烷基本身任選被C1-C6烷氧基(優(yōu)選為C1-C4烷氧基)(例如 甲氧基或者乙氧基)取代)或者二-C1-C6烷基氨基(例如二甲基氨基)取代。在一方面,Rltl和R11各自獨(dú)立代表氫,C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙 基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選 為C5-C6環(huán)烷基,或者Rw和R11與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán),優(yōu)選為 5至6元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S(O)v或者NR36的額外環(huán)雜原子。在另一方面,Rki和R11各自代表甲基,或者Rki和R11與它們所連接的氮原子一起形 成5至6元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S (0) v或者NR36的額外環(huán)雜原子,該雜環(huán) 任選被C1-C2烷基(所述烷基本身任選被甲氧基取代)或者二甲基氨基取代。在另一方面,Rki和R11各自代表甲基,或者Rki和R11與它們所連接的氮原子一起形 成6元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)含有選自氧或者NR36的額外環(huán)雜原子。在一個可選擇的實施方案中,R2代表基團(tuán)(Ib)。 Z1代表C2-C6亞烷基,優(yōu)選為C2-C4亞烷基,或者C3-C8亞環(huán)烷基,優(yōu)選為C5-C6亞環(huán)
18烷基。在一方面,Z1代表直線型的C2-C6亞烷基,特別是直線型的C3-C4亞烷基。在一方面,X3代表 NR12、> N-COR12、NR12CO 或者 > N-SO2R12。Y1代表單鍵,或者C1-C6亞烷基,優(yōu)選為C1-C4亞烷基。在一方面,Y1代表C1-C6亞 烷基,特別是亞甲基。X4優(yōu)選地代表鍵或者氧原子。在一個實施方案中,X4代表鍵。R5a優(yōu)選地代表氫原子。A代表單環(huán)或者二環(huán)C6-Cltl芳基或者單環(huán)或者二環(huán)C5-C12雜芳基,所述雜芳基含有 1至3個獨(dú)立選自氮、氧和硫的環(huán)雜原子。在一方面,A代表苯基環(huán)。R8代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異 丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),所述烷基任選被一個或者多個(例如一、二、三或者四 個取代基)獨(dú)立選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羥基、NRkiR11和C1-C3烷氧基的取 代基取代。在一方面,R8代表C1-C6烷基,特別是甲基。當(dāng)η為1或者2時,每個R9獨(dú)立代表鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、羥基、巰 基、C1-C3烷基(例如甲基或者乙基KC1-C3羥基烷基(例如羥基甲基KC1-C3鹵代烷基(例 如三氟甲基)、C1-C3烷氧基(例如甲氧基或者乙氧基)、C1-C3鹵代烷氧基(例如三氟甲氧 基)^C1-C3烷基硫基(例如甲基硫基或者乙基硫基)^C1-C3烷基磺?;?例如甲基磺酰基) 或者C1-C3烷基亞磺?;?例如甲基亞磺酰基)。在一方面,η為0。R12代表氫原子,3至8元飽和或者不飽和雜環(huán)基,特別是5至8元飽和或者不飽和 雜環(huán)基(所述雜環(huán)基含有至少一個(例如一、二、三或者四個成環(huán)基團(tuán))獨(dú)立選自o、s(o)t、 N或者NR14的成環(huán)基團(tuán)),C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、 正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基,所述 烷基或者環(huán)烷基任選被一個或者多個(例如一、二或者三個取代基)獨(dú)立選自NR15R16和R17 的取代基取代,或者R12為C1-C6亞烷基,所述亞烷基可與在C2-C6亞烷基Z1中的碳原子連接以形成飽 和的4至7元含氮環(huán)。在本發(fā)明的一個實施方案中,R12代表氫原子,5或者6元飽和或者不飽和雜環(huán)基 (所述雜環(huán)基含有一個或者兩個獨(dú)立選自N和NR14的成環(huán)基團(tuán)),或者C1-C6烷基,優(yōu)選為 C1-C4烷基,所述烷基任選被一個或者多個(例如一、二或者三個取代基)獨(dú)立選自NR15R16 和R17的取代基取代。在另一個實施方案中,R12代表氫原子、含有兩個獨(dú)立選自N和NR14的成環(huán)基團(tuán)的 5元不飽和雜環(huán)基或者任選被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中,R14代表C1-C6烷基,特別是甲基。R15和R16各自獨(dú)立代表氫原子,3至8元飽和雜環(huán)基(所述雜環(huán)基含有至少一個 成環(huán)基團(tuán)0、S (0) z或者NR22),CfC6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙 基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基, 所述烷基或者環(huán)烷基任選被一個或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、S (0) aR23、OR24、C02R24、OC (0) R24、SO2NR24R25, CONR24R25, NR24R25, NR24SO2R26, NR24COR25或者含有至少一個成環(huán)基團(tuán)0、S(O)b或者NR25的3至8元飽和雜環(huán)基 的取代基取代,或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成3至8元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮原 子和任選的一個或者多個(例如一、二或者三個)獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺酰基的額外環(huán)雜 原子,該雜環(huán)任選被一個或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素(例如 氟、氯、溴或者碘)、氰基、S (0) dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC (0) R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、 NR27SO2R29、NR27COR28、C1-C6 (優(yōu)選為 C1-C4)鹵代烷基、C3-C8 (優(yōu)選為 C3-C6)環(huán)烷基、C1-C6 (優(yōu) 選為C1-C4)烷基、芳基和雜芳基的取代基取代,所述環(huán)烷基、烷基、芳基和雜芳基任選被一 個或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素、氰基、S(O)fR30, 0R3°、CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 和 NR3qR31 的取代基取代。在本發(fā)明的一個實施方案中,R15和R16各自獨(dú)立代表氫原子,或者C1-C6烷基,優(yōu)選 為C1-C4烷基,所述烷基任選被一個或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵 素、氰基、S (0) aR23、OR24、CO2R24、OC (0) R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25 或 者含有至少一個成環(huán)基團(tuán)0、S(O)b或者NR25的3至8元飽和雜環(huán)基的取代基取代。在另一個實施方案中,R15和R16各自獨(dú)立代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基,更優(yōu) 選為C1-C2烷基,所述烷基任選被OR24取代。在一個可選擇的實施方案中,R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成3至8元 飽和雜環(huán),特別是5至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮原子和任選的一個或者多個(例 如一、二或者三個)獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?;念~外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被一個或者 多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素(例如氟、氯、溴或者碘)、氰基、OR27、 CO2R27, COR27、C1-C6 (優(yōu)選為C1-C4)烷基和芳基的取代基取代,所述烷基和芳基任選被一個 或者多個(例如一、二、三或者四個取代基)獨(dú)立選自鹵素、氰基、S(0)fR3°、OR30, CO2R30, SO2NR30R31, CONR30R31 和 NR3qR31 的取代基取代。在另一個實施方案中,R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成5至7元飽和 雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮原子和任選的第二個環(huán)氮原子或者環(huán)氧原子,該雜環(huán)任選被0R27、 CO2R27XOR27X1-C3烷基或者苯基取代,所述烷基或者苯基任選被S (0) fR30或者NR3°R31取代。在本發(fā)明的一個實施方案中,R17代表C02R32。R18、R26、R29和R33各自獨(dú)立代表C1-C6烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正 丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選SC5-C6 環(huán)烷基。R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32 和 R34 各自獨(dú)立代表氫原子,C1-C6 烷基,優(yōu)選為C1-C4烷基(例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基 或者正己基),或者C3-C6環(huán)烷基,優(yōu)選為C5-C6環(huán)烷基。在本發(fā)明的一個實施方案中,R1代表甲基;R2 代表
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COG>R6(Ia)或者
/IvR3代表氫原子;R4代表任選被羥基取代的C4-C7烷基;X1 代表 CH2;X2代表鍵或者氧原子;R5代表氫原子;R6代表任選被NRiqR11取代的C1-C6烷基;j 為 1 ;R7代表氫原子、鹵素(特別是氟)原子或者甲氧基;Z1代表C3-C4亞烷基;X3 代表 NR12、> N-COR12、NR12CO 或者 > N-SO2R12 ;Y1代表亞甲基;X4代表鍵或者氧原子;R5a代表氫原子;A代表單環(huán)或者二環(huán)C6-Cltl芳基(特別是苯基);R8代表甲基;η 為 0;R10和R11各自代表甲基,或者Rki和R11與它們所連接的氮原子一起形成6元飽和 雜環(huán),所述雜環(huán)含有選自氧或者NR36的額外環(huán)雜原子;R12代表氫原子、含有兩個獨(dú)立選自N和NR14的成環(huán)基團(tuán)的5元不飽和雜環(huán)基或者 任選被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基;R14代表甲基;R15和R16各自獨(dú)立代表任選被OR24取代的C1-C2烷基,或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成5至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮 原子和任選的第二個環(huán)氮原子或者環(huán)氧原子,該雜環(huán)任選被OR27、CO2R2^COR27X1-C3烷基或 者苯基取代,所述烷基或者苯基任選被S (0) fR30或者NR3°R31取代;f 為 2 ;R17 代表 CO2R32 ;禾口R24、R27、R3°、R31和R32各自獨(dú)立代表氫原子或者甲基。在本發(fā)明的另一個實施方案中,R1代表甲基;R2 代表 R3代表氫原子;R4代表任選被羥基取代的C4-C7烷基;X1代表硫原子或者CH2 ;X2代表鍵或者氧原子;R5代表氫原子;R6代表任選被羥基、甲基磺?;?、甲基噻唑基或者NRkiR11取代的C1-C6烷基,或者 R6代表任選被C1-C6烷基取代的5至6元飽和雜環(huán)基;j為 1;R7代表氫原子、鹵素(特別是氟)原子、羥基或者甲氧基;Z1代表C3亞烷基;X3 代表 NR12、> N-COR12、NR12CO 或者 > N-SO2R12 ;Y1代表亞甲基;X4代表鍵或者氧原子;R5a代表氫原子;A代表單環(huán)或者二環(huán)C6-Cltl芳基(特別是苯基);R8代表甲基;η 為 0;R10和R11各自代表甲基,或者Rw和R11與它們所連接的氮原子一起形成5或者6元 飽和雜環(huán),所述雜環(huán)任選含有選自氧、S (O)v或者NR36的額外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被C1-C6 烷基(所述烷基本身任選被C1-C6烷氧基取代)或者二 -C1-C6烷基氨基取代;ν 為 2;R12代表氫原子、含有一個或者兩個獨(dú)立選自N和NR14的成環(huán)基團(tuán)的5至6元飽和 或者不飽和雜環(huán)基或者任選被NR15R16或者R17取代的C1-C3烷基;R14代表甲基;R15和R16各自獨(dú)立代表任選被OR24取代的C1-C2烷基,或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成5至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮 原子和任選的第二個環(huán)氮原子或者環(huán)氧原子,該雜環(huán)任選被OR27、CO2R2^COR27X1-C3烷基或 者苯基取代,所述烷基或者苯基任選被S (0) fR30或者NR3°R31取代;f 為 2 ;R17 代表 CO2R32 或者 S (O)gR32;
g 為 0;和R24、R27、R3°、R31和R32各自獨(dú)立代表氫原子或者甲基。本發(fā)明的化合物的實施例包括2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,2-(4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ( 二甲基 氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ( 二甲基 氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S)-1-(2- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)(3_ (2-甲 氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2_氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_甲基 哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯, 2- (3- ((N- (3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_羥基 哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((2-(4-乙酰基 _1,4_ 二氮雜環(huán)庚烷 基)_N-(3-(2_ 氨基 _4_ 甲 基-6_(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2-(4-(3_(二 甲基氨基)丙基)哌嗪-ι-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ((2_羥 基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)(3_ (2_甲氧基_2_氧 代乙基)芐基)氨基)-4_氧代丁酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_4_ ( 二甲基 氨基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)甲基磺酰氨 基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_1_甲 基-IH-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ((2-甲 氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_3_ ( 二甲基 氨基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丁基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((3- (2-氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)丙基氨 基)甲基)苯基)乙酸甲酯,
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(S) -2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)丙 基)-2-( 二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基) 乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯基)乙酸 甲酯,2- (4- (2- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代 乙基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- (2- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代 乙基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 氧基)乙酸甲酯,2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2-(3-(4_(甲 基磺酰基)苯基)哌啶-ι-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_嗎啉代 乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_苯基 哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_(哌 啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_嗎 啉代乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_ ( 二 甲基氨基)乙基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_( 二 甲基氨基)丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_ (4_甲 基哌嗪-1-基)乙基酯,2- (3- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_4_羥基苯基)乙
24酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯氧基) 乙酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(3_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_氟 苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯 基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)甲基哌 啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (甲基硫 基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (2_羥基丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧 基苯基)乙酸甲酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基) 乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸3_ ( 二 甲基氨基)-2,2-二甲基丙基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_(4_甲 基哌嗪-1-基)丙基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 二 甲基氨基)丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_嗎 啉代丙基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1_甲
25基哌啶-4-基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1_甲 基哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_ (吡 咯烷-1-基)丁基酯,2-(4-((2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1_(2_甲 氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_ (4_甲 基哌嗪-1-基)丁基酯,(4-{[2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4_(1, 1- 二氧化硫嗎啉-4-基)丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_嗎 啉代丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2_(1_甲 基哌啶-4-基)乙基酯,2-(4-((2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌 啶-4-基甲基酯,2-(4-((2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_(4_(二 甲基氨基)哌啶-ι-基)丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸(1-甲 基哌啶-4-基)甲基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基_4_ (1_羥基戊_2_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯 基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4-(批咯烷-1-基)丁基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯,
26
2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 4_ (吡咯烷-1-基)丁基酯,(S)-2-(3_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲 氧基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基) 乙酸(I-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_ (吡 咯烷-1-基)丁基酯,2- (3- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙 酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2- (3- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_ (吡 咯烷-1-基)丁基酯,2- (3- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸(1-甲 基哌啶-4-基)甲基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸2-羥基乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4-(4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4-羥基丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸3-(甲基磺?;?丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸3-羥基丙基酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,2- (4- (2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌 啶-4-基)甲基酯,2-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基硫基)苯基)乙酸4_(吡咯 烷-1-基)丁基酯, 2- (3- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙 酸4-( 二甲基氨基)丁基酯, 2- (3- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_羥基苯基)乙酸 甲酯,(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸2-(1_甲基哌啶-4-基)乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸2-(4_甲基噻唑-5-基)乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 4_( 二甲基氨基)丁基酯,或者其藥用鹽。應(yīng)該注意的是,上述的每種化合物均代表本發(fā)明的一個具體的且獨(dú)立的方面。本發(fā)明也提供了用于制備如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽的方法,其包 括(a)當(dāng)R2代表式(Ia)的基團(tuán)時,使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng),式(II)的化合物如下
(π)其中么父^^^!^鏟和礦如式(I)中所定義,式(III)的化合物如下R6-OH其中R6如式⑴中所定義;或者(b)當(dāng)R2代表式(Ib)的基團(tuán)時,使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng),式(IV)的化合物如下 其中n、A、X3J4J1J^HR4J5IP R9 如式(I)中所定義,式(V)的化合物如下R8-OH其中R8如式⑴中所定義;或者(c)當(dāng)R2代表式(Ib)的基團(tuán)時,其中X3代表NH且Y1代表C1-C6亞烷基,使式(VI) 的化合物與式(VII)的化合物反應(yīng),式(VI)的化合物如下 其中Y2代表-(C1-C5烷基)j-CHO,」為0或者1,且六、11、乂4、1^、1 8和1 9如式⑴ 中所定義;且任選在(a)、(b)或者(C)后,進(jìn)行以下步驟中的一個或者多個眷將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物 除去任何保護(hù)基團(tuán) 形成藥用鹽。方法(a)可以在存在例如鹽酸或者硫酸的酸性條件下以適當(dāng)?shù)氖?III)的醇為溶 劑來進(jìn)行??蛇x擇地,該反應(yīng)可如下進(jìn)行在有機(jī)溶劑中,通常在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、許
(VI)其中R1、R3、R4和Z1如式(I)中所定義,式(VII)的化合物如下
尼希堿(Himigs base))存在下,在例如范圍為0至50°C的溫度,用偶聯(lián)劑對式(II)的酸 進(jìn)行活化,該偶聯(lián)劑為例如PyBop (苯并三唑-1-基氧基三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽)或者 HATU (O- (7-氮雜苯并三唑-1-基)-N, N,N’,N’ -四甲基脲鐺六氟磷酸鹽),該有機(jī)溶劑為 例如N-甲基吡咯烷酮、N,N- 二甲基甲酰胺、乙腈或者四氫呋喃。方法(b)可按與方法(a)相似的方式來進(jìn)行。方法(c)可以在適當(dāng)?shù)倪€原劑(例如三乙酰氧基硼氫化鈉)存在下在有機(jī)溶劑 (例如1-甲基-2-吡咯烷酮、1,2- 二氯乙烷或者四氫呋喃)中在例如范圍為O至150°C的 溫度來常規(guī)地進(jìn)行??蛇x擇地,亞胺中間體可如下預(yù)先制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋 喃)中,任選在酸(例如乙酸)存在下,在例如范圍為室溫至150°C的溫度,對式(VI)和式 (VII)的化合物進(jìn)行攪拌。然后,當(dāng)R2代表式(Ib)的基團(tuán)時,可以加入還原劑(例如硼氫 化鈉)以產(chǎn)生式⑴的化合物。式(IV)的化合物可通過使用上述方法(c)使式(VI)的化合物與式(Vila)的化 合物反應(yīng)來制備,式(Vila)的化合物如下 其中取代基具有式(VII)中所定義的意義??蛇x擇地,式(IV)的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過對相應(yīng)的式(I)的化合 物進(jìn)行去烷基化來制備。式(II)的化合物,其中X1代表CH2, X2代表鍵且R5代表氫原子,可以按照下述的 反應(yīng)方案1來制備,其中j、H R4和R7如式(II)中所定義,Et代表乙基,LG代表離去 基團(tuán)且R4tl代表C1-C6烷基。
(Vila)
30
方案1式(C)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃或者N,N_ 二甲基甲酰 胺)中,在例如0°c至室溫(20°C)的溫度,使式(B)的化合物與堿(例如氫化鈉)反應(yīng),接 下來加入式(A)的化合物。然后將該反應(yīng)優(yōu)選地在例如50°C至100°C的溫度且任選地在添 加劑(例如碘化鉀)存在下加熱。式⑶的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇或者乙醇)中,在例如范圍 為50°C至150°C的溫度,使式(C)的化合物與胍或者碳酸胍反應(yīng)。式(E)的化合物可如下制備在例如50°C至1IO0C的溫度,使式⑶的化合物與磷
酰氯反應(yīng)。式(F)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者1,2_ 二噁烷)中,在 例如50°C至150°C的溫度,使式(E)的化合物與過量的式R3R4NH的胺反應(yīng)??蛇x擇地,該反 應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(G)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中,在例如0°C至 60°C的溫度,使式(F)的化合物與還原劑(例如氫化鋁鋰)反應(yīng)。式(H)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中,在例如0°C至 50°C的溫度,使式(G)的化合物與氯化劑(例如亞硫酰氯)反應(yīng)。式(J)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基亞砜或者N,N_ 二甲基甲 酰胺(或者這兩種溶劑的混合物)中,在例如室溫至50°C的溫度,使式(H)的化合物與氰化 物鹽(例如氰化鉀)反應(yīng)。式(II)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇或者乙醇和水)中,在例 如50°C至100°C的溫度,使式(J)的化合物與堿(例如氫氧化鉀)反應(yīng)。可選擇地,反應(yīng)方案1中的步驟順序可以改變,例如式(E)的化合物可以經(jīng)歷步驟 (ν)至(Vi),然后如在步驟(iv)中那樣被胺R3R4NH置換。在反應(yīng)方案1中,可以使用已知的技術(shù)來容易地制備式㈧的化合物。例如,標(biāo)記
CO,R40
(F)
(^r 0H
(G)
NH,
χ
(viii)N --N
(II)
CN 101925584 A
說明 書19/116頁
31 其中LG代表離去基團(tuán),R4°代表C1-C6烷基,j為1且R7為經(jīng)保護(hù)基團(tuán)P1保護(hù)的羥 基,可以通過下述途徑來制備 式(Aii)的化合物可通過使式(Ai)的化合物與式P1LG的烷化劑反應(yīng)來制備,其中 LG為離去基團(tuán)且P1代表適當(dāng)?shù)牧u基保護(hù)基(例如甲基或者芐基),該反應(yīng)在堿(例如碳酸 鉀)存在下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃或者N,N-二甲基甲酰胺)中在例如室溫至100°C 的溫度進(jìn)行。式(Aiii)的化合物可通過使式(Aii)的化合物與還原劑(例如二異丁基氫化鋁 (DIBAL-H)反應(yīng)來制備,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中在例如-60°C至室溫的溫 度進(jìn)行。式(Aiv)的化合物可通過在醇R4tlOH存在下對式(Aiii)的化合物進(jìn)行羰基化來制 備。該反應(yīng)在羰基化反應(yīng)器中在一氧化碳的壓力(1-5巴)下在30°C至150°C的溫度用鈀 催化劑進(jìn)行,該催化劑為例如[1,1’ _ 二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷 加合物。式(Av)的化合物,其中LG為氯化物離去基團(tuán),可通過使式(Aiv)的化合物與氯化 劑(例如亞硫酰氯)反應(yīng)來制備,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中在例如o°c至 50°C的溫度進(jìn)行。式(F)的化合物也可通過使式(VIII)的化合物與過量的式R3R4NH的胺反應(yīng)來制 備,其中j、R1、R3、R4、R7和R4°如上所定義且R41被定義為C「C6烷基或者被一個或者多個 C1-C6烷基取代的苯基環(huán)。
(Av)
32 該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者1,2_ 二噁烷)中在例如50°C至150°C的 溫度進(jìn)行??蛇x擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(VIII)的化合物可通過使式⑶的化合物與式(IX)即41RSO2Cl的化合物反應(yīng) 來制備。該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DCM)和堿(例如三乙胺或者許尼希堿)中在例如 0°C至50°C的溫度進(jìn)行。式(J)的化合物也可通過使式(Villa)的化合物與式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備,其 中取代基具有上述所定義的意義。式(Villa)的化合物可使用上述的方案和反應(yīng)條件由式 (VIIIb)的化合物來制備。
(Villa)(VIIIb)式(VIIIb)的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案1的步驟(i)和(ii)通過用式(VlIIc)的 化合物代替式(A)的化合物來制備,其中LG代表離去基團(tuán),P代表羥基保護(hù)基且j和R7如 式(VIIIb)中所定義,然后除去羥基保護(hù)基P。 式(C)的化合物也可通過對式(X)的化合物進(jìn)行還原來制備 其中j、Ri、R7和R4tl如上定義。該反應(yīng)可用催化劑(例如鈀/碳)在氫氣氣氛(1-20 巴)下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中在例如20°C至100°C的溫度進(jìn)行。式⑴的化合物可通過使式⑶的化合物與式(XI)的化合物反應(yīng)來制備 其中j、R7和R4tl如上定義。該反應(yīng)可在乙酸和哌啶存在下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲 苯)中在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(J)的化合物也可按照下述的反應(yīng)方案Ia來制備
方案Ia 式(c)的化合物可通過使式(b)的化合物與式(a)的化合物進(jìn)行赫克(Heck)反 應(yīng)來制備,其中Hal =溴或者碘且j.R1和R7如反應(yīng)方案1中所定義。該反應(yīng)可使用鈀催化劑(例如Pd(OAc)2或者?(1_118)、堿(例如碳酸氫鈉或者二環(huán)己基甲基胺)和四丁基氯化 銨或者四丁基溴化銨來進(jìn)行。該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃或者二甲基乙酰胺)中 在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(d)的化合物可通過使式(C)的化合物與胍或者碳酸胍反應(yīng)來制備,該反應(yīng)在 適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇或者乙醇)中在例如范圍為50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(e)的化合物,其中LG為離去基團(tuán)例如鹵素、烷基磺?;蛘咂S基磺?;赏?過使式(d)的化合物與磷酰氯在50°C至110°C的溫度進(jìn)行反應(yīng)來制備??蛇x擇地,式(e)的 化合物可通過使式(d)的化合物與例如烷基磺酰氯反應(yīng)來制備。該反應(yīng)方便地在溶劑(例 如二氯甲烷)中在堿(例如三乙胺或者許尼希堿)存在下在例如0°C至50°C的溫度進(jìn)行。式(J)的化合物可通過使式(e)的化合物與過量的式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備,該 反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者1,4_ 二噁烷)中在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行???選擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(a)的化合物可商購得到或者可使用已知的技術(shù)來容易地制備。例如,標(biāo)記為 (av)的式(a)的化合物其中Hal為碘,j為1且R7為經(jīng)保護(hù)基團(tuán)P1 (例如甲基、乙基或者芐基)保護(hù)的羥 基,可使用下述途徑來制備。 式(aii)的化合物可通過使式(ai)的化合物與還原劑(例如甲硼烷-四氫呋喃 復(fù)合物)反應(yīng)來制備,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)中在例如室溫至80°C的溫度 進(jìn)行。式(aiii)的化合物可通過使式(aii)的化合物與式P1LG的烷化劑反應(yīng)來制備, 其中LG為離去基團(tuán)且P1為羥基保護(hù)基,該反應(yīng)在堿(例如碳酸鉀)存在下在適當(dāng)?shù)娜軇?
(例如四氫呋喃或者N,N- 二甲基甲酰胺)中在例如室溫至100°C的溫度進(jìn)行。式(aiv)的化合物,其中LG為氯化物離去基團(tuán),可通過使式(aiii)的化合物與氯 化劑(例如亞硫酰氯)反應(yīng)來制備,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)中在例如o°c至 50°C的溫度進(jìn)行。式(av)的化合物可通過使式(aiv)的化合物與氰化物鹽(例如氰化鉀)反應(yīng)來 制備,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二甲基亞砜或者N,N-二甲基甲酰胺(或者這兩種溶劑的 混合物)中在例如室溫至50°C的溫度進(jìn)行。式⑴的化合物,其中R2代表式(Ia)的基團(tuán),其中X1代表CH2, X2代表鍵且R5代 表氫原子,可通過使式⑴的化合物與式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備,式(f)的化合物如下 其中LG代表離去基團(tuán)且j、R1、R6和R7如式⑴中所定義,在所述式R3R4NH的胺中,R3和R4如式(I)中所定義,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如1,4- 二噁烷)中在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行???選擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(f)的化合物可根據(jù)上述的反應(yīng)方案Ia以式(Cl)的化合物為開始來制備。
(C1)式(cl)的化合物可根據(jù)反應(yīng)方案Ia的步驟(i)使用適當(dāng)?shù)姆枷沅寤锘蛘叻枷?碘化物(g)來制備,或者使用上文所述的方法由化合物(h)或者(j)來制備
(9)(h)⑴ 反應(yīng)方案1中的式(C)的化合物也可使用上述的赫克化學(xué)反應(yīng)用式(k)的化合物
反應(yīng)方案Ia中的式(J)的化合物也可由其中LG為氯的式(e)的化合物通過與式 (Pa)的經(jīng)保護(hù)的氨基-醇進(jìn)行鈀催化的偶聯(lián)反應(yīng)來制備 該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如1,4_ 二噁烷)[所述溶劑含有由乙酸鈀和9,9_ 二甲 基-4,5-二(二苯基膦基)夾氧雜蒽形成的鈀催化劑]和堿(例如碳酸鉀)中進(jìn)行。該反 應(yīng)可在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(II)的化合物,其中X1代表硫原子,可如下制備使式(XII)的化合物與式 (XIII)或者式(XIIIa)的化合物反應(yīng),其中j、R\ R7和R4tl如上定義,然后進(jìn)行反應(yīng)方案1 中始于式(D)的步驟,或者該式(II)的化合物可由式(XIIIb)的化合物先后根據(jù)反應(yīng)方案 1的步驟(Vi)-(Vii)、(iii)-(iv)和步驟(Viii)來制備,其中J^R1和R7如上定義。 該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙二醇)和堿(例如碳酸鉀)中在例如80°C至 200°C的溫度進(jìn)行。式(II)的化合物,其中X1代表氧原子,可如下制備使式(XIV)的化合物與式 (XV)的化合物反應(yīng),其中R42代表適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)且j、! 1、! 7和R4°如上定義,然后進(jìn)行反應(yīng) 方案1中始于式(C)的步驟。 該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋喃)和堿(例如碳酸鉀)中在例如20°C至 100°c的溫度進(jìn)行。式(II)的化合物,其中X1代表NH,可如下制備使式(XVI)的化合物與式(XVII) 的化合物反應(yīng),其中j、! 1、! 7和R4tl如上定義,然后進(jìn)行反應(yīng)方案1中始于式(C)的步驟。芐 基保護(hù)基可在該途徑的方便階段通過氫化作用來除去。 該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲苯)和催化劑(例如乙酸銠)中在例如50°C至 150°C的溫度進(jìn)行。式(VI)的化合物,其中Z1代表直線型的C3-C6亞烷基,可根據(jù)下述的反應(yīng)方案2來 制備,其中PG代表氮保護(hù)基且R1、R3和R4如式(I)中所定義。
方案2式(L)的化合物可通過使式⑷的化合物與過量的式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備,其 中R3和R4如上定義,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者1,2-二噁烷)中在例如50°C至 150°C的溫度進(jìn)行??蛇x擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(M)的化合物可如下制備在適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)溶劑(例如二氯甲烷和含水二氯甲 烷)中,在堿(例如氫氧化鈉)存在下,使式(L)的化合物與碘反應(yīng)。該反應(yīng)優(yōu)選在例如 50°C至150°C的溫度進(jìn)行。
式(N)的化合物可通過使式(M)的化合物與式(XVIII)即HC ^ C(CH2)1^4N-PG的 化合物反應(yīng)來制備,其中PG為氮保護(hù)基。該反應(yīng)可在鈀催化劑(例如四(三苯基膦)鈀 (0)、碘化亞銅(I)和堿(例如三乙胺)存在下進(jìn)行。該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如四氫呋 喃)中在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(P)的化合物可通過在氫化條件下對式(N)的化合物進(jìn)行還原反應(yīng)來制備。該 反應(yīng)可用催化劑(例如鈀/碳)在氫氣氣氛(1-20巴)下在適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙醇)中在 例如20°C至100°C的溫度進(jìn)行。式(VI)的化合物可根據(jù)本領(lǐng)域已知的技術(shù)通過從式(P)的化合物中除去氮保護(hù) 基來制備。可選擇地,方案2中的步驟順序可以如下改變
方案3式⑵的化合物也可根據(jù)反應(yīng)方案4來制備,其中LG1為離去基團(tuán),且R1和PG如 上定義。
方案4式(Q)和(R)的化合物可按與上述相似的方法來制備。式⑶的化合物可由式(R)的化合物通過對羥基進(jìn)行活化來制備。當(dāng)LG1代表氯 時,該反應(yīng)可通過在例如50°C至110°C的溫度使式(R)的化合物與磷酰氯反應(yīng)來進(jìn)行。可選 擇地,當(dāng)LG1代表如式(VIII)中所定義的OSO2R41時,可使式(R)的化合物與式41RSO2Cl的 化合物反應(yīng)。該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)和堿(例如三乙胺或者許尼希堿) 中在例如0°C至50°C的溫度進(jìn)行。式⑵的化合物可通過使式⑶的化合物與過量的式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備,其 中R3和R4如上定義,該反應(yīng)在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者1,2-二噁烷)中在例如50°C至 150°C的溫度進(jìn)行??蛇x擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(Vila)、(VIII)、(Villa)、(VIIIb)、(VIIIc)、(IX)、(X)、(XI)、(XII)、(XIII)、(XIIIa)、(XIIIb)、(XIV)、(XV)、(XVI)、(XVII)、(XVIII)的化合 物和其它的式(II)的化合物可商購得到,在文獻(xiàn)中公知,或者可使用已知的技術(shù)來容易地 制備??墒褂贸R?guī)方法將式⑴的化合物轉(zhuǎn)化為其他的式⑴的化合物。例如,式⑴ 的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)且X3為NH,可通過與式R12SO2Cl的化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化 為相應(yīng)的式(I)的化合物,其中X3為> NSO2R12。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或者乙 腈)中在堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)?shù)臏囟确秶鸀?°C至80°C。另外,式(I)的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)且X3為NH,可通過與式R12COCl 的化合物反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式⑴的化合物,其中X3S>NC0R12。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例 如二氯甲烷或者乙腈)中在堿(例如吡啶或者三乙胺)存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)?shù)臏囟确?圍為0°C至80°C??蛇x擇地,該反應(yīng)可如下進(jìn)行在有機(jī)溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈或者四氫呋喃)中,通常在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺、許尼希堿)存在 下,在例如范圍為0°C至50°C的溫度,用偶聯(lián)劑(例如HATU或者PyBOP)對式R12CO2H的酸 進(jìn)行活化。另外,式(I)的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)且X3為NH,可通過先后與氯乙 酰氯和式R15R16NH的胺反應(yīng)而轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的式(I)的化合物,其中X3為〉NCOCH2NR15R16tj第 一階段在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或者乙腈)中用一當(dāng)量的氯乙酰氯適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)?shù)?溫度范圍為0°C至30°C。在第二階段,該反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或者乙腈)中用 過量的胺R15R16NH適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)?shù)臏囟确秶鸀?°C至100°C。式⑴的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)且X3代表NR12CO或者NR12SO2,可通 過使式(XIX)的化合物與式(XX)的化合物反應(yīng)來制備 其中R5°代表SO2-LG2或者C0_LG2,LG2為適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)(例如氯),且其它取代 基如式(I)中所定義。該反應(yīng)在有機(jī)溶劑(例如二氯甲烷或者乙腈)中在堿(例如吡啶或 者三乙胺)存在下適當(dāng)?shù)剡M(jìn)行。適當(dāng)?shù)臏囟确秶鸀?°C至80°C??蛇x擇地,當(dāng)R5° = CO2H 時,該反應(yīng)可如下進(jìn)行在有機(jī)溶劑(例如N-甲基吡咯烷酮、N, N-二甲基甲酰胺、乙腈或 者四氫呋喃)中,通常在適當(dāng)?shù)膲A(例如三乙胺或者許尼希堿)存在下,在例如范圍為0°C 至50°C的溫度,用偶聯(lián)劑(例如HATU、T3P(1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐(Ι-propan印hosphonic acidcyclic anhydride))或者 PyBOP)進(jìn) 舌化。式(IV)的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)且X3代表NR12CO或者NR12SO2,可使 用與上述相似的條件通過使式(XIX)的化合物與式(XXI)的化合物反應(yīng)來制備。(R9)n(XXI)式(XIX)的化合物可通過使式(VI)的化合物與醛或者酮在標(biāo)準(zhǔn)還原胺化條件下 進(jìn)行反應(yīng)來制備。式(II)的化合物,其中R2代表式(XXII)的基團(tuán),可通過使式(XXIII)的化合物 與式(XXIV)的化合物反應(yīng)來制備 其中R43為H或者甲基且R1、R3、R4如上定義。 酸水溶液中)在高溫進(jìn)行。式(XXIII)的化合物可根據(jù)方案5來制備
該反應(yīng)可在酸性條件下(例如在鹽
方案5式(A2)的化合物可通過使式(Al)的化合物與式R3R4NH的胺反應(yīng)來制備。該反應(yīng) 可在堿(例如三乙胺)存在下在有機(jī)溶劑(例如甲醇)中進(jìn)行。優(yōu)選的溫度范圍為50°C至 100°C。式(A3)的化合物,其中R1為甲基,可通過使式(A2)的化合物與四甲基甲錫烷反 應(yīng)來制備。該反應(yīng)可在催化劑(例如Pd(PPh3)4)存在下在有機(jī)溶劑(例如二甲基甲酰胺) 中進(jìn)行。優(yōu)選的溫度為50°C至120°C。式(A3)的化合物,其中R1為烷氧基或者烷基硫基, 可通過使式(A2)的化合物與適當(dāng)?shù)拇蓟蛘咄榛虼荚趬A(例如氫化鈉)存在下進(jìn)行反應(yīng) 來制備。式(A4)的化合物可通過使式(A3)的化合物與還原劑(例如硼氫化鈉)反應(yīng)來制 備。該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑(例如甲醇)中在范圍為0-50°C的溫度進(jìn)行。式(I)的化合物,其中R2代表式(Ia)的基團(tuán),其中X1為CH2且X2為0,可通過使 式(XXV)的化合物與式(XXVI)的化合物反應(yīng)來制備 其中LG3為離去基團(tuán)(例如氯、溴或者甲磺酸酯基團(tuán))且j、! 1、! 3、! 4、! 5、! 6和R7如 式(I)中所定義。該反應(yīng)可在堿(例如碳酸鉀)存在下在有機(jī)溶劑(例如二甲基甲酰胺) 中在范圍為20°C至100°C的溫度進(jìn)行。式(XXV)的化合物可根據(jù)下述的方案6來制備
方案6其中jH、R4和R7如上定義且P,為氫或者保護(hù)基團(tuán)。式(B2)的化合物可通過使式(Bi)的化合物與胍或者碳酸胍反應(yīng)來制備,該反應(yīng) 在適當(dāng)?shù)娜軇?例如甲醇或者乙醇)中在例如范圍為50°C至150°C的溫度進(jìn)行。式(B3)的化合物可通過使式(B2)的化合物先后與式41RSO2Cl的化合物和式 R3R4NH的胺反應(yīng)而分兩步來制備。第一步可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如DCM)和堿(例如三乙胺 或者許尼希堿)中在例如0°C至50°C的溫度進(jìn)行。第二步可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如丁醇或者 1,2- 二噁烷)中在例如50°C至150°C的溫度進(jìn)行。可選擇地,該反應(yīng)可在微波條件下在例 如50°C至200°C的溫度進(jìn)行。式⑴的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán),其中X3為NR12CONRi3或者NR13CONRi2, 可通過使式(XXVII)的化合物與式(XXVIII)的化合物反應(yīng)來制備
(B3) 其中R51 被定義為 Cl-C(O)NR1VR13-且 n、R1、R3、R4、R12、R13、Ζ1、Y1、A、X4、R9、R5a 和
R8如上定義。該反應(yīng)可在適當(dāng)?shù)娜軇?例如二氯甲烷)和堿(例如三乙胺或者許尼希堿) 中在例如0°C至50°C的溫度進(jìn)行。式⑴的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán),可使用與上述的方案1和可實施的 化學(xué)方法相同的方法由式(XXIX)或者式(XXX)的化合物來制備。例如,當(dāng)式(XXIX)和式 (XXX)中的X3為S(O)p或者0時,該途徑是適當(dāng)?shù)摹?式(XIX)、(XX)、(XXI)、(XXII)、
(XXX)
(XXIII)、(XXIV)、(XXV)、(XXVI)、(XXVII)、 (XXVIII)、(XXIX)和(XXX)的化合物可商購得到,在文獻(xiàn)中公知,或者可使用已知的技術(shù)來 容易地制備。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是,在本發(fā)明的方法中,試劑中的某些官能團(tuán),例如苯 酚基團(tuán)、羥基或者氨基,需要被保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。因此,式(I)的化合物的制備可在適當(dāng)?shù)碾A 段涉及一個或者多個保護(hù)基團(tuán)的除去。官能團(tuán)的保護(hù)和脫保護(hù)描述在'ProtectiveGroups in Organic Chemistry', edited by J. W. F. McOmie, Plenum Press(1973)禾口 ‘ Protective Groups in Organic Synthesis ‘,3rd edition, T. W. Greene and P. G. M. ffuts, Wiley-Interscience (1999)中。上述的式(I)的化合物可轉(zhuǎn)化為其藥用鹽,優(yōu)選為酸加成鹽,例如鹽酸鹽、氫溴酸 鹽、苯磺酸鹽、糖精鹽(例如單糖精鹽)、三氟乙酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、延胡索酸鹽、 馬來酸鹽、酒石酸鹽、乳酸鹽、枸櫞酸鹽、丙酮酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽、1-羥基萘-2-甲酸鹽 (昔萘酸鹽)、甲磺酸鹽或者對甲苯磺酸鹽。式(I)的化合物能夠以立體異構(gòu)形式存在。應(yīng)該理解的是,本發(fā)明涵蓋式(I)的 化合物的所有幾何異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體(包括阻轉(zhuǎn)異構(gòu)體)及其混合物(包括外消旋體)的用途。互變異構(gòu)體及其混合物的用途也構(gòu)成本發(fā)明的一個方面。就對映異構(gòu)體而言純的 形式是特別期望的。式(I)的化合物和其藥用鹽具有作為藥物的活性,特別是作為toll樣受體(尤其 是TLR7)調(diào)節(jié)劑的活性,因此可以在治療以下疾病中使用1.呼吸道氣道阻塞性疾病,包括哮喘,包括支氣管哮喘、變應(yīng)性哮喘、內(nèi)源性哮 喘、外源性哮喘、運(yùn)動誘發(fā)性哮喘、藥物誘發(fā)性(包括阿司匹林和NSAID誘發(fā)的)哮喘和粉 塵誘發(fā)性哮喘,間歇性哮喘和持續(xù)性哮喘及各種嚴(yán)重度的哮喘,和引起氣道高反應(yīng)性的其 它原因;慢性阻塞性肺病(COPD);支氣管炎,包括傳染性支氣管炎和嗜酸性支氣管炎;肺氣 腫;支氣管擴(kuò)張;囊性纖維化;結(jié)節(jié)??;農(nóng)民肺及相關(guān)疾病;超敏感性肺炎;肺纖維化,包括 隱原性纖維化肺泡炎、特發(fā)性間質(zhì)性肺炎、抗腫瘤治療和慢性感染(包括結(jié)核病和曲霉病 及其它真菌感染)并發(fā)的纖維化;肺移植的并發(fā)癥;肺血管的血管炎和血栓形成疾病及肺 動脈高壓;鎮(zhèn)咳活性,包括治療與氣道炎癥和分泌情況相關(guān)的慢性咳嗽及醫(yī)源性咳嗽;急 性鼻炎和慢性鼻炎,包括藥物性鼻炎和血管運(yùn)動性鼻炎;常年性(perennial)變應(yīng)性鼻炎 和季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎,包括神經(jīng)性鼻炎(花粉癥);鼻息肉?。患毙圆《靖腥?,包括普通感冒 和由呼吸道合胞病毒、流行性感冒、冠狀病毒(包括SARS)和腺病毒引起的感染;2.皮膚牛皮癬、特應(yīng)性皮炎、接觸性皮炎或其它濕疹性皮膚病及遲發(fā)型超敏反 應(yīng);植物性和光照性皮炎;脂溢性皮炎、皰疹樣皮炎、扁平苔癬、萎縮性硬化性苔癬、壞疽性 膿皮癥、皮膚結(jié)節(jié)病、盤狀紅斑狼瘡、天皰瘡、類天皰瘡、大皰性表皮松解、蕁麻疹、血管性水 腫、血管炎、中毒性紅斑、皮膚嗜酸粒細(xì)胞增多、斑禿、男性型脫發(fā)、斯威特綜合征(Sweet’ s syndrome)、韋-克綜合征(Weber-Christian syndrome)、多形性紅斑;蜂窩組織炎,包括傳 染性和非傳染性蜂窩組織炎;脂膜炎;皮膚淋巴瘤、非黑素瘤皮膚癌和其它發(fā)育不良性損 傷;藥物誘發(fā)的疾病,包括固定性藥疹;3.眼瞼炎;結(jié)膜炎,包括常年性變應(yīng)性結(jié)膜炎或春季變應(yīng)性結(jié)膜炎;虹膜炎;前 色素層炎和后色素層炎;脈絡(luò)膜炎;影響視網(wǎng)膜的自身免疫性疾病、變性疾病或炎性疾??; 眼炎,包括交感性眼炎;結(jié)節(jié)?。桓腥?,包括病毒、真菌和細(xì)菌感染;4.生殖泌尿系統(tǒng)腎炎,包括間質(zhì)性腎炎和腎小球性腎炎;腎病綜合征;膀胱炎, 包括急性和慢性(間質(zhì)性)膀胱炎和杭納潰瘍(Hurmer’ s ulcer);急性和慢性尿道炎、前 列腺炎、附睪炎、卵巢炎和輸卵管炎;女陰陰道炎;佩倫涅病(Peyronie’ s disease);勃起 機(jī)能障礙(男性和女性);5.同種異體移植物排斥在例如腎臟、心臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜移植后 或在輸血后出現(xiàn)的急性和慢性同種異體移植物排斥;或慢性移植物抗宿主??;6.其它自身免疫性和變態(tài)反應(yīng)性疾病,包括類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸易激綜合征、系 統(tǒng)性紅斑狼瘡、多發(fā)性硬化癥、橋本甲狀腺炎(Hashimoto’ sthyroiditis)、格雷夫斯病 (Graves'disease)、阿狄森病(Addison's disease)、糖尿病、特發(fā)性血小板減少性紫癜、嗜 酸性筋膜炎、高IgE綜合征、抗磷脂綜合征和塞扎里綜合征(Sazary syndrome);7.腫瘤對常見癌癥的治療,所述癌癥包括前列腺、乳腺、肺、卵巢、胰腺、腸 和結(jié)腸、胃、皮膚和腦腫瘤及影響骨髓(包括白血病)和淋巴增生系統(tǒng)(例如何杰金 (Hodgkin' s)和非何杰金淋巴瘤)的惡性腫瘤;包括對轉(zhuǎn)移性疾病和腫瘤復(fù)發(fā)及瘤外綜合 征的預(yù)防和治療;和
8.感染性疾病病毒性疾病,如生殖器疣、尋常疣、腳底疣、乙型肝炎、丙型肝炎、 單純皰疹病毒、傳染性軟疣、天花、人免疫缺陷癥病毒(HIV)、人乳頭狀瘤病毒(HPV)、細(xì)胞 巨化病毒(CMV)、水痘-帶狀皰疹病毒(VZV)、鼻病毒、腺病毒、冠形病毒、流行性感冒、副流 感;細(xì)菌性疾病,例如結(jié)核病、鳥分枝桿菌和麻風(fēng)??;其他感染性疾病,例如真菌性疾病、衣 原體、念珠菌、曲霉、隱球菌性腦膜炎、卡氏肺囊蟲、隱孢子蟲病、組織胞漿菌病、弓形體病、 錐蟲感染和利什曼病。因此,本發(fā)明提供了如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽,其用于治療。在另一個方面,本發(fā)明提供了如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽在制備用 于治療的藥物中的用途。在本說明書的上下文中,除非有相反的特殊說明,術(shù)語“治療(therapy),,也包括 “預(yù)防(prophylaxis)”。術(shù)語“治療的(therapeutic) ” 和“治療地(therapeutically),,應(yīng) 該相應(yīng)地解釋。預(yù)防被認(rèn)為與對以下患者的治療特別有關(guān),所述患者患有所討論的疾病或病癥的 先前發(fā)作或面臨所討論的疾病或病癥的增加危險。面臨形成具體疾病或病癥危險的患者通 常包括具有該疾病或病癥的家族史的那些患者或已通過遺傳學(xué)試驗或篩選而確定為特別 易于形成該疾病或病癥的那些患者。特別地,本發(fā)明的化合物(包括藥用鹽)可用于治療哮喘、慢性阻塞性肺病 (COPD)、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細(xì)菌 感染和皮膚病。本發(fā)明還提供了用于治療疾病或者病癥或者減少疾病或者病癥危險的方法,所述 疾病或者病癥包含異常細(xì)胞生長(例如癌癥)或者由異常細(xì)胞生長(例如癌癥)引起,該 方法包括給予需要治療的患者治療有效量的如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽。本發(fā)明也提供了用于治療阻塞性氣道疾病或者病癥(例如哮喘或者C0PD)或者減 少阻塞性氣道疾病或者病癥(例如哮喘或者C0PD)危險的方法,其包括給予需要治療的患 者治療有效量的如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽。在上面提到的治療用途中,給藥劑量當(dāng)然應(yīng)該根據(jù)所使用的化合物、給藥的方式、 所期望的治療和所適應(yīng)的紊亂來改變。例如,本發(fā)明的化合物的每日劑量,如果是吸入給 藥,可在每千克體重0.05微克(yg/kg)至每千克體重100微克(yg/kg)的范圍內(nèi)。可選 擇地,如果本發(fā)明的化合物是口服給藥,本發(fā)明的化合物的每日劑量可在每千克體重0.01 毫克(mg/kg)至每千克體重100毫克(mg/kg)的范圍內(nèi)。式(I)的化合物及其藥用鹽可單獨(dú)使用,但通常以藥物組合物的形式來給藥,其 中式(I)的化合物/鹽(活性成分)與藥用輔料、稀釋劑或者載體混合。有關(guān)選擇和制備 適當(dāng)?shù)乃幬镏苿┑某R?guī)程序描述在例如〃 Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs" , M. E. Aulton, Churchill Livingstone, 1988 中。根據(jù)給藥方式,該藥物組合物所含有的活性成分可優(yōu)選為0. 05至99% 重量百 分比),更優(yōu)選為0. 05至80 % w,更優(yōu)選為0. 10至70 % w,更優(yōu)選為0. 10至50 % w,所有的
重量百分比都是基于總組合物。本發(fā)明還提供了藥物組合物,其含有如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽及 藥用輔料、稀釋劑或者載體。
本發(fā)明還提供了用于制備本發(fā)明的藥物組合物的方法,其包括將如上定義的式 (I)的化合物或者其藥用鹽與藥用輔料、稀釋劑或者載體混合。該藥物組合物可以通過以下形式來局部給藥(例如給藥至皮膚或者給藥至肺和/ 或者氣道)例如乳膏劑、溶液劑、混懸液、七氟代烷烴(HFA)氣霧劑和干粉制劑(例如在吸 入器裝置(已知為Turbuhaler 、)中的制劑);或者通過以下形式來全身給藥例如口服給 藥的片劑、膠囊劑、糖漿劑、粉劑或者顆粒劑;或者通過以下形式來腸外給藥用于注射的 無菌溶液劑、混懸劑或者乳劑(包括靜脈內(nèi)注射、皮下注射、肌內(nèi)注射或者輸注);或者通過 以下形式來直腸給藥栓劑。本發(fā)明的化合物(包括藥用鹽)的干粉制劑和加壓HFA氣霧劑可通過口服吸入或 者經(jīng)鼻吸入來給藥。對于吸入,期望該化合物被精細(xì)分散。該精細(xì)分散的化合物優(yōu)選具有 小于10微米(μπι)的質(zhì)量中位直徑,且可混懸在有分散劑輔助的推進(jìn)劑混合物中,所述分 散劑為例如C8-C2tl脂肪酸及其鹽(例如油酸)、膽汁鹽、磷脂、烷基糖、全氟化的或者聚乙氧 基化的表面活性劑或者其他藥用分散劑。本發(fā)明的化合物也可通過干粉吸入器來給藥。該吸入器可為單劑量吸入器或者多 劑量吸入器,及可以是由呼吸驅(qū)動的干粉吸入器。一種可能性是將精細(xì)分散的本發(fā)明的化合物與載體物質(zhì)混合,所述載體物質(zhì)為例 如單糖、二糖或者多糖、糖醇或者其他多元醇。適當(dāng)?shù)妮d體為糖,例如乳糖、葡萄糖、棉子糖、 松三糖、乳糖醇、麥芽醇、海藻糖、蔗糖、甘露醇和淀粉??蛇x擇地,該精細(xì)分散的化合物可被 其他物質(zhì)包衣。也可將該粉末混合物分裝到硬明膠膠囊中,每個膠囊含有所需劑量的該活 性化合物。另一種可能性是將該精細(xì)分散的粉末制成球狀,其在吸入過程中破裂??蓪⒃撉?狀化的粉末裝填到多劑量吸入器的藥物貯庫中,例如稱為Turbuhaler 的那種吸入器,其 中給藥單元對所需的劑量進(jìn)行計量,然后所述劑量被患者吸入。帶有或者不帶有載體物質(zhì) 的活性成分用該系統(tǒng)遞送至患者。對于口服給藥,本發(fā)明的化合物可與輔料或者載體混合,然后壓縮成片劑,所述輔 料或者載體為例如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇;淀粉,例如土豆淀粉、玉米淀粉或者支鏈淀 粉;纖維素衍生物;粘合劑,例如明膠或者聚乙烯基吡咯烷酮;和/或者潤滑劑,例如硬脂酸 鎂、硬脂酸鈣、聚乙二醇、蜂蠟、石蠟等。如果需要包衣片,如上所述制備的芯可以用濃的糖 溶液包衣,所述濃的糖溶液可含有例如阿拉伯膠、明膠、滑石和二氧化鈦??蛇x擇地,該片劑 可用溶于易揮發(fā)有機(jī)溶劑中的適當(dāng)聚合物包衣。對于軟明膠膠囊劑的制備,本發(fā)明的化合物可與例如植物油或者聚乙二醇混合。 硬明膠膠囊劑可使用上面提到的片劑賦形劑來包含該化合物的顆粒。也可將本發(fā)明的化合 物的液體或者半固體配方填充到硬明膠膠囊中。口服應(yīng)用的液體制劑可以是糖漿劑或者混懸劑,例如含有本發(fā)明的化合物的溶液 劑,其余物質(zhì)為糖及乙醇、水、甘油和丙二醇的混合物。任選地,這樣的液體制劑可含有著色 劑、矯味劑、糖精和/或者作為增稠劑的羧甲基纖維素或者本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它賦 形劑。本發(fā)明的化合物(即式⑴的化合物及其藥用鹽)也可與用于治療上述病癥的其 他化合物聯(lián)合給藥。
因此,本發(fā)明還涉及聯(lián)合治療,其中本發(fā)明的化合物或者含有本發(fā)明的化合物的 藥物組合物或者制劑與用于治療所列一種或者多種病癥的其他治療藥物同時或者相繼給 藥,或者與用于治療所列一種或者多種病癥的其他治療藥物一起呈組合制劑的形式。如上定義的抗腫瘤治療可作為單一療法來應(yīng)用,或者除本發(fā)明的化合物外還涉及 常規(guī)手術(shù)、放療或者化療。這樣的化療可包括一種或者多種下述類別的抗腫瘤藥物(i)在醫(yī)用腫瘤學(xué)中使用的其它抗增殖/抗腫瘤藥及其組合,例如烷基化劑(例如 順鉬、奧沙利鉬、卡鉬、環(huán)磷酰胺、氮芥、美法侖、苯丁酸氮芥、白消安、temozolamide或者亞 硝基脲);抗代謝劑(例如吉西他濱和抗葉酸劑,例如氟嘧啶樣5-氟尿嘧啶、替加氟、雷替 曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羥基脲);抗腫瘤抗生素(例如蒽環(huán)類抗生素,例如阿霉素、博 來霉素、多柔比星、柔紅霉素、表柔比星、伊達(dá)比星、絲裂霉素C、更生霉素或者光輝霉素); 抗有絲分裂劑(例如長春花屬生物堿,例如長春新堿、長春堿、長春地辛和長春瑞濱;紫杉 烷,例如泰素(taxol)和泰索帝(taxotere);和polokinase抑制劑);和拓?fù)渫っ敢种苿?(例如表鬼白毒素,例如依托泊苷、替尼泊苷、安沙可林、托泊替康或者喜樹堿);(ii)細(xì)胞生長抑制藥,例如抗雌激素藥(例如他莫昔芬、氟維司群、托瑞米芬、雷 洛昔芬、屈洛昔芬或者iodoxyfene);抗雄激素藥(例如比卡魯胺、氟他胺、尼魯米特和乙酸 環(huán)丙孕酮);LHRH拮抗劑或者LHRH激動劑(例如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林);孕激 素(例如乙酸甲地孕酮);芳構(gòu)酶(aromatase)抑制劑(例如為阿那曲唑、來曲唑、伏氯唑 (vorazole)和依西美坦);或者5α-還原酶抑制劑(例如非那雄胺);(iii)抗侵入藥(例如c-Src激酶家族抑制劑(例如4_(6_氯_2,3_亞甲二氧基 苯氨基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氫吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530 ; 國際專利申請WO 01/94341))和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4_(2-羥基乙基)哌 嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-甲酰胺(dasatinib,BMS-354825 ;.T. Med. Chenk,2004,47,6658-6661)、金屬蛋白酶抑制劑(例如馬立馬司他)、尿激酶纖維蛋白溶酶 原激活劑受體功能抑制劑或者類肝素酶抗體);(iv)生長因子功能抑制劑,例如這樣的抑制劑包括生長因子抗體和生長因子受 體抗體(例如抗erbB2抗體曲妥單抗[Here印tin ]、抗EGFR抗體panitumumab、抗erbBl 抗體西妥昔單抗[Erbitux, C225]禾口 Stern et al. Critical reviews in oncology/ haematology,2005, Vol. 54,ppll-29所披露的任何生長因子抗體或者生長因子受體抗 體);這樣的抑制劑也包括酪氨酸激酶抑制劑,例如表皮生長因子家族抑制劑(例如EGFR 家族酪氨酸激酶抑制劑,例如N-(3-氯-4-氟苯基)-7_甲氧基-6-(3-嗎啉代丙氧基)喹 唑啉-4-胺(吉非替尼,AZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)_6,7_ 二(2-甲氧基乙氧基)喹 唑啉-4-胺(埃羅替尼(erlotinib),0SI-774)和6-丙烯基酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯 基)-7-(3_嗎啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(Cl 1033))、erbB2酪氨酸激酶抑制劑(例如 lapatinib)、肝細(xì)胞生長因子家族抑制劑、血小板源性生長因子家族抑制劑(例如伊馬替 尼)、絲氨酸/蘇氨酸激酶抑制劑(例如Ras/Raf信號傳到抑制劑,例如法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制 劑,例如sorafenib (BAY 43-9006))、經(jīng)由MEK和/或者AKT激酶的細(xì)胞信號傳導(dǎo)抑制劑、肝 細(xì)胞生長因子家族抑制劑、c-kit抑制劑、abl激酶抑制劑、IGF受體(胰島素樣生長因子) 激酶抑制劑、aurora 激酶抑制劑(例如 AZD1152、PH739358、VX_680、MLN8054、R763、MP235、 MP529、VX-528和AX39459)和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑(例如CDK2和/或者CDK4抑制劑);(ν)抗血管生成藥,例如抑制血管內(nèi)皮生長因子作用的那些抗血管生成藥[例 如抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體貝伐單抗(Avastin )、VEGF受體酪氨酸激酶抑制劑(例 如4-(4-溴-2-氟苯氨基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474; WO 01/32651中實施例2)、4-(4_氟-2-甲基吲哚_5_基氧基)_6_甲氧基_7-(3_吡咯 燒-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171 ;WO 00/47212 中的實施例 240)、vatalanib (PTK787 ; WO 98/35985)和 SU11248 (sunitinib ;W0 01/60814))、在國際專利申請 WO 97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354中披露的那些化合物和通過另一種機(jī)制發(fā)揮作用 的化合物(例如利諾胺、整聯(lián)蛋白α νβ 3功能抑制劑和血管生長抑素)];(vi)血管損傷劑,例如考布他汀Α4和在國際專利申請WO 99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434 和 WO 02/08213 中披露的化合物;(vii)反義療法,例如涉及以上所列靶標(biāo)的那些反義療法,例如ISIS2503、抗ras 反義物;(viii)基因療法措施,包括例如對異常的基因(例如異常的P53或者異常的 BRCAl或者BRCA2)進(jìn)行置換的方法;GDEPT(基因靶向酶前藥療法)方法,例如使用胞嘧啶 脫氨酶、胸苷激酶或者細(xì)菌硝基還原酶的那些GDEPT方法;和提高患者化療或者放療耐受 的方法,例如多種藥物抵抗基因療法;和(ix)免疫療法措施,包括例如提高患者腫瘤細(xì)胞免疫原性的離體和在體方法,例 如用細(xì)胞因子(例如白介素2、白介素4或者粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子)進(jìn)行轉(zhuǎn)染; 降低T細(xì)胞無反應(yīng)性的方法;使用經(jīng)轉(zhuǎn)染的免疫細(xì)胞(例如經(jīng)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的樹突細(xì)胞) 的方法;使用經(jīng)細(xì)胞因子轉(zhuǎn)染的腫瘤細(xì)胞系的方法;和使用抗個體基因型抗體的方法。另外,對于炎性疾病、C0PD、哮喘和過敏性鼻炎的治療,本發(fā)明的化合物可與如下 藥物組合例如腫瘤壞死因子α (TNF- α )抑制劑,例如抗TNF單克隆抗體(例如Remicade, CDP-870和阿達(dá)木單抗)和TNF受體免疫球蛋白分子(例如Enbrel);非選擇性環(huán)氧化酶 C0X-1/C0X-2抑制劑,無論是局部應(yīng)用還是全身應(yīng)用(例如吡羅昔康,雙氯芬酸,丙酸類(例 如萘普生、氟聯(lián)苯丙酸、非諾洛芬、酮洛芬和布洛芬),滅酸酯類(例如甲芬那酸、吲哚美辛、 舒林酸、阿扎丙宗),吡唑酮類(例如保泰松),水楊酸類(例如阿司匹林),C0X-2抑制劑 (例如美洛昔康、塞來考昔、羅非考昔、伐地考昔、魯馬考昔(lumarocoxib)、帕瑞考昔和艾 托考昔);糖皮質(zhì)激素(無論是局部、口服、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)還是關(guān)節(jié)內(nèi)給藥);甲氨喋呤、來氟 米特;羥氯喹、d-青霉胺、金諾芬或者其他腸外或者口服的金制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合白細(xì)胞三烯生物合成抑制 劑、5-脂肪氧化酶(5-L0)抑制劑或者5-脂肪氧化酶活化蛋白(FLAP)拮抗劑;齊留通; ABT-761 ;芬留頓;替泊沙林;Abbott-79175 ;Abbott-85761 ;N-(5-取代的)-噻吩 _2_ 烷 基磺酰胺;2,6-二叔丁基苯酚腙類;甲氧基四氫吡喃類(例如Zeneca ZD-2138);化合物 SB-210661 ;吡啶基取代的2-氰基萘化合物(例如L-739,010) ;2-氰基喹啉化合物(例如 L-746, 530);或者吲哚或者喹啉化合物(例如MK-591、MK-886和BAY χ 1005)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與白細(xì)胞三烯(LTB4、LTC4、LTD4和LTE4)受體拮 抗劑的組合,所述拮抗劑選自吩噻嗪-3-基化合物(例如L-651,392);脒基化合物(例 如CGS-25019c);苯并噁胺類(benzoxalamine)(例如昂唑司特);苯甲脒類(例如BIIL284/260);和化合物(例如扎魯司特、阿魯司特、孟魯司特、普侖司特、維魯司特(MK-679)、 RG-12525、Ro-245913、伊拉司特(CGP 45715A)和 BAY χ 7195)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合磷酸二酯酶(PDE)抑制劑,例 如甲基黃嘌呤,包括膽茶堿和氨茶堿;選擇性PDE同工酶抑制劑,包括PDE4抑制劑、亞型 PDE4D抑制劑或者PDE5抑制劑。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合組胺1型受體拮抗劑,例如西 替立嗪、氯雷他定、地氯雷他定、非索非那定、阿伐斯汀、特非那定、阿司咪唑、氮卓斯汀、左 卡巴司汀、氯苯那敏、異丙嗪、賽克利嗪或者咪唑斯?。豢诜?、局部或者腸外應(yīng)用。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與胃保護(hù)性組胺2型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與組胺4型受體拮抗劑的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合α 1/α 2腎上腺素受體激動 齊U、血管收縮劑、擬交感神經(jīng)藥,例如丙己君、苯福林、苯丙醇胺、麻黃素、偽麻黃堿、鹽酸萘 甲唑啉、鹽酸羥甲唑啉、鹽酸四氫唑啉、鹽酸木甲唑啉、鹽酸曲馬唑啉或者鹽酸乙基去甲腎 上腺素。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與抗膽堿能藥的組合,所述抗膽堿能藥包括毒蕈堿 受體(Μ1、Μ2和Μ3)拮抗劑,例如阿托品、東莨菪堿、格隆銨、異丙托溴銨、噻托溴銨、氧托溴 銨、哌侖西平或者替侖西平。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與β -腎上腺素受體(包括β受體亞型1-4)激動 劑的組合,所述激動劑為例如異丙腎上腺素、沙丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧 西那林、甲磺酸比托特羅或者吡布特羅。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與色原酮(例如色甘酸鈉或者奈多羅米鈉)的組
I=I O本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與I型胰島素樣生長因子(IGF-I)模擬物的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與糖皮質(zhì)激素的組合,所述糖皮質(zhì)激素包括例如氟 尼縮松、曲安奈德、二丙酸倍氯美松、布地奈德、丙酸氟替卡松、環(huán)索奈德或者糠酸莫米松。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)抑制 劑,所述基質(zhì)金屬蛋白酶即溶基質(zhì)蛋白酶、膠原酶和明膠酶及可聚蛋白聚糖,特別是膠原 酶-1 (MMP-I)、膠原酶-2 (MMP-8)、膠原酶_3 (MMP-13)、溶基質(zhì)蛋白酶_1 (MMP-3)、溶基質(zhì)蛋 白酶-2 (MMP-10)和溶基質(zhì)蛋白酶_3 (MMP-Il)及MMP-9和MMP-12。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑的組合,所述趨化因子 受體為例如 CCR1、CCR2、CCR2A、CCR2B、CCR3、CCR4、CCR5、CCR6,、CCR7、CCR8、CCR9、CCR10 和 CCRll (C-C 家族);CXCRU CXCR2、CXCR3、CXCR4 和 CXCR5 (C-X-C 家族);禾口 CX3CR1 (C-X3-C 家族)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合細(xì)胞因子或者細(xì)胞因子功能調(diào) 節(jié)劑,所述細(xì)胞因子包括α-、β-和γ-干擾素;白介素(IL),包括ILl至15;和白介素拮 抗劑或者抑制劑,包括作用于細(xì)胞因子信號傳導(dǎo)途徑的物質(zhì)。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與免疫球蛋白(Ig)或者Ig制品或者調(diào)節(jié)Ig功能 的拮抗劑或者抗體(抗IgE (奧馬珠單抗)的組合。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與另一種全身或者局部應(yīng)用的抗炎藥的組合,所述抗炎藥為例如沙利度胺或者其衍生物、維甲酸、地蒽酚或者卡泊三醇。本發(fā)明還涉及本發(fā)明的化合物與以下物質(zhì)的組合抗菌劑,例如青霉素衍生物、四 環(huán)素、大環(huán)內(nèi)酯、β內(nèi)酰胺、氟喹諾酮、甲硝唑、可吸入的氨基糖苷;抗病毒劑,包括阿昔洛 韋、泛昔洛韋、伐昔洛韋、更昔洛韋、西多福韋、金剛烷胺、金剛乙胺、利巴韋林、扎那米韋和 奧塞米韋;蛋白酶抑制劑,例如印地那韋、那非那韋、利托那韋和沙奎那韋;核苷逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑,例如去羥肌苷、拉米夫定、司他夫定、扎西他賓或者齊多夫定;或者非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶 抑制劑,例如奈韋拉平或者依法韋侖。在另一方面,本發(fā)明提供了這樣的組合(例如用于C0PD、哮喘或者過敏性鼻炎的 治療),其含有如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽與一種或者多種獨(dú)立選自下述的 物質(zhì) 非類固醇類的糖皮質(zhì)激素受體(GR-受體)激動劑; 選擇性的β 2腎上腺素受體激動劑(例如間羥異丙腎上腺素、異丙去甲腎上腺 素、異丙腎上腺素、沙丁胺醇、柳丁胺醇、福莫特羅、沙美特羅、特布他林、奧西那林、甲磺酸 比托特羅、吡布特羅或者茚達(dá)特羅); 磷酸二酯酶抑制劑(例如PDE4抑制劑); 蛋白酶抑制劑(例如中性白細(xì)胞彈性蛋白酶或者間質(zhì)金屬蛋白酶ΜΜΡ-12抑制 劑); 糖皮質(zhì)激素; 抗膽堿能藥; 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑(例如CCRl受體拮抗劑);和 激酶功能(例如激酶ρ38或者IKK)抑制劑。本發(fā)明還提供了藥物產(chǎn)品,其以組合的形式含有第一活性成分的制劑和第二活性 成分的制劑,用于在治療中同時、相繼或者分開使用,所述第一活性成分為如上定義的式 (I)的化合物或者其藥用鹽,所述第二活性成分為 非類固醇類的糖皮質(zhì)激素受體(GR-受體)激動劑; 選擇性的β 2腎上腺素受體激動劑; 磷酸二酯酶抑制劑; 蛋白酶抑制劑; 糖皮質(zhì)激素; 抗膽堿能藥; 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑;或者 激酶功能抑制劑。在另一方面,本發(fā)明提供了試劑盒,其含有第一活性成分的制劑和第二活性成分 的制劑及有關(guān)將所述制劑同時、相繼或者分開給予需要其的患者的說明書,所述第一活性 成分為如上定義的式(I)的化合物或者其藥用鹽,所述第二活性成分為 非類固醇類的糖皮質(zhì)激素受體(GR-受體)激動劑; 選擇性的β 2腎上腺素受體激動劑; 磷酸二酯酶抑制劑; 蛋白酶抑制劑;
糖皮質(zhì)激素; 抗膽堿能藥; 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑;或者 激酶功能抑制劑。本發(fā)明將通過參考下述的說明性實施例來進(jìn)一步解釋。除非另有說明,反應(yīng)在氮?dú)鈿夥障逻M(jìn)行,且有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥。RPHPLC代表反 相制備性 HPLC,使用 Waters Symmetry C8、Xterra、XBridge 或者 Phenomenex Gemini 色譜 柱,使用乙腈和水,如果需要,乙酸銨、氨、甲酸或者三氟乙酸作為緩沖劑。柱色譜在硅膠上 進(jìn)行。用SCX進(jìn)行處理的意思是,將混合物吸附在SCX上,用適當(dāng)?shù)娜軇┫疵?,所述溶劑?例如甲醇或者乙腈,然后呈游離堿形式的產(chǎn)物用氨水/甲醇洗脫。下述縮寫在實施例中使用
EtOAc乙酸乙酯
DCM二氯甲烷
NMPN-甲基吡咯烷酮
NBSN-溴琥珀酰亞胺
DMFN,N-二甲基甲酰胺
DMSO二甲基亞砜
THF四氫呋喃
MeOH甲醇
EtOH乙醇
TFA三氟乙酸
HCl氯化氫
K2CO3碳酸鉀
NaHCO3碳酸氫鈉
TEA三乙胺
MeCN乙腈
Pd/C鈀/碳
T3P1-丙烷膦酸環(huán)狀酸酐
DMAP4_ 二甲基氨基吡啶
PS-TBD經(jīng)聚苯乙烯結(jié)合的1,5,7_三
MTBE叔丁基甲基醚
DIBAL-H二異丁基氫化鋁
Pd-I181,1,- 二(二叔丁基膦基)
KOH氫氧化鉀
sat.飽和
aq.水溶液
Et2O乙醚
DMAN,N-二甲基乙酰胺
TMS-Cl三甲基甲硅烷基氯
-5-烯
conc.濃的
rt室溫
h小時
min分鐘
M摩爾濃度
MS質(zhì)譜
PyBop苯并三唑-ι-基氧基三吡咯烷子基鱗六氟磷酸鹽
HATU0-(7-氮雜苯并Ξ三唑—ρ基)_Ν,Ν,ν’,N’ -四甲基脲鐺
六氟磷酸鹽
APCI大氣壓化學(xué)電離法
ESI電噴霧電離法
匪R核磁共振
儀器細(xì)節(jié)
XRPD-PANalytical CubiX PRO機(jī)器,在θ - θ配置下,掃描范圍為2° .
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100秒暴露時間/0. 02°增量。X射線由銅制的長的小焦點(diǎn)X射線管產(chǎn)生,其在45kV和40mA 的條件下操作。銅X射線的波長為1. 5418 A。數(shù)據(jù)在零背景容器上收集,將 2mg的化合物 置于所述容器上。該容器由單晶硅制造,所述單晶硅沿非衍射平面切割,然后在光學(xué)平面精 制機(jī)上拋光。X射線在該平面上入射被布拉格(Bragg)消光所抵銷。實施例12- (3- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯 ⑴6-甲基-N4-戊基嘧啶-2,4- 二胺將2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶(IOg)和戊胺(20ml)在二噁烷(IOOmL)中混合并 回流42h。將溶劑蒸發(fā),將產(chǎn)物吸收在DCM中,用水、飽和碳酸氫鈉溶液、鹽水洗滌,干燥,蒸 發(fā)溶劑,得到標(biāo)題化合物8. 3g。LC-MS m/z 195 ESI。(ii) 5-碘-6-甲基-N4-戊基嘧啶 _2,4_ 二胺將碘(11. 92g)在DCM(300mL)中的溶液加到攪拌的步驟(i)的產(chǎn)物(8. 3g)和氫 氧化鈉(3.42g)在水(200mL)中的混合物中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。將有機(jī)層分 離,先后用焦亞硫酸鈉溶液和鹽水洗滌。將合并的有機(jī)層干燥,并在減壓條件下將溶劑蒸 發(fā)。產(chǎn)物通過色譜(用DCM MeOH 95 5洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物llg。LC-MS m/ ζ 321ESI。(iii)3-(2_氨基-4-甲基-6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯將丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(7. 27g)溶于THF(50mL)中,用氮?dú)夂喍糖鍧?,然?加入碘化亞銅(I) (0. 298g)。將反應(yīng)混合物攪拌30min,然后加入步驟(ii)的產(chǎn)物(5g)、四 (三苯基膦)鈀(0) (0. 903g)和TEA(IOmL)。將反應(yīng)混合物在70°C加熱20h,然后冷卻至室 溫。有機(jī)層用水和鹽水洗滌,然后在減壓條件下將溶劑蒸發(fā)。將殘留物吸收在MeOH中并通 過SCX樹脂來純化。產(chǎn)物進(jìn)一步通過色譜(用DCM MeOH 95 5洗脫)來純化,得到標(biāo) 題化合物3. 7g。LC-MS m/z 348 ESI。(iv)3-(2_氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基甲酸叔丁酯將步驟(iii)的產(chǎn)物(3.7g)溶于 EtOH(IOOmL)中,然后加入 5% Pd/C(300mg)。將 反應(yīng)混合物在3巴的壓力下氫化16h。催化劑通過過濾來除去并將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合 物 3.8g。 LC-MS m/z 352 ESI。(ν) 5-(3-氨基丙基)-6-甲基-附-戊基嘧啶-2,4_二胺將步驟(iv)的產(chǎn)物(3. 8g)溶于DCM(IOOmL)和TFA(35mL)中并將反應(yīng)混合物在 室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留物吸收在MeOH中。產(chǎn)物通過SCX樹脂來純化,得到標(biāo)題 化合物 2. Sg151H NMR(DMS0-d6) δ 6. 79—6. 71 (m,1H),5. 51—5. 44 (m,2H),3. 27—3. 19(m,4H), 2. 38-2. 28 (m, 2H),2. 04 (s,3H),1. 57-1. 36 (m, 4H),1. 33-1. 18 (m, 4H),0. 87 (t,3H)。LC-MS m/z 252 ESI。(vi) 2- (3- ((3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基) 苯基)乙酸甲酯將步驟(ν)的產(chǎn)物(Ig)溶于THF(30mL)中,然后加入乙酸(0. 239g,0. 23ml)和 2-(3-甲?;交?乙酸甲酯(0. 709g),接著加入Me0H(0. 5mL)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌 72h,然后加入硼氫化鈉(0. 1506g)。2h后加入另一份硼氫化鈉(0.0452g)并將反應(yīng)混合物 攪拌16h。加入另一份硼氫化鈉(0. 1506g)并攪拌2h。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶 液中并用EtOAc萃取。將溶劑蒸發(fā),產(chǎn)物通過色譜(用DCM MeOH 97 3至80 20洗 脫)來純化,得到標(biāo)題化合物 0. 5g。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 31-7. 18 (m,3H),7. 12 (d,1H), 6. 54 (t, 1H),5. 48 (d, 2H),3. 65 (d, 4H),3. 60 (s,3H),3. 27-3. 17 (m, 2H),2. 49-2. 44 (m, 2H), 2. 35 (t, 2H),2. 05 (s,3H),1. 55-1. 39 (m, 4H),1. 29-1. 16 (m, 4H),0. 84 (t,3H)。LC-MS m/z 414ESI。實施例22- (4- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯
53 將實施例1步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 3g)和2-(4-甲?;交?乙酸甲酯(0. 213g) 在THF(20mL)中混合,加入乙酸(0. 072g)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。加入硼氫化鈉 (0. 0677g)和Me0H(3滴)并將反應(yīng)混合物攪拌72h。將溶劑蒸發(fā)并將產(chǎn)物溶于MeOH中,然 后通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0. 3g。1H NMR (DMS0_d6) δ 7. 28 (d, 2H),7. 19 (d, 2H),6. 58-6. 54 (m, 1H),5. 50-5. 45 (m, 2H),3. 64(s,3H),3. 61 (d, 2H),3. 29 (s,4H),3. 25-3. 18 (m, 2H),2. 47-2. 40 (m, 2H), 2. 38-2. 30 (m, 2H), 2. 05(s,3H),1. 54-1. 39 (m,4H),1. 28-1. 18(m,3H),0. 85(t,3H)。LC-MS m/z 414 ESI。實施例3 2- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ( 二甲基 氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯⑴2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_氯乙 酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯將實施例1的產(chǎn)物(0. Ig)溶于MeCN(IOmL)中并加入氯乙酰氯(0. 027g)。將反 應(yīng)混合物攪拌16h并將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。LC-MS m/z 490 ESI。(ii) 2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶 _5_基)丙基)_2_( 二 甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯將步驟⑴的產(chǎn)物(0. Ig)溶于MeOH中并加入二甲基胺(濃度為2M的MeOH 溶液,0. 61ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌72h,將溶劑蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純 化,得到標(biāo)題化合物 24mg。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 35-7. 21 (m, 1H),7. 21-7. 03 (m, 3H), 6. 21-6. 09 (m, 1H),5. 54-5. 47 (m,2H),4. 46 (s, 1H),3. 67 (s, 1H) ,3. 63(s,5H),3. 59(s,4H), 3. 30-3. 21 (m, 2H),3. 05-3. 02 (m, 2H),2. 30-2. 19 (m, 2H),2. 16 (d, 6H),2. 02 (s, 2H),1. 98 (s,
1H),1. 66-1. 54(m,1H),1. 54-1. 42(m,3H),1. 34-1. 19(m,2H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 499 ESI。實施例42- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ( 二甲基 氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 標(biāo)題化合物使用實施例2的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌吠ㄟ^實施例3的方法來制備。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 22(dd,2H) ,7. 17-7. 11 (m,2H) ,6. 20-6. 11 (m, 1H), 5. 53-5. 47 (m, 2Η),4. 45 (s,2H),3. 65 (d, 2H),3. 60 (s,3H),3. 27-3. 20 (m, 2H),3. 04 (s, 2H),2· 30-2. 20 (m,2H),2. 19-2. 13(m,7H),2. 02(s,2H),1. 99 (s, 1H),1. 64-1. 54 (m, 1H), 1. 53-1. 42(m,3H),1. 33-1. 19(m,5H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 499ESI。實施例5-10使用實施例3的方法和適當(dāng)?shù)陌穪碇苽洹嵤├?(S)-1-(2- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)(3_ (2-甲 氧基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2_氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯 1H 匪R DMS0-d6i90 "C ; δ 7. 33-7. 19 (m, 1H),7. 19-7. 03 (m, 3H),5. 80-5. 70 (m, 1H) , 5. 21-5. 12(m,2H) , 3. 68-3. 51 (m, 6H) , 3. 45-3. 21 (m, 5H) , 2. 98-2. 92 (m,6H), 2. 33-2. 22 (m, 2H),2. 00 (s,4H),1. 84-1. 71 (m, 3H),1. 59-1. 45 (m, 4H),1. 34-1. 22 (m, 6H), 0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 583 ESI。實施例62- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_甲基 哌嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 1H 匪R DMSO-Cl6 §90 "C ; δ 7. 34-7. 19 (m, 1H),7. 19-7. 03 (m, 3H),5. 84-5. 75 (m, 1H) ,5. 20-5. 11 (m,2H),3· 61 (s,4H),3· 36-3. 23 (m,4H),3. 08(s,2H),2· 98-2. 93 (m, 2H), 2. 47-2. 17 (m, 10H),2. 13(s,3H),2. 02(s,3H),1. 60-1. 47(m,4H),1. 34-1. 23(m,5H), 0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 554 ESI。實施例72- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_羥基 哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯1H NMR DMS0_d6 δ 7. 30-7. 04 (m, 4H),5. 81-5. 75 (m, 1H),5. 17 (s,2H),4. 14 (s, 1H),3. 64-3. 58 (m, 5H),3. 50-3. 37 (m, 1H),3. 37-3. 22 (m, 4H),3. 07 (s,2H),2. 98-2. 95 (m, 2H),2. 69-2. 62 (m, 2H),2. 33-2. 24 (m, 2H),2. 18-2. 08 (m, 2H),2. 01 (s,3H),1. 72-1. 45 (m, 6H),1.43-1.21(m,6H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 555 ESI。實施例82-(3-((2-(4-乙?;?_1,4_ 二氮雜環(huán)庚烷 基)_N-(3-(2_ 氨基 _4_ 甲 基-6_(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 1H NMR DMS0_d6 δ 7. 40—7. 02 (m,4H),6. 23—6. 13 (m,1H),5. 57—5. 46 (m,2H), 4. 68-4. 44 (m, 2H),3. 71-3. 62 (m, 4H),3. 60 (s,4H),3. 48-3. 36 (m, 4H),3. 30-3. 23 (m, 5H),2. 68 (s,3H),2. 33 (s,3H),2. 31-2. 19 (m, 2H),2. 04-1. 92 (m, 4H),1. 52-1. 42 (m, 2H), 1. 32-1. 19(m,6H),0· 89-0. 82(m,3H)。LC-MS m/z 596 ESI。實施例92-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2-(4-(3_(二 甲基氨基)丙基)哌嗪-ι-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯1H NMR DMS0_d6 δ 7. 37—6. 98 (m,4Η),6. 23—6. 08 (m,1Η),5. 57—5. 44 (m,2Η), 4. 66 (s,1H),4. 47 (s, 1H),3. 70-3. 56 (m, 5H),3. 42-3. 34 (m, 2H),3. 29-3. 21 (m, 4H), 3. 11-2. 99 (m, 2H), 2. 40-2. 14 (m, 12H) ,2. 10(s,5H),2· 09-1. 97(m,3H),1. 69-1. 38 (m, 6H), 1. 34-1. 18(m,5H) ,0. 93-0. 77(m,3H)。LC-MS m/z 625 ESI。實施例102- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ((2_羥 基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 1H NMR DMS0_d6 δ 7. 37-6. 99 (m,4H),6. 22-6. 09 (m,1H),5. 59-5. 44 (m,2H), 4. 69 (s,1H),4. 56-4. 32 (m, 3H),3. 69-3. 56 (m, 5H),3. 27-3. 21 (m, 4H),3. 20-3. 14 (m, 2H), 2. 29-2. 18(m,5H),2. 01 (d,4H),1. 64-1. 42 (m, 5H),1. 34-1. 14(m,5H),0· 86 (t,3H)。LC-MS m/z 529 ESI。實施例114-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)(3_ (2_甲氧基_2_氧 代乙基)芐基)氨基)-4_氧代丁酸甲酯 將實施例1的產(chǎn)物(6Img)、琥珀酸單甲酯(23. 4mg)和TEA (0. 062ml)溶于 DCM(15ml)中并加入HATU(61. 7mg)。將所得溶液在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留 物吸收在MeOH中且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物32mg,其為無色膠狀物。 1H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 36-7. 02 (m, 4H),6. 24-6. 09 (m, 1H),5. 55-5. 46 (m, 2H),4. 63-4. 42 (m, 2H),3. 71-3. 51 (m, 8H),3. 29-3. 19 (m, 4H),2. 71-2. 62 (m, 2H),2. 32-2. 17 (m, 2H),2. 00 (s, 3H),1. 60-1. 42 (m, 4H),1. 34-1. 18 (m, 5H),0. 89-0. 80 (m, 4H)。LC-MS m/z 528 ESI。實施例122- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_4_ ( 二甲基 氨基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧膶嵤├?的產(chǎn)物(58mg)、4_( 二甲基氨基)丁酸鹽酸鹽 (28. 2mg)和TEA(0. 059mL)的DCM(15mL)溶液中加入HATU(58. 7mg)。將所得溶液在室溫 攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留物吸收在MeOH中且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題 化合物 5mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 37-7. 21 (m, 1H),7. 19-7. 10 (m, 1H),7. 08-7. 03 (m, 2H), 6. 22-6. 11 (m,1H),5. 54-5. 46 (m, 2H),4. 59-4. 44 (m, 2H),3. 70-3. 61 (m, 2H),3. 60 (s,3H), 3. 29-3. 20 (m, 2H),2. 39-2. 30 (m, 2H),2. 30-2. 14 (m, 4H),2. 09 (s,4H),2. 04 (s, 2H),1. 99 (s, 3H),1. 72-1. 57 (m, 2H),1. 57-1. 42 (m, 4H),1. 33-1. 18 (m, 6H),0. 86 (t, 3H)。LC-MS m/z527 ESI。實施例132-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)甲基磺酰氨 基)甲基)苯基)乙酸甲酯在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧膶嵤├?的產(chǎn)物(70mg)的DCM溶液中加入甲磺酰氯 (16 μ 1)和ΤΕΑ(28.3μ1)。將所得溶液在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留物重新 溶解在MeOH中且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物32mg。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 33-7. 27 (m, 1H),7. 23-7. 15 (m, 3H),6. 14-6. 07 (m, 1H),5. 52-5. 47 (m, 2H),4. 30 (s, 2H), 3. 67 (s,2H),3. 58 (s,2H),3. 28-3. 20 (m, 2H),3. 19-3. 12 (m, 2H),2. 94 (s, 3H),2. 20-2. 13 (m, 2H),1. 92(s,3H),1. 51-1. 40(m,4H),1. 32-1. 19(m,5H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 492 ESI。實施例142-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_1_甲 基-IH-咪唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
在氮?dú)鈿夥障孪驍嚢璧膶嵤├?的產(chǎn)物(80mg)的DCM(5mL)溶液中加入1_甲基咪 唑-4-磺酰氯(38. 4mg)和TEA(0. 032mL)。將所得溶液在室溫攪拌16h,將溶劑蒸發(fā),將殘留 物重新溶解在MeOH中且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物691^。^ NMR DMS0_d6 δ 7. 83-7. 81 (m, 1H),7. 78-7. 76 (m, 1H),7. 33-7. 10 (m, 4H),6. 07-6. 02 (m, 1H),5. 48 (s, 2H), 4. 28(s,2H),3· 71 (s,3H),3. 64(s,2H),3. 58(s,3H),3· 25-3. 11 (m,4H),2· 14-2. 07(m,2H), 1. 85 (s,3H),1. 49-1. 39 (m, 2H),1. 40-1. 17 (m, 6H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 558 ES+ 實施例152- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ((2_甲
氧基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 標(biāo)題化合物使用實施例2的產(chǎn)物和N-(2-甲氧基乙基)甲胺通過實施例3的方 法來制備。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 27-7. 10 (m, 4H),6. 18-6. 10 (m, 1H),5. 54-5. 46 (m, 2H), 4. 67 (s,1H),4. 45 (s, 1H),3. 67-3. 61 (m, 2H),3. 59 (s, 3H),3. 41 (t, 1H),3. 29-3. 20 (m, 8H), 3. 16 (s,1H),3. 12 (s, 1H),2. 59-2. 53 (m, 1H),2. 30-2. 17 (m, 5H),2. 01 (d, 3H),1. 62-1. 41 (m, 4H),1. 33-1. 18(m,5H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z543 ESI。實施例162- (3- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_3_ ( 二甲基 氨基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 將實施例1的產(chǎn)物(80mg)和3_( 二甲基氨基)丙酸鹽酸鹽(45mg)在DCM(5mL) 中混合,然后加入TEA(73mg)和HATU(IOlmg)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將溶劑 蒸發(fā),將殘留物溶解在MeOH中并通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物32mg。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 37-7. 02 (m, 4H),6. 24-6. 11 (m, 1H),5. 55-5. 45 (m, 2H),4. 62-4. 39 (m, 2H), 3. 69-3. 62 (m, 2H),3. 59 (s,4H),3. 27-3. 18 (m, 4H),2. 47-2. 34 (m, 2H),2. 30-2. 20 (m, 2H), 2. 13 (s,3H),2. 08-1. 95 (m, 6H),1. 57-1. 44 (m, 4H),1. 32-1. 19 (m, 5H),0. 86 (t, 3H)。LC-MS m/z513 ESI。實施例172- (3- ((4- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丁基氨基)甲基)苯 基)乙酸甲酯
(i) 4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丁 _3_炔基氨基甲酸芐酯將丁-3-炔基氨基甲酸芐酯(0.666g)溶解在THF(20mL)中,用氮?dú)夂喍糖鍧?,?加入碘化亞銅(I) (0. 042g)。將反應(yīng)混合物攪拌30min,并加入實施例1步驟(ii)的產(chǎn)物 (0. 7g)、四(三苯基膦)鈀(0) (0. 126g)和TEA(5mL)。將反應(yīng)混合物加熱至70°C且保持 16h。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫且有機(jī)層用水和鹽水洗滌。將有機(jī)層在減壓條件下蒸發(fā),加 入MeOH并將固體濾出。濾液通過SCX樹脂來純化,然后通過色譜(用DCM MeOH(95 5) 洗脫)來進(jìn)一步純化,得到標(biāo)題化合物0.4g。LC-MS m/z 396 ESI。(^)5-(4-氨基丁基)-6_甲基-N4-戊基嘧啶_2,4_ 二胺將步驟⑴的產(chǎn)物(0. 2g)溶解在EtOH(20mL)中,然后加入5% Pd/C (IOOmg)在 EtOH(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物在4巴的壓力下氫化過夜。將催化劑濾出,然后加入 20% Pd (OH) 2/C (IOOmg)在Et0H(5ml)中的溶液,并將反應(yīng)混合物在4巴的壓力下氫化3h。 將催化劑濾出并將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0.06g。LC-MS m/z 266 ESI。(iii)2-(3-((4_(2-氨基-4-甲基-6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丁基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯向步驟(ii)的產(chǎn)物(0.06g)、2-(3-甲酰基苯基)乙酸甲酯(0. 0403g)和乙酸 (0. 0136g)在THF(IOmL)中的溶液中加入三乙酰氧基硼氫化鈉(0. 1102g)。將反應(yīng)混合 物攪拌72h,將溶劑蒸發(fā),將殘留物溶解在MeOH中,酸化并通過SCX樹脂來純化,然后通過 RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物6mg。LC-MS m/z 428 ESI。實施例18(S) -2- (4- ((3- (2_氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)丙基氨 基)甲基)苯基)乙酸甲酯 (i) (E)-庚-2-烯酸叔丁酯向戊醛(5. 81g)在THF(IOOmL)中的溶液中加入叔丁氧基羰基亞甲基三苯基正膦 (25. 4g)并將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留物在乙醚中漿化并過濾。將 濾液蒸發(fā)且殘留通過色譜(用3% EtOAc/異己烷洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物8. 5g。1H 匪R(CDCl3) δ 6. 86 (dt, 1H),5. 73 (dt, 1H) ,2. 25-2. 09(m,2H),1. 47(s,9H),1. 47-1. 27 (m, 4H), 0. 90(t,3H)。(ii) (S)-3_(芐基((S)-I-苯基乙基)氨基)庚酸叔丁酯在_78°C向攪拌的(S)-N-芐基-1-苯基乙胺(15. 59g)在THF(150mL)中的溶液中 加入正丁基鋰(濃度為2. 5M的己烷溶液,27. 66ml)。將反應(yīng)混合物攪拌30min,然后加入步 驟(i)的產(chǎn)物(8.5g)在THF(50mL)中的溶液并將反應(yīng)混合物在_78°C攪拌2h?;旌衔镉?飽和NH4Cl溶液淬滅并溫?zé)嶂潦覝亍a(chǎn)物在EtOAc和水之間分配,有機(jī)相用水洗滌,干燥 并蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜(用5% EtOAc在異己烷中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合 物 12. 7g。1H NMR(CDCl3) δ 7. 49-7. 15 (m, 10H),3. 87-3. 70 (m, 2H),3. 48 (d, 1H), 3. 35-3. 21 (m, 1H),1. 99-1. 78 (m, 2H),1. 53 (s, 3H),1. 39 (s,9H),1. 36-1. 14 (m, 6H),0. 88 (t, 3H)。 LC-MS m/z 396 ESI。(iii)(S)-3_(芐基((S)-I-苯基乙基)氨基)庚酸將步驟(ii)的產(chǎn)物(12g)溶解在DCM(40mL)和TFA (2mL)中并將反應(yīng)混合物攪拌 24h。將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物17g。LC-MS m/z 340 ESI。(iv)(S)-3_(芐基((S)-I-苯基乙基)氨基)庚-1-醇將步驟(iii)的產(chǎn)物(12g)溶解在THF(120mL)中并逐滴加入甲硼烷-四氫呋喃 復(fù)合物(濃度為IM的THF溶液,132. 3ml)。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜,然后加入MeOH,接著加入2M HCl(20mL)。將混合物蒸發(fā),將殘留物吸收在MeOH中并通過SCX樹脂來純化, 殘留物通過柱色譜(用10-20% EtOAc在異己烷中的溶液洗脫)來進(jìn)一步純化,得到標(biāo)題 化合物 6g。1H NMR(CDCl3) δ 7. 45-7. 13 (m,10H),4. 00-3· 91 (m,1H),3. 85 (d,1H),3. 69 (d, 1H),3. 56-3. 43 (m, 1H),3. 27-3. 15 (m, 1H),2. 84-2. 71 (m, 1H),2. 61 (s, 1H),1. 77-1. 63 (m, 1H),1. 55(s,2H),1. 47-1. 20(m,8H),0. 93(t,3H)。LC-MS m/z 326 ESI。(ν) (S)-3-氨基庚-1-醇將步驟(iv)的產(chǎn)物(5g)和5% Pd/C(0. 5g)在EtOH(25mL)中的溶液在5巴和rt 的條件下氫化5天。加入另一份5% Pd/C(l. 5g)并將反應(yīng)混合物在5巴和rt的條件下氫 化1天。將反應(yīng)混合物過濾并將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物1. Sg。1H NMR (CDCl3) δ 3. 89-3. 74 (m, 2H),2. 94-2. 84 (m, 1H),2. 79-2. 41 (m, 3H), 1. 70-1. 60 (m, 1H),1. 55-1. 38 (m, 2H),1. 39-1. 19 (m, 5H),0. 96-0. 83 (m, 3H)。(vi) 3-(2-氨基-4-氯_6_甲基嘧啶_5_基)丙_2_炔基氨基甲酸叔丁酯將丙-2-炔基氨基甲酸叔丁酯(3. Ilg)、4_氯_5_碘_6_甲基嘧啶_2_胺(1. Sg) 和二(三苯基膦)二氯化鈀(II) (0. 469g)在TEA(IOOmL)中混合。反應(yīng)混合物用氮?dú)馇?潔3min,然后加入碘化亞銅(I)(0.254g)。將所得混合物在70°C攪拌16h,然后冷卻至室 溫并過濾。濾液用水和鹽水洗滌,干燥并將溶劑蒸發(fā)。將粗物質(zhì)溶解在Me0H(20mL)中,用 乙酸(ImL)酸化并通過SCX來純化,并通過色譜(用10% MeOH和0.25%氨(7N)在DCM 中的溶液洗脫)來進(jìn)一步純化,得到標(biāo)題化合物0. 93g。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 33 (s, 2H), 4. 01-3. 93(m,1H),3. 30(s,2H),2. 35(s,3H),1. 40(s,9H)。LC-MS m/z 297 ESI。(vii) (S)-3-(2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙_2_炔 基氨基甲酸叔丁酯將步驟(vi)的產(chǎn)物(200mg)和步驟(ν)的產(chǎn)物(177mg)在丁 +醇(5mL)中混 合,且在CEM Microwave中以120°C反應(yīng)lh。將溶劑蒸發(fā),粗產(chǎn)物通過色譜(用5% MeOH在 EtOAc中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物170mg。LC-MS m/z 392 ESI。(viii) (S)-3-(2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙基氨 基甲酸叔丁酯將步驟(vii)的產(chǎn)物(IOOmg)和Pd/C(30mg)在EtOH(5mL)中的溶液在3巴和rt 的條件下氫化16h。將催化劑濾出并將溶劑蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物76mg。LC-MS m/z 396 ESI。(ix)⑶-3- (2-氨基-5- (3_氨基丙基)_6_甲基嘧啶_4_基氨基)庚醇將步驟(viii)的產(chǎn)物(76mg)溶解在DCM(5mL)和TFA(5mL)中并將混合物在室 溫攪拌lh。將溶劑蒸發(fā),將粗物質(zhì)溶解在MeOH(5mL)中并通過SCX來純化。將產(chǎn)物溶解在 THF(IOmL)中,然后加入氫氧化鋰(12. 2mg)在水(5mL)中的溶液。將反應(yīng)混合物加熱至回 流且保持lh,將溶劑蒸發(fā)且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到小標(biāo)題產(chǎn)物40mg。LC-MS m/z 297 ESI。(χ) (S) -2- (4- ((3- (2_氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)丙 基氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯向步驟(ix)的產(chǎn)物(57mg)在THF(5mL)中的溶液中加入(4-甲?;交?乙酸
中并通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物2. 7mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 28 (d, 2H),7. 20 (d, 2H),6. 09-6. 03 (m, 1H),5. 53 (s,2H), 4. 53-4. 43 (m, 1H) ,4. 19-4. 09 (m, 1H) , 3. 64(s,3H) ,3. 61 (s,2H) ,3. 42-3. 35 (m,2H), 3. 30-3. 28 (m, 2H),2. 40-2. 31 (m, 2H),2. 06 (s,3H),1. 70-1. 58 (m, 2H),1. 56-1. 39 (m, 4H), 1. 31-1. 18(m,5H),0. 84(s,3H)。LC-MS m/z 458 ESI。實施例19(S) -2- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)丙
基)-2-( 二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯將實施例18的產(chǎn)物(5. 7mg)溶解在乙腈(2mL)中并加入氯乙酰氯(0. 991 μ L)。 將反應(yīng)混合物在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā)并加入二甲基胺(濃度為2M的MeOH溶液, 0. 016mL)在MeOH(ImL)中的溶液。將反應(yīng)混合物攪拌5h,接著加入二甲基胺(濃度為2M 的MeOH溶液,0.016mL)并將反應(yīng)混合物再攪拌16h。加入另一份二甲基胺(0. 039mL)并將 反應(yīng)混合物攪拌16h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物1. 5mg。1H 匪R DMSO-Cl6 §90 V ; δ 7. 21 (d, 2H), 7. 14 (d, 2H), 5. 48-5. 42 (m, 1H), 5. 19 (s, 2H),3. 60 (s,5H),3. 49-3. 38 (m, 2H),3. 36-3. 25 (m, 2H),3. 06 (s,2H),2. 99-2. 95 (m, 2H), 2. 33-2. 28 (m, 2H),2. 18 (s,6H),2. 02 (s, 3H),1. 72-1. 46 (m, 6H),1. 33-1. 20 (m, 6H),0. 84 (t, 3H)。 LC-MS m/z 543 ESI。實施例202-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸甲酯⑴[3-(2-氨基-4-羥基-6-甲基-嘧啶_5_基甲基)]-苯甲酸乙酯向攪拌的3-(2_乙氧基羰基-3-氧代-丁基)_苯甲酸甲酯(2. 12g)在Et0H(40mL)
Λ
64中的溶液中加入碳酸胍(2. 71g)。將反應(yīng)混合物加熱至回流且保持6h并冷卻。將溶劑在減 壓條件下蒸發(fā)并將殘留物混懸在水(30mL)中。所得沉淀物通過過濾來收集并將固體混懸 在Et0Ac(30mL)中。固體通過過濾來收集,得到標(biāo)題化合物2. 12g,其為無色固體,所述固體 不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 77-7. 73 (m, 2H),7. 46-7. 36 (m, 2H),6. 50 (s,2H),4. 29 (q, 2H),3. 70 (s,2H),2. 01 (s,3H),1. 30 (t, 3H)。(ii) [3-(2-氨基-4-氯-6-甲基-嘧啶_5_基甲基)]-苯甲酸乙酯將步驟(i)的產(chǎn)物(1. 9g)加到磷酰氯(30mL)中并將混合物在100°C加熱15h。將 混合物冷卻并在減壓條件下將磷酰氯蒸發(fā)。殘留物用水(IOmL)稀釋并使用碳酸氫鈉將混 合物的PH調(diào)節(jié)至 7。然后將混合物在50°C加熱2h并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī) 相干燥,并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物1. 65g,其為淡黃色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一 步純化即使用。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 80 (d, 1H),7. 71 (s,1H),7. 49-7. 34 (m, 2H),6. 92 (s,2H), 4. 30 (q, 2H),4. 04 (s, 2H),2. 21 (s,3H),1. 30 (t, 3H)。(iii) [3-(2_氨基-4-甲基-6-戊基氨基-嘧啶-5-基甲基)]-苯甲酸乙酯向攪拌的步驟(ii)的產(chǎn)物(1. 65g)在NMP (3mL)中的溶液中加入戊胺(2. 5mL)。 將混合物在150°C加熱15h并冷卻。溶液用EtOAc (50mL)稀釋并加入飽和NaHCO3水溶液 (50mL)。分離水相,用水洗滌有機(jī)相,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過色譜(用2% 至5% MeOH在DCM中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物0. 7g,其為橙色固體。1H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 79-7. 71 (m, 2H),7. 45-7. 32 (m, 2H),6. 36 (s, 1H),5. 78 (s,2H),4. 29 (q, 2H), 3. 82 (s,2H),3. 29-3. 22 (m, 2H),2. 01 (s,3H),1. 49-1. 38 (m, 2H),1. 28-1. 07 (m, 4H),0. 79 (t, 3H)。(iv) [3-(2-氨基-4-甲基_6_戊基氨基-嘧啶_5_基甲基)-苯基]-甲醇在0°C將步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 7g)在THF(IOmL)中的溶液加到氫化鋁鋰(濃度為 IM的THF溶液,4. ImL)在THF(IOmL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌2h,加入十水合硫 酸鈉(sodium sulfate decahydrate) (IOg)并將混懸液攪拌lh。將混懸液過濾并用飽和氯 化銨水溶液(20mL)將濾液稀釋。分離水相,將有機(jī)相干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題 化合物 0. 60g,其不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 19 (t,1H),7. 12-7. 05 (m, 2H),6. 97 (d, 1H),6. 34-6. 27 (m, 1H),5. 81 (s,2H),5. 15-5. 08 (m, 1H),4. 43 (d, 2H),3. 73 (s, 2H),3. 26 (q, 2H),2. 03 (s, 3H),1. 45 (五重峰,2H),1. 28-1. 10 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。(ν) 5-(3-氯甲基-芐基)-6-甲基_N4_戊基-嘧啶_2,4_ 二胺在室溫將亞硫酰氯(0. 17mL)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(0. 60g)在DCM(IOmL) 中的溶液中。將混合物攪拌Ih并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0. 62g,其為黃 色油狀物,所述油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0_d6 δ 8. 03-7. 94 (m, 1H),7. 50 (s,2H),7. 34-7. 26 (m, 3H),7. 21 (s, 1H),7. 13 (d, 1H),4. 72 (s, 2H),3. 87 (s, 2H),3. 37 (q, 2H),2. 20 (s, 3H),1. 47 (五重峰,2H), 1. 26-1. 17 (m, 2H),1. 15-1. 06 (m, 2H),0. 80 (t, 3H)。(vi) [3-(2-氨基-4-甲基-6-戊基氨基-嘧啶-5-基甲基)_苯基]-乙腈將氰化鉀(0. 61g)加到攪拌的步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 62g)在DMSO (5mL)和DMF (5mL)
65中的溶液中并將混合物在室溫攪拌lh。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO3水溶液(IOmL)稀釋并 用EtOAc萃取水相。合并的有機(jī)相用水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物 0.59g,其為黃色油狀物,所述油狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0-d6 5 7. 27 (t, 1H),7. 15-7. 04 (m, 3H),6. 17 (t, 1H),5. 66 (s, 2H),3. 97 (s,2H),3. 75 (s,2H),3. 24 (q, 2H),
2.01 (s,3H),1. 49-1. 39 (m, 2H),1. 27-1. 09 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。(vii) 2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸 甲酯將5M氫氧化鉀水溶液(5mL)加到攪拌的步驟(vi)的產(chǎn)物(0. 59g)在MeOH (IOmL) 中的溶液中。將混合物在65°C攪拌15h并冷卻。在減壓條件下除去有機(jī)溶劑并用濃鹽酸 將水相酸化至PH7。用EtOAc萃取水相,將合并的有機(jī)相干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘 留物溶解在MeOH(IOmL)中并加入濃硫酸(5mL)。將混合物在70°C加熱2h并冷卻。將混 合物倒入飽和NaHCO3水溶液(30mL)中并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥并在減 壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過色譜(用5% MeOH在DCM中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化 合物 0. 24g。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 36(s, 1H), 7. 23 (t, 1H), 7. 11-6. 98(m,3H) ,6. 77(s,2H),
3.79 (s,2H),3. 62 (s, 2H),3. 59 (s, 3H),3. 30-3. 26 (m, 2H),2. 12 (s, 3H),1. 47 (五重峰,2H), 1.29-1.06(m,4H),0. 81(t,3H)。LC-MS m/z 357 ESI。實施例212-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基) 乙酸甲酯(i) 4- (2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯在0°C歷時IOmin將氫化鈉(濃度為60%的礦物油分散體;1. 45g)分批加到乙 ?;宜嵋阴?4.4mL)在THF(60mL)中的溶液中。將所得混懸液在0°C攪拌IOmin并歷時 IOmin分批加入4-(溴甲基)-3-甲氧基苯甲酸甲酯(7. 5g)在THF (40mL)中的溶液。將混合 物溫?zé)嶂?0°C并攪拌15h。將混合物冷卻,然后小心倒入冰/水(300mL)中并攪拌30min。 用EtOAc萃取水相,將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā),得到粗產(chǎn)物。反應(yīng)以相同規(guī)模重復(fù) 進(jìn)行并將兩批粗產(chǎn)物合并,通過色譜(用20-30% EtOAc在異己烷中的溶液洗脫)來純化, 得到標(biāo)題化合物 14. 70g,其為無色油狀物。1H NMR DMS0_d6 : δ 7. 48 (dd,1H),7. 45 (d,1H), 7. 24 (d, 1H),4. 05 (q, 2H),3. 95 (dd, 1H),3. 86 (s,3H),3. 84 (s, 3H),3. 10 (dd, 1H),3. 00 (dd, 1H), 2. 17(s,3H),1. 09(t,3H)。(ii)4-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯甲酸甲酯將碳酸胍(8. 73g) 一次性加到步驟(i)的產(chǎn)物(14. 7g)在Me0H(200mL)中的溶液 中。將所得混合物在65°C攪拌16h并冷卻。沉淀物通過過濾來收集并混懸在水(50mL)中。 固體通過過濾來收集,用MeOH(20mL)和EtOAc (20mL)洗滌,得到標(biāo)題化合物8. 60g,其為無色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0-d6 δ 10. 78 (s, 1H), 7. 46 (d, 2H), 7. 45 (s,2H),6. 98 (d, 1H),6. 34 (s, 2H),3. 89 (s, 3H),3. 83 (s,3H),3. 61 (s,2H),1. 93 (s, 3H)。 LC-MS m/z 304ESI。(iii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯甲酸甲酯將步驟(ii)的產(chǎn)物(8. 6g)加到磷酰氯(50ml)中并將所得混懸液在100°C攪拌 15h。將反應(yīng)混合物冷卻并在減壓條件下將磷酰氯蒸發(fā)。用水(IOOmL)將殘留物稀釋并用 NaHCO3將混懸液調(diào)節(jié)至pH7。將混合物在50°C加熱Ih并冷卻。固體通過過濾來收集,用 水、EtOAc洗滌并在真空下干燥,得到標(biāo)題化合物9. 05g。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 50 (s,1H), 7. 49 (d, 1H),6. 90 (s, 2H),6. 81 (d, 1H),3. 92 (s, 3H),3. 90 (s, 3H),3. 84 (s, 2H),2. 16 (s, 3H)。(iv) 4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯甲酸 甲酯將戊胺(7.2mL)加到步驟(iii)的產(chǎn)物(5g)在NMP (80mL)中的溶液中。將所得 溶液在150°C攪拌15h。將反應(yīng)混合物冷卻,用EtOAc稀釋并用水和鹽水洗滌。將有機(jī)相干 燥并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物混懸在乙醚(20mL)中且固體通過過濾來收集,得到標(biāo)題 化合物1. 2g,其為無色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 48 (d, 1H),7. 45 (dd, 1H),6. 81 (d, 1H),6. 07 (t, 1H),5. 68 (s, 2H),3. 92 (s,3H),3. 83 (s, 3H),3. 68 (s,2H),3. 25-3. 20 (m, 2H),1. 93 (s,3H),1. 47-1. 38 (m, 2H),1.27-1.08(m,4H),0.81(t,3H)。LC—MS m/z 374 ESI。(ν) (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基) 甲醇在0°C和氮?dú)鈿夥障職v時IOmin將步驟(iv)的產(chǎn)物(2. 4g)在THF(50mL)中的溶 液分批加到攪拌的氫化鋁鋰(濃度為IM的THF溶液;12. 89mL)在THF(50mL)中的溶液中。 將所得混合物在0°C攪拌lOmin,然后在室溫攪拌lh。歷時IOmin分批加入EtOAc (20mL) 并將所得混合物再攪拌20min。將混合物分批加到2M Na0H(300mL)中并攪拌30min。所 得混懸液經(jīng)硅藻土墊過濾并將所得二相濾液分離。用Et0Ac(200mL)萃取水相并將合并的 有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過色譜(用5至10%Me0H在DCM中的溶液洗脫)來 純化,得到標(biāo)題化合物0.94g,其為無色膠狀物。1H NMR DMS0-d6 5 6. 94(s,lH),6. 75 (d, 1H),6. 66 (d, 1H),6. 03-5. 96 (m, 1H),5. 67 (s, 2H),5. 10 (t, 1H),4. 44 (d, 2H),3. 84 (s,3H), 3. 59 (s,2H),3. 25-3. 19 (m, 2H),1. 98 (s, 3H),1. 43 (五重峰,2H),1. 30-1. 10 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。 LC-MS m/z 345 ESI。(vi) 5-(4-(氯甲基)-2-甲氧基芐基)-6-甲基_N4_戊基嘧啶_2,4_ 二胺在氮?dú)庀聦喠蝓B?0. 239mL)分批加到步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 94g)在DCM(20mL) 中的溶液中。將所得溶液在室溫攪拌lh。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物 0.99g,其為無色膠狀物,所述膠狀物不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0-d6 δ 7.88 (t, 1H),7. 46(s,2H),7· 10 (d, 1H),6. 92 (dd, 1H),6· 79 (d, 1H),4. 73(s,2H),3· 86(s,3H), 3. 69 (s,2H),3. 38-3. 33 (m, 2H),2. 11 (s,3H),1. 48 (五重峰,2H),1. 30-1. 11 (m, 4H),0. 83 (t, 3H)。 LC-MS m/z 363ES+。(vii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯 基)乙腈
67
在氮?dú)庀聦⑶杌?0. 53g)加到步驟(vi)的產(chǎn)物(0. 99g)在DMSO(IOmL)和 DMF(IOmL)中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌20h并用飽和NaHCO3水溶液(50mL)稀 釋。用EtOAc萃取混合物且合并的有機(jī)相用水和鹽水洗滌,干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過 色譜(用5% MeOH在DCM中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物0. 6g,其為橙色固體。1H NMR DMS0_d6 δ 6. 97 (d,1H),6. 80 (dd,1H),6. 70 (d,1H),6. 10 (t,1H),5. 75 (s, 2H),3. 96 (s,2H),3. 86 (s, 3H),3. 60 (s, 2H),3. 25-3. 20 (m, 2H),1. 96 (s, 3H),1. 43 (五重峰, 2H),1. 28-1. 10 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。(viii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基 苯基)乙酸將5M氫氧化鉀的水溶液(5mL)加到步驟(vii)的產(chǎn)物(0. 60g)在MeOH(IOmL)中 的溶液中。將所得混合物在65°C攪拌15h。將混合物冷卻并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。用 2M HCl將所得含水混合物中和,并用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā),得到 標(biāo)題化合物0. 329g,其為無色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0_d6 δ 6. 88 (d,1H),6. 70 (dd,1H),6. 64 (d,1H),6. 30—6. 21 (m,1H), 5. 99 (s,2H),3. 83 (s,3H),3. 59 (s,2H),3. 49 (s, 3H),3. 27-3. 18 (m, 2H),1. 98 (s,3H), 1. 44 (五重峰,2H),1. 30-1. 09 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。(ix) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯 基)乙酸甲酯將步驟(viii)的產(chǎn)物(0. 329g) 一次性加到硫酸(2ml)和MeOH(4mL)的混合物中。 將所得溶液在70°C攪拌2h。將混合物冷卻并倒入飽和NaHCO3水溶液(20mL)中。水相用 EtOAc萃取,將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到無色膠狀 物,其用己烷(5mL)研磨。固體通過過濾來收集,得到標(biāo)題化合物0. 089g,其為無色固體。1H NMR DMSO-Cl6 δ 6. 89 (d, 1H),6. 70 (dd, 1H),6. 64 (d, 1H),5. 98 (t, 1H),5. 63(s,2H),3. 84 (s, 3H),3. 61 (s,2H),3. 59 (s, 3H),3. 58 (s, 2H),3. 26-3. 18 (m, 2H),1. 97 (s, 3H),1· 43 (五重峰, 2Η),1. 29-1. 10(m,4H),0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 387 ESI。實施例222- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯基)乙酸 甲酯 ⑴4- (2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)-3-氟苯甲酸甲酯
在0°C和氮?dú)庀職v時IOmin將氫化鈉(濃度為60%的礦物油分散液;2. 45g)分批 加到乙酰基乙酸乙酯(7.5mL)在THF(60mL)中的溶液中。將所得混合物在0°C攪拌IOmin 并歷時IOmin加入4-(溴甲基)-3_氟苯甲酸甲酯(12. Ig)在THF(40mL)中的溶液。將混 合物在65°C加熱15h并冷卻。將混合物小心倒入冰/水(300mL)中并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過色譜(用10至20% EtOAc在異己烷中的溶 液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物11. 10g,其為無色油狀物。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 73 (d, 1H),7. 64 (d, 1H),7. 46 (dd, 1H),4. 11-4. 00 (m, 2H), 3. 86 (s,3H),3. 65-3. 58 (m, 1H),3. 22-3. 04 (m, 2H),2. 22 (s, 3H),1. 10 (t, 3H)。(ii)4-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯甲酸甲酯將碳酸胍(6. 86g)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(11. Ig)在Me0H(200mL)中的溶液 中。將所得混合物在70°C攪拌15h。將混合物冷卻至室溫且所得沉淀物通過過濾來收集。 將固體混懸在水(50mL)中,通過過濾來收集并用MeOH洗滌,得到標(biāo)題化合物6. 60g,其為 無色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0-d6 δ 10. 83 (s,1H),7. 68 (d,1H), 7. 63 (d, 1H),7. 23 (dd, 1H),6. 39 (s, 2H),3. 85 (s, 3H),3. 70 (s, 2H),2. 00 (s, 3H)。LC-MS m/z 292 ESI。(iii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯甲酸甲酯在氮?dú)庀聦⒉襟E(ii)的產(chǎn)物(6. 6g)加到磷酰氯(40ml)中。將所得混合物在90°C 攪拌15h。在減壓條件下將磷酰氯蒸發(fā)并用水(50mL)將殘留物小心稀釋。用NaHCO3將水相 中和并在50°C加熱Ih。將混合物冷卻且沉淀物通過過濾來收集。將固體混懸在MeCN(40mL) 中并通過過濾來收集,得到標(biāo)題化合物3. 70g,其為霜狀固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即 使用。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 72 (d, 1H),7. 69 (d, 1H),7. 08 (dd, 1H),6. 95 (s, 2H),4. 02 (s, 2H),3. 85(s,3H),2. 22(s,3H)。LC-MS m/z 310 ESI。(iv)4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯甲酸甲酯將戊胺(5. 82mL)加到步驟(iii)的產(chǎn)物(3. Ig)在二噁烷(50mL)中的溶液中。將 所得混合物在10(TC攪拌50h。將混合物冷卻并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過快 速硅膠色譜(用2至5% MeOH在DCM中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物1.52g,其為 黃色固體。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 70-7. 63 (m, 2H), 6. 95 (dd, 1H), 6. 31 (t, 1H), 5. 75 (s, 2H), 3. 84(s,3H),3· 80(s,2H),3· 28-3. 20 (m, 2H),1. 94(s,3H),1. 51-1. 36 (m, 2H),1. 31-1. 10 (m, 4H),0.81(t,3H)。(ν) (4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯基)甲醇在0°C和氮?dú)庀聦⒉襟E(iv)的產(chǎn)物(1. 52g)在THF(30mL)中的溶液分批加到攪拌 的氫化鋁鋰(濃度為IM的THF溶液;8. 43mL)在THF(30mL)中的溶液中。將所得混合物在 室溫攪拌2h。將EtOAc (IOmL)小心加到反應(yīng)混合物中并將混合物分批加到2M NaOH(IOOmL) 中。將混合物攪拌30min并用EtOAc萃取水溶液。將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗 產(chǎn)物通過色譜(用2至5%Me0H在乙腈中的溶液洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物0. 85g,其 為黃色油狀物。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 22-6. 90 (m, 2H),6. 79 (s, 1H),6. 28 (s,2H),5. 36-5. 09 (m, 1H) ,4. 47(s,2H),4. 11 (s, 1H),3. 72(s,2H),3· 29-3. 12(m,2H),1. 97(s,3H),1. 57-1. 39 (m, 2H),1. 37-1. 15 (m, 4H),0. 94-0. 78 (m, 3H)。(vi) 5-(4-(氯甲基)-2-氟芐基)-6-甲基_N4_戊基嘧啶_2,4_ 二胺在氮?dú)庀聦喠蝓B?0. 224mL)加到步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 85g)在DCM(15mL)中的 溶液中。將所得混合物在室溫攪拌2h。將反應(yīng)混合物在減壓條件下蒸干,得到標(biāo)題化合物
690.85g,其為黃色固體,所述固體不經(jīng)進(jìn)一步純化即使用。1H NMR DMS0-d6 δ 12. 24(s, 1H) ,8. 02(t, 1H) ,7. 46(s,2H) ,7. 30(dd, 1H), 7. 17 (dd,1H),6. 96 (dd, 1H),4. 74 (s,2H),3. 83 (s, 2H),3. 39-3. 32 (m, 2H),2. 14 (s, 3H),
1.54-1. 41 (m, 2H),1. 32-1. 08 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。(vii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯基) 乙腈將氰化鉀(0. 473g)加到攪拌的步驟(vi)的產(chǎn)物(0. 85g)在DMSO (IOmL)和 DMF(IOmL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌15h,用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3溶液和飽 和鹽水洗滌,干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過色譜(用0至5%Me0H在DCM中的溶液洗脫) 來純化,得到標(biāo)題化合物0. 530g,其為黃色固體。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 17 (d,1H),7. 06 (d, 1H),6. 83 (dd, 1H),6. 34-6. 25 (m, 1H),5. 76 (s, 2H),4. 01 (s,2H),3. 72 (s, 2H),3. 27-3. 22 (m, 2H),1. 95 (s,3H),1. 45 (五重峰,2H),1. 30-1. 11 (m, 4H),0. 83 (t, 3H)。(viii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯基) 乙酸將5M氫氧化鉀的水溶液(3. IOmL)加到步驟(vii)的產(chǎn)物(0. 53g)在Me0H(6mL) 中的溶液中。將混合物在65°C攪拌15h并冷卻。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且所得水溶液用 濃HCl調(diào)節(jié)至pH 7。水相用DCM和EtOAc萃取,將合并的有機(jī)相在減壓條件下蒸發(fā),得到 標(biāo)題化合物0. 547g,其為無色固體。 1H NMR DMS0_d6 δ 7. 08 (dd, 1H),6. 95 (dd, 1H),6. 80 (dd, 1H),6. 52-6. 42 (m, 1H), 3. 74 (s,2H),3. 55 (s, 2H),3. 28-3. 24 (m, 2H),2. 03 (s, 3H),1. 50-1. 43 (m, 2H),1. 29-1. 11 (m, 4H), 0. 83(t,3H)。(ix) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯基) 乙酸甲酯將硫酸(3ml)加到步驟(viii)的產(chǎn)物(0. 54g)在Me0H(6mL)中的溶液中。將混 合物在70°C加熱2h并冷卻。混合物用冷水(IOmL)稀釋并使用NaHCO3將pH調(diào)節(jié)至 7。 水相用EtOAc萃取,將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo) 題化合物0. 08g,其為無色固體。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 08 (d, 1H),6. 95 (d, 1H),6. 76 (dd, 1H),6. 25 (t, 1H),5. 70 (s, 2H),3. 70 (s,3H),3. 66 (s, 2H),3. 60 (s, 2H),3. 27-3. 22 (m, 2H),1. 95 (s, 3H),1. 45 (五重峰, 2Η),1·29-1· ll(m,4H),0.83(t,3H)。LC-MS m/z 375 ESI實施例232- (4- (2- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代 乙基)苯基)乙酸甲酯
⑴{4-[2-({3-[2-氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基]丙基}氨基)_2_氧 代乙基]苯基}乙酸將T3P的溶液(1. 591ml,濃度為1. 57M的THF溶液)加到實施例1步驟(ν)的產(chǎn) 物(0. 2g)、TEA (0. 333ml)和 2,2,- (1,4-亞苯基)二乙酸(0. 463g)在 THF(15mL)中的混 合物中,并將混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋,用水洗滌,干燥并在減壓 條件下蒸發(fā)。以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 428APCI+。(ii) 2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧 代乙基)苯基)乙酸甲酯將步驟(i)的產(chǎn)物溶解在Me0H(20mL)中,然后加入HCl在二噁烷中的溶液(4M, 0. 3ml)并攪拌過夜。除去溶劑且殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0.032g。 1H NMR DMS0-d6 δ 8. 06-7. 98 (m, 1H),7. 23-7. 14 (m, 5H),6. 19-6. 12 (m, 1H),5. 52-5. 45 (m, 2H),3. 67-3. 57 (m, 7H),3. 13-3. 02 (m, 2H),2. 32-2. 20 (m, 2H),2. 00 (s,3H),1. 55-1. 37 (m, 4H),1. 33-1. 22 (m, 4H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 442 多模式 +。實施例24 2- (3- (2- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代 乙基)苯基)乙酸甲酯標(biāo)題化合物使用實施例23的方法來制備。1H NMR DMS0_d6 δ 8. 05-7. 98 (m, 1H),7. 28-7. 21 (m, 1H),7. 16-7. 09 (m, 3H), 6. 18-6. 13 (m, 1H),5. 52-5. 47 (m, 2H),3. 64 (s,2H),3. 60-3. 58 (m, 3H),3. 39 (s,2H), 3. 29-3. 22 (m, 2H),3. 12-3. 04 (m, 2H),2. 30-2. 22 (m, 2H),1. 97 (s, 1H),1. 53-1. 41 (m, 4H), 1. 35-1. 19(m,4H),0. 86(t,3H)。LC-MS m/z 442 多模式+。實施例252- (3- ((3- (2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)甲基)苯 氧基)乙酸甲酯 將實施例1步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 2g)溶解在THF(IOmL)中,然后加入2_(3_甲?;?苯氧基)乙酸甲酯(0. 154g)并在室溫攪拌過夜。加入硼氫化鈉(0.0301mg)并攪拌3小時。 反應(yīng)用水淬滅并用EtOAc萃取,干燥且將溶劑在減壓條件下除去。殘留物通過RPHPLC來純 化,得到標(biāo)題化合物0. 038g。1H NMR DMS0_d6 δ 6. 98-6. 89 (m,2H),6. 82-6. 72 (m,1H),6. 67-6. 58 (m,1H), 5. 61-5. 52 (m, 2H),4. 81-4. 70 (m, 2H),3. 71-3. 67 (m, 3H),3. 68-3. 65 (m, 2H),3. 27-3. 18 (m, 2H),2. 48-2. 41 (m, 2H),2. 38-2. 31 (m, 2H),2. 07-2. 04 (m, 3H) , 1. 57-1. 42 (m, 4H), 1. 30-1. 17(m,4H),0. 85(t,3H)。LC-MS m/z 429 多模式+。實施例262-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2-(3-(4_(甲 基磺?;?苯基)哌啶-ι-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
標(biāo)題化合物通過實施例3的方法使用實施例2的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌穪碇苽洹?H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 88-7. 79 (m, 2H),7. 56-7. 47 (m, 2H),7. 27 (d, 1H),7. 21-7. 15 (m, 2H), 7. 14-7. 08 (m, 1H),6. 21-6. 11 (m,1H),5. 50 (s,2H),4. 77-4. 59 (m, 1H),4. 56-4. 35 (m, 1H), 3. 70-3. 56 (m, 5H),3. 29-3. 19 (m, 3H),3. 17 (s,3H),3. 14-3. 04 (m, 1H),2. 86-2. 78 (m, 2H), 2. 77-2. 63 (m, 1H),2. 38-2. 07 (m, 4H),2. 05-1. 93 (m, 2H),1. 85-1. 54 (m, 5H),1. 55-1. 40 (m, 5H),1. 32-1. 18 (m, 5H),0. 84 (六重峰,3H)。LC-MS m/z 693 多模式 +。實施例272- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_嗎啉代 乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯
標(biāo)題化合物通過實施例3的方法使用實施例2的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌穪碇苽洹?H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 29-7. 08(m,4H),6· 23-6. ll(m, 1H),5· 56-5. 44(m,2H),4· 64 (s,1H),4· 47 (s, 1H),3. 68-3. 63 (m, 2H),3. 60 (s, 3H),3. 56-3. 45 (m, 4H),3. 30-3. 21 (m, 4H),3. 11 (s,1H), 3. 05(s,2H),2· 41-2. 30 (m, 4H), 2. 02(s,2H),1. 98 (s, 1H),1. 66-1. 57 (m, 1H),1. 52-1. 43 (m, 3H),1. 33-1. 19 (m, 5H),0. 88-0. 82 (m, 3H)。LC-MS m/z 541 多模式 +。
實施例282- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4_苯基 哌啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯 標(biāo)題化合物通過實施例3的方法使用實施例2的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌穪碇苽洹?1H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 34-7. 09 (m, 9H),6. 23-6. 12 (m, 1H),5. 54-5. 46 (m, 2H),4. 71 (s, 1H),4. 48 (s,1H),3. 70-3. 62 (m, 2H),3. 59 (s,2H),3. 29-3. 22 (m, 4H),3. 18-3. 05 (m, 2H), 2. 94-2. 75 (m, 2H),2. 38-2. 18 (m, 3H),2. 17-1. 97 (m, 5H),1. 79-1. 42 (m, 8H),1. 33-1. 18 (m, 5H),0. 90-0. 79 (m, 3H)。LC-MS m/z 615 多模式 +。實施例292-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6_(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_(哌 啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯標(biāo)題化合物通過實施例3的方法使用實施例2的產(chǎn)物和適當(dāng)?shù)陌穪碇苽洹?H NMR DMS0_d6 δ 7. 28-7. 07 (m, 4H),6. 16 (t, 1H),5. 50 (d, 2H),4. 68 (s, 1H), 4. 46 (s,1H),3. 68-3. 57 (m, 4H),3. 28-3. 13 (m, 5H),3. 07-2. 95 (m, 2H),2. 37-2. 25 (m, 6H), 2. 05-1.94 (m, 3H),1. 66-1. 38 (m, 7H),1. 39-1. 18 (m, 7H),0. 86 (t, 3H)。LC-MS m/z 539 多模式+。實施例30 (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲
氧基苯基)乙酸甲酯
73 ⑴(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)甲醇在0°C歷時IOmin將二異丁基氫化鋁的溶液(濃度為IM的己烷溶液,5. 44mL)加 到實施例21步驟(iii)的產(chǎn)物(0.5g)在THF(IOmL)中的混懸液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?并攪拌lh。小心加入EtOAc (IOmL),然后將反應(yīng)混合物加到冰/水(IOOmL)中。將混合物 攪拌30min并用Et0Ac(50mL)稀釋。分離有機(jī)相并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相干 燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0. 39g。1H NMR(DMS0-d6) δ 6· 96 (s,1H),6· 84 (s,2H),6· 78 (d,1H),6· 58 (d,1H),5· 13 (t, 1H),4. 45 (d, 2H),3. 83 (s, 3H),3. 81 (s,2H),2. 15 (s, 3H)。(^)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2_甲氧基芐基)_6_甲基嘧啶_2_胺在0°C將亞硫酰氯(0. 12mL)加到步驟⑴的產(chǎn)物(0. 39g)在DCM(IOmL)中的溶液 中。將反應(yīng)混合物在室溫攪拌Ih并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物(0. 40g),其 不經(jīng)純化即使用。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 09 (1Η, s),6. 92 (1H, d),6. 66 (1H, d),4. 72 (2H, s), 3. 92-3. 73 (5H, m),2. 17 (3H, s)(iii) 2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙腈將氰化鉀(0. 17g)加到攪拌的步驟(ii)的產(chǎn)物(0. 40g)在DMS0(5mL)和DMF(5mL) 中的溶液中。將混合物在室溫攪拌15h,用水稀釋,然后用EtOAc萃取。將合并的有機(jī)相干 燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0. 20g。1H NMR (DMS0_d6) δ 6. 98 (1Η, d),6. 86 (2H, s),6. 83 (1H, dd),6. 66 (1H, d),
3.98 (2H, s),3. 85 (3H, s),3. 82 (2H, s),2. 16 (3H, s)(iv) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_甲氧基苯基)乙腈將(S)-2-氨基戊-1-醇(0. 136g)加到步驟(iii)的產(chǎn)物在NMP (2mL)中的溶液 中。將所得混合物在140°C攪拌50h,然后用EtOAc稀釋并用飽和NaHCO3溶液和飽和鹽水 洗滌。將有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜(用5至10%Me0H/DCM的梯度洗 脫)來純化,得到標(biāo)題化合物 0. 095g。1H NMRDMS0-d6 δ 6. 98 (1Η,s),6. 84-6. 78 (2H,m),
4.62 (1H, t),4. 21-4. 12 (1H, m),3. 97 (2H, s),3. 86 (3H, s),3. 65 (2H, s),3. 41-3. 33 (2H, m), 2. 06 (3H, s),1. 55-1. 41 (1H, m),1. 35-1. 21 (1H, m),1. 15-1. 00 (2H, m),0. 78 (3H, t)。(ν)⑶-2- (4- ((2-氨基_4_ (1_羥基戊_2_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲 基)-3-甲氧基苯基)乙酸將5Μ氫氧化鉀的水溶液(0. 5mL)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(0. 095g)在 MeOH(ImL)中的溶液中。將混合物在70°C攪拌15h,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。使用濃 HCl將所得水溶液調(diào)節(jié)至pH 7。水相用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā), 得到標(biāo)題化合物0. 09g。
1H NMR DMS0-d6 δ 6. 87(1H, s) ,6. 66(2H, s) , 5. 65(2Η, s) , 5. 45(1Η, d), 4. 13-4. 05 (1Η, m),3. 82 (3Η, s),3. 58 (2Η, s),3. 33 (2Η, s),3. 42-3. 34 (1H, m),
3.27-3. 22 (1H, m),3. 17-3. 11 (1H, m),2. 03 (3H, s),1. 53-1. 41 (1H, m),1. 39-1. 20 (1H, m), 1. 20-1. 05 (2H, m) ,0. 78 (3H, t)。(vi) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_甲氧基苯基)乙酸甲酯將濃硫酸(0. 3mL)加到步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 09g)在MeOH(ImL)中的溶液中。將 溶液在70°C加熱3h并倒入飽和NaHCO3水溶液(IOmL)中。水相用EtOAC萃取并將合并 的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0.007g。1H NMR DMS0-d6 δ 6. 89 (1Η, s),6. 74-6. 69 (2H, m),5. 62 (2H, s),5. 44 (1H, d),4. 59-4. 53 (1H, m),
4.13-4. 04 (1H, m),3. 84 (3H, s),3. 62 (2H, s),3. 59 (3H, s),3. 30-3. 23 (4H, m),2. 03 (3H, s), 1. 52-1. 41 (lH,m),1.33-1. 21 (lH,m),l. 17-0. 99 (2H,m),0. 77 (3H,t)。LC-MS m/z 403 多模 式+。
實施例31(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯(i) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-甲氧基苯基)乙酸將(S)-3_氨基庚-1-醇(IOSmg)加到實施例30步驟(iii)的產(chǎn)物(0. Ig)在 丁-1-醇(2mL)中的混懸液中。在CEM微波中將所得混合物在180°C攪拌3h。然后混合物 用5M氫氧化鉀的水溶液(0. 5mL)稀釋并在CEM微波中以150°C加熱3h。用濃HCl將混合物 調(diào)節(jié)至PH7并將有機(jī)相分離。水相用丁 -1-醇萃取并將合并的有機(jī)相在減壓條件下蒸發(fā),得 到標(biāo)題化合物 0. 124g。1HNMR (DMS0-d6) δ 6. 88(lH,s),6. 70(lH,d),6. 67(lH,d),5. 90 (2Η, s),5. 70 (1Η, d),4. 23-4. 12 (1H, m),3. 83 (3H, s),3. 60 (2H, s),3. 46 (2H, s),3. 35-3. 27 (2H, m),2. 00 (3H, s),1. 65-1. 52 (1H, m),1. 50-1. 29 (3H, m),1. 27-0. 97 (4H, m),0. 77 (3H, t)。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_甲氧基苯基)乙酸甲酯將濃HCl (ImL)加到步驟⑴的產(chǎn)物(0. Ig)在Me0H(2mL)中的溶液中。將混合物 在70°C加熱2h,倒入飽和NaHCO3水溶液(IOmL)中并通過加入NaHCO3將水相調(diào)節(jié)至pH 7。水相用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得 到標(biāo)題化合物0. 018g。1H NMR DMS0_d6 δ 6. 89 (1Η, s),6. 71 (1H, d),6. 69 (1H, d),5. 66 (2H, s),5. 57 (1H, d),4. 37 (1H, t) ,4. 21-4. 11 (1H, m), 3. 84 (3H, s),3. 62 (2H,s),3. 60 (2H, s) ,3. 59 (3H, s),
3. 29-3. 26 (2H, m),2. 00 (3H, s),1. 62-1. 52 (1H, m),1. 48-1. 30 (3H, m),1. 27-1. 01 (4H, m), 0. 77 (3H, t)。LC-MS m/z 431 多模式 +。實施例32(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯 (i) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-甲氧基苯基)乙酸將(S)-2-氨基己-1-醇(0. 077g)加到實施例30步驟(iii)的產(chǎn)物(0. Ig) 在丁-1-醇(2mL)中的混懸液中。在CEM微波中將所得混合物在180°C攪拌2h。然后 混合物用5M氫氧化鉀的水溶液(0. 5mL)稀釋并在100°C加熱15h。用濃HCl將混合物 調(diào)節(jié)至PH7并將有機(jī)相分離。水相用丁 -1-醇萃取并將合并的有機(jī)相在減壓條件下蒸 發(fā),得到標(biāo)題化合物 0. lg。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 6. 88 (1Η, s) ,6. 69 (2H, s),5. 67 (2H,s), 5. 45 (1H, d),4. 11-4. 03 (1H, m),3. 83 (3H, s),3. 59 (2H, s),3. 43 (2H, s),3. 39-3. 33 (1H, m), 3. 28-3. 22 (1H, m),2. 04 (3H, s),1. 58-1. 46 (1H, m),1. 31-0. 99 (3H, m),0. 90-0. 82 (2H, m), 0. 77 (3H, t)。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_甲氧基苯基)乙酸甲酯將濃鹽酸(ImL)加到攪拌的步驟(i)的產(chǎn)物(0. Ig)在Me0H(2mL)中的溶液中 并將混合物在70°C加熱2h。將混合物冷卻,然后倒入飽和NaHCO3水溶液(5mL)中。通 過加入NaHCOJf混合物調(diào)節(jié)至pH 7并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥, 過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0.014g。1H NMR DMS0-d6 δ 6. 89 (1Η, s),6. 74-6. 69 (2H, m),5. 62 (2H, s),5. 43 (1H, d),4. 56 (1H, t),4. 12-4. 02 (1H, m),3. 84 (3H, s),3. 61 (2H, s),3. 59 (5H, s),3. 39-3. 33 (1H, m),3. 29-3. 22 (1H, m),2. 03 (3H, s),1. 58-1. 47 (1H, m),1. 30-0. 99 (5H, m),0. 76 (3H, t)。LC-MS m/z 417 多模式 +。實施例33(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基庚-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸甲酯 ⑴(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯基)甲醇在0°C歷時IOmin將二異丁基氫化鋁的溶液(濃度為IM的己烷溶液,8. 8mL)逐滴 加到實施例22步驟(iii)的產(chǎn)物(0.78g)在THF(IOmL)中的混懸液中。將混合物溫?zé)嶂?室溫并攪拌lh。加入EtOAc (IOmL),然后將混合物攪拌lOmin,接著加到冰/水(IOOmL)中。 將混合物攪拌30min并用EtOAc (50mL)稀釋。分離有機(jī)相并用EtOAc萃取水相。將合并的 有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0. 3g。1H NMR(DMS0-d6) δ 7. 11 (d, 1H),7. 04 (d, 1H),6. 89 (s,1H),6. 84 (dd, 2H),5. 27 (t, 1H),4. 46 (d, 2H),3. 92 (s, 2H),2. 21 (s,3H)。出)4-氯-5-(4-(氯甲基)-2-氟芐基)-6_甲基嘧啶_2_胺將亞硫酰氯(O. 078mL)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(O. 30g)在DCM(5mL)中的溶 液中。將混合物在室溫攪拌lh,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色譜來純化, 得到標(biāo)題化合物 0. 13g。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 29 (d, 1H), 7. 19 (d, 1H), 6. 96-6. 87 (m, 3H), 4. 73 (s,2H),3. 94 (s, 2H),2. 22 (s, 3H)。(iii) 2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟苯基)乙腈將氰化鉀(0. 056g)加到攪拌的步驟(ii)的產(chǎn)物(0. 13g)在DMSO(ImL)和 DMF(ImL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌15h,然后用EtOAc (IOmL)稀釋。有機(jī)相用水 和鹽水洗滌,然后干燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物0. 12g。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 20 (d,1H),7. 11 (d,1H),6. 97—6. 88 (m,3H),4. 03 (s,2H),
3.93(s,2H),2· 22(s,3H)。(iv) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_氟苯基)乙腈將(S)-3_氨基庚-1-醇(0.135g)加到攪拌的步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 12g)在 NMP (2mL)中的溶液中。將混合物在150°C加熱48h,然后在170°C再加熱8h。將混合物冷 卻,用水(IOmL)稀釋并用EtOAc萃取水相。將合并的有機(jī)相干燥并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過柱色 譜來純化,得到標(biāo)題化合物0. Ilgo1H NMR DMS0-d6 δ 7. 17(d, 1H) ,7. 05(d, 1H) ,6. 86(dd, 1H) ,5. 87(s,2H),
4.38 (t, 1H),4· 26-4. 16 (m, 1H),4· 01(s,2H),3· 75(s,2H),3· 37-3. 33 (m, 2H),1. 96(s,3H), 1. 65-1. 36 (m, 4H),1. 31-1. 05 (m, 4H),0. 79 (t, 3H)。(ν)⑶-2- (4- ((2-氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲 基)-3_氟苯基)乙酸將5Μ氫氧化鉀的水溶液(0. 58mL)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(0. 1 Ig)在 MeOH(l. 5mL)中的溶液中。將混合物在70°C加熱15h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并用濃 HCl將含水殘留物調(diào)節(jié)至pH 7。水相用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸 發(fā),得到標(biāo)題化合物 0. 102g。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 03 (d, 1H), 6. 87 (d, 1H), 6. 75-6. 68 (m,
771H),5. 78-5. 66 (m, 3H),4. 25-4. 14 (m, 1H),3. 82-3. 70 (m, 2H),3. 69 (s,2H),3. 58 (s,2H), 3. 45-3. 37 (m, 2H),1. 96 (s,3H),1. 62-1. 53 (m, 1H),1. 51-1. 37 (m, 3H),1. 30-1. 08 (m, 4H), 0. 80(t,3H)。(vi) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_氟苯基)乙酸甲酯將濃硫酸(0. 3mL)加到攪拌的步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 08g)在MeOH(ImL)中的溶液中 并將混合物在70°C加熱2h。將混合物冷卻,用水(2mL)稀釋并用NaHCO3中和。水相用EtOAc 萃取并將合并的有機(jī)相干燥且蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0. OOSg01H NMR DMSO-Cl6 δ 7. 09 (d, 1H),6. 95 (d, 1H),6. 78 (dd, 1H),5. 83 (d, 1H),5. 71 (s,2H),4. 39 (t, 1H) ,4. 25-4. 15 (m, 1H) ,3. 72(s,2H),3. 66(s,2H),3. 60(s,3H),3· 37-3. 33(m,2H),1. 95 (s, 3H),1. 65-1. 54(m,2H),1. 53-1. 35(m,2H),1. 30-1. 04(m,4H),0. 79(t,3H)。LC-MS m/z 419 多模式+。實施例342-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯 磺酸鹽 (丨)3-氧代-2-(4-((四氫_2!1-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)丁酸乙酯在0°C和氮?dú)庀聦⒁阴;宜嵋阴?11. 7ml)加到攪拌的氫化鈉(濃度為60%的 油分散液,3. 8g)在THF(200ml)中的混懸液中。Ih后,加入2-(4-(氯甲基)芐基氧基)四 氫-2H-吡喃(22. 2g)在THF (50ml)中的溶液,將混合物溫?zé)嶂潦覝?,然后加入碘化?16g) 并在回流條件下加熱48h。將混合物在水和乙醚之間分配,分離有機(jī)相,用水洗滌,干燥并在 減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜(用20% EtOAc在異己烷中的溶液洗脫)來純化,得 到標(biāo)題化合物15. 66g。LC-MS m/z 333 APCI-。(ii)2_氨基-6-甲基-5-(4_((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧 啶-4-醇在回流條件下將步驟⑴的產(chǎn)物(15. 66g)和碳酸胍(8. 7g)在EtOH(150ml)中的 混合物加熱48h。將混合物冷卻,在減壓條件下除去溶劑且殘留物用水研磨。將固體過濾, 先后用水和乙醚洗滌并干燥,得到標(biāo)題化合物11. 58g。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 18 (d,2H) ;7. 14(d,2H) ;4. 64 (t, 1H) ;4. 61-4. 35 (m,2H); 3. 81-3. 75 (m, 1H) ;3. 62(s,2H) ;3. 48-3. 43 (m, 1H) ;1. 96(s,3H) ;1. 74-1. 60 (m, 2H); 1. 53-1. 43(m,4H)。LC-MS m/z 330APCI+。(iii) 2,4,6-三甲基苯磺酸2-氨基-6-甲基_5-(4_((四氫_2H_吡喃_2_基氧
78基)甲基)芐基)嘧啶-4-基酯在室溫和氮?dú)庀聦⒕谆?2-磺酰氯(3. 65g)加到攪拌的步驟(ii)的產(chǎn)物 (5g)、TEA(4. 2ml)和DMAP (0. 2g)在DCM(IOOml)中的混合物中。將混合物在室溫攪拌4h, 然后在DCM和水之間分配。分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶液和水洗滌,干燥并在減壓條件下 蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物6. 49g。LC-MS m/z 512 APCI+。(iv)6_甲基-N4-戊基-5-(4_((四氫-2H-吡喃-2-基氧基)甲基)芐基)嘧 啶-2,4-二胺在回流條件下將步驟(iii)的產(chǎn)物(6. 49g)和正戊胺(7. 34ml)在1_ 丁醇中的混 合物加熱24h。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在EtOAc和水之間分配。分離有機(jī)相,干燥并在減壓 條件下蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜(用8%Me0H/DCM洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物3. 4g。 LC-MS m/z 399 APCI+。(ν) (4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)甲醇將2M HCl (IOml)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(3. 4g) ^MeOH(30ml)中的溶液中。 將混合物在室溫攪拌3天,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物在DCM/NaHC03水溶 液之間分配,分離有機(jī)相,干燥并在減壓條件蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物2. 38g。LC-MS m/z 315 APCI+。(vi) 5-(4-(氯甲基)芐基)-6_甲基-N4-戊基嘧啶_2,4_ 二胺將亞硫酰氯(Iml)加到步驟(ν)的產(chǎn)物(1. 2g)在DCM(20ml)中的混合物中并在 室溫攪拌2h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),殘留物以粗品形式用于下一步。(vii)2-(4_((2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙腈將氰化鉀(0. 75g)加到步驟(vi)的粗產(chǎn)物在DMSO (IOml)和DMF (IOml)中的溶液 中。將混合物在室溫攪拌18h,并在EtOAc/水之間分配。分離有機(jī)相,用NaHCOyK溶液洗 滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物1. 2g。LC-MS m/z 324 APCI+。(viii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸在回流條件下將步驟(vii)的產(chǎn)物(1. 2g)和Κ0Η(濃度為5M的水溶液,5ml)在 MeOH(15ml)中的混合物加熱18h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并將殘留物溶解在水(15ml) 中。用2M HCl將溶液調(diào)節(jié)至pH7,然后對固體進(jìn)行過濾,先后用水和乙醚洗滌,得到標(biāo)題化 合物 1. 13g。LC-MS m/z 343 多模式 +。(ix) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸甲 酯苯磺酸鹽將2M HCl在乙醚(2ml)中的溶液加到步驟(viii)的產(chǎn)物(0. Ig)在Me0H(5ml) 中的混合物中并將混合物在室溫攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化。將 膠狀物(0.06g)溶解在MeCN (2ml)中,然后加入苯磺酸(0. 027g)并將溶劑在減壓條件下蒸 發(fā)。殘留物用乙醚研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物0. 069g。1H NMR DMS0-d6 δ 11. 87 (s, 1H) ;7. 93 (t, 1H) ;7. 62-7. 59 (m,2H) ;7. 41-7. 25 (m, 4H) ;7. 18(d,2H) ;7. 09(d,2H) ;3.82(s,2H) ;3.63(s,2H) ;3. 59(s,3H) ;3. 39-3. 34 (m,2H); 2. 18(s,3H) ;1. 51-1. 44(m,2H) ; 1. 27—1. 07 (m,4H) ;0. 81(t,3H)。
79
LC-MS m/z 357 多模式 +。實施例352- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_嗎 啉代乙基酯苯磺酸鹽 將T3P的溶液(濃度為1. 57M的THF溶液,0. 28ml)加到實施例34步驟(viii)的 產(chǎn)物(0. lg)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(0. 06g)、TEA(0. 14ml)和 DMAP(O.Olg)在 DMF (5ml)中 的混合物中并在室溫攪拌24h。將混合物在DCM/水之間分配,分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶 液和鹽水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到膠狀物0. 06g。 將膠狀物溶解在MeCN(4ml)中并加入苯磺酸(0. 021g),將溶液在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物 用乙醚/EtOAc研磨,將固體過濾并干燥,得到題化合物0. 042g。1H 匪R DMSO-d6 δ 11. 85(寬單峰,1Η) ;7.94 (寬單峰,1Η) ; 7. 60 (m, 2Η); 7. 40-7. 26(寬多重峰,4H) ;7.20(d,2H) ;7. 09(d,2H) ;4. 14(s,2H) ;3.82(s,2H) ;3.62 (s, 2H) ;3.52 (s,4H) ;3. 37-3. 31 (m,2H) ;2. 37 (寬單峰,4H) ; 1. 50-1. 45 (m,2H) ; 1. 26-1. 11 (m, 4H) ;0. 81(t,3H)。LC-MS m/z 456 多模式+。實施例362- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_ ( 二 甲基氨基)乙基酯 將T3P的溶液(濃度為1. 57M的THF溶液,0. 42ml)加到實施例34步驟(viii)的 產(chǎn)物(0. 15g)、N, N- 二甲基乙醇胺(0. 08ml)、TEA (0. 3ml)和 DMAP (0. 02g)在 DMF (5ml)中 的混合物中并在室溫攪拌24h,將混合物在DCM/水之間分配,分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶 液和鹽水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,然后將產(chǎn)物溶解在 MeCN(IOml)中,加入PS-TBD (0. Ig)并靜置2h。過濾混合物,將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),殘留 物用異己烷研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物0. 034g。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 14(d,2H) ;7. 04 (d, 2H) ;6. 14(t,lH) ; 5.63 (s,2H) ;4.08(t,2H) ;3.71(s,2H) ;3.58(s,2H) ;3. 26-3. 22 (m,2H); 2. 43 (t,2H) ;2.12 (s,6H) ; 1.99(s,3H) ; 1. 47-1. 40 (m,2H) ; 1. 27-1. 13 (m,4H) ;0. 82(t,3H)。
Λ'LC-MS m/z 414 多模式 +。實施例372- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸3_ ( 甲基氨基)丙基酯 標(biāo)題化合物使用與實施例36相同的方法來制備。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 13 (s, 2H) ;7. 04(s,2H) ;6. 14(t,1H) ;5. 63(s,2H) ;4. 02 (t,2H) ;3. 71 (s,2H) ;3. 58 (s, 2H) ;3. 26-3. 22 (m,2H) ;2. 18 (t, 2H) ;2. 06(s,6H) ;2. 00 (s, 3H) ;1. 69-1. 62 (m,2H); 1. 47-1. 40 (m,2H) ; 1. 27-1. 12 (m,4H) ;0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 428 多模式+。實施例38 2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸2_ (4_甲
基哌嗪-ι-基)乙基酯· 二苯磺酸 標(biāo)題化合物使用與實施例36相同的方法來制備。二苯磺酸鹽如下制備將產(chǎn)物 (0. 098g)溶解在MeCN(4ml)中,然后加入苯磺酸(0. 066g)并將溶液在減壓條件下蒸發(fā),得 到標(biāo)題化合物。1H NMR DMS0_d6(寬的光譜)(報告主要峰)δ 11.89(s, 1H) ;9. 31 (s,1H); 7. 95 (s, 1H) ;7. 61-7. 30 (m, 12H) ;7. 19 (d, 2H) ;7. 10 (d, 2H) ;4. 15 (s, 2H) ;3. 82 (s, 2H) ;3.63 (s,2H) ;3. 37 (寬單峰,4H) ;3. 00 (寬單峰,4H) ;2.79(s,3H) ;2.18(s,3H); 1. 49-1. 45(m,2H) ; 1. 23-1. 07 (m,4H) ;0. 81(t,3H)。LC-MS m/z 469 多模式+。實施例392- (3- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)~4~羥基苯基)乙 酸甲酯
81
⑴2-氨基-4-氯-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛在回流條件下將2-氨基-4,6- 二氯嘧啶-5-甲醛(30g)、戊胺(18. 5ml)和 TEA (22ml)在MeOH(600ml)中的混合物加熱3h,然后在EtOAc/水之間分配。分離有機(jī)相, 用水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚/異己烷研磨,得到標(biāo)題化合物20g。 LC-MS m/z 243/5 APCI+。(ii)2_氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛將步驟⑴的產(chǎn)物(20g)、四甲基錫(20ml)和四(三苯基膦)鈀(0) (2g)在 DMF(200ml)中的混合物在100°C加熱16h,然后在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc/鹽 水之間分配,分離有機(jī)相,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過硅膠色譜(用50-60% EtOAc/異己烷洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物14. 4g。LC-MS m/z 223 APCI+。(iii) (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲醇在0_5°C將硼氫化鈉(0. 6g)加到步驟(ii)的產(chǎn)物(2g) ^ MeOH(30ml)中的溶液 中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?,攪?h,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物在EtOAc和鹽 水之間分配,分離有機(jī)相,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物1. 78g。1H NMR DMS0-d6 δ 6. 14 (t, 1H) ;5. 73 (s, 2H) ;4. 64(t, 1H) ;4. 30 (d, 2H); 3. 30-3. 25 (m, 2H) ;2. 10(s,3H) ; 1. 54-1. 47 (m,2H) ; 1. 34-1. 24 (m,4H) ;0. 87(t,3H)。(iv) 2- (3- ((2-氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)~4~羥基苯基) 乙酸甲酯將步驟(iii)的產(chǎn)物(1. 5g)和4-羥基苯基乙酸(1. 02g)在水(35ml)和 2MHC1 (5ml)中的混合物在100°C加熱48h,冷卻并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物與甲苯一起 共沸并將殘留物溶解在MeOH(20ml)中。加入濃HCl (Iml)并將混合物在室溫攪拌4h,然后 在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物在Et0Ac/NaHC03水溶液之間分配,分離有機(jī)相,干燥并在減 壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜(用8%Me0H/DCM洗脫)來純化,得到固體,然后所述 固體通過 RPHPLC 來純化,得到標(biāo)題化合物 0. 23g。1H NMR DMS0_d6 δ 9. 66 (s, 1H) ;6. 87 (d, 1H) ;6. 76 (d, 1H) ;6. 66 (s, 1H) ;6. 05 (寬單峰,1H) ;5.61(s,2H) ;3.56(s,2H) ;3.54 (s, 3H) ;3.43 (s,2H) ; 3. 25-3. 20 (m,2H) ;2. 07(s,3H) ; 1. 48-1. 40 (m,2H) ; 1. 28-1. 14 (m,4H); 0. 83(t,3H)。LC-MS m/z 373 多模式+。實施例402- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯氧基) 乙酸甲酯 (丨)2-(4-(芐基氧基)-2_甲氧基亞芐基)-3-氧代丁酸乙酯在回流條件下將4_(芐基氧基)-2_甲氧基苯甲醛(28. 3g)、乙?;宜嵋阴?(18ml)、乙酸(1.74ml)和哌啶(0.56ml)在甲苯(400ml)中的溶液加熱48h。加入乙酸 (1.74ml)和哌啶(0.56ml)在甲苯(IOml)中的溶液并將溶液在回流條件下再加熱48h。將 溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并將殘留物在EtOAc和鹽水之間分配。分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶 液,IM HCl和鹽水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物40g(以粗品形式用于 下一步)。(ii)2-(4_羥基-2-甲氧基芐基)-3-氧代丁酸乙酯將步驟(i)的產(chǎn)物(40g)和5% Pd/C(3g)在EtOAc中的混合物在壓力為3巴的 條件下氫化48h。混合物通過硅藻土來過濾并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過柱色譜(用 30% EtOAc/異己烷洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物23. 35g。LC-MS m/z 265 APCI—。(iii)2_氨基-5_(4-羥基-2-甲氧基芐基)_6_甲基嘧啶_4_醇在回流條件下將步驟(ii)的產(chǎn)物(23. 35g)和碳酸胍(15. 9g) ^ EtOH(300ml)中 的混合物加熱24h。將混合物冷卻,過濾固體,先后用EtOH、水、EtOH和乙醚洗滌并干燥,得 到標(biāo)題化合物11. 36g。1H NMR DMS0_d6 δ 9. 10 (s, 1H) ;6. 61 (d, 1H) ;6. 35 (s, 1H) ;6. 27 (s, 2H) ;6. 20 (d, 1H) ;3.74 (s,3H) ;3.42(s,2H) ;1.92(s,3H)。(iv) 2,4,6-三甲基苯磺酸4-((2-氨基-4-(均三甲苯基磺?;趸?-6-甲基嘧 啶-5-基)甲基)-3_甲氧基苯基酯將均三甲苯-2-磺酰氯(5. 25g)加到步驟(iii)的產(chǎn)物(5g)、TEA (7ml)和 DMAP(120mg)在DCM(IOOml)中的混合物中并在室溫攪拌24h。加入DMF(IOml)并將混合物 在回流條件下加熱12h。加入另一份均三甲苯-2-磺酰氯(2g)并在回流條件下再加熱24h。 將混合物在DCM/水之間分配,分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥并在減壓條 件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚/異己烷研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物9.515g。LC-MS m/z 626 APCI+。 (ν) 4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯酚
在回流條件下將步驟(iv)的產(chǎn)物(9. 51g)和戊胺(12ml)在二噁烷(IOOml)中 的混合物加熱48h。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在EtOAc/水之間分配。分離有機(jī)相,用NaHCO3 水溶液和水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。將殘留物溶解在MeOH (200ml)中,然后加入 NaOH水溶液(2M,40ml)并將混合物在回流條件下加熱6h。用2M HCl水溶液將混合物酸化 至PH7,將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并將殘留物在DCM/水之間分配。分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙酸乙酯研磨并過濾,得到標(biāo)題 化合物 2.43g。1H 匪 R DMS0-d6 δ 9. 24 (s,1H) ;6. 56-6. 54 (m,2Η) ;6. 43 (s, 1H) ;6. 29 (s, 2H) ;6. 23 (d, 1H) ;3.78(s,3H) ;3.51(s,2H) ;3.27(q,2H) ;2.04(s,3H) ; 1. 48-1. 40 (m,2H); 1. 29-1. ll(m,4H) ;0.83(t,3H)。LC-MS m/z 331 APCI+。(vi) 2- (4- ((2-氨基-4-甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯 氧基)乙酸甲酯將溴乙酸甲酯(57μ 1)加到步驟(ν)的產(chǎn)物(0. 2g) ^PK2CO3(0. 251g)在DMF(IOml) 中的混合物中并將混合物在室溫攪拌24h。將混合物在EtOAc/水之間分配,分離有機(jī)相,干 燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0. 057g。1H NMR DMS0-d6 δ 6. 60-6. 58 (m, 2H) ;6. 35 (dd, 1H) ;5. 92(t, 1H) ;5. 62 (s, 2H) ;4.73 (s,2H) ;3. 83(s,3H) ;3. 68(s,3H) ;3. 52(s,2H) ;3. 22(m,2H) ;1.97(s,3H); 1. 46-1. 39(m,2H) ; 1. 27-1. 09 (m,4H) ;0. 83(t,3H)。LC-MS m/z 403 多模式+。實施例412-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯 苯 磺酸 ⑴2-氨基-5-(4-(羥基甲基)芐基)-6_甲基嘧啶_4_醇在室溫將濃HCl (4ml)加到實施例34步驟(ii)的產(chǎn)物(5. 2g)在MeOH(IOOml)中 的混合物中并攪拌30min。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并將殘留物溶解在水(150ml)中。加 入飽和NaHCO3水溶液直到呈堿性,然后將固體過濾,用水和乙醚洗滌并干燥,得到標(biāo)題化合 物 3.48g。 LC-MS m/z 246 APCI+。(^)2-氨基-5-(4_(氯甲基)芐基)-6_甲基嘧啶-4-醇·氯化氫將亞硫酰氯(6ml)加到步驟(i)的產(chǎn)物(2. 38g)在DCM(SOml)中的混合物中并將 混合物在室溫和氮?dú)庀聰嚢?8h。將混合物在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物,其以粗品 形式用于下一步。LC-MS m/z 264/266 APCI+。(iii) 2-(4-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈將氰化鉀(2g)加到步驟(ii)的產(chǎn)物在DMF(20ml)和DMSO(IOml)中的溶液中并 將混合物在室溫攪拌18h?;旌衔镉玫?dú)獯迪?0min,然后用鹽水(80ml)稀釋,攪拌IOmin 并將沉淀物過濾,先后用水和乙醚洗滌并干燥,得到標(biāo)題化合物2. 46g。1H NMR DMS0-d6 δ 10. 92 (s, 1H) ;7· 22-7. 17(m,4H) ;6.41(s,2H) ;3.95(s,2H) ;3.63(s,2H) ;1.99(s,3H)。(iv) 2,4,6-三甲基苯磺酸2-氨基-5-(4-(氰基甲基)芐基)_6_甲基嘧啶_4_基 酯將步驟(iii)的產(chǎn)物(3. 4g)、均三甲苯-2-磺酰氯(3. 51g)、TEA(5. 59ml)和
84DMAP (82mg)的混合物在室溫攪拌18h。將混合物在DCM/水之間分配,分離有機(jī)相,用NaHCO3 水溶液和水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚/乙酸乙酯研磨并過濾,得到標(biāo) 題化合物 5. 08g。LC-MS m/z 437 APCI+。(ν) 2- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙腈將步驟(iv)的產(chǎn)物(0. 3g)和丁胺(Iml)在1,4_ 二噁烷(6ml)中的混合物密封 于微波管中并在CEM微波中以160°C和100W進(jìn)行反應(yīng)。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),且殘留 物以粗品形式用于下一步。(vi) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸在回流條件下將步驟(ν)的產(chǎn)物/MeOH(IOml)和5M KOH/水(3ml)加熱18h。用 乙酸將混合物中和并通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物0. 168g。1H 匪R DMSO-Cl6 δ 7. 06 (d, 2H) ;6. 91(d,2H) ;6. ll(t,lH) ;5. 64(s,2H) ;3.67 (s, 2H) ;3. 27-3. 22(m,2H) ;3. 15(s,2H) ;2. 00(s,3H) ; 1. 47-1. 40 (m,2H) ; 1. 26-1. 17 (m,2H); 0. 84(t,3H)。(vii) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲 酯·苯磺酸將步驟(vi)的產(chǎn)物(0. 146g)和4M HCl/二噁烷(3ml)在MeOH(7ml)中的混合 物在室溫攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化,得到酯0.098g。將酯溶解 在MeCN(4ml)中,然后加入苯磺酸(0. 045g)。將溶劑蒸發(fā),得到固體,其用乙醚研磨并過 濾,得到標(biāo)題化合物 0. Illgo 1H NMR DMSO-Cl6 δ 11. 88 (s, 1H) ;7. 93 (t, 1H) ;7. 62-7. 59 (m, 2H) ;7. 37-7. 28(m,4H) ;7. 18(d,2H) ;7. 09(d,2H) ;3.82(s,2H) ;3.63(s,2H) ;3. 59(s,3H); 3. 39-3. 34 (m,2H) ;2. 18(s,3H) ; 1. 49-1. 42 (m,2H) ; 1. 21-1. 11 (m,2H) ;0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 343多模式+。實施例42(S)-2-(3_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_氟 苯基)乙酸甲酯 ⑴4-氟-3-甲基苯甲酸甲酯在0°C和氮?dú)鈿夥障職v時IOmin將亞硫酰氯(5. 68ml)逐滴加到4_氟_3_甲基苯 甲酸(IOg)在Me0H(150mL)中的溶液中。將所得混合物在室溫攪拌24h。除去溶劑且殘 留物用EtOAc稀釋,用飽和NaHCO3和鹽水洗滌,干燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物9. 85g。 LC-MS m/z 169 ESI。(ii)3_(溴甲基)-4_氟苯甲酸甲酯將NBS (14. 60g)和 ΑΙΒΝ(2· 89g)加到步驟(i)的產(chǎn)物(9. 85g)在 EtOAc (200mL)中的溶液中。將所得混合物在80°C攪拌20h。冷卻后,混合物用飽和硫代硫酸鈉和鹽水洗滌, 干燥,過濾并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物5. 30g。LC-MS m/z 248 ESI。(iii) 3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_氟苯甲酸甲酯標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物通過實施例22步驟(i)-(iii)的方法來制備。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 92-7. 87 (m, 1H),7. 51-7. 49 (m, 1H),7. 37 (dd, 1H),6. 98 (s,2H),4. 01 (s, 2H),3. 81(s,3H),2. 23(s,3H)。LC-MS m/z 310ESI。(iv) 2- (3- ((2-氨基_4_氯_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_氟苯基)乙腈標(biāo)題化合物使用步驟(iii)的產(chǎn)物通過實施例30步驟(i)-(iii)的方法來制備。 1H NMR DMS0-d6 δ 7. 27-7. 20 (m, 2H),6. 95-6. 87 (m, 3H),3. 97 (s,2H),3. 95 (s,2H),2. 22 (s, 3H)。 LC-MS m/z 291 ESI。(ν)⑶-2- (3- ((2-氨基_4_ (1_羥基己_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲 基)-4_氟苯基)乙腈將(S)-3_氨基己-1-醇(IOlmg)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(IOOmg)在丁醇 (2mL)中的溶液中。該反應(yīng)在微波且180°C條件下進(jìn)行2h。除去溶劑并將粗產(chǎn)物通過色譜 來純化,得到標(biāo)題化合物 TOmg01H 匪R DMSO d_6 δ 6. 99 (s, 1H),6. 93-6. 77 (m, 5H),4. 70 (t, 1H),4. 26-4. 17 (m, 1H),3. 98 (s,2H),3. 86 (s,3H),3. 69 (s,2H),3. 43-3. 33 (m, 2H),2. 12 (s, 3H),1. 39-1. 27(m,2H),1. 15-1. 03(m,2H),0· 79(t,3H)。LC-MS m/z 370 ESI。(vi) (S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-4_氟苯基)乙酸甲酯將5M KOH水溶液(0. 5mL)加到攪拌的步驟(ν)的產(chǎn)物(70mg)在丁 醇(ImL) 中的溶液中并在100°c加熱15h,將混合物冷卻,用水(2mL)稀釋,然后用濃HCl調(diào)節(jié)至pH7。 分離有機(jī)相且水相用丁-1-醇(5mL)萃取。將合并的有機(jī)萃取物蒸發(fā),將殘留物溶解在 MeOH中并加入濃HCl (0. 3mL)并將混合物在70°C加熱lh。冷卻后,將反應(yīng)混合物倒入飽 和NaHCO3(IOmL)中并用EtOAc萃取,干燥并除去溶劑。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到 標(biāo)題化合物 22mg,其為無色膠狀物。1H NMR DMSO d_6 δ 7. 12-7. 06 (m,2H),6. 76 (d,1H), 5. 83 (d, 1H),5· 72(s,2H),4· 38 (t, 1Η),4· 30-4. 17 (m, 1Η),3· 73(s,2H),3· 58-3. 51 (m,5H), 3. 39-3. 34 (m, 2Η),1. 95 (s, 3Η),1. 68-1. 33 (m, 4H),1. 30-1. 11 (m, 2H),0. 80 (t, 3H)。實施例43(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯苯磺酸鹽
⑴⑶-2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊_2_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基) 苯基)乙腈向?qū)嵤├?1步驟(iv)的產(chǎn)物(300mg)在丁醇(2ml)中的溶液中加入 (幻-(+)-2-氨基-1-戊醇(213mg)并在微波中將反應(yīng)混合物在180°C加熱2h。將溶劑在減 壓條件下蒸發(fā)且粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物150mg。1H NMR DMSO d_6 δ 7. 26 (,2H),7. 20-7. 15 (m,2H),6. 74 (s,2H),6. 29 (s,1H), 4. 67 (t, 1H),4. 25-4. 16 (m, 1H),3. 95 (s,2H),3. 87 (d, 1H),3. 79 (d, 1H),3. 44-3. 33 (m, 2H), 2. 17 (s,3H),1. 56-1. 46 (m, 1H),1. 40-1. 28 (m, 1H),1. 12-1. 00 (m, 2H),0. 78 (t,3H)。LC-MS m/z 340 ESI。(ii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基) 苯基)乙酸將5M KOH水溶液(Iml)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(0. 15g)在丁 醇(2mL)中 的溶液中。將混合物在100°c加熱15h,然后冷卻。使用濃HCl將PH調(diào)節(jié)至約7并分離有機(jī) 相。水相用丁醇(5mL)萃取,然后將合并的有機(jī)相在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC 來純化,得到標(biāo)題化合物0.041g,其為無色固體。LC-MS m/z 359多模式+。(iii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽將濃HC1(0. 5mL)加到攪拌的步驟(ii)的產(chǎn)物(40mg)在MeOH(ImL)中的溶液中 并將混合物在70°C加熱2h。將混合物倒入飽和NaHCO3水溶液(5mL)中,然后用固體碳酸 氫鈉調(diào)節(jié)至PH 7。水相用EtOAc萃取并將合并的有機(jī)相干燥,過濾并在減壓條件下蒸發(fā)。 粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到膠狀物。如實施例41步驟(vii)中那樣來形成鹽12mg,其 為白色固體。1H NMR DMSO d_6 δ 11. 83 (s,1H),7. 61-7. 56 (m,1H),7. 41-7. 24 (m,4H),7. 18 (d, 2H),7. 11 (d, 2H),4. 79-4. 67 (m, 1H),4. 33-4. 21 (m, 1H),3. 90 (d, 1H),3. 81 (d, 1H),3. 63 (s, 2H),3. 59 (s,3H),3. 43-3. 37 (m, 2H),2. 19 (s,3H),1. 59-1. 20 (m, 2H),1. 13-1. 01 (m, 2H), 0. 78(t,3H)。LC-MS m/z 373 多模式+。實施例44(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用(S)-2-氨基-1-己醇通過實施例43的方法來制備。如實施例 41步驟(vii)中那樣來形成鹽15mg,其為白色固體。1H NMR DMSO d_6 δ 7. 24 (d,2H), 7. 15 (d, 2H),6. 23-6. 02 (m, 3H),4. 61 (t,1H),4. 17-4. 05 (m, 1H),3. 97 (s, 2H),3. 82 (d, 1H),3. 75 (d, 1H),3. 43-3. 35 (m, 2H),2. 07 (s, 3H),1. 60-1. 48 (m, 1H),1. 37-0. 97 (m, 5H),0. 77 (t, 3H)。LC-MS m/z 387 多模式 +。實施例45(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸甲酯 標(biāo)題化合物使用(S)-3_氨基己-1-醇通過實施例33的方法來制備,得到白 色固體 102mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 08 (dd,1H),6. 95 (dd,1H),6. 78 (dd,1H),5. 83 (d, 1H),5· 71 (s,2H),4. 39 (t, 1H),4. 28-4. 17 (m, 1H),3. 72 (s,2H),3. 66 (s,2H),3. 60 (s,3H), 3. 36-3. 32 (m, 2H),1. 94 (s,3H),1. 65-1. 54 (m, 1H),1. 53-1. 32 (m, 3H),1. 22-1. 08 (m, 2H), 0. 79(t,3H)。LC-MS m/z 405 多模式+。實施例462- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸甲酯苯磺酸鹽
標(biāo)題化合物使用丁胺通過實施例30的方法來制備。如實施例41步驟(Vii)中那 樣來形成鹽140mg,其為白色固體。1H NMR DMS0d-6 δ 6. 85 (s, 1H) ,6. 59 (d, 1H) ,6. 53 (d, 1H), 5. 90 (t, 1H) ,5. 60 (s, 2H),3. 80 (s,3H),3. 55 (s,2H),3. 25-3. 20 (m, 2H),3. 08 (s, 2H),1. 99 (s,3H),1. 42 (q, 2H), 1. 22(六重峰,2H),0. 85(t,3H)。LC-MS m/z 373 多模式+。實施例47(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟
苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用(S)-2-氨基戊-1-醇通過實施例33的方法來制備。如實施例 41步驟(vii)中那樣來形成鹽34mg,其為白色固體。1H NMR DMS0d-6 δ 11. 88 (s, 1H), 7. 61-7. 57 (m, 2H),7. 47 (d, 1H),7. 35-7. 27 (m, 4H),7. 13 (dd, 1H),7. 00 (dd, 1H),6. 94 (dd, 1H), 4. 72 (t, 1H) ,4. 35-4. 25 (m, 1H) ,3. 85(s,2H),3. 69(s,2H),3. 60(s,3H),3· 44-3. 35 (m, 2H),2. 12 (s,3H),1. 59-1. 46 (m, 1H),1. 44-1. 32 (m, 1H),1. 28-1. 06 (m, 2H),0. 80 (t, 3H)。 LC-MS m/z 390 多模式 +。實施例48(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用(S)-3_氨基己-1-醇通過實施例30的方法來制備。如實施 例41步驟(vii)中那樣來形成鹽76mg,其為白色固體。1H NMR DMS0d-6 δ 11.82 (s, 1H),7. 61-7. 58 (m, 2H),7. 37 (d, 1H),7. 34-7. 26 (m, 5H),6. 93 (s, 1H),6. 78-6. 74 (m, 2H), 4. 42-4. 32 (m, 1H),3. 84 (s, 3H),3. 69 (s, 2H),3. 65 (s,2H),3. 60 (s, 3H),3. 36-3. 27 (m, 2H), 2. 13 (s,3H),1. 65-1. 59 (m, 2H),1. 48-1. 39 (m, 2H),1. 19-1. 05 (m, 2H),0. 80 (t,3H)。LC-MS m/z 417多模式+。實施例49(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸甲酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用(S) -3-氨基己-1-醇通過實施例43的方法來制備。如實施例41 步驟(vii)中那樣來形成鹽56mg,其為白色固體。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 61-7. 56 (m, 1H),7. 33-7. 27 (m, 2H),7. 17 (d, 2H),7. 08 (d, 2H), 4. 40-4. 23 (m, 2H), 3. 84-3. 75 (m,2H),3. 65-3. 55 (m,5H),2. 11 (s,3H),2· 05-1. 93 (m, 1H),1. 64-1. 54(m,2H),1. 47-1. 36(m,2H),1. 13-1. 02(m,2H),0. 77(t,3H)。LC-MS m/z 387 多模式+。實施例50(S) -2- (4- ((2-氨基_4_ (1_羥基庚_3_基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)苯 基)乙酸甲酯苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用(S) -3-氨基庚-1-醇通過實施例43的方法來制備。如實施例41 步驟(vii)中那樣來形成鹽51mg,其為白色固體。1H NMR DMSOd—6 δ 11. 86—11. 78 (m,1H),7. 61—7. 57 (m,2H),7. 33—7. 27 (m,3H), 7. 18 (d, 2H),7. 09 (d, 2H),4. 39-4. 28 (m, 2H),3. 87-3. 80 (m, 2H),3. 61 (d, 5H),2. 17 (s,3H), 2. 05-1. 94 (m, 1H),1. 67-1. 59 (m, 2H),1. 50-1. 39 (m, 2H),1. 26-1. 10 (m, 3H),1. 07-0. 99 (m, 2H),0. 77 (t, 3H)。LC-MS m/z 401 多模式 +。實施例512- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)甲基哌 啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽
向?qū)嵤├?的產(chǎn)物(50mg)在DMF (4ml)和TEA(0. 118ml)中的溶液中加入 1-甲基哌啶-4-甲酸·氯化氫(23.89mg),接著加入T3P(濃度為1.57Μ的THF溶液,
0.092ml)。將反應(yīng)混合物攪拌lh。將溶劑蒸發(fā),粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化。將所得膠狀 物溶解在MeCN中,加入苯磺酸并除去溶劑,得到標(biāo)題化合物15mg,其為白色固體。1H NMR DMSO d-6 δ 7. 65-7. 59 (m, 1H),7. 32-7. 18 (m, 5H),7. 16-7. 08 (m, 2H),4. 60-4. 42 (m, 2H), 3. 66-3. 57(m,5H) ,3. 41-3. 23(m,4H),2· 40-2. 16(m,9H),2· 11 (s,3H),1. 82-1. 43 (m, 9H),
1.35-1. 18(m,5H),0. 87(t,3H)。LC-MS m/z 539 多模式 +。實施例522- (4- ((N- (3- (2_氨基_4_甲基_6_ (戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (甲基硫 基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯標(biāo)題化合物使用2_(甲基硫基)乙酸通過實施例51的方法來制備,得到膠狀 物 27mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 32-7. 11 (m,4H),6. 27-6. 13 (m,1H),5. 60-5. 45 (m,2H), 4. 64-4. 44 (m, 2H),3. 76-3. 55 (m, 5H),3. 44-3. 37 (m, 2H),2. 34-2. 20 (m, 3H),2. 18-1. 97 (m, 8H),1. 66-1. 41 (m, 4H),1. 35-1. 20 (m, 5H),0. 86 (t, 3H)。LC-MS m/z 502 多模式 +。實施例53(S) -2- (4- ((2-氨基_4_ (2_羥基丁基氨基)_6_甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧 基苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽 (i)⑶-2- (2-羥基丁基)異二氫吲哚-I,3- 二酮向苯-1,2-二甲酰亞胺(l,2-benzenedicarboximide) (4. 29g)在 DMF (IOml)中的 溶液中加入(S)-(-)_l,2-環(huán)氧丁烷(2. Ig),接著加AK2CO3 (4. 03g)并在60°C加熱48h。反 應(yīng)混合物用水稀釋,用EtOAc萃取,干燥并除去溶劑,得到標(biāo)題化合物1. 8g,其為白色固體。 LC-MS m/z 220 ESI。(ii) (S)-I-氨基丁-2-醇向步驟(i)的產(chǎn)物(0. 8g)在Me0H(30ml)中的溶液中加入水合胼(濃度為60% 的水溶液,0.6ml)并將混合物在室溫攪拌48h。用乙酸將混合物酸化,過濾并除去溶 劑。產(chǎn)物通過SCX樹脂來純化,得到標(biāo)題化合物0.31g,其為膠狀物。1H NMR DMS0d-6 δ 5. 54-5. 28 (m, 3H),3. 45-3. 32 (m, 1H),2. 52-2. 39 (m, 2H),1. 46-1. 20 (m, 2H),0. 85 (t 3H)。(iii) (S)-2-(叔丁基二甲基甲硅烷基氧基)丁-1-胺向步驟(ii)的產(chǎn)物(310mg)在DMF(IOmL)中的溶液中加入叔丁基二甲基氯甲硅 烷(734mg),接著加入咪唑(474mg)并在室溫攪拌24h?;旌衔镉盟礈觳⒂肊tOAc萃取, 干燥并除去溶劑,得到標(biāo)題化合物610mg,其為黃色油狀物。LC-MS m/z 204 ESI。(&)(5)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-甲氧基苯基)乙腈·氯化氫將步驟(iii)的產(chǎn)物(605mg)加到實施例30步驟(iii)的產(chǎn)物(300mg)在 丁-1-醇(3mL)中的溶液中并在微波中以180°C攪拌6h。除去溶劑并將殘留物溶解在EtOAc 中,用水洗滌,干燥并除去溶劑。產(chǎn)物通過色譜來純化,得到經(jīng)保護(hù)的化合物(105mg),其為 白色固體(LC-MS m/z 470 ESI)。將其溶解在MeOH (5ml)中并加入2M HCl (1ml),然后攪拌 過夜。除去溶劑,得到標(biāo)題化合物80mg,其為黃色膠狀物。LC-MS m/z 356 ESI。(ν) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用步驟(iv)的產(chǎn)物(80mg)通過實施例42步驟(vi)的方法來制備。 制備苯磺酸鹽 15mg,其為白色固體。1H NMR DMSOd-6 δ 11. 91-11. 87 (m,1Η),7. 69-7. 63 (m, 1H),7. 63-7. 56 (m, 1H),7. 35-7. 27 (m, 2H),3. 85 (s, 3H),3. 70 (s,2H),3. 66 (s,2H),3. 62 (s, 3H),3. 57-3. 51 (m, 1H),3. 41-3. 25 (m, 2H),2. 18 (s,3H),1. 36-1. 17 (m, 2H),0. 89-0. 81 (m, 3H)。LC-MS m/z 389 多模式 +。實施例542-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基) 乙酸甲酯 (i) 2-氨基-4-氯-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛向 2-氨基-4,6-二氯嘧啶-5-甲醛(30g)在 MeOH(600ml)和 TEA (22ml)中的溶 液中加入戊胺(18.5ml)并在回流條件下加熱3h。除去溶劑并將殘留物在EtOAc和水之間 分配,將有機(jī)層干燥并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用乙醚/異己烷研磨,得到標(biāo)題化合物20. 2g,其 為固體。LC-MS m/z 243 APCI+。(ii) 2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-甲醛向步驟⑴的產(chǎn)物(20g)在DMF(200ml)中的溶液中加入Pd(PPh3)4(2g),接著加入 SnMe4 (20ml)并將混合物在100°C加熱16h。將溶劑蒸發(fā)且將殘留物在EtOAc和鹽水之間分 配,將有機(jī)相干燥并除去溶劑。產(chǎn)物通過硅膠色譜來純化,得到標(biāo)題化合物14. 4g。LC-MS m/z 233 APCI+。(iii) (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲醇 歷時5min向步驟(ii)的產(chǎn)物(4g)在MeOH(50ml)中的溶液中分批加入硼氫化 鈉(0.7g)。將混合物在室溫攪拌lh,然后在減壓條件下除去溶劑。將殘留物在EtOAc和水 之間分配,分離有機(jī)相,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物3. 89g。LC-MS m/z 225 APCI+。(iv) 2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯 基)乙酸向步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 8g)在IM HCl水溶液(20ml)中的溶液中加入4_甲氧基 苯基乙酸(1.8g)并在回流條件下加熱48h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物先后通過SCX和RPHPLC 來純化,得到標(biāo)題化合物164mg。LC-MS m/z 373 APCI+。(ν) 2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯 基)乙酸甲酯將步驟(iv)的產(chǎn)物(135mg) /MeOH (5ml)和4M HCl/二噁烷(0.5ml)的溶液在室 溫攪拌18h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物31mg,其為固體。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 05 (d, 1H) ,6. 93 (d, 1H) ,6. 65 (s, 1H), 5. 97 (t, 1H) ,3. 84 (s, 3H),3. 60 (s,2H),3. 54 (s,3H),3. 48 (s, 2H),3. 26-3. 19 (m, 2H),1. 98 (s, 3H),1. 48-1. 38 (m, 2H),1. 29-1. 14 (m, 4H),0. 83 (t, 3H)。LC-MS m/z 387 多模式 +。實施例552-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_( 二 甲基氨基)_2,2- 二甲基丙基酯苯磺酸鹽
93 標(biāo)題化合物使用3- ( 二甲基氨基)-2,2- 二甲基丙-1-醇通過實施例35的方法來 制備,得到白色固體65mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 62-7. 55 (m,2H),7. 35-7. 25 (m,2H),7. 22-7. 13 (m,2H), 7. 12-6. 91 (m,3H),3· 84-3. 73(m,4H),3· 63(s,2H),2· 22-1. 93(m,11Η),1. 54-1. 40 (m, 3H), 1. 29-1. 08 (m, 6H),0. 88-0. 74 (m, 8H)。LC-MS m/z 456 多模式 +。實施例562-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_(4_甲 基哌嗪-ι-基)丙基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用3- (4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-醇通過實施例35的方法來制備, 得到白色固體 63mg。1H 匪R DMS0d-6 δ 7. 64-7. 53 (m,2Η),7. 38-7. 25 (m,3H),7. 17(d,2H), 7. 08 (d,2H),6· 95-6. 81 (m, 1H),4· 03(t,2H),3· 79(s,2H),3· 59(s,2H),3· 48-3. 36 (m,2H), 3. 36-3. 27 (m, 4H),2. 65-2. 54 (m, 2H),2. 40-2. 28 (m, 6H),2. 13 (s,3H),1. 75-1. 65 (m, 2H), 1. 51-1. 41 (m, 2H),1. 28-1. 17 (m, 3H),1. 16-1. 05 (m, 2H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z 483 多模 式+。實施例572-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 二 甲基氨基)丁基酯二苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用4- 二甲基氨基-1- 丁醇通過實施例35的方法來制備,得到泡沫 狀物 nimgZH NMR DMS0_d6 δ 7. 94-7. 30 (m,10H) ;7. 18(d,2H) ;7. 09(d,2H) ;4. 03(s,2H); 3.82(s,2H) ;3.63 (s,2H) ;3. 37-3. 32 (m,2H) ;3. 04-3. 01 (m,2H) ;2.75(s,6H) ;2. 18(s,3H);
1.61-1. 44 (m,6H) ; 1. 23-1. 10 (m,4H) ;0.80(t,3H)。LC-MS m/z 442 多模式+。2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 二 甲基氨基)丁基酯單糖精鹽向攪拌的4_( 二甲基氨基)丁-1-醇(1.54g)、實施例34步驟(viii)的產(chǎn)物 (1. 5g)和許尼希堿(2. 295mL)在DMF(30mL)中的混懸液中加入HATU(1. 666g)。4h后,加 入另一份HATU(250mg)并繼續(xù)攪拌2h。溶液用EtOAc稀釋并用鹽水洗滌,干燥并濃縮, 得到棕色油狀物2g。粗產(chǎn)物先后通過柱色譜(用DCM MeCN Et3N(90 10 10至 70 20 20)洗脫)和RPHPLC來純化。將殘留物溶解在EtOAc中,用飽和NaHCO3溶液洗 滌,干燥并濃縮,得到澄清油狀物0.45g。將油狀物溶解在MeCN中并加入糖精(saccharin) (0. 18g)。蒸發(fā)溶劑,得到泡沫狀物,其用乙醚研磨60h,得到白色固體,將其收集,用乙醚洗 滌并在40°C真空干燥(產(chǎn)率0. 5g) O1H NMR DMS0_d6 δ 7. 66-7. 56(m,4H),7· 2-7. 18(d,2H), 7. 17-7. 06 (m 3H),6. 56 (s, 2H),4. 02 (t,2H),3. 78 (s, 2H),3. 60 (s, 2H),3. 33-3. 28 (m, 2H),
2.69-2. 64 (m, 2H), 2. 50(s,6H),2. 10(s,3H),1. 60-1. 40 (m, 6H),1. 30-1. 20 (m, 4H), 0. 81 (t, 3H)。LC-MS m/z 442 多模式 +。實施例582-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3_嗎
啉代丙基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用3-嗎啉代丙-1-醇通過實施例35的方法來制備,得到白色固體 115mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 84 (s,1H),7. 61-7. 59 (m,2H),7. 34-7. 2 (m,4H),7. 18 (d,2H), 7. 09 (d, 2H),4. 04 (t, 2H),3. 81 (s,2H),3. 61 (s,2H),3. 55 (寬單峰,4H),3. 38-3. 33 (m, 2H), 2. 33 (寬單峰,6H),2. 17 (s, 3H),1. 75-1. 68 (m, 2H),1. 51-1. 44 (m, 2H),1. 27-1. 08 (m, 4H), 0. 81 (t, 3H)。LC-MS m/z 470 多模式 +。實施例592-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1_甲 基哌啶-4-基酯 標(biāo)題化合物使用1-甲基哌啶-4-醇通過實施例35的方法來制備,得到白色固體 25mg01H NMR DMS0_d6 δ 7. 14(d,2H),7. 04(d,2H),6. 15(t,lH),5. 64(s,2H),4. 68-4. 61 (m, 1H),3. 71 (s,2H),3. 57 (s,2H),3. 27-3. 21 (m, 2H),2. 12 (s, 3H),2. 12-2. 07 (m, 2H),1. 99 (s, 3H),1. 80-1. 70 (寬多重峰,2H),1. 59-1. 39 (m, 4H),1. 27-1. 13 (m, 4H),0. 82 (t, 3H)。LC-MS m/z 440多模式+。實施例602-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲 基哌啶-4-基)甲基酯苯磺酸鹽 將T3P的溶液(濃度為1. 57M的THF溶液,0. 56ml)加到實施例34步驟(viii)的產(chǎn) 物(0. 15g)、(1-甲基哌啶-4-基)甲醇(114mg)和ΤΕΑ(0· 3ml)在DMF(5ml)中的混合物中并 在室溫攪拌24h。將混合物在DCM/水之間分配,分離有機(jī)相,用NaHCO3水溶液和鹽水洗滌, 干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到膠狀物lOOmg。將膠狀物溶解 在MeCN(5ml)中,然后加入苯磺酸(35mg)并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚研磨 并過濾,得到 IOSmg151H NMR DMS0_d6 δ 7. 61-7. 59 (m, 2H) ;7. 34-7. 28 (m, 3H) ;7. 16(d,2H); 7. 08-7. 06(m,3H) ;6.54(s,2H) ;3.90(d,2H) ;3.77(s,2H) ;3.62(s,2H) ; 3. 33-3. 27 (m, 2H) ;3. 07-3. 04(m,2H) ; 2. 45(s,3H) ;2. 45—2. 34 (m,2H) ;2. 09(s,3H) ; 1. 71-1. 65 (m,3H); 1. 50-1. 42(m,2H) ; 1. 33-1. 09 (m,6H) ;0. 82(t,3H)。LC-MS m/z454 多模式+。實施例612-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_( 口比 咯烷-ι-基)丁基酯苯磺酸鹽 [1048] 標(biāo)題化合物使用4_(吡咯烷-1-基)丁 -1-醇通過實施例35的方法來制備, 得到白色固體 26mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 59 (dd, 2H),7. 34-7. 28 (m, 3H),7. 16 (d, 2H), 7. 07 (d, 2H),4. 03 (t,2H),3. 75 (s, 2H),3. 60 (s,2H),2. 95-2. 76 (m, 5H),2. 07 (d, 4H), 2. 03-1. 91 (m, 1H),1. 89-1. 74 (m, 2H),1. 64-1. 51 (m, 5H),1. 49-1. 39 (m, 2H),1. 29-1. 19 (m, 4H),1. 18-1. 09 (m, 2H),0. 82 (t, 3H)。LC-MS m/z 468 多模式 +。實施例622-(4-((2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1_(2_甲 氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用(1-(2_甲氧基乙基)哌啶-4-基)甲醇通過實施例35的方法 來制備,得到泡沫狀物 168mg。1H NMR DMSOd-6 δ 11. 94 (s,1H),9. 12 (s,1H),7. 95 (t,1H), 7. 60 (d, 4H),7· 43 (寬單峰,2Η),7. 34-7. 27 (m, 6H),7. 19 (d, 2H),7. 10 (d, 2H),3. 90 (d, 2H), 3. 82 (s,2H),3. 66-3. 61 (m, 4H),3. 49 (d, 2H),3. 39-3. 33 (m, 2H),3. 31 (s,3H),3. 27-3. 18 (m, 2H),2. 98-2. 89 (m, 2H),2. 18 (s,3H),1. 89-1. 78 (m, 3H),1. 52-1. 42 (m, 4H),1. 25-1. 07 (m, 4H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z498 多模式 +。實施例632-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_(4_甲 基哌嗪-ι-基)丁基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用4- (4-甲基哌嗪-1-基)丁 -1-醇通過實施例35的方法來制備,得到白色固體 151mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 62-7. 57 (m, 2H),7. 33-7. 28 (m, 3H),7. 16 (d, 2H), 7. 07(d,2H),4. 01 (t,2H),3. 77(s,2H),3. 60(s,2H),2· 34-2. 28 (m,2H),2. 11 (s,3H), 2. 07(s,2H),2· 05-1. 95 (m, 1H),1. 61-1. 50(m,2H),1. 50-1. 37(m,4H),1. 27-1. 18(m,4H), 1. 17-1. 09 (m, 2H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z 497 多模式 +。實施例64(4-{[2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4_(1, 1- 二氧化硫嗎啉-4-基)丁基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用4-(4_羥基丁基)硫嗎啉1,1_ 二氧化物通過實施例35的方法 來制備,得到白色固體 98mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 95-7. 88 (m, 1H),7. 60-7. 56 (m, 2H), 7. 33-7. 29 (m, 3H),7. 20-7. 16 (m, 2H),7. 12-7. 07 (m, 2H),4. 06-3. 99 (m, 2H),3. 82 (s,2H), 3. 61 (s,2H),3. 40-3. 34 (m, 1H),3. 09-3. 02 (m, 4H),2. 85-2. 79 (m, 4H),2. 46-2. 39 (m, 2H), 2. 19 (s,3H),1. 59-1. 50 (m, 1H),1. 50-1. 36 (m, 4H),1. 26-1. 17 (m, 2H),1. 15-1. 06 (m, 2H), 0. 81 (t, 3H)。LC-MS m/z 532 多模式 +。實施 例652-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_嗎 啉代丁基酯苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用4-嗎啉代丁 -1-醇通過實施例35的方法來制備,得到白色固 體 30mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 60-7. 55 (m,2H),7. 33-7. 28 (m,3H),7. 19-7. 14 (m,2H), 7. 09-7. 04 (m, 2H),4. 02 (t, 2H),3. 77 (s, 2H),3. 62-3. 51 (m, 5H),3. 31 (2H, m),2. 35-2. 20 (m, 6H), 2. 11 (s,3H),1. 59-1. 51 (m, 2H),1. 50-1. 36 (m, 4H),1. 27-1. 17(m,3H),1. 17-1. 07 (m, 2H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z 484 多模式 +。實施例662-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2_(1_甲 基哌啶-4-基)乙基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用2-(1_甲基哌啶-4-基)乙醇通過實施例35的方法來制備, 得到膠狀物 90mg。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 61-7. 58 (m, 2H),7. 34-7. 28 (m, 3H),7. 15 (d, 2H),7. 07 (d, 2H),6. 40 (s, 1H),4. 05 (t,2H),3. 76 (s,2H),3. 59 (s,2H),3. 32-3. 27 (m, 2H), 3. 13-3. 05 (m, 2H),2. 54-2. 50 (m, 3H),2. 08 (s,3H),1. 73-1. 67 (m, 2H),1. 53-1. 37 (m, 6H), 1. 29-1. 05(m,7H),0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 468 多模式+。實施例672-(4-((2_氨基-4-甲基-6_(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌 啶-4-基甲基酯⑴4-((2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙 酰氧基)甲基)哌啶-ι-甲酸叔丁酯標(biāo)題化合物使用4_(羥基甲基)哌啶-1-甲酸叔丁酯通過實施例60的方法來制 備,得到粗固體 237mg。LCMS m/z 540 APCI+ve。(ii) 2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸哌 啶-4-基甲基酯向步驟(i)的產(chǎn)物(237mg)在DCM(7ml)中的溶液中加入TFA (2ml)并將其在室溫 攪拌7h。除去溶劑并將粗產(chǎn)物在DCM/NaHC03 (水溶液)之間分配,干燥并在減壓條件下蒸 發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到白色固體54mg。1H NMR DMSOd—6 δ 7. 13 (d,2H),7. 04 (d,2H),6. 14 (t,1H),5. 63 (s,2H),3. 83 (d, 1H),3. 71 (s,2H),3. 59 (s,2H),3. 27-3. 22 (m, 2H),2. 90-2. 84 (m, 2H),2. 41-2. 33 (m, 2H), 1. 99(s,3H),1. 66-1. 55 (m, 1H),1. 51-1. 40 (m,4H),1. 27-0. 95(m,6H),0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 440多模式+。實施例682-(4-((2_氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_(4_(二 甲基氨基)哌啶-ι-基)丁基酯糖精鹽
99[1081]向?qū)嵤├?4步驟(viii)的產(chǎn)物(250mg)在DMF(7ml)中的溶液中加入4-(4-( 二 甲基氨基)哌啶-1-基)丁-1-醇(292mg),接著加入許尼希堿和HATU(278mg)并在室 溫攪拌3h。產(chǎn)物然后通過RPHPLC來純化,得到膠狀物(193mg),將其溶解在MeCN(6ml) 中,然后加入糖精(67mg)并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚研磨,過濾并在高 真空下干燥,得到標(biāo)題化合物156mg,其為白色固體。1H匪R DMS0d-6 δ 7. 66-7. 55 (m, 4H),7. 16 (d, 2H),7. 07 (d, 2H),6. 88 (s, 1H),6. 38 (s, 2H),4. 02 (t, 2H),3. 76 (s, 2H),3. 60 (s, 2H),3. 32-3. 27 (m, 2H),2. 95 (d, 2H),2. 68-2. 60 (m, 1H),2. 33 (寬單峰,2H),2. 09 (s, 3H), 1. 97 (寬單峰,2H),1. 84 (d, 2H),1. 57-1. 39 (m, 8H),1. 26-1. 09 (m, 4H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z 525多模式+。實施例692-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲 基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽 向?qū)嵤├?1步驟(vi)的產(chǎn)物(140mg)在DMF(5ml)中的溶液中加入(1_甲基哌 啶-4-基)甲醇(0. llg)、DMAP (5mg)和 ΤΕΑ(0· 2ml),接著加入 HATU(195mg)。將混合物攪 拌18h,然后通過RPHPLC來純化,得到膠狀物(75mg)。將膠狀物溶解在MeCN (5ml)中,加入 糖精(31mg)并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚研磨,將固體過濾并干燥,得到標(biāo) 題化合物80mg。1H NMR DMSOd—6 δ 7. 66-7. 55 (m, 4H),7. 16 (d, 2H),7. 07 (d, 2H),6. 57 (s,2H), 3. 90 (d, 2H),3. 77 (s,2H),3. 62 (s, 2H),3. 34-3. 29 (m, 2H),3. 09-3. 06 (m, 2H),2. 47 (s, 3H), 2. 46-2. 36 (m, 2H),2. 09 (s,3H),1. 70-1. 67 (m, 2H),1. 48-1. 41 (m, 2H),1. 33-1. 13 (m, 4H), 0. 83 (t, 3H)。LC-MS m/z 440 多模式 +。實施例70(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯糖精鹽 ⑴2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈將實施例41步驟(iii)的產(chǎn)物(3. 7g)和POCl3(30ml)在100°C加熱18h,然后在 減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用冷水稀釋,用5M NaOH水溶液中和并在50°C加熱2h。將標(biāo)題化 合物過濾,用水洗滌并在45°C和真空下干燥,得到1.81g。1H NMR DMSOd-6 δ 7. 27 (d,2H),7. 12 (d,2H),6. 88 (s,2H),3. 98 (s,2H),3. 96 (s, 2H),2.21(s,3H)。LC-MS m/z APCI+273。(ii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基) 苯基)乙酸向步驟⑴的產(chǎn)物(0.4g)在丁-1-醇(3ml)中的溶液中加入(S)-(+)_2_氨 基-1-戊醇(O. 5g)并將反應(yīng)混合物在微波條件下以160°C和100W加熱1. 5h。冷卻后,加 入5M KOH水溶液(Iml)并將混合物在100°C加熱48h。將混合物冷卻并將溶劑在減壓條件 下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到TFA鹽,其通過SCX (先后用MeCN和10%氨水/ MeCN洗脫)來純化,得到標(biāo)題化合物174mg。LC-MS m/z APCI+372。(iii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)苯基)乙酸4- ( 二甲基氨基)丁基酯1. 75糖精鹽標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物及4_( 二甲基氨基)丁-1-醇通過實施 例 68 的方法來制備,得到 145mg。1H 匪R DMSOd-6 δ 7. 68-7. 58 (m, 8H),7. 19 (d, 2H), 7. 11 (d, 2H),4. 37-4. 30 (m, 1H),4. 04 (t, 2H),3. 90-3. 80 (m, 2H),3. 63 (s, 2H),3. 37-3. 29 (m, 2H),3. 06-3. 02 (m, 2H),2. 76 (s,6H),2. 20 (s,3H),1. 66-1. 58 (m, 6H),1. 46-1. 40 (m, 2H), 1. 09-1. 04(m,2H),0. 77(t,3H)。LC-MS m/z 458 多模式+。實施例71(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲 氧基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯苯磺酸鹽 向?qū)嵤├?0步驟(V)的產(chǎn)物(IOOmg)在DMF (3ml)中的溶液中加入(1_甲基哌
啶-4-基)甲醇(90mg)、TEA (0. 17ml)和 DMAP (6. 3mg),接著加入 T3P (濃度為 1. 57M 的 THF 溶液,0.24ml)并在室溫攪拌15h。反應(yīng)混合物用EtOAc (IOmL)稀釋,用水洗滌,干燥,過 濾并在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到產(chǎn)物,其為膠狀物,將其溶解在 MeCN(0. 5mL)中并加入苯磺酸(6. 33mg)并將溶劑蒸發(fā)。殘留物用Et2O研磨,得到標(biāo)題化合 物25mg,其為白色固體。1H NMR DMS0d-6 δ 7. 61-7. 58(m,2H),7· 35-7. 28(m,3H),6· 91 (s,1H),6. 78(d, 1H),6· 73 (d, 1H),4· 70-4. 62 (m, 1H),4· 22-4. 13 (m, 1Η),3· 91(d,2H),3· 83(s,3H),3· 65 (s, 2Η),3. 64 (s,2Η),3. 41-3. 35 (m, 4H),3. 13-3. 01 (m, 2H),2. 49-2. 44 (m, 3H),2. 10 (s,3H), 1. 74-1. 66 (m, 3H),1. 55-1. 43 (m, 1H),1. 37-1. 22 (m, 4H),1. 09 (t,3H) ,0. 78(t,3H)。LC-MS m/z 500多模式+。實施例722-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸鹽[1105] (i) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基) 乙酸向?qū)嵤├?0步驟(iii)的產(chǎn)物(400mg)在丁 醇(3ml)中的溶液中加入丁胺 (0. 39mL)并將反應(yīng)混合物在微波中以180°C加熱lh。反應(yīng)以相同規(guī)模重復(fù)進(jìn)行并將兩批反 應(yīng)混合物合并。加入5M KOH水溶液(Iml)并將混合物在100°C加熱36h。冷卻后,將溶劑 在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用水(5mL)稀釋并使用濃HCl將pH調(diào)節(jié)至 7。所得沉淀物通 過過濾來收集并將固體在MeCN(IOmL)中混懸lOmin。將混懸液過濾并將收集的固體在真空 下干燥,得到標(biāo)題化合物560mg,其為白色固體。1H NMR DMSOd-6 δ 6. 88 (d,1H),6· 70 (dd, 1. 4Hz,2H),6. 64 (d, 2H),6. 23-6. 18 (m, 1H),5. 91 (s,1H),3. 83 (s, 3H),3. 59 (s, 2H),3. 49 (s, 2H),3. 27-3. 21 (m, 8H),1. 98 (s, 3H),1. 42 (q, 2H),1. 25-1. 16 (m, 3H),0. 84 (t, 3H)。LC-MS m/ ζ 359多模式+。(ii) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯 基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用步驟(i)的產(chǎn)物通過實施例71的方法來制備,得到白色固體 SSmg01H 匪R DMSOd-6 δ 11. 90 (s, 1H) ,7. 90-7. 86 (m, 1H),7. 62-7. 57 (m, 4H), 7. 35-7. 26 (m, 6H),6. 92 (s,1H),6. 76-6. 72 (m, 2H),3. 92 (d, 2H),3. 83 (s,3H),3. 67 (s, 2H),3. 65 (s,2H), 3. 46-3. 32 (m, 4H),2. 97-2. 85 (m, 2H),2. 79-2. 73 (m, 2H),2. 52-2. 51 (m, 3H),2. 10 (s, 2H), 1. 90-1. 80 (m, 2H),1. 52-1. 30 (m, 4H),1. 28-1. 15 (m, 4H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 470 多模
式+。實施例732-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯苯磺酸鹽 標(biāo)題化合物使用4-(吡咯烷-1-基)丁 -1-醇通過實施例72的方法來制備,得到 膠狀物64mg。1H NMR DMS0d-6 δ 7. 60-7. 57(m,2H),7. 34-7. 28(m,3H),6. 90(s,1H),6. 72(d, 1H),6. 68 (d, 1H),4. 04 (t, 2H),3. 84 (s,3H),3. 62 (s,2H),3. 61 (s,2H),2. 92-2. 78 (m, 2H), 2. 58-2. 50 (m, 4H),2. 02 (s,3H),1. 85-1. 75 (m, 4H),1. 65-1. 50 (m, 4H),1. 48-1. 38 (m, 4H), 1. 31-1. 14(m,4H),0· 84(t,3H)。LC-MS m/z 484 多模式+。實施例74(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽(i) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_氟苯基)乙腈將(S)-3-氨基己-1-醇(0. 966g)加到實施例33步驟(iii)的產(chǎn)物(1. 2g) 在丁-1-醇(9mL)中的混懸液中。反應(yīng)在CEM微波中以180°C進(jìn)行2h。將溶劑在減壓 條件下蒸發(fā)且粗產(chǎn)物通過快速硅膠色譜來純化,得到標(biāo)題化合物0. 98g,其為橙色固體。 1H NMR DMS0-d6 δ 7. 17 (dd, 1H),7. 06 (dd, 1H),6. 87 (dd, 1H),6. 01 (d, 1H),5. 91 (s,2H), 4. 44-4. 36 (m, 1H) ,4. 30-4. 19 (m, 1H) ,4. 01 (s,2H),3. 75(s,2H),3· 41-3. 23(m,2H),1. 96 (s, 3H),1. 65-1. 32 (m, 2H),1. 30-1. 05 (m, 4H),0. 79 (t, 3H)。LC/MS m/z 372 APCI+。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_氟苯基)乙酸將5M KOH (3ml)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(0. 98g)在丁 醇(3mL)中的溶液
103中。將溶液在100°c加熱15h,然后冷卻。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物用水(5mL)稀 釋。使用濃HC1將pH調(diào)節(jié)至 7且水相用DCM/Me0H(9 1)萃取。將合并的有機(jī)相蒸發(fā) 至干。將水相也蒸發(fā)至干并將殘留物混懸在MeOH(lOmL)中。固體通過過濾來除去并將濾 液與來自有機(jī)萃取物的殘留物合并并蒸發(fā)至干,得到標(biāo)題化合物0. 830g,其為淡棕色固體。NMR DMS0-d6 8 7. 13-6. 93 (m, 5H), 6. 90-6. 82 (m, 1H) , 4. 41-4. 24 (m, 1H),
3.80 (s, 2H),3. 55 (s, 2H),3. 41-3. 29 (m, 2H),2. 07 (s, 3H),1. 67-1. 54 (m, 1H),1. 48-1. 07 (m, 5H),0. 81(t,3H)。LC/MS m/z 391 APCI+。(iii) (S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_氟苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽向步驟(ii)的產(chǎn)物(157mg)在DCM(1. 5ml)/DMF(l. 5ml)中的溶液中加入 TEA(0. 067ml)、DMAP(4. 9mg)和(1-甲基哌啶_4_基)甲醇(156mg),接著加入HATU(183mg), 然后在室溫攪拌lh。反應(yīng)混合物用水(5mL)和DCM(5mL)稀釋。分離有機(jī)相并在減壓條件下 蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,所得殘留物用甲醇(0. 5mL)稀釋并加入糖精(12. 82mg), 然后將溶劑蒸發(fā)。殘留物用乙醚(0. 5mL)研磨,得到標(biāo)題化合物45mg。其為無色泡沫狀物。匪R DMS0d-6 8 7. 66-7. 54 (m, 4H),7. 11 (dd, 1H),6. 98 (dd, 1H),6. 85 (dd, 1H),
4.42-4. 25 (m, 2H),3. 92 (d, 2H),3. 78 (s, 2H),3. 68 (s,2H),3. 44-3. 33 (m, 2H),3. 18-3. 03 (m, 4H),2. 52-2. 52 (m, 3H),2. 02 (s,3H),1. 77-1. 66 (m, 4H),1. 65-1. 50 (m, 2H),1. 49-1. 38 (m, 1H),1. 36-1. 21 (m,2H),l. 21-1. 11 (m,2H),0. 80 (t,3H)。LC-MS m/z 502 多模式+。實施例75(S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸甲酯 (i) 2-(芐基氧基)-4-碘苯甲酸甲酯將2-羥基-4-碘苯甲酸甲酯(22. 8g)、芐基溴(10. 3ml)和K2C03(22. 67g)在 DMF(200ml)中的混合物在室溫攪拌72h。將混合物在乙醚和水之間分配,分離有機(jī)相,用水 洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到白色固體29. 5g。匪R CDC13 6 7. 54-7. 30(m,8H),5. 14(s,2H),3. 88(s,3H)。LC-MS m/z 369 APCI+。(土土)(2-(芐基氧基)-4_碘苯基)甲醇在室溫將DIBAL-H的溶液(179mL,1M)加到步驟⑴的產(chǎn)物(26. 4g)在THF(400ml) 中的溶液中。將混合物攪拌3h,然后再加入10ml DIBAL-H并再攪拌lh?;旌衔镄⌒挠?EtOAc淬滅,然后用2M HC1水溶液淬滅。將混合物在乙醚/2M HC1之間分配,分離有機(jī)相, 用水洗滌,干燥并在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用異己烷研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物21g,其為固體。LC-MS m/z 341 APCI+。(iii)3_(芐基氧基)-4_(羥基甲基)苯甲酸甲酯向步驟(ii)的產(chǎn)物(21g)在Me0H(150mL)中的溶液中加入許尼希堿(53. 9ml)和 [1,1’ - 二(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) 二氯甲烷加合物(2.54g)。在羰基化反 應(yīng)器中將所得混合物在90°C和一氧化碳(4巴)下攪拌16h。冷卻后,反應(yīng)混合物通過過 濾盤來過濾,蒸發(fā)并通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物10g,其為白色固體。LC-MS m/z 273 APCI+o(")3-(芐基氧基)-4_(氯甲基)苯甲酸甲酯將步驟(iii)的產(chǎn)物(9. 5g)溶解在DCM(200ml)中,冷卻至0°C并加入亞硫酰氯 (3. 57ml),然后在室溫攪拌2h。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物吸收在DCM中,然后用NaHC03水溶液 洗滌。將合并的有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物9. 60g,其為棕色油狀物。LC-MS m/z 291 APCI+o(v) 3-(芐基氧基)-4-(2-(乙氧基羰基)-3-氧代丁基)苯甲酸甲酯標(biāo)題化合物使用步驟(iv)的產(chǎn)物(9. 6g)通過實施例34步驟(i)的方法來制備, 得到油狀物 8. 6g。LC-MS m/z 385 APCI+。(vi) 4-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_ (芐基氧基)苯甲酸甲標(biāo)題化合物使用步驟(v)的產(chǎn)物(8. 6g)通過實施例34步驟(ii)的方法來制 備,得到固體 5. 87g。NMR DMSOd-6 8 7. 59-7. 37 (m, 7H),7. 37-7. 28 (m, 2H),7. 01 (d, 1H),6. 48-6. 33 (m, 1H),5. 24 (s, 2H),3. 83 (s, 3H),3. 68 (s, 2H),1. 90 (s, 3H)。LC-MS m/z 380 APCI+o(vii)4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_(芐基氧基)苯甲酸甲將P0Cl3(25ml)加到步驟(vi)的產(chǎn)物(4. 8g)中并在80°C攪拌18h。冷卻后,將 反應(yīng)混合物蒸干且殘留物用水(100mL)稀釋,然后用固體NaHC03中和。將混合物在50°C 加熱30min并冷卻。標(biāo)題化合物通過過濾來收集,得到3. 78g,其為固體。咕NMR DMS0d-6 8 7. 63-7. 29(m,8H) ,6. 93-6. 77(m,2H),5. 28(s,2H),3. 97(s,2H),3. 83(s,3H),2. 15 (s, 3H)。 LC-MS m/z 398 APCI+。(viii) (4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_(芐基氧基)苯基) 甲醇在-20°C歷時30min將DIBAL-H的溶液(28. 5ml,濃度為1M的THF溶液)分批加 到攪拌的步驟(vii)的產(chǎn)物(3.78g)在THF(40mL)中的溶液中。歷時2h將混合物溫?zé)嶂?0°C,然后加入Et0Ac(30mL)和異丙醇(10mL)。將反應(yīng)混合物倒入飽和硫酸鈉溶液中并攪拌 lh。分離有機(jī)相,干燥,過濾并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo) 題化合物2. 60g,其為白色固體。LC-MS m/z 370 APCI+。(^)5-(2-(芐基氧基)-4_(氯甲基)芐基)-4-氯-6-甲基嘧啶-2-胺在0 °C將亞硫酰氯(0. 513ml)加到攪拌的步驟(viii)的產(chǎn)物(2. 6g)在 DCM(120mL)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝夭嚢鑜h。將反應(yīng)混合物倒入飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)中并用EtOAc萃取,將合并的有機(jī)相干燥,過濾并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā), 得到標(biāo)題化合物2. 78g,其為黃色固體。LC-MS m/z 389 APCI+。(x) 2- (4- ((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-(芐基氧基)苯基)乙
腈標(biāo)題化合物使用步驟(ix)的產(chǎn)物(2. 78g)通過實施例20步驟(vi)的方法來制 備,得到固體 2. lg。NMR DMS0d-6 8 7. 53-7. 29 (m, 5H), 7. 10 (d, 1H), 6. 89-6. 80 (m, 3H), 6. 68 (d, 1H),5. 19 (s, 2H),3. 97 (s, 2H),3. 88 (s, 2H),2. 14 (s, 3H)。LC-MS m/z 379 APCI+。(xi) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-(芐基氧基)苯基)乙酸標(biāo)題化合物使用步驟(x)的產(chǎn)物(250mg)與(S)_3_氨基己-1-醇通過實施例72 步驟⑴的方法來制備,得到固體250mg。LC-MS m/z 479 APCI+。(xii)⑶-2-(4-((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-羥基苯基)乙酸將步驟(xi)的產(chǎn)物(250mg)溶解在Et0H(25mL)中并加入Pd/C(200mg)在 Et0H(5mL)中的溶液,然后在室溫和氫氣(4巴)下將混合物攪拌16h。濾出催化劑并將溶劑 蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物70mg。其為白色固體。LC-MS m/z 460 APCI+o(xiii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_羥基苯基)乙酸甲酯將步驟(xii)的產(chǎn)物(70mg)溶解在Me0H(5mL)中并加入TMSC1 (2ml),然后攪 拌lh。將溶劑蒸發(fā),殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物50mg,其為白色固體。
NMR DMS0d-6 8 6. 76-6. 67 (m, 2H),6. 57-6. 48 (m, 1H),5. 60 (s, 2H),4. 22-4. 08 (m, 1H), 3. 59-3. 46(m,6H),2. 11 (s,3H),1. 65-1. 51 (m, 1H),1. 51-1. 18(m,4H),1. 16-1. 01 (m, 2H), 0. 76(t,3H)。LC-MS m/z 403 多模式+。實施例76(S)-2-(4-((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯(i) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(1_羥基戊-2-基氨基)_6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-(芐基氧基)苯基)乙酸標(biāo)題化合物使用實施例75步驟(x)的產(chǎn)物(200mg)和(S) - (+) _2_氨基戊醇
(188mg)通過實施例72步驟(i)的方法來制備,得到黃色固體lOOmg。LC-MS m/z 479 APCI+。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-(芐基氧基)苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯標(biāo)題化合物使用步驟(i)的產(chǎn)物(260mg)通過實施例71的方法來制備,得到白色 固體 lOOmg。LC-MS m/z 576 APCI+。(iii) (S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-羥基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯將步驟(ii)的產(chǎn)物(lOOmg)溶解在EtOAc(lOmL)中并加入Pd/C(73. 9mg)在 EtOAc(lmL)中的溶液,將反應(yīng)混合物在室溫和氫氣(4巴)下攪拌16h。濾出催化劑并 將溶劑蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物22mg,其為白色固體。屮NMR DMS0d-6 8 6. 74-6. 70 (m, 2H),6. 56 (d, 1H),5. 62-5. 54 (m, 3H),4. 14-3. 99 (m, 1H),3. 86 (d, 2H),3. 55 (s,2H),3. 50 (s,2H),3. 24-3. 19 (m, 1H),2. 75-2. 62 (m, 2H),2. 15-2. 04 (m, 6H), 1. 82-1. 71 (m, 2H),1. 59-1. 43 (m, 4H),1. 34-0. 98 (m, 6H),0. 77 (t, 3H)。LC-MS m/z 486 多模 式+。實施例772- (4- ((2-氨基-4- ( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 甲酯向?qū)嵤├?2步驟(i)的產(chǎn)物(550mg)在DCM (20mL)中的溶液中逐滴加入 BBr3(0. 29ml)并將反應(yīng)混合物攪拌5h。加入MeOH(4mL),接著加入4M HC1在二噁烷 (0. 5mL)中的溶液,攪拌16h并將溶劑蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物 8mg,其為白色固體。屮 NMR DMS0d-6 8 6. 73 (d, 1H),6. 69-6. 65 (m, 1H),6. 58-6. 53 (m, 1H), 6. 12-5. 98 (m, 1H),5. 59 (d, 2H),3. 58 (s, 3H),3. 55 (s, 2H),3. 51 (s,2H),3. 24-3. 17 (m, 2H), 2. 05 (s,3H),1. 47-1. 35 (m, 2H),1. 26-1. 15 (m, 3H),0. 84 (t, 3H)。LC-MS m/z 359 多模式 +。實施例78(S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)_6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯 (i) (S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-(芐基氧基)苯基)乙酸標(biāo)題化合物使用實施例75步驟(x)的產(chǎn)物和⑶-3-氨基己-1-醇通過實施例72 步驟⑴的方法來制備,得到白色固體300mg。LC-MS m/z 479 APCI+。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-(芐基氧基)苯基)乙酸4-(卩比咯烷-1-基)丁基酯二(三氟乙酸鹽)標(biāo)題化合物使用步驟⑴的產(chǎn)物(154mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁 醇(18mg) 通過實施例74步驟(iii)的方法來制備。產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到產(chǎn)物170mg,其為 TFA 鹽。LC-MS m/z 603 APCI +。(iii)⑶-2-(4_((2-氨基-4_(1-羥基己-3-基氨基)_6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-羥基苯基)乙酸4-(吡咯烷-1-基)丁基酯標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物(170mg)通過實施例76步驟(iii)的方 法來制備,得到白色固體 50mg。匪R DMS0d-6 8 6. 76-6. 68 (m, 2H),6. 59-6. 54 (m, 1H),5. 69-5. 58 (m, 3H),4. 19-4. 10 (m, 1H),4. 04-3. 95 (m, 2H),3. 55 (s,2H),3. 49 (s,2H), 3. 42-3. 34 (m, 1H),2. 39-2. 27 (m, 6H),2. 08 (s,3H),1. 69-1. 49 (m, 7H),1. 47-1. 21 (m, 6H), 1. 12-1. 01 (m,2H),0.81-0. 70 (m,3H)。LC-MS m/z 514 多模式+。實施例792-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 4_ (吡咯烷-1-基)丁基酯 ⑴2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基) 乙酸向?qū)嵤├?7的產(chǎn)物(lOOmg)在THF(5mL)中的溶液中加入Li0H(35. lmg)在水 (5mL)中的溶液并在室溫攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),將殘留物重新溶解在水中并加入AcOH。將 沉淀物過濾并干燥,得到標(biāo)題化合物50mg,其為白色固體。LC-MS m/z 345 APCI+。(ii) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基) 乙酸4-(批咯烷-1-基)丁基酯標(biāo)題化合物使用步驟⑴的產(chǎn)物(50mg)和4-(吡咯烷-1-基)丁 醇(64. 2mg)通過實施例74步驟(iii)的方法來制備,得到褐色固體9mg。NMR DMS0d-6 S 6. 75-6. 64(m,2H),6. 57-6. 51 (m,1H),5. 60(s,2H),4. 01 (t, 2H),3. 58-3. 51 (m, 2H),3. 52-3. 45 (m, 2H),3. 25-3. 15 (m, 2H),2. 38-2. 24 (m, 6H),2. 05 (s, 3H),1. 68-1. 50 (m,5H),1. 51-1. 33 (m,4H),1. 29-1. 11 (m,3H),0.84 (t,3H)。LC-MS m/z 470 多模式+。實施例80(S)-2-(3-((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲 氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽 (i)2_(3_(溴甲基)_4_甲氧基苯基)乙酸將NBS(2. 72g)和AIBN(0. 136g) 一次性加到2-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙酸 (2. 99g)在Et0Ac(50ml)中的溶液中并在80°C攪拌2h。加入另一份AIBN(0. 136g)并將混 懸液再攪拌2h。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋,用飽和硫代硫酸鈉溶液、2M HC1、水和飽和鹽水 洗滌。將有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物4. 10g。LC-MS m/z 260 APCI+。(ii)2-(3_(溴甲基)-4_甲氧基苯基)乙酸甲酯將亞硫酰氯(1. 359ml)逐滴加到步驟⑴的產(chǎn)物(4. 02g)在Me0H(50mL)中的溶 液中。將所得混懸液在0°c攪拌lOmin,然后溫?zé)嶂潦覝厍冶3?8h。將溶劑蒸發(fā)且殘留物 用EtOAc稀釋,并用飽和NaHC03和飽和鹽水洗滌。將有機(jī)相干燥,過濾并蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通 過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物1.47g,其為黃色油狀物。LC-MS m/z 274 APCI+。(iii) 2-(2-甲氧基-5_(2-甲氧基-2-氧代乙基)芐基)_3_氧代丁酸乙酯標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物(1. 2g)通過實施例34步驟(i)的方法來制備, 得到固體 0. 52g。NMR DMS0d-6 8 7. 09 (dd, 1H),6. 96 (d, 1H),6. 90 (d, 1H),4. 08-3. 99 (m, 3H),3. 77(s,3H),3. 58(s,3H),3. 54(s,2H),3. 03(ddlH) ,2. 90 (dd, 1H),2. 15(s,3H), 1. 10(t,3H)。LC-MS m/z 323 APCI+。(iv) 2-(3-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙酸 甲酯將碳酸胍(0. 443g)加到步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 52g)在MeOH(lOml)中的溶液中并 在50°C攪拌15h。將溶劑蒸發(fā)并將殘留物在EtOAc (10mL)和水(10mL)中攪拌,將所得固體 濾出。額外產(chǎn)物通過對濾液進(jìn)行蒸發(fā)來收集,將固體合并,得到標(biāo)題化合物0. 607g,其為黃 色固體。NMR DMS0d-6 S 7.01 (dd,lH),6.88 (d,lH),6.73 (d,lH),6.33 (s,2H),3.80 (s, 3H),3. 55 (s, 2H),3. 54 (s, 2H),3. 49 (s, 3H),1. 92 (s, 3H)。LC-MS m/z 318 APCI+。(v)2-(3_((2-氨基-4_(均三甲苯基磺?;趸?-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-4_甲氧基苯基)乙酸甲酯[1202]標(biāo)題化合物使用步驟(iv)的產(chǎn)物(0. 55g)通過實施例34步驟(iii)的方法來 制備,得到固體 0. 6g。NMR DMS0d-6 8 7. 08-7. 06 (m, 3H),6. 90 (d, 1H),6. 58 (d, 1H), 6. 46(s,2H),3. 77(s,3H),3. 66(s,2H),3. 55(s,3H),3. 48(s,2H),2. 47(s,6H),2. 28(s,3H), 2. 15(s,3H)。LC-MS m/z 500 APCI+。(vi) (S)-2-(3_((2-氨基-4_(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-4_甲氧基苯基)乙酸將(幻-(+)-2-氨基-1-戊醇(lOOmg)加到步驟(v)的產(chǎn)物(243mg)在丁 +醇 (2mL)中的混懸液中。將反應(yīng)混合物在微波中以160°C加熱2h。加入5MK0H(0. 5mL)并將混 合物在微波中以100°C加熱lh。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化,得 到標(biāo)題化合物60mg,其為白色固體。LC-MS m/z 389 APCI+。 (vii) (S)-2-(3-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲 基)-4_甲氧基苯基)乙酸甲酯苯磺酸鹽標(biāo)題化合物使用步驟(vi)的產(chǎn)物(50mg)通過實施例34步驟(ix)的方法來制備, 得到白色固體36mg。匪R DMS0d-6 S 7. 62-7. 56(m,2H),7. 36-7. 22(m,6H),7. ll(dd,lH),6. 97(d, 1H),6. 79 (d, 1H),4. 74 (t,1H),4. 33-4. 21 (m, 1H),3. 83(s,3H),3. 72 (s, 2H),3. 56 (s, 3H),3. 53 (s, 2H),3. 44-3. 33 (m, 2H),2. 16 (s,3H),1. 59-1. 44 (m, 1H),1. 42-1. 29 (m, 1H), 1. 17-1. 04(m,2H),0. 79(t,3H)。LC-MS m/z 403 多模式+。實施例81(S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基) 乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽(i)2-(4_(氰基甲基)芐基)_3_氧代丁酸甲酯將攪拌的3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(19.5g)、2-(4_溴苯基)乙腈(40g)、 PdOAc2 (2g)、四丁基溴化銨(40g)和NaHC03 (31. 5g)在THF (300ml)中的混合物在N2和回流 條件下加熱24h。將混合物冷卻,用乙醚(500ml)稀釋并通過硅藻土來過濾。濾液用水洗滌, 干燥并在減壓條件下蒸發(fā),得到油狀物,其以粗品形式用于下一步。LC-MS m/z 244 APCI-。(ii) 2-(4-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈在回流條件下將步驟(i)的粗產(chǎn)物和胍(16g)在Et0H(350ml)中的混合物加熱 5h。將混合物冷卻,用乙酸中和,將固體過濾并干燥,得到22. lg。NMR DMS0d-6 S 10. 91 (寬單峰,1H),7. 20-7. 17 (m,4H),6. 38 (s,2H),3. 95 (s, 2H),3. 63(s,2H),2. 00(s,3H)。LC-[1217](iii) 2-(4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物(4g)通過實施例75步驟(vii)的方法來制備, 得到固體 3. 2g。LC-MS m/z 274 APCI+。(iv) (E)-N' -(4-氯-5-(4-(氰基甲基)芐基)_6_ 甲基嘧啶 _2_ 基)_N,N-二甲 基甲脒將N,N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(N, N-dimethylformamide dimethyl acetal) (0. 147ml)加到攪拌的步驟(iii)的產(chǎn)物(200mg)在甲苯(3mL)中的混懸液中。將混合物 在110°C加熱3h,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物240mg,其為棕色油狀物。NMR DMS0d-6 8 8. 58 (s, 2H), 7. 27 (d, 2H), 7. 24 (d, 2H), 7. 17 (d, 2H), 7. 13 (d, 2H), 4. 05(s,2H),3. 98(s,2H),3. 32(s,4H),3. 14(s,6H),3. 02(s,6H),2. 32(s,3H),2. 30 (s, 3H)。 LC-MS m/z 328 APCI+。(v)⑶-5-乙基噁唑烷-2-酮將4-硝基苯甲酸(0. 348g)加到攪拌的(R,R)-(_)_N,N,- 二 (3,5- 二 叔丁基鄰羥亞芐基)環(huán)己烷-1,2- 二氨基鈷(II) [(R,R)-(-)-N, N,-bis (3, 5-di-t-butylsalicylid-ene)-l,2-cyclohexanediaminocobalt(II)](0.628g)在 MTBE(lOmL)中的溶液中。加入烏拉坦(urethane) (3. 09g,)和2-乙基環(huán)氧乙烷(6. 02ml) 并將混合物在室溫攪拌18h。然后將溶液分批加到氫化鈉(2.77g)在THF(50mL)中的混懸 液中并攪拌3h,然后加入飽和NH3C1。有機(jī)相用鹽水洗滌,干燥,過濾并在減壓條件下蒸發(fā)。 粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物lg,其為白色固體。NMR DMSOd-6 8 5. 34(s, 1H),4. 66-4. 53 (m, 1H),3. 67 (dd, 1H),3. 25 (dd, 1H), 1. 88-1. 65 (m, 2H),1. 02(t,3H)。(vi) (S,E)_N,_(5-(4-(氰基甲基)芐基)_4_(5-乙基 _2_ 氧代噁唑 烷-3-基)-6-甲基嘧啶-2-基)-N,N- 二甲基甲脒將二乙酸鈀(II) (8. 22mg)和9,9_ 二甲基_4,5-二(二苯基膦基)夾氧雜蒽 (42. 4mg)加到二噁烷(3mL)中并將溶液在室溫攪拌lOmin。加入步驟(iv)的產(chǎn)物(240mg)、 (S)-5-乙基噁唑烷-2-酮(169mg)和K2C03(202mg)并將混合物在100°C加熱lh。將溶劑 在減壓條件下蒸發(fā)且粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物136mg,其為白色固體。NMR DMS0d-6 8 8. 59 (s, 1H) , 7. 24 (d, 2H) , 7. 02 (d, 2H) , 4. 49-4. 37 (m, 1H),3. 97(s,2H),3. 96(s,2H),3. 17(t,2H),3. 12 (s,3H),3. 01 (s,3H),2. 32(s,3H), 1. 54-1. 42(m,2H),0. 84(t,3H)。LC-MS m/z 407 APCI+。(vii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸將5M K0H水溶液(lml)加到攪拌的步驟(vi)的產(chǎn)物(136mg)在丁 醇(2mL) 中的溶液中。將溶液在100°c加熱15h并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用Me0H(2mL)稀 釋并使用乙酸將pH調(diào)節(jié)至 7。溶液通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物55mg,其為白色 固體。屮 NMR DMS0d-6 8 7. 06 (d, 2H),6. 93 (d, 2H),5. 94 (t, 1H),5. 70 (s, 2H),3. 67 (s, 2H), 3. 41-3. 29 (m, 2H),3. 18-3. 06 (m, 3H),2. 03 (s,3H),1. 38-1. 17 (m, 2H),0. 83 (t,3H)。LC-MS m/z 345 APCI+o(viii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)
111苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽標(biāo)題化合物使用步驟(vii)的產(chǎn)物通過實施例74步驟(iii)的方法來制備,得 到白色固體 20mg。NMR DMS0d-6 8 7. 65-7. 61 (m, 1H), 7. 60-7. 55 (m, 3H), 7. 15 (d, 2H), 7. 07 (d, 2H),4. 78-4. 72 (m, 1H),3. 90 (d, 2H),3. 75 (s, 2H),3. 62 (s,2H),3. 52-3. 45 (m, 2H), 3. 23-3. 16 (m, 2H),3. 06-2. 93 (m, 2H),2. 43-2. 36 (m, 3H),2. 06 (s,3H),1. 71-1. 60 (m, 4H), 1. 35-1. 14(m,5H),0. 82(t,3H)。LC-MS m/z 454 多模式+。實施例822-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4_( 口比 咯烷-1-基)丁基酯糖精鹽 向?qū)嵤├?1步驟(vi)的產(chǎn)物(240mg)在DMF(lOml)中的混合物中加入4_(吡 咯烷-1-基)丁 -1-醇(209mg)和許尼希堿(0. 4ml),接著加入HATU(278mg),將混合物攪 拌24h并通過RPHPLC來純化。將產(chǎn)物溶解在MeCN(5ml)中,加入糖精(80mg)并將溶劑在 減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用乙醚研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物195mg,其為固體。屮NMR DMS0-d6 8 7. 66-7. 56 (m, 4H),7. 16 (d, 2H),7. 07 (d, 2H),6. 84 (s, 1H),6. 34 (s, 2H),4. 03 (t, 2H),3. 76 (s,2H),3. 61 (s, 2H),3. 32-3. 28 (m, 2H),2. 96-2. 80 (m, 6H),2. 08 (s,3H),1. 92 (s, 4H),1. 82 (s,4H),1. 48-1. 40 (m, 2H),1. 23-1. 14 (m, 2H),0. 83 (t, 3H)。LC-MS m/z 454 多模式實施例832-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙 酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯 (i)2-(5_(氰基甲基)_2_甲氧基芐基)-3-氧代丁酸甲酯將N,N-二甲基乙酰胺(200mL)加到Pd_118 (1. 009g)和四丁基氯化銨水合物 (0.916g)中,接著加入2-(3-溴-4-甲氧基苯基)乙腈(7g)。加入3-羥基-2-亞甲基 丁酸甲酯(5.64mL)和二環(huán)己基胺(9.25mL)并將溶液在80°C加熱3天。反應(yīng)混合物用 Et0Ac(200mL)稀釋并用水萃取。將有機(jī)相干燥,過濾并在減壓條件下蒸發(fā)。粗產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物5. Olg,其為橙色油狀物。LC-MS m/z 276 APCI+。(ii) 2-(3-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙腈將碳酸胍(5g)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(5. Olg)在Me0H(80mL)中的溶液中。將 混懸液在50°C加熱15h,然后將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留物用水(20mL)和乙醚(20mL) 稀釋。所得沉淀物通過過濾來收集并將固體在真空下干燥,得到標(biāo)題化合物2. 8g,其為橙色 固體。NMR DMS0_d6 S 7. 11 (dd,1H),6. 95 (d,1H),6. 81 (d,1H),6. 46 (s,2H),3. 86 (s, 2H),3. 82(s,3H),3. 56(s,2H),1. 93(s,3H)。LC-MS m/z 285APCI+。(iii) 2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙腈將步驟(ii)的產(chǎn)物(2. 8g)加到P0Cl3(25ml)中并在90°C加熱15h,然后在減壓 條件下蒸發(fā)。殘留物用冰/水(20mL)稀釋且混合物用碳酸氫鈉調(diào)節(jié)至pH 7。將混合物 在50°C加熱lh且沉淀物通過過濾來收集。將固體在真空下干燥,得到標(biāo)題化合物2. 88g, 其為棕色固體。LC-MS m/z 303 APCI+。(iv) 2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯 基)乙酸將丁胺(0. 393mL)加到攪拌的步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 4g)在丁 +醇(3mL)中的混 懸液中并在微波中以150°C加熱lh。反應(yīng)以相同規(guī)模重復(fù)進(jìn)行并將兩批反應(yīng)混合物合并。 加入5M K0H(3mL)并將混合物在100°C加熱48h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物用水 (5mL)稀釋。使用濃HC1將pH調(diào)節(jié)至 7且沉淀物通過過濾來收集,然后在真空下干燥,得 到標(biāo)題化合物 0. 7g。LC-MS m/z359 APCI+。(v) 2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基) 乙酸甲酯將4M HC1在二噁烷(lmL)中的溶液加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(650mg)在 Me0H(2mL)中的混懸液中。將混懸液在60°C加熱2h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題 化合物630mg,其為棕色固體。LC-MS m/z 373 APCI+。(vi) 2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯 基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯將4M HC1在二噁烷(1. 5mL)中的溶液加到步驟(v)的產(chǎn)物(300mg)和(1-甲基 哌啶-4-基)甲醇(520mg)的混合物中。將混懸液在80°C加熱24h并將溶劑在減壓條件 下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物10mg,其為膠狀物。咕NMR DMS0_d6 8 7. 05 (d, 1H),6. 93 (d, 1H),6. 65 (s, 1H),5. 98 (t, 1H),5. 69 (s,2H),3. 84-3. 79 (m, 5H), 3. 60 (s,2H),3. 47 (s,2H),3. 28-3. 19 (m, 2H),2. 76-2. 71 (m, 2H),2. 13 (s,3H),1. 98 (s, 3H), 1. 82-1. 72 (m, 2H),1. 57-1. 35 (m, 5H),1. 26-1. 04 (m, 4H),0. 84 (t, 3H)。LC-MS m/z 470 多模 式+。實施例842-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸4_( 口比 咯烷-1-基)丁基酯糖精鹽 (i)2-(3_(氰基甲基)芐基)_3_氧代丁酸甲酯在回流條件下將攪拌的3-羥基-2-亞甲基丁酸甲酯(11. 37ml)、2_(3_溴苯基) 乙腈(22g)、PdOAc2(3. 15g)、四丁基溴化銨(30. lg)和 NaHC03(19 . 64g)在 THF(40ml)中的 混合物加熱24h。將混合物在乙醚和水之間分配,分離有機(jī)相,用水洗滌,干燥并在減壓條件 下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物22g。LC-MS m/z 244 APCI—。(ii) 2-(3-((2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈標(biāo)題化合物使用步驟⑴的產(chǎn)物(22g)通過實施例83步驟(ii)的方法來制備, 得到標(biāo)題化合物16. 2g,其為膠狀物。LC-MS m/z 255 APCI+。(iii) 2-(3-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙腈標(biāo)題化合物使用步驟(ii)的產(chǎn)物(3g)通過實施例83步驟(iii)的方法來制備, 得到標(biāo)題化合物1. 76g,其為固體。LC-MS m/z 273 APCI+。(iv) 2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙腈將步驟(iii)的產(chǎn)物(lg)與丁 -1-醇(25mL)混合并加入戊胺(4mL)。將反 應(yīng)混合物在110°c加熱18h。將溶劑蒸發(fā)且產(chǎn)物通過色譜來純化,得到標(biāo)題化合物600mg,其 為橙色油狀物。LC-MS m/z 324 APCI+。(v) 2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸將步驟(iv)的產(chǎn)物(600mg)溶解在丁 醇(50mL)中并加入5M K0H水溶 液(2mL)。將反應(yīng)混合物在微波中以160°C加熱8h。將溶劑蒸發(fā)且產(chǎn)物通過RPHPLC來 純化,得到標(biāo)題化合物 252mg,其為固體。NMR DMS0-d6 8 7. 20-7. 12 (m, 1H), 7. 03 (d, 2H),6. 92 (d, 1H),6. 23 (s, 1H),5. 81 (s,2H),3. 71 (s,2H),3. 40 (s,2H),3. 28-3. 18 (m, 2H),
2.00 (s,3H),1. 49-1. 39 (m, 2H),1. 29-1. 19 (m, 2H),1. 20-1. 09 (m, 2H),0. 82 (t,3H)。LC-MS m/z 343 APCI+o(vi)2-(3_((2-氨基-4-甲基-6_(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸 4-(吡咯烷-1-基)丁基酯糖精鹽標(biāo)題化合物使用步驟(v)的產(chǎn)物(115mg)和4_(吡咯烷基)丁 醇(96mg) 通過實施例82的方法來制備,得到白色固體29mg。NMR DMS0_d6 S 7. 66—7. 53 (m,1H),7. 26—7. 19 (m,4H),7. 11—7. 06 (m,1H), 7. 05-6. 99 (m, 1H) ,4. 07-3. 98 (m, 2H) , 3. 79(s,2H) , 3. 61(d,3H) ,3. 11-3. 02(m,4H),
3.02-2. 93 (m,2H) ,2. 13 (d 4H),1. 88 (s,4H),1. 66-1. 54(m,4H),1. 52-1. 41 (m, 2H), 1. 30-1. 19 (m, 2H),1. 19-1. 07 (m, 2H),0. 82 (t, 3H)。LC-MS m/z 468 多模式 +。實施例852-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)甲基)苯基)乙酸(1_甲基哌啶-4-基)甲基酯 [1272] 標(biāo)題化合物使用實施例84步驟(ν)的產(chǎn)物(115mg)和(1-甲基哌啶_4_基)甲 醇(87mg)通過實施例82的方法來制備,得到固體19mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 22-7. 17 (m,1H),7. 07-6. 96 (m,3H),6. 17-6. 11 (m,1H), 5. 63 (s,2H),3. 88-3. 83 (m, 2H),3. 71 (s,2H),3. 59 (s, 2H),3. 27-3. 21 (m, 2H),2. 74-2. 67 (m, 2H) ,2. 12(s,3H),1. 99(s,3H),1. 81-1. 73(m,2H),1. 57-1. 40 (m,5H),1. 27-1. 11 (m,6H), 0. 82 (t, 3H)。LC-MS m/z 454 多模式 +。實施例86 (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯糖精鹽標(biāo)題化合物使用4-( 二甲基氨基)丁-1-醇通過實施例74的方法來制備,得到白 色固體9mg。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 67-7. 54 (m, 5H), 7. 10 (dd, 1H) , 6. 97 (dd, 1Η) , 6. 82 (dd, 1Η),6· 28 (s,1Η),6· 15(s,2H),4· 44-4. 33 (m, 1Η),4· 32-4. 22 (m, 1Η),4· 03(t,2H),3· 75 (s, 2Η),3. 66 (s,2Η),3. 46-3. 38 (m, 2Η),2. 36 (s,6H),1. 99 (s,3H),1. 66-1. 34 (m, 10H), 1. 21-1. 10(m,2H),0. 80(t,3H)。LC-MS m/z 490 多模式+。實施例87(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯糖精鹽 [1283]標(biāo)題化合物使用4- (4-甲基哌嗪-1-基)丁 -1-醇通過實施例74的方法來制備, 得到泡沫狀物 63mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 65-7. 55 (m,4H),7. 11 (dd,1H),6. 98 (dd,1H), 6. 86 (dd, 1H),6. 77-6. 62 (m, 2H),4. 42-4. 27 (m, 2H),4. 03 (t,2H),3. 79 (s, 2H),3. 66 (s, 2H), 3. 53-3. 36 (m, 2H),2. 65-2. 54 (m, 2H),2. 40-2. 29 (m, 11H),2. 05 (s, 3H),1. 65-1. 50 (m, 4H), 1. 50-1. 35 (m, 4H),1. 22-1. 07 (m, 2H),0. 80 (t, 3H)。LC-MS m/z 545 多模式 +。實施例88(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥 基苯基)乙酸甲酯(i) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3-羥基苯基)乙酸向?qū)嵤├?0步驟(ν)的產(chǎn)物(250mg)在DMF(20ml)中的溶液中加入甲硫醇鈉 (ISOmg)并在100°C攪拌16h。將溶劑蒸發(fā),且粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物 120mg,其為無色膠狀物。LC/MS m/z 375 APCI+。(ii) (S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基戊-2-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲 基)-3_羥基苯基)乙酸甲酯將步驟⑴的產(chǎn)物(120mg)溶解在MeOH(IOmL)中,加入TMS-C1 (0. 205ml),并 在室溫攪拌過夜。粗產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物35mg,其為白色固體。1H NMR DMS0d-6 δ 6. 74-6. 70(m,2H),6. 56 (dd, 1H),5. 62-5. 54(m,3H),4. 11-4. 01 (m, 1H), 3. 59-3. 53 (m, 5H),3. 52-3. 48 (m, 2H),3. 40-3. 32 (m, 1H),3. 30-3. 17 (m, 1H),2. 10 (s, 3H), 1. 55-1. 45 (m, 1H),1. 33-1. 21 (m, 2H),1. 15-0. 99 (m, 2H),0. 76 (t, 3H)。LC-MS m/z 389 多模 式+。實施例892-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸2-羥基乙基酯 ⑴4-((2-氨基-4-氯-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯甲酸甲酯 [1295]歷時5min將實施例21步驟(ii)的產(chǎn)物(7g)分批加到POCl5 (32ml)中并在 100°C加熱20h,然后冷卻。在減壓條件下除去溶劑且殘留物小心用冰水(IOOmL)稀釋,使用 NaHCO3調(diào)節(jié)至pH 7,然后在50°C加熱lh。沉淀物通過過濾來收集并在真空下干燥,得到 標(biāo)題化合物3g,其為霜狀固體。LC/MS m/z 322 APCI+。(ii) 4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯甲酸 甲酯將攪拌的步驟(i)的產(chǎn)物(8g)和丁胺(7. 40ml)在二噁烷(IOOml)中的混合物在 90°C加熱72h。再加入丁胺(7.40ml)并將反應(yīng)混合物再攪拌70小時。將溶劑蒸發(fā)且粗產(chǎn) 物通過色譜(5%Me0H/DCM)來純化,得到標(biāo)題化合物4. 5g,其為黃褐色固體。1H NMR DMSO d-6 δ 7. 51-7. 45 (m, 2H),7. 39-7. 22 (m, 1H),6. 89 (d, 1H),6. 87-6. 70 (m, 2H),3. 91 (d, 3H), 3. 84 (s,3H),3. 73 (s, 2H),2. 03 (s,3H),1. 51-1. 38 (m, 2H),1. 27-1. 13 (m, 2H),0. 84 (t,3H)。 LC/MS m/z 359 APCI+。(iii) (4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基) 甲醇在0°C歷時20min將DIBAL-H的溶液(80ml,濃度為IM的己烷溶液)分批加到攪 拌的步驟(ii)的產(chǎn)物(3.8g)在THF(25mL)中的溶液中。將混合物溫?zé)嶂潦覝?,攪?h,然 后冷卻至0°C。加入異丙醇(2mL),攪拌lOmin,然后加到飽和硫酸鈉溶液(50mL)中?;旌?物用DCM(IOOmL)稀釋,然后攪拌lh。分離有機(jī)相且水相用DCM萃取。將合并的有機(jī)萃取物 干燥并過濾。粗產(chǎn)物通過硅膠色譜(10%Me0H/DCM)來純化,得到標(biāo)題化合物2. 2g,其為霜 狀固體。LC/MS m/z 331 APCI+。(&)附-丁基-5-(4-(氯甲基)-2_甲氧基芐基)-6-甲基嘧啶_2,4_ 二胺將步驟(iii)的產(chǎn)物(2. 2g)在DCM(IOOmL)中的溶液冷卻至0°C并逐滴加入 SOCl2 (0. 486ml)。將反應(yīng)混合物歷時1小時溫?zé)嶂潦覝夭⑿⌒牡谷腼柡蚇aHCO3中,并將水 相分離。將有機(jī)相干燥,過濾并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物2. 260g,其為黃 色固體。LC/MS m/z 349 APCI+。(ν) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基) 乙腈將KCN(0.844g)加到攪拌的步驟(iv)的產(chǎn)物(2. 78g)在DMF(IOmL)和DMSO(IOmL) 中的溶液中。將混合物在室溫攪拌15h。反應(yīng)混合物用EtOAc (IOOmL)和飽和NaHCO3 (IOOmL) 稀釋。分離有機(jī)相,干燥并除去溶劑,得到標(biāo)題化合物2. 2g,其為固體。LC/MS m/z 340 APCI+。(vi) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯 基)乙酸將步驟(ν)的產(chǎn)物(2. Ig)溶解在丁 -1-醇(20mL)中,加入5M KOH水溶液 (3. 71ml),并將混合物在100°C加熱36h。將混合物冷卻并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)。殘留 物用水(5mL)稀釋并使用濃HCl將pH調(diào)節(jié)至 7。所得沉淀物通過過濾來收集,然后將固 體在MeCN(IOmL)中混懸lOmin。將混懸液過濾并將固體在真空下干燥過夜,得到標(biāo)題化合物2. 60g,其為白色固體。LC/MS m/z 359 APCI+。(vii) 2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯 基)乙酸2-羥基乙基酯將步驟(vi)的產(chǎn)物(IOOmg)、乙-1,2- 二醇(0. 031ml)和許尼希堿(0. 146ml)在 DMF (5mL)中混合,加入HATU (106mg)并在室溫攪拌lh。反應(yīng)混合物通過RPHPLC來純化,得 到標(biāo)題化合物6mg,其為固體。1H NMR DMSO d_6 δ 6. 91 (s,1H),6. 72 (d,1H),6. 64 (d,1H),6. 02-5. 92 (m,1H), 5. 69-5. 57 (m, 2H),4. 80 (t, 1H),4. 04 (t, 2H),3. 84 (s,3H),3. 62 (s, 1H),3. 59-3. 54 (m, 3H), 3. 26-3. 18 (m, 2H),1. 96 (s,3H),1. 50-1. 33 (m, 2H),1. 28-1. 09 (m, 4H),0. 84 (t,3H)。LC-MS m/z 403多模式+。實施例902-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4- (4- ( 二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯糖精鹽 標(biāo)題化合物使用實施例89步驟(vi)的產(chǎn)物(150mg)和4_(4_( 二甲基氨基)哌 啶-1-基)丁-1-醇(168mg)通過實施例89步驟(vii)的方法來制備。制備糖精鹽,得 到標(biāo)題化合物 43mg,其為白色固體。1H NMR DMSO d_6 δ 7. 66-7. 54 (m,5H),6. 90 (s,1H), 6. 75-6. 66 (m, 2H),6. 64-6. 49 (m, 1H),6. 28-6. 13 (m, 2H),4. 03 (t, 2H),3. 83 (s, 3H),3. 61 (s, 3H),3. 31-3. 23 (m, 2H),2. 96-2. 87 (m, 2H),2. 44 (s,5H),2. 35-2. 26 (m, 2H),2. 02 (s, 3H), 1. 99-1. 85 (m, 2H),1. 85-1. 77 (m, 2H),1. 60-1. 51 (m, 2H),1. 49-1. 37 (m, 6H),1. 27-1. 13 (m, 3H),0. 84 (t, 3H)。LC-MS m/z 541 多模式 +。實施例912-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸4-羥基丁基酯糖精鹽 標(biāo)題化合物使用實施例89步驟(vi)的產(chǎn)物(150mg)和丁 _1,4_ 二醇(75mg)通 過實施例89步驟(vii)的方法來制備。在MeCN中形成糖精鹽(含有1當(dāng)量的糖精),得到 標(biāo)題化合物30mg。1H NMR DMSO d-6 δ 11. 93-11. 81 (m, 1H) ,7. 87 (t, 1H) , 7. 68-7. 54(m,5H), 7. 43-7. 28 (m, 2H),6. 93 (s, 1H),6. 74 (s, 2H),4. 44-4. 38 (m, 1H),4. 07-3. 98 (m, 2H),3. 83 (s, 3H) ,3. 69-3. 58(m,4H),3· 41-3. 35(m,3H),2. 11 (s,3H),1. 64-1. 53 (m, 2H),1. 52-1. 38 (m, 4H),1. 26-1. 14 (m, 2H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 431 多模式 +。實施例922-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸3-(甲基磺?;?丙基酯[1323] 標(biāo)題化合物使用實施例89步驟(vi)的產(chǎn)物(150mg)和3_(甲基磺?;?丙醇 (116mg)通過實施例89步驟(vii)的方法來制備,得到標(biāo)題化合物6. 3mg,其為膠狀物。1H NMR DMSO d_6 δ 6. 90 (d,1H),6. 72 (dd,1H),6. 65 (d,1H),6. 02-5. 95 (m,1H), 5. 66-5. 61 (m, 2H),4. 15-4. 08 (m, 2H),3. 84 (s, 3H),3. 63 (s, 2H),3. 58 (s, 2H),3. 26-3. 19 (m, 2H),3. 17-3. 09 (m, 2H),2. 96 (s, 3H),2. 05-1. 97 (m, 2H),1. 97 (s,3H),1. 46-1. 34 (m, 2H), 1. 26-1. 14(m,2H),0. 84(t,3H)。LC-MS m/z 479 多模式+。實施例932-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸3-羥基丙基酯糖精鹽 標(biāo)題化合物使用實施例89步驟(vi)的產(chǎn)物(150mg)和丙_1,3_ 二醇(63mg)通 過實施例89步驟(vii)的方法來制備。在MeCN中形成糖精鹽(含有1當(dāng)量的糖精),得 到標(biāo)題化合物 30. 6mg。1H NMR DMSO d_6 δ 11. 84 (s,1H),7. 93-7. 85 (m,1H),7. 67-7. 61 (m, 1H),7. 60-7. 53 (m, 4H),7. 39-7. 32 (m, 1H),6. 93 (s, 1H),6. 74 (s,2H),4. 53-4. 46 (m, 1H), 4. 10-4. 03 (m, 2H),3. 83 (s, 3H),3. 68 (s, 2H),3. 62 (s,2H),3. 47-3. 35 (m, 2H),2. 10 (s, 3H), 1. 77-1. 65 (m, 2H),1. 52-1. 40 (m, 2H),1. 24-1. 13 (m, 2H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 417 多模式+。實施例94(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯 基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯二糖精鹽 ⑴(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基) 苯基)乙酸將實施例81步驟(iii)的產(chǎn)物(0. 4g)和(S)-3-氨基己-1-醇(0. 5g)在丁 +醇 (3mL)中的混合物密封于微波管中。將反應(yīng)混合物在CEM微波中以160°C和100W加熱1. 5h。 加入5M KOH水溶液(Iml)并將混合物在100°C加熱48h。將混合物冷卻并將溶劑在減壓條 件下蒸發(fā)。殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物174mg。LC/MS m/z 373 APCI+。(ii) (S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基) 苯基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯二糖精鹽在室溫將HATU (0. 193g)加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(0. 172g)、4_ ( 二甲基氨基) 丁-1-醇(0. 216g)和許尼希堿(0.25ml)在DMF(6mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪拌 3h,然后通過RPHPLC來純化,得到膠狀物130mg。將膠狀物溶解在MeCN(4ml)中,加入糖精 (IOOmg)并將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物230mg,其為固體。1H NMR DMS0_d6/ D20 δ 7. 68-7. 58 (m,8H),7· 19(d,2H),7· 11 (d,2H),4· 37-4. 30 (m, 1H),4· 04(t,2H), 3. 90-3. 80 (m, 2H),3. 63 (s, 2H),3. 37-3. 29 (m, 2H),3. 06-3. 02 (m, 2H),2. 76 (s, 6H),2. 20 (s, 3H),1. 66-1. 58(m,6H),1. 46-1. 40(m,2H),1. 09-1. 04(m,2H),0. 77(t,3H)。LC-MS m/z 472 多模式+。實施例952-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1_甲基哌 啶-4-基)甲基酯糖精鹽(i) 2-氨基-5-(4-(羥基甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶_4_醇將攪拌的(4-巰基苯基)甲醇(6. 72g)、2_氨基-5-溴-6-甲基嘧啶-4-醇(10. 76g) ^P K2CO3(7. 29g)在乙二醇(120ml)中的混合物在155°C加熱9h。冷卻后,將混合 物倒入水(500ml)中并用濃HCl中和。將沉淀物過濾,先后用水和50% EtOH/乙醚洗滌并 干燥,得到標(biāo)題化合物6. 7g,其為固體。1H NMR DMS0_d6 δ 11. 07 (寬單峰,1H) ;7. 18(d,2H) ;6. 99(d,2H) ;6.87 (寬單峰, 2H) ;5.09 (s,1H) ;4.41 (s,2H) ;2. 24(s,3H)。LC/MS m/z 264APCI+。(^)2-氨基-5-(4_(氯甲基)苯基硫基)-6-甲基嘧啶_4_醇將SOCl2 (20ml)緩慢加到攪拌的步驟⑴的產(chǎn)物(6. 7g)在DCM(50ml)中的混合 物中并在室溫攪拌24h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物8. 7g。LC/MS m/z 282 APCI+。(iii) 2-(4-(2-氨基-4-羥基-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙腈將步驟(ii)的產(chǎn)物(8.7g)和 KCN(8. 28g)在 DMF(20ml)和 DMSO(20ml)中的混合 物在室溫攪拌2h,然后在50°C攪拌2h。加入水(150ml)并攪拌30min。將所得固體濾出并 加到MeOH(150ml)中,在回流條件下加熱5min并進(jìn)行熱過濾,然后冷卻至室溫。將沉淀物過 濾并在45°C和高真空下干燥,得到標(biāo)題化合物2. 3g,其為棕色固體。LC/MS m/z 273 APCI+。(iv) 2-(4-(2-氨基_4_氯_6_甲基嘧啶_5_基硫基)苯基)乙腈在回流條件下將步驟(iii)的產(chǎn)物(2. 3g)和POCl3(25ml)的混合物加熱8h。將 混合物在減壓條件下蒸發(fā)并將冰/水加到殘留物中。將混合物在室溫攪拌15min,然后用2M NaOH水溶液中和并在40°C加熱2h,然后用DCM萃取。將有機(jī)相干燥,在減壓條件下蒸發(fā)且 殘留物通過柱色譜(2%Me0H/DCM)來純化,得到標(biāo)題化合物530mg,其為固體。1H NMR CDCl3 δ 7. 22 (d,2H) ;7. 07(d,2H) ;5.36(s,2H) ;3.70(s,2H) ;2.50 (s, 3H)。 LC/MS m/z 291 APCI+。(ν) 2-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基硫基)苯基)乙腈在回流條件下將步驟(iv)的產(chǎn)物(525mg)和丁胺(3ml)在BuOH(Hml)中的混合 物加熱5h。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)并將殘留物在EtOAc/水之間分配。分離有機(jī)相,干燥 并在減壓條件下蒸發(fā),得到標(biāo)題化合物610mg,其為膠狀物。LC/MS m/z 328 APCI+。(vi) 2-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基硫基)苯基)乙酸在回流條件下將步驟(ν)的產(chǎn)物(610mg)和5M KOH水溶液(2ml)在EtOH(8ml) 中的混合物加熱18h。混合物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物392mg,其為固體。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 09(d,2H) ;6. 87 (d, 2H) ;6.54(t,lH) ;6.30(s,2H) ; 3. 29-3. 24 (m,2H); 3.20(s,2H) ;2.19 (s,3H) ; 1. 45-1. 38 (m,2H) ; 1. 23-1. 13 (m,2H) ;0. 82(t,3H)。LC/MS m/z 347 APCI+。(vii) 2-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1_甲 基哌啶-4-基)甲基酯糖精鹽在室溫將HATU (0. 209g)加到攪拌的步驟(vi)的產(chǎn)物(0. 19g)、(1-甲基哌 啶-4-基)甲醇(0. 142g)和許尼希堿(0.3ml)在DMF (6ml)中的混合物中。將混合物攪拌 24h,然后通過RPHPLC來純化,得到膠狀物(130mg)。將膠狀物溶解在MeCN (5ml)中并加入 糖精(52mg),并將溶液在減壓條件下蒸發(fā),用乙醚研磨并過濾,得到標(biāo)題化合物173mg,其 為固體。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 65-7. 56 (m,4H) ;7.17(d,2H) ;6.98(d,2H) ;6. 70 (s, 1H);6. 43 (s 2H) ;3. 93(d,2H) ;3.62(s,2H) ;3. 31-3. 23 (m,2H) ;2. 91-2. 81 (寬多重峰,2H); 2. 71 (s,3H) ;2.20(s,3H) ; 1. 85-1. 75 (m,3H) ; 1. 45 — 1. 33 (m,4H) ;1. 20-1. 11 (m,2H); 0. 81 (t, 3H)。LC-MS m/z 458 多模式 +。實施例962-(4-(2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸4_(卩比咯 烷-1-基)丁基酯糖精鹽 標(biāo)題化合物使用實施例95步驟(vi)的產(chǎn)物(ISOmg)和4_(卩比咯烷基) 丁 -1-醇(149mg)通過實施例95的方法來制備,得到固體189mg。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 65-7. 55 (m,4H) ;7. 17(d,2H) ;6. 97(d,2H) ;6. 66 (s, 1H); 6.41(s,2H) ;4.04(t,2H) ;3.61(s,2H) ; 3. 27 (m, 2H) ;3·08(寬多重峰,2Η) ;2.20(s,3H); 1. 91 (s,4H) ; 1. 65-1. 58(m,4H) ; 1. 44-1. 37 (m,2H) ; 1. 20-1. 07 (m,2H) ;0. 81(t,3H)。LC-MS m/z 472多模式+。實施例972-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙 酸4-( 二甲基氨基)丁基酯糖精鹽 將HATU(382mg)加到攪拌的實施例83步驟(iv)的產(chǎn)物(300mg)、4_( 二甲基氨 基)-1_ 丁醇(196mg)和三乙胺(0.233ml)在DMF(3mL)中的溶液中。將混合物在室溫攪 拌lh,然后用MeCN(2mL)稀釋并通過RPHPLC來純化。將經(jīng)純化的產(chǎn)物溶解在MeCN(ImL) 中并加入糖精(14.84mg),然后將溶液攪拌lOmin。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物用 乙醚研磨,得到標(biāo)題化合物31mg,其為白色固體。1H NMR DMS0_d6 δ 7. 66-7. 55 (m,7H), 7. 10 (dd, 1H),6. 96 (d, 1H),6. 72 (d 1H),4. OO (t,2H),3. 83 (s, 3H),3. 68 (s,2H),3. 53 (s, 2H),3. 42-3. 33 (m, 2H),3. 02-2. 93 (m, 2H),2. 71 (s,6H),2. 10 (s,3H),1. 68-1. 51 (m, 4H), 1. 47 (q, 2H),1. 27-1. 15 (m, 2H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 458 多模式 +。實施例982-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_甲氧基苯基)乙酸甲酯 [1369] 在0°C歷時30min將溴化硼的溶液(13. 95ml,濃度為IM的DCM溶液)分批加到攪 拌的實施例83步驟(iv)的產(chǎn)物(Ig)在DCM(15mL)中的混懸液中。將混懸液溫?zé)嶂潦覝?并攪拌5h。將混懸液冷卻至0°C,然后加入MeOH(IOmL)和4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶 液并將混合物攪拌lh。將溶劑在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物通過快速硅膠色譜(5% MeOH/ DCM)來純化,得到標(biāo)題化合物(次要產(chǎn)物)51mg,其為白色固體。1H NMR DMS0_d6 δ 9. 81 (s,1H),7. 51 (s,1H),6. 99 (s,2H),6. 92 (dd,1H),6. 79 (d, 1H),6. 70 (d, 1H),3. 63 (s,2H),3. 55 (s,3H),3. 47 (s,2H),3. 38-3. 33 (m, 2H),2. 16 (s,3H), 1. 53-1. 41 (m, 2H),1. 28-1. 16 (m, 2H),0. 85 (t, 3H)。LC-MS m/z 373 多模式 +。實施例992-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_4_羥基苯基)乙酸
甲酯 在0°C歷時30min將三溴化硼的溶液(2. 51ml,濃度為IM的DCM溶液)分批加到攪 拌的實施例83步驟(iv)的產(chǎn)物(300mg)在DCM(5mL)中的混懸液中。將混懸液溫?zé)嶂潦覝?并攪拌3h。加入另一份三溴化硼(1.674ml,濃度為IM的DCM溶液)并將混合物在室溫再 攪拌2h。加入Me0H(2mL)和4M HCl在二噁烷(2mL)中的溶液并將混合物攪拌lh。將溶劑 在減壓條件下蒸發(fā)且殘留物通過RPHPLC來純化,得到標(biāo)題化合物27mg,其為白色固體。1H NMRDMS0-d6 δ 9. 65 (s, 1H),6. 87 (dd, 1H),6. 76 (d, 1H),6. 66 (d, 1H),6. 05 (t, 1H),5. 61 (s, 2H),3. 56 (s,2H),3. 54 (s,3H),3. 43 (s,2H),3. 26-3. 20 (m, 2H),2. 06 (s,3H),1. 43 (q, 2H), 1. 21(六重峰,2H),0. 84(t,3H)。LC-MS m/z 359 多模式+。實施例100(S)-2-(4_((2-氨基-4-(l-羥基己-3-基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_氟 苯基)乙酸2-(1_甲基哌啶-4-基)乙基酯糖精鹽 將HATU(175mg)加到攪拌的實施例74步驟(ii)的產(chǎn)物(150mg)、2_(1_甲基哌 唳-4-基)乙醇(IlOmg)和三乙胺(0. 107ml)在DMF(2ml)中的溶液中。將混合物在室溫 攪拌Ih并用MeCN (3ml)稀釋。溶液通過RPHPLC來純化,將所得膠狀物溶解在MeCN (0. 5mL) 中,加入糖精(11.72mg)并蒸發(fā)溶劑。殘留物用乙醚研磨,得到標(biāo)題化合物22mg,其為 固體。1H NMR DMS0-d6 δ 7. 67-7. 55 (m, 5H), 7. 12 (d, 1H), 6. 99 (d, lh), 6. 92-6. 82 (m, 3H),4. 41-4. 29 (m, 2H),4. 11-4. 04 (m, 2H),3. 81 (s,2H),3. 67 (s,2H),3. 42-3. 37 (m, 2H), 2. 80-2. 69 (m, 2H),2. 67 (s, 3H),2. 08 (s,3H),1. 84-1. 75 (m, 2H),1. 67-1. 49 (m, 6H), 1. 48-1. 38 (m, 2H),1. 37-1. 06 (m, 6H),0. 81 (t,3H)。LC-MS m/z 516 多模式 +。實施例1012-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_甲氧基苯基)乙 酸2- (4-甲基噻唑-5-基)乙基酯 標(biāo)題化合物使用實施例89步驟(vi)的產(chǎn)物(150mg)和2_(4_甲基噻唑_5_基) 乙醇(60mg)通過實施例89步驟(vii)的方法來制備,得到標(biāo)題化合物10mg,其為膠狀 物。1H 匪R DMS0-d6 δ 8. 80 (s, 1H), 6. 84 (d, 1H), 6. 69-6. 58 (m, 2H), 5. 98 (t, 1H), 5. 64 (s, 2H),4. 18 (t,2H),3. 81 (s,3H),3. 59 (d, 4H),3. 27-3. 16 (m, 2H),3. 07 (t,2H),2. 27 (s,3H), L99(d,3H),1.44-L34(m,2H),1.28-l· ll(m,2H),0.83(t,3H)。LC-MS m/z 484 多模式+。實施例1022-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 4_ ( 二甲基氨基)丁基酯 標(biāo)題化合物使用實施例79步驟⑴的產(chǎn)物(SOmg)和4_(二甲基氨基)丁醇通 過實施例74步驟(iii)的一般偶聯(lián)方法來制備。產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到產(chǎn)物25mg。 1H NMR DMS0-d6 δ 6. 73-6. 64 (m, 2H),6. 54-6. 46 (m, 1H),5. 57 (s,2H),4. 00 (t,2H),3. 54 (s, 2H) ,3. 49-3. 40 (m, 2H), 3. 26-3. 16(m,4H) ,2. 19-2. 11 (m,2H),2· 07(s,6H),1. 60-1. 48 (m, 2H),1. 47-1. 28 (m, 4H),1. 26-1. 14 (m, 3H),0. 83 (t, 3H)。LC-MS m/z 444 APCI+。實施例1032-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)_3_羥基苯基)乙酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲基酯二(三氟乙酸鹽) 標(biāo)題化合物使用實施例79步驟(i)的產(chǎn)物(90mg)和(1-甲基哌啶_4_基)甲 醇通過實施例74步驟(iii)的一般偶聯(lián)方法來制備。產(chǎn)物通過RPHPLC來純化,得到產(chǎn)物 15. 4mg0 1H NMR DMS0_d6 δ 12. 32-12. 11 (m,1H),10. 04-9. 86 (m,1H),9. 40-9. 18 (m,1H), 7. 92-7. 78 (m, 1H),7. 57-7. 42 (m, 2H),6. 80-6. 69 (m, 2H),6. 65-6. 54 (m, 1H),3. 91 (s, 2H), 3. 63 (s,2H),3. 55 (s, 2H),3. 45-3. 29 (m, 4H),2. 97-2. 79 (m, 3H),2. 79-2. 70 (m, 3H),2. 18 (s, 3H),1. 90-1. 76(m,2H),1. 52-1. 29(m,4H),1. 27-1. 14(m,2H),0. 85(t,3H)。LC-MS m/z 456 APCI+。牛物學(xué)測定人TLR7 測定將重組人TLR7穩(wěn)定表達(dá)在已穩(wěn)定表達(dá)PNiFty2_SEAP報告子質(zhì)粒的HEK293細(xì)胞 系中;報告子基因的整合通過用抗生素Zeocin進(jìn)行選擇來維持。將人TLR7的最常見變異 序列(稱為EMBL序列AF240467)克隆到哺乳動物細(xì)胞表達(dá)載體pUNO中并轉(zhuǎn)染到上述報告 子細(xì)胞系中。使用抗生素殺稻瘟菌素(blasticidin)來選擇具有穩(wěn)定表達(dá)的轉(zhuǎn)染子。在上 述報告子細(xì)胞系中,分泌型堿性磷酸酶(SEAP)的表達(dá)通過NFkB/ELAM-Ι復(fù)合啟動子來控 制,所述復(fù)合啟動子包含五個NFkB位點(diǎn)及相鄰的ELAM-I啟動子。TLR的信號傳導(dǎo)引起NFkB 的易位且啟動子的活化導(dǎo)致SEAP基因的表達(dá)。TLR7的特異性活化如下評價在0.1% (ν/ ν) 二甲基亞砜(DMSO)存在下將細(xì)胞與標(biāo)準(zhǔn)化合物在37°C—起孵育過夜后,確定所產(chǎn)生的 SEAP的水平。將化合物對SEAP產(chǎn)生的濃度依賴性誘導(dǎo)表達(dá)成這樣的化合物濃度,所述濃度 產(chǎn)生該化合物誘導(dǎo)SEAP的最大水平的一半(PEC5tl)。所得結(jié)果示于下表1中。表 權(quán)利要求
式(I)的化合物或者其藥用鹽其中R1代表C1 C6烷基、C1 C6烷氧基或者C1 C6烷基硫基;R2代表R3代表氫原子或者C1 C3烷基;R4代表(i)C3 C8環(huán)烷基、C1 C8烷基、C2 C8烯基或者C2 C8炔基,所述基團(tuán)各自可任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、羥基、C1 C6烷氧基、C1 C6烷基硫基和C3 C6環(huán)烷基的取代基取代,或者(ii)基團(tuán)其中m為1或者2,q為0、1或者2并且每個R獨(dú)立代表鹵素原子、羥基、甲基、氰基、三氟甲基、甲基 S(O)h 或者甲氧基;X1代表氧原子、硫原子、NH或者CH2;X2和X4各自獨(dú)立代表鍵、氧原子或者硫原子;R5和R5a各自獨(dú)立代表氫原子或者C1 C3烷基;R6代表任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基、C1 C3烷氧基、甲基磺?;?、甲基噻唑基和NR10R11的取代基取代的C1 C6烷基,或者R6代表任選被C1 C6烷基取代的飽和雜環(huán)基;j為1或者2;每個R7獨(dú)立代表氫原子、鹵素原子、羥基、甲基、氰基、鹵代甲氧基或者甲氧基;Z1代表C2 C6亞烷基或者C3 C8亞環(huán)烷基;X3代表NR12、>N COR12、CONR12、NR12CO、SO2NR12、>N SO2R12、NR12SO2、NR12CONR13、NR13CONR12、S(O)p或者O;p為0、1或者2;Y1代表單鍵或者C1 C6亞烷基;A代表單環(huán)或者二環(huán)C6 C10芳基或者含有1 3個環(huán)雜原子的單環(huán)或者二環(huán)C5 C12雜芳基;R8代表任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、羥基、NR10R11和C1 C3烷氧基的取代基取代的C1 C6烷基;n為0、1或者2;每個R9獨(dú)立代表鹵素、氰基、羥基、巰基、C1 C3烷基、C1 C3羥基烷基、C1 C3鹵代烷基、C1 C3烷氧基、C1 C3鹵代烷氧基、C1 C3烷基硫基、C1 C3烷基磺酰基或者C1 C3烷基亞磺?;籖10和R11各自獨(dú)立代表氫、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基,或者R10和R11與它們所連接的氮原子一起形成4至7元飽和雜環(huán),所述雜環(huán)可任選含有選自氧、S(O)v或者NR36的額外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被C1 C6烷基(所述烷基本身任選被C1 C6烷氧基取代)或者二 C1 C6烷基氨基取代;R12代表氫原子、飽和或者不飽和的含有至少一個成環(huán)基團(tuán)O、S(O)t、N或者NR14的3至8元雜環(huán)基、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基,所述C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基任選被一個或者多個獨(dú)立選自NR15R16和R17的取代基取代,或者R12為C1 C6亞烷基,所述亞烷基可與在C2 C6亞烷基Z1中的碳原子連接以形成飽和的4至7元含氮環(huán);R14、R22和R35各自獨(dú)立代表氫原子、CO2R18、S(O)wR18、COR19、C1 C6烷基、C2 C6烯基、C2 C6炔基或者C3 C8環(huán)烷基,所述基團(tuán)各自可任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、OR20和NR20R21的取代基取代;R15和R16各自獨(dú)立代表氫原子、含有至少一個成環(huán)基團(tuán)O、S(O)z或者NR22的3至8元飽和雜環(huán)基、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基,所述C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、S(O)aR23、OR24、CO2R24、OC(O)R24、SO2NR24R25、CONR24R25、NR24R25、NR24SO2R26、NR24COR25或者含有至少一個成環(huán)基團(tuán)O、S(O)b或者NR25的3至8元飽和雜環(huán)基的取代基取代,或者R15和R16與它們所連接的氮原子一起形成飽和的3至8元雜環(huán),所述雜環(huán)含有環(huán)氮原子和任選的一個或者多個獨(dú)立選自氮、氧、硫和磺?;念~外環(huán)雜原子,該雜環(huán)任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、S(O)dR27、OR27、CO2R27、COR27、OC(O)R27、SO2NR27R28、CONR27R28、NR27R28、NR27SO2R29、NR27COR28、C1 C6鹵代烷基、C3 C8環(huán)烷基、C1 C6烷基、芳基和雜芳基的取代基取代,所述C3 C8環(huán)烷基、C1 C6烷基、芳基和雜芳基任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、氰基、S(O)fR30、OR30、CO2R30、SO2NR30R31、CONR30R31和NR30R31的取代基取代;R17代表鹵素、氰基、C1 C3鹵代烷氧基、CO2R32、S(O)gR32、OR32、SO2NR32R34、CONR32R34、NR32SO2R33、NR32CO2R33、NR32COR34或者含有成環(huán)基團(tuán)NR35的3至8元飽和雜環(huán)基;a、b、d、f、g、h、t、v、w和z各自獨(dú)立代表0、1或者2;R18、R26、R29和R33各自獨(dú)立代表C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基;R13、R19、R20、R21、R23、R24、R25、R27、R28、R30、R31、R32和R34各自獨(dú)立代表氫原子、C1 C6烷基或者C3 C6環(huán)烷基;和R36代表氫原子或者C1 C3烷基。FPA00001185463400011.tif,FPA00001185463400012.tif,FPA00001185463400013.tif
2.權(quán)利要求1的化合物,其中R1代表C1-C6烷基。
3.權(quán)利要求1或者2的化合物,其中R3代表氫原子。
4.前述權(quán)利要求中任一項的化合物,其中R4代表任選被一個或者多個獨(dú)立選自鹵素、 羥基、C1-C6烷氧基、C1-C6烷基硫基和C3-C6環(huán)烷基的取代基取代的C1-C8烷基。
5.前述權(quán)利要求中任一項的化合物,其中R2代表式(Ia)的基團(tuán)。
6.權(quán)利要求5的化合物,其中X1代表CH2,X2代表鍵且R5代表氫原子。
7.權(quán)利要求5或者6的化合物,其中j為1且R7代表氫、羥基、氟或者甲氧基。
8.權(quán)利要求1至4中任一項的化合物,其中R2代表式(Ib)的基團(tuán)。
9.權(quán)利要求8的化合物,其中Z1代表C2-C6亞烷基。
10.權(quán)利要求8或者9的化合物,其中X3代表NR12、>N-COR12、NR12CO或者> N_S02R12。
11.權(quán)利要求8至10中任一項的化合物,其中Y1代表C1-C6亞烷基。
12.權(quán)利要求8至11中任一項的化合物,其中A代表選自苯基的單環(huán)或者二環(huán)C6-Cltl 方基。
13.權(quán)利要求8至12中任一項的化合物,其中R8代表C1-C6烷基。
14.權(quán)利要求1的化合物或者其藥用鹽,所述化合物為2-(3-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,2-(4-((3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_( 二甲基氨 基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_( 二甲基氨 基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S)-I-(2- ((3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3- (2-甲氧 基-2-氧代乙基)芐基)氨基)-2-氧代乙基)吡咯烷-2-甲酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)-2_(4_甲基哌 嗪-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_(4_羥基哌 啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((2- (4-乙?;?1,4- 二氮雜環(huán)庚烷-1-基)-N- (3- (2-氨基-4-甲基_6_ (戊基 氨基)嘧啶-5-基)丙基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (4- (3- ( 二甲 基氨基)丙基)哌嗪-ι-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_((2-羥基乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,4- ((3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基)(3- (2-甲氧基-2-氧代 乙基)芐基)氨基)-4_氧代丁酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_4_( 二甲基氨 基)丁酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)甲基磺酰氨基) 甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)-1-甲基-IH-咪 唑-4-磺酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ ((2-甲氧基 乙基)(甲基)氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_3_( 二甲基氨 基)丙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((4-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丁基氨基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((3- (2-氨基-4- (1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)丙基氨基) 甲基)苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((N- (3- (2-氨基-4- (1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)丙 基)-2-( 二甲基氨基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯, 2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸 甲酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3_氟苯基)乙酸甲酯, 2-(4-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代乙 基)苯基)乙酸甲酯,2-(3-(2-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基氨基)_2_氧代乙 基)苯基)乙酸甲酯,2- (3- ((3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)丙基氨基)甲基)苯氧基) 乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (3- (4-(甲基 磺酰基)苯基)哌啶-i-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2-(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_嗎啉代乙酰 氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2_(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)-2-(4-苯基哌 啶-1-基)乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (哌啶-1-基) 乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)-3-甲氧 基苯基)乙酸甲酯,5(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)-3-甲氧 基苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)-3-甲氧 基苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯 基)乙酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯, 2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2-嗎啉代 乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2- ( 二甲基氨基)乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3- ( 二甲基 氨基)丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2- (4-甲基 哌嗪-1-基)乙基酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯氧基)乙 酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸甲酯, (S) -2- (3- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_氟苯 基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯 基)乙酸甲酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-氟苯 基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_甲氧 基苯基)乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基庚-3-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基) 乙酸甲酯,2_(4-((N-(3-(2-氨基-4-甲基_6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_1_甲基哌啶-4-甲酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,2- (4- ((N- (3- (2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶_5_基)丙基)_2_ (甲基硫基) 乙酰氨基)甲基)苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯 基)乙酸甲酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)-4_甲氧基苯基)乙酸 甲酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3- ( 二甲基 氨基)-2,2-二甲基丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3- (4-甲基 哌嗪-1-基)丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4- ( 二甲基 氨基)丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸3-嗎啉代丙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸1-甲基哌 啶-4-基酯,2-(4-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌 啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2_氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(卩比咯 烷-1-基)丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1- (2-甲 氧基乙基)哌啶-4-基)甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4- (4-甲基 哌嗪-1-基)丁基酯,(4-{[2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基]甲基}苯基)乙酸4-(1,1_ 二氧 化硫嗎啉-4-基)丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-嗎啉代 丁基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸2- (1-甲基 哌啶-4-基)乙基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸哌啶-4-基 甲基酯,2- (4- ((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4- (4- ( 二 甲基氨基)哌啶-ι-基)丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌 啶-4-基)甲基酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基) 乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)-3-甲氧 基苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)-3_甲氧基苯基)乙酸 4_ (吡咯烷-1-基)丁基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯 基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_羥基 苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基 苯基)乙酸(1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)乙酸甲(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_羥基 苯基)乙酸4-(卩比咯烷-1-基)丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)乙酸4_(吡 咯烷-1-基)丁基酯,(S) -2- (3- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_4_甲氧 基苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (2-羥基丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(4-((2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(卩比咯 烷-1-基)丁基酯,2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸 (1-甲基哌啶-4-基)甲基酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸4-(卩比咯 烷-1-基)丁基酯,2-(3-((2-氨基-4-甲基-6-(戊基氨基)嘧啶-5-基)甲基)苯基)乙酸(1-甲基哌 啶-4-基)甲基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯 基)乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯 基)乙酸4-(4-甲基哌嗪-1-基)丁基酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基戊-2-基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基 苯基)乙酸甲酯,2-(4-((2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)-3_甲氧基苯基)乙酸 2-羥基乙基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸84_ (4-( 二甲基氨基)哌啶-1-基)丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸 4_羥基丁基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸 3_(甲基磺?;?丙基酯,2-(4-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-甲氧基苯基)乙酸 3_羥基丙基酯,(S)-2-(4-((2-氨基-4-(1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)苯基) 乙酸4-( 二甲基氨基)丁基酯,2-(4-(2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸(1-甲基哌 啶-4-基)甲基酯,2-(4-(2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基硫基)苯基)乙酸4-(吡咯 烷-1-基)丁基酯,2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸 4_( 二甲基氨基)丁基酯,2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-甲氧基苯基)乙酸甲酯,2-(3-((2-氨基-4-( 丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-4-羥基苯基)乙酸甲酯,(S) -2- (4- ((2-氨基-4- (1-羥基己-3-基氨基)-6-甲基嘧啶_5_基)甲基)_3_氟苯 基)乙酸2-(1_甲基哌啶-4-基)乙基酯,2-(4-((2_氨基-4-( 丁基氨基)-6_甲基嘧啶-5-基)甲基)-3_甲氧基苯基)乙酸 2-(4-甲基噻唑-5-基)乙基酯,2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)乙酸(1_甲 基哌啶-4-基)甲基酯,或者2-(4-((2-氨基-4-(丁基氨基)-6-甲基嘧啶-5-基)甲基)-3-羥基苯基)乙酸4_( 二 甲基氨基)丁基酯。
15.用于制備權(quán)利要求1的式(I)的化合物或者其藥用鹽的方法,其包括 (a)當(dāng)R2代表式(Ia)的基團(tuán)時,使式(II)的化合物與式(III)的化合物反應(yīng), 式(II)的化合物如下 其中X1、X2、 R1、R3、R4、R5 和R7如式(I)中所定義,式(III)的化合物如下R6-OH其中R6如式(I)中所定義;或者(b)當(dāng)R2代表式(Ib)的基團(tuán)時,使式(IV)的化合物與式(V)的化合物反應(yīng), 式(IV)的化合物如下 其中n、A、 X3、X4、Y1、Z1、R1、R3、R4、R5a和R9如式(I)中所定義,式(V)的化合物如下R8-OH其中R8如式(I)中所定義;或者(c)當(dāng)R2代表式(Ib)的基團(tuán)時,其中X3代表NH且Y1代表C1-C6亞烷基,使式(VI)的 化合物與式(VII)的化合物反應(yīng), 式(VI)的化合物如下 其中R1、R3、R4和Z1如式⑴中所定義, 式(VII)的化合物如下 (VII)其中Y2代表-(C1-C5烷基)J-CHO, j為O或者1,且Α、η、X4、R5a、R8和R9如式(I)中所 定義;且任選在(a)、(b)或者(c)后,進(jìn)行以下步驟中的一個或者多個 眷將式(I)的化合物轉(zhuǎn)化為式(I)的另一種化合物 眷除去任何保護(hù)基團(tuán) 形成藥用鹽。
16.一種藥物組合物,其包含權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)的化合物或者其藥用 鹽及藥用輔料、稀釋劑或者載體。
17.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽,其用于治療哮喘、 C0PD、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細(xì)菌感 染或者皮膚病。
18.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽在制備用于治療哮喘、 C0PD、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、特應(yīng)性皮炎、癌癥、乙型肝炎、丙型肝炎、HIV、HPV、細(xì)菌感 染或者皮膚病的藥物中的用途。
19.在患有阻塞性氣道疾病或者面臨阻塞性氣道疾病危險的患者中治療阻塞性氣道疾 病的方法,其包括向所述患者給藥治療有效量的權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)的化合 物或者其藥用鹽。
20.權(quán)利要求1至14中任一項的式(I)的化合物或者其藥用鹽和一種或者多種藥物的 組合,所述藥物獨(dú)立選自眷非類固醇類的糖皮質(zhì)激素受體激動劑; 選擇性的β2腎上腺素受體激動劑;眷磷酸二酯酶抑制劑;眷蛋白酶抑制劑;眷糖皮質(zhì)激素;眷抗膽堿能藥; 趨化因子受體功能調(diào)節(jié)劑;或者眷激酶功能抑制劑。
全文摘要
本發(fā)明提供了式(I)的化合物和其藥用鹽以及其制備方法、含有其的藥物組合物和其在治療中的用途,其中R1、R2、R3、R4如說明書中所定義。
文檔編號A61K31/505GK101925584SQ200880125375
公開日2010年12月22日 申請日期2008年11月21日 優(yōu)先權(quán)日2007年11月22日
發(fā)明者安娜-卡林·蒂登, 尼古拉斯·J·貝內(nèi)特, 托比亞斯·莫切爾, 托馬斯·麥基納利, 斯蒂芬·湯姆 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司;大日本住友制藥株式會社