專(zhuān)利名稱(chēng)：口腔護(hù)理產(chǎn)品及其使用和制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物，例如，其包含在溶液中pH小于7. 5的堿性氨基酸的 鹽、在溶液中PH小于7. 5的磨料以及氟離子源，還涉及這些組合物的使用和制備方法。
背景技術(shù)：
精氨酸以及其它堿性氨基酸已被提出用于口腔護(hù)理，并被認(rèn)為在對(duì)抗空腔形成和 牙敏感癥方面具有明顯的益處。然而，將這些堿性氨基酸與具有口腔護(hù)理作用的礦物質(zhì) (例如，氟化物和鈣)組合形成具有可接受的長(zhǎng)期穩(wěn)定性的口腔護(hù)理產(chǎn)品被證明是具有挑 戰(zhàn)性的。具體而言，該堿性氨基酸可提高PH，并促進(jìn)能與氟離子反應(yīng)形成不溶性沉淀物的 鈣離子的解離。此外，更高的PH有可能引起刺激。然而，在中性pH或酸性pH下，采用精氨 酸碳酸氫鹽(在本領(lǐng)域的教導(dǎo)中優(yōu)選采用)可釋放二氧化碳，導(dǎo)致容器的膨脹和破裂。此 外，可預(yù)期將PH降低至中性或酸性條件將減少該制劑的效力，因?yàn)榫彼峥尚纬刹蝗苄跃?氨酸_鈣絡(luò)合物，其對(duì)牙表面具有相對(duì)較差的親和性，此外，降低PH將減少該制劑可能具有 的對(duì)于緩沖口腔中生齲齒乳酸的作用。部分由于這些未處理的制劑障礙，且部分由于精氨 酸已在本領(lǐng)域被普遍認(rèn)為可潛在替換氟化物而非相互作用，極少有人有動(dòng)機(jī)制備同時(shí)包含 精氨酸和氟化物的口腔護(hù)理產(chǎn)品。其它的障礙潛在地來(lái)自于抗菌劑的添加。例如，已有市售 的基于精氨酸的牙膏，例如ProClude 和DenClude ,包含精氨酸碳酸氫鹽和碳酸鈣， 但不包含氟化物和任意抗菌劑。相應(yīng)地，需要能夠提供堿性氨基酸和提供有益礦物質(zhì)如氟化物和鈣的穩(wěn)定口腔護(hù)
理產(chǎn)品。發(fā)明綜述本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物及其使用方法，該組合物可有效抑制或減少牙斑累 積、減少產(chǎn)酸(生齲齒)的細(xì)菌的水平、再礦化牙齒以及抑制或減少齒齦炎。本發(fā)明還包括 清潔口腔的組合物和方法，并提供促進(jìn)口腔健康和/或例如通過(guò)減少經(jīng)口腔組織的全身感 染可能性而促進(jìn)全身健康(包括心血管健康)的改良方法。因此，本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物(本發(fā)明的組合物)，例如潔牙劑，其包含i.有效量的堿性氨基酸(例如，精氨酸)的鹽，例如，其存在的量為至少約1%， 如約1至約15%，其在未緩沖溶液中的pH小于約7. 5，例如約6至約7. 4，例如約6. 8至約 7. 2，例如約為中性pH;ii.有效量的可溶性氟化物鹽，例如，氟化鈉、氟化錫或一氟磷酸鈉，例如，其提供 約100至25000ppm氟離子，如約750至約2000ppm氟離子；iii.微粒材料，例如硅石或磷酸氫鈣，其在未緩沖溶液中具有小于約7. 5的pH，例如約6. 5至約7. 4的pH，如約6. 8至約7. 2的pH，例如約中性pH。在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物(組合物1. 1)，其包含i.有效量的(a)無(wú)機(jī)酸如無(wú)機(jī)含氧酸(oxoacid)的鹽，以及(b)堿性氨基酸的鹽；ii.無(wú)機(jī)酸如無(wú)機(jī)含氧酸和鈣的鹽；以及iii.有效量的可溶性氟化物鹽。該無(wú)機(jī)酸可以是無(wú)機(jī)含氧酸，例如磷酸。該堿性氨基酸可以是例如精氨酸。該氟 化物鹽可以是例如一氟磷酸鈉。因此，本發(fā)明的組合物可包括包含(i)精氨酸磷酸鹽，( ) 磷酸氫鈣二水合物，以及(iii) 一氟磷酸鈉的潔牙劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物(組合物1.2)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；iii.陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物(組合物1. 3)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；iii.抗菌劑，例如，三氯生；iv.任選的陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉；v.任選的陰離子聚合物，例如，甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明的組合物(組合物1.4)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；和iii.小顆粒研磨料，其RDA約小于160，例如，約40至約140，例如，其包含至少約 5%的d50小于約5微米的研磨料，例如，d50約3至約4微米的硅石。在具體的實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物為潔牙劑形式，其包含選自水、研磨料、表 面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤(rùn)濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和/ 或其組合的一種或多種附加成分。不希望受限于特定理論，假設(shè)精氨酸的有益效果的重要因素在于精氨酸和其它堿 性氨基酸可被特定類(lèi)型的細(xì)菌(例如血鏈球菌)所代謝，所述細(xì)菌不生齲齒且與生齲齒細(xì) 菌(例如變形鏈球菌)競(jìng)爭(zhēng)，以定位在牙齒上和口腔中。這種精氨酸水解(arginolytic) 細(xì)菌可利用精氨酸和其它堿性氨基酸生成氨，從而提高它們環(huán)境的PH，而生齲齒細(xì)菌代謝 糖以生成乳酸，這容易降低牙斑PH并使牙齒去礦化，最終導(dǎo)致空腔。據(jù)信在一段時(shí)間內(nèi)本 發(fā)明組合物的規(guī)律使用可導(dǎo)致精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)增加和生齲齒細(xì)菌的相對(duì)減少，形成 更高的牙斑PH(盡管本發(fā)明的組合物本身通常為pH中性，該堿性氨基酸已被無(wú)機(jī)含氧酸中 和)。據(jù)信該P(yáng)H上升作用可從氟化物促進(jìn)牙釉質(zhì)再礦化和強(qiáng)化的作用機(jī)械分離并對(duì)其進(jìn)行 補(bǔ)充。然而，不管確切的機(jī)制，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，在根據(jù)本發(fā)明的口腔護(hù)理產(chǎn)品中氟化 物和堿性氨基酸(例如，精氨酸)的組合在促進(jìn)再礦化、修復(fù)早期釉質(zhì)損傷和增強(qiáng)口腔健康 方面顯示了意料不到的的益處，其超出了使用包含有效量的各單獨(dú)化合物的組合物所觀察 到的效果且與之性質(zhì)不同。此外還發(fā)現(xiàn)這種作用可通過(guò)添加小顆粒研磨料進(jìn)一步加強(qiáng)，該小顆粒研磨料可用于幫助填充釉質(zhì)中的顯微裂紋和牙本質(zhì)中的微管。還令人驚奇地發(fā)現(xiàn)堿性氨基酸的存在可減少吸附至牙齒表面的細(xì)菌，特別是當(dāng)該 堿性氨基酸與陰離子表面活性劑組合提供時(shí)。該堿性氨基酸和該陰離子表面活性劑的組合 還促進(jìn)抗菌劑(特別是三氯生)的傳遞。因此，本發(fā)明進(jìn)一步包括(i)減少或抑制齲齒的形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制早 期釉質(zhì)損傷，例如，由定量光導(dǎo)熒光技術(shù)(QLF)或電子齲齒測(cè)定(ECM)測(cè)得，(iii)減少或 抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化，(iv)減少牙齒的過(guò)敏性，(ν)減少或抑制齒齦炎， (vi)促進(jìn)口部潰瘍或傷口的愈合，(vii)減少產(chǎn)酸菌的水平，(viii)提高精氨酸水解菌的 相對(duì)水平，(ix)抑制口腔中微生物的生物膜形成，(χ)在糖攻擊(sugar challenge)后提高 和/或維持牙斑PH為至少pH5. 5的水平，(xi)減少牙斑積累，(xii)治療口腔干燥，和/或 (xiii)清潔牙齒和口腔的方法，該方法包括將本發(fā)明的組合物應(yīng)用至口腔，例如，通過(guò)將本 發(fā)明的組合物應(yīng)用至有此需要的患者的口腔。發(fā)明詳述一般描述因此，本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物(組合物1. 0)，其包含i.有效量的堿性氨基酸(例如，精氨酸)的鹽，例如，其存在的量至少為約1%，如 約1至約15%，其在未緩沖溶液中的pH小于約7. 5，例如約6. 5至約7. 4，例如約6. 8至約 7. 2，例如約為中性pH;ii.有效量的氟化物源，例如，可溶性氟化物鹽，例如一氟磷酸鈉，其提供約100至 25000ppm氟離子，如約750至約2000ppm氟離子；iii.微粒，例如硅石或磷酸氫鈣，其在未緩沖溶液中具有小于約7. 5的pH，例如約 6至約7. 4的pH，如約6. 8至約7. 2的pH，例如約中性pH。例如任意如下的組合物1. 0. 1.組合物1. 0，其中該堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、肌酸、
組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽和/或其組合。
1. 0.2.組合物1. 0或1. 0. 1，其中該堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。
1. 0.3.任意前述組合物以包含該堿性氨基E駿的二肽或三 肽的鹽的形式提供。
1. 0.4.任意前述組合物，其中該堿性氨基麵■為精氨酸。
1. 0.5.任意前述組合物，其中該堿性氨基麵I為L(zhǎng)-精氨畫(huà)？。
1. 0.6.任意前述組合物，其中該堿性氨基麵■的鹽為精氨酸磷酸鹽。
1. 0.7.任意前述組合物，其中該堿性氨基麵■的鹽為精氨酸鹽酸鹽。
1. 0.8.任意前述組合物，其中該堿性氨基麵■的鹽為精氨酸硫酸鹽。
1. 0.9.任意前述組合物，其中該堿性氨基酸相勺鹽通過(guò)用—酸或酸的鹽中和該堿性氨
基酸在該制劑中原位形成。1. 0. 10.任意前述組合物，其中該堿性氨基酸的鹽通過(guò)中和該堿性氨基酸以在與 氟化物鹽組合前形成預(yù)混合物而形成。1.0.11.任意前述組合物，其中該堿性氨基酸存在的量對(duì)應(yīng)于組合物總重的約 0. 1至約20%，例如約Iwt. %至約15wt. %，該堿性氨基酸的重量作為游離堿形式計(jì)算。1.0.12.組合物1.0. 11，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約7. 5wt. %01.0.13.組合物1.0. 11，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 5wt. %。1.0.14.組合物1.0. 11，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 3. 75wt. %。1.0.15.組合物1.0. 11，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 1. 5wt. %。1.0. 16.任意前述組合物，其中該氟化物鹽為氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸 鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺(例如，N'-十八基三亞甲基二胺-N，N, N'-三(2-乙 醇)_ 二氫氟化物)、氟化銨、氟化鈦、六氟硫酸鹽及其組合。1. 0. 17.任意前述組合物，其中該氟化物鹽為氟磷酸鹽。1. 0. 18.任意前述組合物，其中該氟化物鹽為一氟磷酸鈉。1.0. 19.任意前述組合物，其中該氟化物鹽存在的量為該組合物總重的約 0. Olwt. %至約 2wt. %。1. 0. 20.任意前述組合物，其中該可溶性氟化物鹽提供該組合物總重約0. Iwt. % 至約0. 2wt. %的量的氟離子。
氟離子
1. 0. 21.任意前述組合物，其中該可溶性氟化物鹽提供約50至25，OOOppm的量的
1. 0. 22.任意前述組合物，其為具有約100至約250ppm有效氟離子的漱口劑。 1. 0. 23.任意具有約750至約2000ppm有效氟離子的潔牙劑。 1. 0. 24.任意前述組合物，其中該組合物包含約750至約2000ppm氟離子。 1. 0. 25.任意前述組合物，其中該組合物包含約1000至約1500ppm氟離子。 1. 0. 26.任意前述組合物，其中該組合物包含約1450ppm氟離子。 1. 0. 27.任意前述組合物，其中該pH介于約6和約7. 4之間。 1. 0. 28.任意前述組合物，其中該pH介于約6. 8和約7. 2之間。 1.0.29.任意前述組合物，其中該pH接近中性。 1. 0. 30.任意前述組合物，進(jìn)一步包含研磨料或微粒材料。 1.0.31.上一組合物，其中該研磨料或微粒選自碳酸氫鈉、磷酸鈣(例如，磷酸氫 鈣二水合物)、硫酸鈣、沉淀的碳酸鈣、硅石(例如，水合硅石)、氧化鐵、氧化鋁、珍珠巖、塑 料顆粒(例如，聚乙烯)及其組合。 1. 0. 32.上一組合物，其中該研磨料或微粒選自磷酸鈣(例如，磷酸氫鈣二水合 物)、硫酸鈣、沉淀的碳酸鈣、硅石(例如，水合硅石)及其組合。
研磨料。
料組分。
1. 0. 33.任意前述組合物，其包含該組合物總重的約15wt. %至約70wt. %的量的
1. 0. 34.任意前述組合物，其包含至少5%具有小于約5微米的d50的小顆粒研磨
1. 0. 35.任意前述組合物，其具有小于約150 (例如，約40-約140)的RDA0 1. 0. 36.任意前述組合物，其包含至少一種表面活性劑。
1. 0. 37.任意前述組合物，其包含至少一種選自月桂基硫酸鈉、椰油酰胺基丙基甜菜堿(cocamidopropyl betaine)及其組合的表面活性劑。
任意前述組合物，其包含陰離子表面活性劑。 任意前述組合物，其包含月桂基硫酸鈉。 任意前述組合物，其包含至少一種潤(rùn)濕劑。 任意前述組合物，其包含至少1.0.38
1.0.39
1.0.40
1.0.41劑。
1.0.42
1.0.43
種選自甘油、山梨糖醇及其組合的潤(rùn)濕
-種聚合物。 -種選自聚乙
〖、聚乙烯基甲醚馬來(lái)酸1.0.44,
1.0.45,
1.0.46,
1.0.47,
1.0.48,
任意前述組合物，其包含至少-任意前述組合物，其包含至少-共聚物、多糖(例如，纖維素衍生物，例如羧甲基纖維素，或者多糖膠，例如黃原膠或角叉菜 膠)及其組合的聚合物。
任意前述組合物，其包含膠質(zhì)條或片段。 任意前述組合物，其包含調(diào)味劑、芳香劑和/或著色劑。 任意前述組合物，其包含水。 任意前述組合物，其包含抗菌劑。
任意前述組合物，其包含抗菌劑，所述抗菌劑選自商化二苯基醚(例如三 氯生)、植物提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶提取物、木蘭提取物、百里香酚、薄荷 醇、桉油醇、香葉醇、香芹酚、檸檬醛、日柏酚、兒茶酚、水楊酸甲酯、表沒(méi)食子兒茶素沒(méi)食子 酸酯、表沒(méi)食子兒茶精、膽汁酸、miswak提取物、沙棘提取物)、雙胍啶殺菌劑(例如，氯己 定、雙胍啶或癸雙辛胺啶)、季銨化合物(例如，氯化十六烷吡啶(CPC)、氯化苯甲烴銨、氯代 十四烷吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚類(lèi)殺菌劑、?？颂驵ぁ⒐镫p 辛胺啶、血根堿、聚乙烯吡酮碘、地莫匹醇、salifluor、金屬離子(例如，鋅鹽，例如，檸檬酸 鋅，錫鹽，銅鹽，鐵鹽)、血根堿、蜂巢蠟?zāi)z和氧化劑(例如，過(guò)氧化氫、緩沖過(guò)二硫酸鈉或過(guò) 氧碳酸鈉)、苯二甲酸及其鹽、單過(guò)氧鄰苯二甲酸及其鹽和酯、抗壞血酸硬脂酸酯、油酰肌氨 酸、烷基硫酸、磺基琥珀酸二辛酯、水楊酰苯胺、溴化度滅芬、地莫匹醇、辛哌醇以及其它哌 啶子基衍生物、糖球菌素制備物、氯酸鹽；以及任意前述物質(zhì)的混合物。1.0.49.任意前述組合物，其包含抗炎化合物，例如，至少一種選自基質(zhì)金屬蛋 白酶(MMP)、環(huán)氧酶(COX)、PGE2、白介素I(IL-I)、IL-I β轉(zhuǎn)換酶(ICE)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子 β KTGF-β 1)、可誘導(dǎo)一氧化氮合成酶(iNOS)、透明質(zhì)酸酶、組織蛋白酶、核因子kappa B(NF-kB)、以及IL-I受體相關(guān)酶(IRAK)的宿主促炎因子的抑制劑，例如，選自阿司匹林、 酮咯酸、氟聯(lián)苯丙酸、布洛芬、甲氧萘丙酸、消炎痛、阿司匹林、酮基布洛芬、吡羅昔康、甲氯 滅酸、去甲二氫化愈創(chuàng)木酸及其混合物。1.0.50.任意前述組合物包含增白劑。1. 0. 51.任意前述組合物，其包含選自增白活性劑的增白劑，該增白活性劑選自過(guò) 氧化物、金屬氯酸鹽、過(guò)硼酸鹽、過(guò)碳酸鹽、過(guò)羥基酸、次氯酸鹽及其組合。1. 0. 52.任意前述組合物，其進(jìn)一步包含過(guò)氧化氫或過(guò)氧化氫源，例如，尿素過(guò)氧 化物或過(guò)氧化物鹽或復(fù)合物(例如，過(guò)氧化磷酸鹽、過(guò)氧化碳酸鹽、過(guò)硼酸鹽、過(guò)氧化硅酸 鹽或過(guò)硫酸鹽；例如過(guò)氧化磷酸鈣、過(guò)硼酸鈉、碳酸鈉過(guò)氧化物、過(guò)氧化磷酸鈉以及過(guò)硫酸 鉀)，或者過(guò)氧化氫聚合物絡(luò)合物，例如過(guò)氧化氫-聚乙烯吡咯烷酮聚合物絡(luò)合物。1.0. 53.任意前述組合物，其包含抗氧化劑，例如，選自輔酶Q10、PQQ、維生素D、維生素C、維生素E、維生素A、茴香腦-二硫代硫酮及其混合物的抗氧化劑。1. 0. 54.任意前述組合物，其包含三氯生。1. 0. 55.任意前述組合物，其包含三氯生和Zn2+離子源，例如，檸檬酸鋅。1. 0. 56.任意前述組合物，其包含該組合物總重的約0. Olwt. %至約5wt. %的量 的抗菌劑。1. 0. 57.任意前述組合物，其包含該組合物總重的約0. Olwt. %至約Iwt. %的量
的三氯生。1. 0. 58.任意前述組合物，其包含該組合物總重的約0. 3wt. %的量的三氯生。1. 0. 59.任意前述組合物，其進(jìn)一步包含干擾或阻止細(xì)菌附著的試劑，例如，對(duì)羥 基苯甲酸甲酯或殼聚糖。1.0. 60.任意前述組合物，進(jìn)一步包含抗結(jié)石劑。1. 0. 61.任意前述組合物，進(jìn)一步包含抗結(jié)石劑，其為多磷酸鹽，例如焦磷酸鹽、三 聚磷酸鹽或六甲磷酸鹽，例如，呈鈉鹽形式。1. 0. 62.任意前述組合物，進(jìn)一步包含鈣和磷酸鹽源，其選自(i)鈣-玻璃復(fù)合物， 例如，磷硅酸鈣鈉，以及(ii)鈣-蛋白復(fù)合物，例如，酪蛋白磷酸肽-無(wú)定形磷酸鈣。1. 0. 63.任意前述組合物，進(jìn)一步包含可溶性鈣鹽，例如，選自硫酸鈣、氯化鈣、硝 酸鈣、醋酸鈣、乳酸鈣及其組合。1.0.64.任意前述組合物，進(jìn)一步包含生理上可接受的鉀鹽，例如，硝酸鉀或氯化 鉀，其含量可有效減少牙本質(zhì)敏感性。1.0.65.任意前述組合物，進(jìn)一步包含從約0. 至約7. 5%的生理上可接受鉀 鹽，例如，硝酸鉀和/或氯化鉀。1.0.66.任意前述組合物，其在例如通過(guò)刷擦應(yīng)用至口腔時(shí)可有效地(i)減少 或抑制齲齒形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制蛀牙前釉質(zhì)損傷，例如，通過(guò)定量光導(dǎo)熒光技術(shù) (QLF)或電子齲齒測(cè)定(ECM)測(cè)得，(iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化， (iv)減少牙齒的過(guò)敏性，(ν)減少或抑制齒齦炎，(vi)促進(jìn)口部潰瘍和傷口的愈合，(vii) 降低產(chǎn)酸菌水平，(viii)增加精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜 形成，(x)在糖攻擊后將牙斑PH升高和/或維持在至少ρΗ5. 5的水平，(xi)減少牙斑積累， (Xii)治療、緩解或減少口腔干燥，(Xiii)清潔牙齒和口腔，(XiV)減少腐蝕，(XV)增白牙 齒，(xvi)使牙齒對(duì)生齲齒細(xì)菌免疫，和/或(xvii)例如通過(guò)減少經(jīng)口腔組織的全身感染 的可能性促進(jìn)全身健康，包括心血管健康。1.0.67.通過(guò)將任意前述組合物中列舉的成分結(jié)合而獲得或可由此獲得的組合 物。1. 0. 68.任意前述組合物，其呈選自漱口液、牙膏、牙凝膠、牙粉、非研磨料凝膠、奶 油凍、泡沫、口腔噴霧、糖錠、口服片劑、牙科工具以及寵物護(hù)理產(chǎn)品的形式。1.0.69.任意前述組合物，其中該組合物為牙膏。1.0.70.任意前述組合物，其中該組合物為牙膏，任選地進(jìn)一步包含水、研磨料、表 面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤(rùn)濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和/ 或其組合中的一種或多種。1. 0. 71.任意前述組合物1. 0-1. 0. 67，其中該組合物為漱口劑。
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在一個(gè)實(shí)施方式中，本發(fā)明包括口腔護(hù)理組合物(組合物1. 1)，例如，根據(jù)前述組 合物1. 0-1. 0. 71的任意一個(gè)，其包含i.無(wú)機(jī)酸和堿性氨基酸的鹽，ii.鈣鹽；以及iii.可溶性氟化物鹽。因此，本發(fā)明包括，例如，組合物1. 1的如下實(shí)施方式1. 1. 1.組合物1. 1，其中與堿性氨基酸形成鹽的無(wú)機(jī)酸為無(wú)機(jī)含氧酸。1. 1. 2.組合物1. 1. 1，其中該無(wú)機(jī)含氧酸選自磷酸和硫酸。1. 1. 3.組合物1. 1. 2，其中該無(wú)機(jī)含氧酸和堿性氨基酸的鹽為磷酸鹽。1. 1. 4.任意前述組合物，其中該鈣鹽為鈣和無(wú)機(jī)酸的鹽。1. 1. 5.組合物1. 1. 4，其中該鈣鹽為鈣和無(wú)機(jī)含氧酸的鹽，例如，磷酸鈣或硫酸鈣 或其混合物。1. 1. 6.組合物1. 1. 5，其中該鈣鹽為磷酸鈣。1. 1. 7.組合物1. 1. 6，其中該鈣鹽為磷酸氫鈣(CaHPO4)。1. 1. 8.組合物1. 1. 7，其中該磷酸氫鈣為二水合物(CaHPO4 · 2H20)的形式。1. 1. 9.組合物1. 5及以下，其中該鈣鹽為硫酸鈣(CaSO4)。1. 1. 10.任意前述組合物1. 1及以下，其中(i)堿性氨基酸的鹽和(ii)鈣鹽的陰 離子相同。1. 1. 11.任意前述組合物1. 1及以下，其包含(i)至少一種堿性氨基酸的磷酸鹽； (ii)至少一種磷酸鈣鹽；以及(iii)至少一種可溶性氟化物鹽。1. 1. 12.任意前述組合物1. 1及以下，其中該堿性氨基酸為精氨酸、賴氨酸、瓜氨 酸、鳥(niǎo)氨酸、肌酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽及其組合。1. 1. 13.任意前述組合物1. 1及以下，其中該堿性氨基酸具有L構(gòu)型。1. 1. 14.任意前述組合物1. 1及以下，其中該無(wú)機(jī)含氧酸和堿性氨基酸的鹽通過(guò) 堿性氨基酸與無(wú)機(jī)含氧酸和/或(ii)其堿或銨鹽的反應(yīng)形成。1. 1. 15.任意前述組合物1. 1及以下，其包含通過(guò)堿性氨基酸與磷酸或與磷酸的 堿或銨鹽的反應(yīng)形成的堿性氨基酸的磷酸鹽。1. 1. 16.任意前述組合物1. 1及以下，其中該堿性氨基酸為精氨酸或其鹽。1. 1. 17.任意前述組合物1. 1及以下，其包含精氨酸磷酸鹽。1. 1. 18.任意前述組合物1. 1及以下，其中該氟化物鹽為氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、 一氟磷酸鈉、氟硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨及其組合。1. 1. 19.任意前述組合物1. 1及以下，其中該氟源為氟磷酸鹽。1. 1. 20.任意前述組合物，其中該氟源為一氟磷酸鈉。1. 1. 21.任意前述組合物1. 1及以下，其中該堿性氨基酸存在的量對(duì)應(yīng)于組合物 總重的約Iwt. %至約IOwt. %，該堿性氨基酸的重量作為游離堿形式計(jì)算。1. 1.22.組合物1. 1. 18，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 7. 5wt. %01. 1.23.組合物1. 1. 18，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 5wt. % ο
13
1. 1.24.組合物1. 1. 18，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 3. 75wt. %。1. 1.25.組合物1. 1. 18，其中該堿性氨基酸存在的量約為該組合物總重的約 1. 5wt. %。1. 1. 26.任意前述組合物1. 1及以下，其中該鈣鹽存在的量為該組合物總重的約 20wt. % 至約 60wt. %01. 1. 27.任意前述組合物1. 1及以下，其中磷酸鈣存在的量為該組合物總重的約 40wt. % 至約 50wt. %01. 1. 28.任意前述組合物1. 1及以下，其中堿性氨基酸的磷酸鹽通過(guò)與磷酸或磷 酸鹽的反應(yīng)形成，以提供約中性的PH，例如，約pH6. 8至約pH7. 2。1. 1. 29.任意前述組合物1. 1及以下，其中堿性氨基酸的硫酸鹽通過(guò)與硫酸或硫 酸鹽的反應(yīng)形成，以提供約中性的PH，例如，約pH6. 8至約pH7. 2。1. 1. 30.任意前述組合物1. 1及以下，其中該氟化物鹽存在的量為該組合物總重 的約.Olwt. %至約 2wt. %。1. 1. 31.任意前述組合物1. 1及以下，其中該氟化物鹽提供了該組合物總重約 0. Iwt. %至約0. 2wt. %的量的氟離子。1. 1. 32.任意前述組合物1. 1及以下，例如，以潔牙劑形式，其中該組合物包含約 500至約15000ppm的氟離子。1. 1. 33.任意前述組合物1. 1及以下，其中該組合物包含約1000至約1500ppm氟罔子。1. 1. 34.任意前述組合物1. 1及以下，其中該組合物包含約1450ppm氟離子。1. 1. 35.任意前述組合物1. 1及以下，其中該pH小于約7. 5。1. 1. 36.任意前述組合物，其中該pH介于約6和約7. 3之間。1. 1. 37.任意前述組合物1. 1及以下，其中該pH介于約6. 8和約7. 2之間。1. 1. 38.任意前述組合物1. 1及以下，其在例如通過(guò)刷擦應(yīng)用至口腔時(shí)可有效地 (i)減少或抑制齲齒形成，(ii)減少、修復(fù)或抑制蛀牙前釉質(zhì)損傷，例如，通過(guò)定量光導(dǎo)熒 光技術(shù)(QLF)或電子齲齒測(cè)定(ECM)測(cè)得，(iii)減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再 礦化，(iv)減少牙齒的過(guò)敏性，(ν)減少或抑制齒齦炎，(vi)促進(jìn)口部潰瘍和傷口的愈合， (vii)降低產(chǎn)酸菌水平，(viii)增加精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)水平，(ix)抑制口腔中微生物 生物膜形成，(x)在糖攻擊后將牙斑PH升高和/或維持在至少ρΗ5. 5的水平，(xi)減少牙 斑積累，(χ )減少口腔干燥，(xiii)清潔牙齒和口腔，(xiv)減少腐蝕，(xv)增白牙齒，和 /或(xvi)使牙齒對(duì)生齲齒細(xì)菌免疫。1. 1.39.任意前述組合物1. 1及以下，其包含堿性氨基酸的磷酸鹽、磷酸鹽研磨料 材料和氟磷酸鹽。1. 1. 40.任意前述組合物1. 1及以下，其包含精氨酸磷酸鹽、磷酸氫鈣二水合物和
一氟磷酸鈉。1. 1. 41.任意前述組合物1. 1及以下，其通過(guò)或可通過(guò)如下步驟獲得將堿性氨基 酸與磷酸、無(wú)機(jī)磷酸鹽或其組合結(jié)合獲得約7的pH以形成預(yù)混合物，該預(yù)混合物用于制備 所需組合物。
1. 1. 42.任意前述組合物1. 1及以下，其通過(guò)或可通過(guò)如下步驟獲得將堿性氨基 酸與磷酸、無(wú)機(jī)磷酸鹽或其組合結(jié)合獲得約7的pH以形成預(yù)混合物，并將該預(yù)混合物與磷 酸氫鈣、氟離子源結(jié)合。1. 1.43.任意前述組合物1. 1及以下，其通過(guò)或可通過(guò)方法2和下文所述方法中的
任意方法獲得。1. 1.44.通過(guò)將任意前述組合物中列舉的成分結(jié)合而獲得或可由此獲得的組合 物。1. 1. 45.任意前述組合物1. 1及以下，其中該組合物為牙膏。1. 1. 46.組合物1. 1. 42，其中該組合物為牙膏，任選地進(jìn)一步包含水、研磨料、表 面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤(rùn)濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑和/ 或其組合中的一種或多種。1. 1. 47.任意前述組合物1. 1-1. 1. 41，其中該組合物為漱口劑。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明組合物(組合物1.2)，例如，根據(jù)前述組合 物1. 0-1. 0. 71的任意一個(gè)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；iii.陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明組合物(組合物1.3)，例如，根據(jù)前述組合 物1. 0-1. 0. 71的任意一個(gè)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；iii.陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸鈉；iv.陰離子聚合物，例如，甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的共聚物；以及v.抗菌劑，例如，三氯生。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括本發(fā)明組合物(組合物1.4)，例如，根據(jù)前述組合 物1. 0-1. 0. 71的任意一個(gè)，其包含i.有效量的堿性氨基酸的鹽；ii.有效量的可溶性氟化物鹽；和iii.微粒材料，該組合物的RDA小于約160，例如，約40至約140，例如，其包含至少約5%的d50 小于約5微米的微粒，例如，d50約3至約4微米的硅石。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括制備口腔組合物(例如，前文1.0、1. 1、1.2、1.3或 1.4的組合物)的方法，其包括i.通過(guò)在凝膠相內(nèi)的堿性氨基酸與酸和/或其鹽結(jié)合以獲得小于約7. 5的pH，從 而形成預(yù)混合物，以及ii.將該預(yù)混合物與其它制劑成分(包括可溶性氟化物鹽)結(jié)合。因此，方法2包括，例如，如下實(shí)施方式2. 1.方法2，其中與堿性氨基酸結(jié)合的酸為礦酸。2. 2.方法2. 1，其中該礦酸為無(wú)機(jī)含氧酸。
2. 3.方法2. 2，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。2.4.任意前述方法，其中該制劑的其它成分包括磷酸鈣鹽。2.5.前述方法，其中該磷酸鈣為磷酸氫鈣二水合物。2. 6.任意前述方法，其中該氟化物鹽選自氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、氟 硅酸鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨及其組合。2.7.任意前述方法，其中該氟化物鹽為氟磷酸鹽。2.8.任意前述方法，其中該氟化物鹽為一氟磷酸鈉。2.9.任意前述方法，其中該堿性氨基酸選自精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、肌 酸、組氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸鹽及其組合。2. 10.任意前述方法，其中該堿性氨基酸具有L-構(gòu)型。2. 11.任意前述方法，其中該堿性氨基酸為精氨酸。2. 12.任意前述方法，其中該預(yù)混合物具有約6至約7. 3的pH。2. 13.任意前述方法，其中該預(yù)混合物具有約6. 8至約7. 2的pH。2. 14.任意前述方法，其中該預(yù)混合物具有約7的pH。2. 15.在室溫和室壓下進(jìn)行的任意前述方法。2.16.任意前述方法，其中該成分及其相應(yīng)的量如組合物1.0、1. 1、1.2、1.3或1.4
的任意實(shí)施方式所列舉。在另一實(shí)施方式中，本發(fā)明包括改善口腔健康的方法(方法3)，其包括向有此需 要的對(duì)象的口腔應(yīng)用有效量的組合物1. 0,1. 1、1. 2、1. 3或1. 4的任意實(shí)施方式的口腔組合 物，例如，該方法可以i.減少或抑制齲齒形成，ii.減少、修復(fù)或抑制早期釉質(zhì)損傷，例如，如通過(guò)定量光導(dǎo)熒光技術(shù)(QLF)或電 子齲齒測(cè)定(ECM)所測(cè)得，iii.減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化，iv.減少牙齒的過(guò)敏性，v.減少或抑制齒齦炎，vi.促進(jìn)口部潰瘍或傷口的愈合，vii.降低產(chǎn)酸菌的水平，viii.提高精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)水平，ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，χ.在糖攻擊后將牙斑pH升高和/或維持在至少pH5. 5的水平，xi.減少牙斑積累，xii.治療、緩解或減少口腔干燥，xiii.清潔牙齒和口腔，xiv.減少腐蝕，XV.增白牙齒，xvi.使牙齒對(duì)生齲齒細(xì)菌免疫；和/或xvii.例如通過(guò)減少經(jīng)口腔組織的全身感染的可能性促進(jìn)全身健康，包括心血管 健康。
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本發(fā)明進(jìn)一步包括精氨酸在例如用于方法3中列舉的任意適應(yīng)癥的本發(fā)明的組 合物的制造中的用途。本發(fā)明進(jìn)一步提供口腔組合物，其包含游離或鹽形式的堿性氨基酸、可溶性氟化 物鹽或無(wú)機(jī)酸的鈣鹽，該組合物用于治療對(duì)象口腔內(nèi)去礦化牙齒和釉質(zhì)損傷中的至少一 種，或者用于增強(qiáng)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒的礦化。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該種組合物顯示了甚至在 齲齒形成之前的牙齒去礦化或損傷的增強(qiáng)的治療。本發(fā)明進(jìn)一步提供游離或鹽形式的堿性氨基酸在用于增強(qiáng)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒礦化 的口腔護(hù)理組合物中的用途，所述口腔護(hù)理組合物包含可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽， 以及游離或鹽形式的堿性氨基酸在用于增強(qiáng)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒礦化的藥物制造中的用途，所 述藥物包含可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了在對(duì)象口腔內(nèi)對(duì)去礦化牙齒和釉質(zhì)損傷中的至少一種進(jìn)行 礦化的方法，該方法包括用包含游離或鹽形式的堿性氨基酸、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的 鈣鹽的口腔護(hù)理組合物處理口腔。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽的口腔護(hù)理組合物， 從而在以該口腔護(hù)理組合物處理對(duì)象口腔時(shí)，通過(guò)提高對(duì)象口腔中的牙斑PH減少或抑制 齲齒形成。業(yè)已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該種組合物顯示升高的牙斑PH，其可在齲齒形成前減少或 抑制齲齒的形成。本發(fā)明進(jìn)一步提供了通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽在口腔護(hù)理組合物中的 用途，從而在以該口腔組合物處理對(duì)象口腔時(shí)，通過(guò)提高對(duì)象口腔中的牙斑PH而減少或抑 制齲齒形成，還提供了通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽在生產(chǎn)藥物中的用途，該藥劑用 于通過(guò)在以該藥物處理對(duì)象口腔時(shí)提高牙斑PH而減少或抑制齲齒形成。本發(fā)明進(jìn)一步提供了提高對(duì)象口腔中的牙斑pH的方法，該方法包括用包含以無(wú) 機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽的口腔護(hù)理組合物來(lái)處理該口腔。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸的鹽、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的 鈣鹽的口腔護(hù)理組合物。已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，該種組合物在一段時(shí)間內(nèi)顯示了更強(qiáng)的組 合物中氟化物穩(wěn)定性。本發(fā)明進(jìn)一步提供了包含可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽以及用于提高組合物 中氟化物穩(wěn)定性的堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸的鹽的口腔護(hù)理組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供生產(chǎn)口腔護(hù)理組合物的方法，該方法包括步驟i.提供堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸，并以該無(wú)機(jī)酸中和該堿性氨基酸以形成堿性氨基酸 的鹽；ii.將該堿性氨基酸的鹽與至少一種可溶性氟化物鹽和一種無(wú)機(jī)酸的鈣鹽結(jié)合以 形成該口腔護(hù)理組合物。本發(fā)明進(jìn)一步提供了生產(chǎn)口腔護(hù)理組合物的方法，該方法包括步驟將堿性氨基 酸成分、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸鈣鹽結(jié)合在一起，其中為了提高組合物中的氟化物穩(wěn)定 性，該堿性氨基酸在結(jié)合步驟之前被無(wú)機(jī)酸中和以形成堿性氨基酸的鹽。本發(fā)明進(jìn)一步提供了堿性氨基酸的鹽在口腔護(hù)理組合物中作為口腔護(hù)理組合物 添加劑以提高該組合物中氟化物穩(wěn)定性的用途，該鹽通過(guò)以無(wú)機(jī)酸中和該堿性氨基酸形 成，該組合物包含至少一種可溶性氟化物鹽和一種無(wú)機(jī)酸鈣鹽。
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因此，在口腔護(hù)理領(lǐng)域的技術(shù)人員可以看到可由根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)或多個(gè)方面的 口腔護(hù)理組合物(例如潔牙劑)的制劑和使用取得一系列不同的令人驚奇的技術(shù)效果和優(yōu) 點(diǎn)，本發(fā)明的這些方面涉及提供不同的活性組分或成分的組合，優(yōu)選地涉及它們?cè)诮M合物 中的各自的量?；钚猿煞值乃綄⒒趥鬟f系統(tǒng)性質(zhì)和特定活性而變化。例如，該堿性氨基酸存 在的水平為，例如，約0. 1至約20wt% (表示為游離堿的重量)，例如漱口液中約0. 1至約 3wt %，牙膏中約1至約IOwt %，或?qū)I(yè)或處方處理產(chǎn)品中約7至約20wt %。氟化物存在 的量為，例如，約25至約25000ppm，例如，漱口液中約25至約250pppm，牙膏中約750至約 2000ppm,或者專(zhuān)業(yè)或處方處理產(chǎn)品中約2000至約25000ppm?？咕鷦┑乃綄㈩?lèi)似地變化， 其在牙膏中的水平比例如用于漱口液中高約5至約15倍。例如，三氯生漱口液可包含，例 如，約0. 03wt%三氯生，而三氯生牙膏可包含約0. 3襯％三氯生。堿件氨基酸可在本發(fā)明的組合物和方法中使用的堿性氨基酸不僅包括天然存在氨基酸，例如 精氨酸、賴氨酸和組氨酸，還包括在分子中具有羧基基團(tuán)和氨基基團(tuán)的任意堿性氨基酸，其 具有水溶性并提供PH為7或更高的水溶液。因此，堿性氨基酸包括，但不限于，精氨酸、賴氨酸、瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、肌酸、組氨酸、 二氨基丁酸、二氨基丙酸、其鹽或其組合。在一具體實(shí)施方式
中，該堿性氨基酸選自精氨酸、 瓜氨酸和鳥(niǎo)氨酸。在某些實(shí)施方式中，該堿性氨基酸為精氨酸，例如L-精氨酸，或其鹽。在一些實(shí)施方式中，該堿性氨基酸包含精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)中生成的至少一種中 間體。在精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)中生成的中間體可用于口腔組合物中以提供牙斑中和，從而 進(jìn)行齲的控制和/或預(yù)防。精氨酸是一種可在口腔中發(fā)現(xiàn)的天然堿性氨基酸。精氨酸在口 腔中可被特定的牙斑菌株(例如血鏈球菌、格氏鏈球菌、副血鏈球菌、倉(cāng)鼠鏈球菌、可變鏈 球菌、咽峽炎鏈球菌、糞鏈球菌、內(nèi)氏放線菌、齲齒放線菌、纖維二糖乳桿菌、短乳桿菌、發(fā)酵 乳桿菌、牙齦卟啉菌和齒垢密螺旋體)利用以供其存活。該種生物可在存在于接近牙齒表 面區(qū)域的酸性環(huán)境中腐爛，在該區(qū)域中生酸和耐酸菌株可利用糖生成有機(jī)酸。這樣，這些精 氨酸水解菌株可將精氨酸降解為氨以提供堿性從而存活，同時(shí)緩沖牙斑并為生齲齒系統(tǒng)制 造不利環(huán)境。該種精氨酸水解生物可通過(guò)被稱(chēng)為“精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)”的內(nèi)部細(xì)胞酶途徑系 統(tǒng)分解代謝精氨酸，由此形成該途徑的中間體。在該途徑中，L-精氨酸可通過(guò)精氨酸脫亞 胺酶降解為L(zhǎng)-瓜氨酸和氨。然后L-瓜氨酸可在無(wú)機(jī)磷酸鹽存在下由鳥(niǎo)氨酸氨基甲酰轉(zhuǎn)移 酶降解為L(zhǎng)-鳥(niǎo)氨酸和氨甲酰磷酸。然后氨基甲酸激酶可降解氨甲酰磷酸形成另一分子的 氨和二氧化碳，在該過(guò)程中還形成ATP (腺苷5'-三磷酸)。ATP可被精氨酸水解細(xì)菌用作 生長(zhǎng)能源。因此，精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)在使用時(shí)可產(chǎn)生兩分子的氨。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在一些實(shí)施方式中，氨可幫助中和口腔牙斑PH以控制和/或預(yù)防齲齒。本發(fā)明一些實(shí)施方式的口腔護(hù)理組合物可包含精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)中生成的中 間體。該種中間體可包括瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸和氨甲酰磷酸。在一些實(shí)施方式中，其它護(hù)理組合 物包含瓜氨酸。在一些實(shí)施方式中，該口腔護(hù)理組合物包含鳥(niǎo)氨酸。在一些實(shí)施方式中，該 口腔護(hù)理組合物包含氨甲酰磷酸。在其它實(shí)施方式中，該口腔護(hù)理組合物包含瓜氨酸、鳥(niǎo)氨酸、氨甲酰磷酸和/或精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)生成的其它中間體的任意組合。該口腔護(hù)理組合物可包含有效量的上述中間體。在一些實(shí)施方式中，該口腔護(hù)理 組合物包含約lmmol/L至約lOmmol/L的中間體。在其它實(shí)施方式中，該口腔護(hù)理組合物包 含約3mmol/L至約7mmol/L的中間體。在其它實(shí)施方式中，該口腔護(hù)理組合物包含約5mmol/ L的中間體。本發(fā)明的組合物意欲在口腔中局部使用，因此本發(fā)明中所用的鹽在所提供的量和 濃度下可安全用于該用途。合適的鹽包括本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受的鹽，其通常在所提供 的量和濃度下被認(rèn)為是生理上可接受的。生理可接受的鹽包括從藥學(xué)可接受的無(wú)機(jī)或有機(jī) 酸或堿衍生的鹽，例如通過(guò)形成生理可接受的陰離子的酸形成的酸加成鹽(例如，鹽酸鹽 或溴鹽)，以及通過(guò)形成生理可接受陽(yáng)離子的堿形成的堿加成鹽(例如由堿金屬如鉀和鈉 或者堿土金屬如鈣和鎂形成的鹽)。生理可接受的鹽可通過(guò)本領(lǐng)域已知的標(biāo)準(zhǔn)步驟得到，例 如，通過(guò)將充足的堿化合物如胺與合適的提供生理可接受的陰離子的酸反應(yīng)。在各種實(shí)施方式中，該堿性氨基酸存在的量為該組合物總重的約0. 5wt. %至約 20wt. %，該組合物總重的約Iwt. %至約15wt. %，例如該組合物總重的約1.5wt. %、約 3. 75wt. %、約 5wt. %或約 7. 5wt. %或約 IOwt. V0o無(wú)機(jī)酸，無(wú)機(jī)含氧酸，及其鹽術(shù)語(yǔ)“無(wú)機(jī)酸”指不包含碳的酸，例如，礦物酸，例如，鹽酸。在具體實(shí)施方式
中，該 無(wú)機(jī)酸為“無(wú)機(jī)含氧酸”，其表示包含了氧和至少一種其它元素的酸，例如磷酸或硫酸，該酸 具有至少一個(gè)與氧連接的氫原子，其通過(guò)損失一個(gè)或多個(gè)質(zhì)子形成離子，且該酸不包含碳。在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的組合物基本不含有機(jī)磷酸鹽，例如，烷基磷酸鹽或植 酸鹽和/或基本不含碳酸鹽或碳酸氫鹽。在本文中“基本不含”表示如存在時(shí)其存在的量 為相對(duì)于該無(wú)機(jī)酸或無(wú)機(jī)含氧酸小于5%，例如，小于1 %。在本發(fā)明范圍內(nèi)的無(wú)機(jī)含氧酸包括，但不限于，硫酸、磷酸(S卩，正磷酸或H3PO4)和 磷酸的縮合物，例如，焦磷酸或三聚磷酸。在一些實(shí)施方式中，與堿性氨基酸或與鈣形成鹽 的酸以另一種鹽的形式提供。在本發(fā)明中用于中和堿性氨基酸的該種鹽為具有相對(duì)高溶解 度的鹽，例如，正磷酸的堿鹽和銨鹽，例如正磷酸鉀、鈉或銨，該鹽能將堿性氨基酸緩沖至PH 低于約 . 5。該含氧酸存在的量足以中和鈣和堿性氨基酸，從而提供接近中性的pH，例如，約 6. 8至約7. 2的pH。在具體實(shí)施方式
中，該提供鈣鹽的陰離子的含氧酸與提供堿性氨基酸的鹽的陰離 子的含氧酸相同，因?yàn)閾?jù)相信相同的離子效應(yīng)有助于制劑的穩(wěn)定性。氟離子源該口腔護(hù)理組合物可進(jìn)一步包含一個(gè)或多個(gè)氟離子源，例如，可溶性氟化物鹽。多 種產(chǎn)氟離子材料可被用作本組合物中的可溶性氟化物來(lái)源。合適的產(chǎn)氟離子材料的范例 可參見(jiàn)Briner等人的美國(guó)專(zhuān)利3，535，421 ；Parran, Jr.等人的美國(guó)專(zhuān)利4，885，155，以及 Widder等人的美國(guó)專(zhuān)利3，678，154，在此引入作為參考。代表性的氟離子源包括，但不限于，氟化錫、氟化鈉、氟化鉀、一氟磷酸鈉、氟硅酸 鈉、氟硅酸銨、氟化胺、氟化銨及其組合。在某些實(shí)施方式中，該氟離子源包括氟化錫、氟化 鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
在某些實(shí)施方式中，本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還包含數(shù)量上足以提供約 25ppm-25, OOOppm的氟離子(通常至少約500ppm，例如，約500ppm至約2000ppm，例如，約 IOOOppm至約1600ppm，例如，約1450ppm)的氟離子源或供氟成分。氟化物的合適水平將取 決于具體應(yīng)用。例如，漱口劑通常具有約100至約250ppm的氟化物。供普通消費(fèi)者使用的 牙膏通常具有約1000至約1500ppm，而兒科牙膏通常含量稍微較低。潔牙劑或?qū)I(yè)應(yīng)用的 涂層具有高達(dá)5000或甚至25000ppm的氟化物。氟離子源在本發(fā)明組合物中的添加水平可以是在一個(gè)實(shí)施方式中該組合物重量 的約0. Olwt. %至約IOwt. %，或在另一實(shí)施方式中約0. 03wt. %至約5wt. %，在另一實(shí)施 方式中約0. Iwt. %至約Iwt. %。提供合適的氟離子水平的氟化物鹽的重量將顯然地基于 鹽中平衡離子的重量。微粒和研磨料本發(fā)明的組合物可包含磷酸鈣研磨料，例如，磷酸三鈣(Ca3(PO4)2)、羥基磷灰石 (Ca10(PO4)6(OH)2)或磷酸氫鈣二水合物(CaHPO4 ·2Η20，此處有時(shí)也稱(chēng)為DiCal)或者焦磷酸 鈣。替代性地，碳酸鈣，特別是沉淀的碳酸鈣，可被用作研磨料。該組合物可包含一種或多種額外的微粒材料，例如，硅石研磨料，例如，平均粒度 最大為約20微米的沉淀硅石，例如J. Μ. Huber銷(xiāo)售的Zeodentl 15 。其它有用的研磨料還 包括偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、硅酸鋁、煅燒氧化鋁、斑脫土或其它硅酸材料，或其組合。此處所用的硅石研磨料磨光材料以及其它研磨料通常具有范圍約0. 1和約30微 米之間、約5和約15微米之間的平均粒度。該硅石研磨料可來(lái)自于沉淀硅石或硅石凝膠，例 如Pader等人的美國(guó)專(zhuān)利3，538，230以及Digiulio的美國(guó)專(zhuān)利3，862，307中所述的硅石干
凝膠。具體硅石干凝膠由W.R.Grace&Co.的Davison化學(xué)部以商品名Syloid 銷(xiāo)售。沉淀
的硅石材料包括由J. M. Huber Corp.以商品名Zeodent 銷(xiāo)售的那些，包括代號(hào)為Zeodent 115和Zeodent 119的硅石。這些硅石研磨料描述于Wason的美國(guó)專(zhuān)利4，340，583中，其在 此引入作為參考。在某些實(shí)施方式中，可用于根據(jù)本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物的實(shí)踐的研磨料包括硅 石凝膠和沉淀無(wú)定形硅石，其吸油值(oil absorption value)約小于100CC/100g硅石且 在約45cc/100g硅石至約70cc/100g硅石之間的范圍內(nèi)。吸油值可采用ASTA Rub-Out方 法D281測(cè)得。在某些實(shí)施方式中，該硅石為平均粒度為約3微米至約12微米和約5至約 10微米的膠狀顆粒。在具體實(shí)施方式
中，該微?；蜓心チ喜牧习蟊壤臉O小顆粒，例如， d50小于約5微米的顆粒，例如d50為約3至約4微米的小顆粒硅石(SPS)，例如 Sorbosil AC43 (Ineos)。該種小顆粒在針對(duì)減少過(guò)敏性的制劑中特別有用。該小顆 粒成分可與另一較大顆粒研磨料組合。在某些實(shí)施方式中，例如，該制劑包含約3至約8% SPS和約25至約45%的常規(guī)研磨料。在本發(fā)明的實(shí)踐中特別有用的低吸油硅石研磨料由W. R. Grace&Co. 的 Davison 化學(xué)部(Baltimore，Md. 21203)以商品名 Sylodent Χλ￥Α 銷(xiāo)售。 Sylodent 650 XWA ，一種由含水量約為29% (重量)、直徑約7至約1G微米、吸油值 小于約70cc/100g硅石的膠狀硅石顆粒組成的硅石水凝膠，是可用于本發(fā)明實(shí)踐的低吸油
20硅石研磨料的一個(gè)范例。該研磨料在本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中存在的濃度為約10至約 60% (重量)，在其它實(shí)施方式中為約20至約45% (重量)，在另一實(shí)施方式中為約30至 約50% (重量)。在一些實(shí)施方式中，該堿性氨基酸被結(jié)合入具有基本制劑的潔牙劑組合物，該組 合物包含作為研磨料的碳酸鈣，特別是沉淀的碳酸鈣。L-精氨酸和精氨酸鹽例如精氨酸重 碳酸鹽本身具有明確的苦味，且在水溶液中還可能產(chǎn)生腥味。因此，預(yù)期當(dāng)L-精氨酸和精 氨酸鹽以能夠有效賦予防蛀和脫敏效果的濃度(例如基于該潔牙劑制劑總重為2-10wt% ) 被結(jié)合進(jìn)入口腔護(hù)理組合物如潔牙劑制劑時(shí)，該潔牙劑制劑的味道和口感相對(duì)于未添加 L-精氨酸或精氨酸鹽的相同制劑有所降低。然而，意外地發(fā)現(xiàn)，根據(jù)本發(fā)明的這一方面，向包含碳酸鈣的基本潔牙劑制劑添加 L-精氨酸或精氨酸鹽可由于該潔牙劑制劑和由于該產(chǎn)品對(duì)消費(fèi)者總體接受度的上升而明 顯提高味道和口感。提高發(fā)泡量的試劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包含在口腔中刷擦?xí)r所生成的泡沫量的試劑。提高泡沫量的試劑的示范性實(shí)例包括，但不限于，聚氧乙烯和某些聚合物，其包括 但不限于，藻酸鹽聚合物。聚氧乙烯可增加本發(fā)明的口腔護(hù)理載體成分所生成的泡沫量和泡沫厚度。聚氧 乙烯也常被稱(chēng)為聚乙二醇(“PEG")或聚乙烯氧化物。適合本發(fā)明的聚氧乙烯將具有約 200000至約7000000的分子量。在一個(gè)實(shí)施方式中，該分子量為約60000至約2000000，以 及在另一實(shí)施方式中，為約800000至約1000000。Polyox 是由Union Carbide生產(chǎn)的高 分子量聚氧乙烯的商品名。該聚氧乙烯存在的量可以是本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物的口腔護(hù)理載體成分重量 的約至約90%，在一個(gè)實(shí)施方式中約5%至約50%，在另一實(shí)施方式中約10%至約 20%。發(fā)泡劑在該口腔護(hù)理組合物中的劑量(即，單獨(dú)劑量)為約0.01至約0.9% (重 量)，約0.05至約0.5% (重量)，以及在另一實(shí)施方式中約0. 1至約0.2% (重量)。表面活性劑任選地包含在本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物中的另一試劑為表面活性劑或相容表面 活性劑的混合物。合適的表面活性劑是在較大PH范圍內(nèi)保持合理穩(wěn)定的表面活性劑，例 如，陰離子、陽(yáng)離子、非離子或兩性離子表面活性劑。合適的表面活性劑更全面地描述于，例如，Agricola等人的美國(guó)專(zhuān)利3，959，458 ； Haefele的美國(guó)專(zhuān)利3，937，807,以及Gieske等人的美國(guó)專(zhuān)利4，051，234，其均在此引入作
為參考。在某些實(shí)施方式中，用于本文的陰離子表面活性劑包括在烷基基團(tuán)中具有約10 至約18個(gè)碳原子的烷基硫酸鹽的水溶性鹽以及具有約10至約18個(gè)碳原子的脂肪酸的磺 酸化甘油單酯的水溶性鹽。月桂基硫酸鈉、月桂基肌氨酸鈉以及椰子油酸甘油單酯磺酸鈉 是該類(lèi)陰離子表面活性劑的范例。也可使用陰離子表面活性劑的混合物。在另一實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的陽(yáng)離子表面活性劑可被寬泛的定義為具有一個(gè) 含約8至約18個(gè)碳原子的長(zhǎng)烷基鏈的脂肪族季銨化合物的衍生物，例如月桂基三甲基氯化 銨、十六烷基氯化吡啶、十六烷基三甲基溴化銨、二異丁基苯氧基乙基二甲基芐基氯化銨、
21椰子油烷基三甲基亞硝酸銨、十六烷基氟化吡啶及其混合物。示范性的陽(yáng)離子表面活性劑為Briner等人在美國(guó)專(zhuān)利3，535，421中(在此引入 作為參考)描述的氟化季銨。某些陽(yáng)離子表面活性劑還可在組合物中用作殺菌劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物的示范性非離子表面活性劑可被寬泛的定義為通過(guò)亞烷基 氧化物基團(tuán)(具有親水性質(zhì))與有機(jī)疏水化合物(可以是脂肪族或烷基芳香族性質(zhì))縮合 生成的化合物。合適的非離子表面活性劑包括，但不限于，普朗尼克類(lèi)、烷基苯酚的聚氧化 乙烯縮合物、由環(huán)氧乙烷與環(huán)氧丙烷和乙二胺的反應(yīng)產(chǎn)物縮合得到的衍生產(chǎn)物、脂肪醇的 環(huán)氧乙烷縮合物、長(zhǎng)鏈?zhǔn)灏费趸铩㈤L(zhǎng)鏈?zhǔn)屐⒀趸?、長(zhǎng)鏈二烷基硫氧化物及這些材料的混 合物。在某些實(shí)施方式中，用于本發(fā)明的兩性離子合成表面活性劑可被寬泛的定義為脂 肪族季銨、鱗和锍化合物的衍生物，其中該脂肪族基團(tuán)可以是直連或支鏈，且其中該脂肪族 取代基之一包含約8至約18個(gè)碳原子，且一個(gè)包含陰離子水助溶基團(tuán)，例如，羧基、磺酸鹽、 硫酸鹽、磷酸鹽或膦酸鹽。適于包含在該組合物中的表面活性劑的范例包括，但不限于，烷 基硫酸鈉、月桂?；“彼徕c、可可酰胺丙基甜菜堿和聚山梨酯20及其組合。在具體實(shí)施方式
中，本發(fā)明的組合物包含陰離子表面活性劑，例如，月桂基硫酸 鈉。該表面活性劑或相容表面活性劑的混合物在本發(fā)明的組合物中存在的量可以為 該總組合物重量的約0. 至約5. 0%，在另一實(shí)施方式中為約0. 3%至約3. 0%，以及在另 一實(shí)施方式中約0. 5%至約2. 0%。調(diào)味劑本發(fā)明的該口腔護(hù)理組合物還可包含調(diào)味劑。用于本發(fā)明的實(shí)踐的調(diào)味劑包括但 不限于，精油以及各種調(diào)味醛、酯、醇以及類(lèi)似材料。精油的范例包括留蘭香、薄荷、冬青、 檫、丁香、鼠尾草、桉樹(shù)、馬郁蘭、肉桂、檸檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。此外有用的是如薄荷 醇、香芹酮和茴香烯的化學(xué)品。某些實(shí)施方式采用薄荷和留蘭香的油。結(jié)合在該口腔組合物中的調(diào)味劑的濃度為約0. 1至約5% (重量)和約0. 5至約 1.5% (重量)。在單獨(dú)口腔護(hù)理組合物劑量(即，單獨(dú)劑量)中的調(diào)味劑的劑量為約0.001 至約0.05% (重量)，在另一實(shí)施方式中為約0.005至約0.015% (重量)。螯合劑本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可任選地包含一種或多種能夠與細(xì)菌的細(xì)胞壁中發(fā) 現(xiàn)的鈣絡(luò)合的螯合劑。這種鈣的結(jié)合可弱化細(xì)胞壁并增加細(xì)菌溶解。適合在本發(fā)明中用作螯合劑的另一組試劑為可溶性焦磷酸鹽。在本發(fā)明中所用的 焦磷酸鹽可以是任意堿金屬焦磷酸鹽。在某些實(shí)施方式中，鹽包括四堿金屬焦磷酸鹽、二堿 金屬二酸焦磷酸鹽、三堿金屬單酸焦磷酸鹽及其混合物，其中該堿金屬為鈉或鉀。該鹽可以 水合物和非水合物形式使用。本發(fā)明組合物中所用的焦磷酸鹽的有效量通常足以提供至少 約1. Owt. %焦磷酸根離子，約1. 5wt. %至約6wt. %，約3. 5wt. %至約6wt. %的該種離子。聚合物本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可任選地包含一種或多種聚合物，例如聚乙二醇、聚 乙烯基甲醚馬來(lái)酸共聚物、多糖((例如，纖維素衍生物，如羧甲基纖維素，或者多糖膠如黃 原膠或角叉菜膠)。酸性聚合物，例如聚丙烯酸酯凝膠，以其游離酸或者部分或全部中和的水溶性堿金屬(例如，鉀和鈉)或銨鹽提供。某些實(shí)施方式包括馬來(lái)酸酐或酸與另一可聚合 烯鍵式不飽和單體如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的約1 4至約4 1共聚物，其分子 量(M. W.)為約 30，000 至約 1，000, 000。該共聚物可由例如 GAF Chemicals Corporation 作為 Gantrez AN 139 (Μ. W. 500，000)、ΑΝ 119 (Μ. W. 250，000)和 S-97 藥物級(jí)(Μ. W. 70，000)獲得。其它可操作聚合物包括那些例如馬來(lái)酸酐與丙烯酸乙酯、羥乙基甲基丙烯酸酯、 N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1 1共聚物后者可例如作為Monsanto EMA No. 1103， Μ. W. 10，000和EMA Grade 61獲得，以及丙烯酸與甲基或羥乙基甲基丙烯酸酯、甲基或乙烯 丙烯酸酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1 1共聚物。通常合適的是聚合烯烴式或烯鍵式不飽和羧酸，其包含活化的碳碳烯烴雙鍵和至 少一個(gè)羧基基團(tuán)，即，含有烯烴雙鍵的酸，該雙鍵容易形成聚合，因?yàn)樗韵鄬?duì)于羧基基團(tuán) 的alpha-beta位置或作為末端亞甲基基團(tuán)存在于單體分子中。該種酸的范例為丙烯酸、甲 基丙烯酸、利尿酸(ethacrylic)、alpha-氯代丙烯酸、巴豆酸、beta-丙烯氧基丙酸、山梨 酸、alpha-氯代山梨酸、肉桂酸、beta-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、檸康酸、中康酸、 戊烯二酸、烏頭酸、alpha-苯基丙烯酸、2-芐基丙烯酸、2_環(huán)己基丙烯酸、當(dāng)歸酸、傘形酸、 富馬酸、馬來(lái)酸以及酸酐。其它可與該種羧酸單體共聚的不同烯烴單體包括乙烯基乙酸酯、 乙烯基氯化物、二甲基馬來(lái)酸酯等。共聚物包含了足夠的羧酸鹽基團(tuán)以具有水溶性。其它的聚合劑包括含有取代的丙烯基酰胺的均聚物和/或未取代的磺酸的均聚 物及其鹽的組合物，特別是基于選自丙烯酰胺烷磺酸如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸的不飽 和磺酸的聚合物，其分子量為約1000至約2000000，描述于Zahid在1989年6月27日提交 的美國(guó)專(zhuān)利4，842，847，在此引入作為參考。另一類(lèi)有用的聚合劑包括聚氨基酸，特別是含一定比例陰離子表面活性氨基 酸如天冬氨酸、谷氨酸和磷酸絲氨酸的那些聚合劑，其披露于Sikes等人的美國(guó)專(zhuān)利 4，866，161，在此引入作為參考。在制備口腔護(hù)理組合物時(shí)，有時(shí)需要添加一些增稠材料，以提供所需的稠度或者 穩(wěn)定或增強(qiáng)制劑性能。在某些實(shí)施方式中，該增稠劑為羧基乙烯基聚合物、角叉菜膠、羥乙 基纖維素和纖維素醚的水溶性鹽，例如羧甲基纖維素鈉和羧甲基羥乙基纖維素鈉。還可結(jié) 合天然的膠例如卡拉牙膠、阿拉伯膠和黃芪樹(shù)膠。膠狀硅酸鎂鋁或磨碎的硅石可被用作該 增稠組合物的成分以進(jìn)一步改良組合物的質(zhì)地。在某些實(shí)施方式中，增稠劑的量以總組合 物重量的約0. 5%至約5. 0%使用。酶本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可任選地包含一種或多種酶?？捎玫拿赴ㄈ我饪?用的蛋白酶、葡聚糖水解酶、內(nèi)切糖苷酶、淀粉酶、變聚糖酶、脂酶以及粘蛋白酶或其相容性 混合物。在某些實(shí)施方式中，該酶為蛋白酶、葡聚糖酶、內(nèi)切糖苷酶和變聚糖酶。在另一實(shí) 施方式中，該酶為木瓜蛋白酶、內(nèi)切糖苷酶或者葡聚糖酶和變聚糖酶的混合物。其它適用 于本發(fā)明的酶披露于Dring等人的美國(guó)專(zhuān)利5，000, 939、美國(guó)專(zhuān)利4，992，420、美國(guó)專(zhuān)利 4，355，022、美國(guó)專(zhuān)利4，154，815、美國(guó)專(zhuān)利4，058，595、美國(guó)專(zhuān)利3，991，177以及美國(guó)專(zhuān)利 3，696，191，均在此引入作為參考。在本發(fā)明中幾種相容性酶的混合物的酶在一個(gè)實(shí)施方式 中占約0. 002%至約2%，在另一實(shí)施方式中約0. 05%至約1. 5%，在仍然另一實(shí)施方式中約0. 至約0. 5%。水本發(fā)明的口腔組合物中還可有水。在商業(yè)口腔組合物的制備中所用的水應(yīng)當(dāng)去離 子并不含有機(jī)雜質(zhì)。水通常平衡該組合物，且占該口腔組合物重量的約10%至約90%、約 20%至約60%或約10%至約30%。水的這一量包括添加的游離水加上與其它材料例如山 梨糖醇或本發(fā)明任意成分所引入的水的量。潤(rùn)濕劑在該口腔組合物某些實(shí)施方式中，還需要結(jié)合潤(rùn)濕劑以防止該組合物在暴露至空 氣時(shí)硬化。某些潤(rùn)濕劑還可賦予該潔牙劑組合物所需的甜味和香味。在一個(gè)實(shí)施方式中， 該潤(rùn)濕劑(在純潤(rùn)濕劑的基礎(chǔ)上)通常占該潔牙劑組合重量中約15%至約70%，或在另一 實(shí)施方式中約30%至約65%。合適的潤(rùn)濕劑包括可食用的多元醇如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其它多 元醇以及這些潤(rùn)濕劑的混合物。在某些實(shí)施方式中，甘油和山梨糖醇的混合物可作為本文 牙膏組合物的潤(rùn)濕劑成分。除了上述成分，本發(fā)明的實(shí)施方式可包含各種可選的潔牙劑成分，部分該種潔牙 劑成分在下文描述。任選的成分包括，例如，但不限于，粘合劑、起泡劑、調(diào)味劑、甜味劑、 額外的抗斑劑、研磨料以及著色劑。這些以及其它的任選成分進(jìn)一步描述于Majeti等人 的美國(guó)專(zhuān)禾IJ 5，004，597、Agricola等人的美國(guó)專(zhuān)利3，959，458以及Haefele的美國(guó)專(zhuān)利 3，937，807，均在此引入作為參考。制造方法本發(fā)明的組合物可通過(guò)口腔產(chǎn)品領(lǐng)域常見(jiàn)的方法制備。在一個(gè)示范性實(shí)施方式中，該口腔組合物通過(guò)上述方法2制備，例如，用磷酸中和 凝膠相中的精氨酸并混合形成預(yù)混合物1?；钚詣?，例如，維生素、CPC、氟化物、研磨料以及任意其它所需的活性成分被添加 至預(yù)混合物1并混合形成預(yù)混合物2。牙膏基質(zhì)，例如磷酸氫鈣，被添加至預(yù)混合物2并混合。最終的漿液形成為口腔護(hù)
理產(chǎn)品。組合物用途本發(fā)明在其方法方面包括向口腔施用安全和有效量的本文所述的組合物。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可用于通過(guò)促進(jìn)修復(fù)和再礦化、特別是減少或抑制齲 齒形成、減少或抑制去礦化并促進(jìn)牙齒再礦化、減少牙齒過(guò)敏性、以及減少、修復(fù)或抑制早 期釉質(zhì)損傷(例如，通過(guò)定量光導(dǎo)熒光技術(shù)(QLF)或電子齲齒測(cè)定(ECM))以保護(hù)牙齒的方法。定量光導(dǎo)熒光技術(shù)是能夠檢測(cè)早期損傷和縱向監(jiān)測(cè)進(jìn)展或復(fù)原的可見(jiàn)光熒光。正 常的牙齒在可見(jiàn)光下發(fā)熒光；去礦化牙齒不發(fā)熒光或僅發(fā)相對(duì)少量的熒光。該去礦化區(qū)域 可被定量并監(jiān)測(cè)其進(jìn)展。藍(lán)激光被用于使牙齒自動(dòng)發(fā)熒光。損失礦物質(zhì)的區(qū)域具有較低的 熒光，并與光滑牙齒表面相比顯得較暗。使用軟件從與損傷相關(guān)的白點(diǎn)或區(qū)域/容積對(duì)熒 光定量。一般而言，召集存在白點(diǎn)損傷的對(duì)象進(jìn)行分組。該測(cè)量在體內(nèi)用真實(shí)的牙齒進(jìn)行。 在臨床開(kāi)始時(shí)測(cè)量損傷區(qū)域/容積。在使用產(chǎn)品6個(gè)月末期測(cè)量損傷面積/容積的減少
24(增加)。該數(shù)據(jù)通常報(bào)道為相對(duì)基線的百分比增加。電子齲齒監(jiān)測(cè)是一種基于電阻測(cè)量牙齒礦物含量的技術(shù)。電導(dǎo)測(cè)量發(fā)現(xiàn)如下事 實(shí)在去礦化后暴露了液體填充的小管，并損傷了釉質(zhì)導(dǎo)電性。隨著牙齒損失礦物質(zhì)，它由 于孔隙度增加而導(dǎo)致對(duì)電流的電阻下降。因此，患者牙齒的電導(dǎo)率上升可能意味著去礦化。 通常對(duì)具有損傷的牙根表面進(jìn)行研究。該測(cè)量在體內(nèi)用真實(shí)的牙齒進(jìn)行。測(cè)定進(jìn)行處理6 個(gè)月之前和之后的電阻變化。此外，使用感觸探針進(jìn)行牙根表面的經(jīng)典齲評(píng)分。硬度被按 照三個(gè)等級(jí)評(píng)分硬、皮質(zhì)或軟。在該類(lèi)研究中，通常該結(jié)果報(bào)道為ECM測(cè)量電阻(數(shù)值高 時(shí)更佳)以及基于感觸探針評(píng)分的損傷處硬度的增加。因此，本發(fā)明的組合物可用于相對(duì)于缺乏有效量的氟和/或精氨酸的組合物減少 早期釉質(zhì)損傷(通過(guò)QLF或ECM測(cè)得)的方法。本發(fā)明的組合物還可用于減少口腔中有害細(xì)菌的方法，例如，減少或抑制齒齦炎、 減少產(chǎn)酸細(xì)菌水平、增加精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)水平、抑制口腔中微生物生物膜形成、在糖 攻擊后將牙斑PH升高和/或維持在至少約pH5. 5的水平、減少牙斑積累、治療口腔干燥和 /或清潔牙齒和口腔的方法。最后，通過(guò)提高口部的pH和阻止病原性細(xì)菌，本發(fā)明的組合物可用于促進(jìn)口部潰 瘍和傷口的愈合。根據(jù)本發(fā)明的組合物和方法可被結(jié)合進(jìn)入口部和牙齒護(hù)理的口腔組合物例如牙 膏、透明膠、凝膠、漱口液、噴霧和口香糖。促進(jìn)口腔健康還有益于全身健康，因?yàn)榭谇唤M織可以是全身感染的門(mén)戶。良好的 口腔健康與全身健康(包括心血管健康)有關(guān)。本發(fā)明的組合物和方法提供了特別的益 處，因?yàn)閴A性氨基酸，特別是精氨酸，是提供NO合成途徑的氮源，因此增加了 口腔組織的微 循環(huán)。提供較低酸性的口腔環(huán)境還有助于減少胃部不適并為與胃潰瘍有關(guān)的幽門(mén)日光屬桿 菌提供更差的環(huán)境。特異性免疫細(xì)胞受體(例如T細(xì)胞受體)的高表達(dá)特別需要精氨酸， 因而精氨酸可以促進(jìn)有效免疫應(yīng)答。本發(fā)明的組合物和方法因此可用于促進(jìn)全身健康，包 括心血管健康。在上下文中所用的范圍是用作對(duì)該范圍內(nèi)每個(gè)值的概括。該范圍內(nèi)的任意值可被 選為該范圍的端點(diǎn)。此外，本文引用的所有參考文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。當(dāng)本披露的 定義與所引用的參考文獻(xiàn)存在沖突時(shí)，以本披露的定義為準(zhǔn)。可以理解，當(dāng)對(duì)制劑進(jìn)行描述 時(shí)，它們可按本領(lǐng)域常見(jiàn)的方式以成分進(jìn)行描述，盡管這些成分可在實(shí)際制劑的制備、貯存 和使用中彼此反應(yīng)，且這些產(chǎn)品意在被此處描述的制劑所涵蓋。以下實(shí)施例進(jìn)一步描述和證實(shí)了本發(fā)明范圍內(nèi)的示范性實(shí)施方式。這些實(shí)施例僅 為示范目的提供，而非限制本發(fā)明，因?yàn)橛锌赡苓M(jìn)行多種變化而不脫離本發(fā)明的精神和范 圍。除了此處顯示和描述的，本發(fā)明的各種修改應(yīng)對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)，且意在落入 附加的權(quán)利要求的范圍內(nèi)。
實(shí)施例 當(dāng)精氨酸碳酸氫鹽被置于pH中性二鈣基牙膏制劑中時(shí)，發(fā)現(xiàn)它不穩(wěn)定，因?yàn)樘妓?氫鹽降解為二氧化碳，導(dǎo)致牙膏管的膨脹和炸裂
25
產(chǎn)品初始外觀 12周加速(40°C)Dical+2.0%精氨酸 OK劇烈膨脹，管炸裂-碳酸氫鹽Dical+3. 75% L-精 OK OK氨酸Dical =磷酸氫鈣二水合物實(shí)施例2-氟化物穩(wěn)定件由下表可見(jiàn)，簡(jiǎn)單地將精氨酸添加至磷酸氫鈣/含氟化物基底并調(diào)節(jié)至中性PH得 到了較差的氟化物穩(wěn)定性，氟化物在數(shù)周內(nèi)下降至次有效水平。我們出人意料地發(fā)現(xiàn)在添
加磷酩〖?xì)溻}二水合物研磨料前用磷酸丨中和凝膠相中的精氨酸導(dǎo)致了氟化物穩(wěn)定性的提高。
女口 廣口口初始氟化物 4周(40°C ) 8周(40°C ) 12周(40°C )
Dical+1. 5%1442ppm1049ppm693ppm 366ppm
L-精氨酸
Dical+3. 75%953ppm812ppm680ppm 5 Ippm
L-精氨酸
Dical+1. 5%1516ppm1372ppm1325ppm 1208ppm
L-精氨酸+
0. 6% H3PO4
Dical+3. 75%1489ppm1319ppm1294ppm 1138ppm
L-精氨酸+
1. 25% H3PO4
注=Dical =磷酸丨氫鈣二水合物
磷酸提供為85%溶液
用該酸中和精氨丨酸的程度與氟化物穩(wěn)定性的維持有關(guān)，太少或太多均會(huì)導(dǎo)致穩(wěn)定性的一-些損失，如以下研究所見(jiàn)
產(chǎn)品 初始氟化物4 周(40 °C )8 周(40°C ) 12 周(40°C )
Dical+1. 5% 1419ppm1335ppm1269ppm1107ppm
L-精氨酸+
0. 5% H3PO4
Dical+1. 5% 1516ppm1372ppm1325ppm1208ppm
L-精氨酸+
0. 6% H3PO4
Dical+1. 5%1439ppm1264ppm1184ppm1029ppm
L-精氨酸+
0. 75% H3PO4
Dical+3. 75%1356ppm1098ppm882ppm634ppm
L-精氨酸+
1. 0% H3PO4
Dical+3. 75%1489ppm1319ppm1294ppm1138ppm
L-精氨酸+1. 25% H3PO4Dical+3. 75% 1385ppm 1219ppm 1117ppm 958ppmL-精氨酸+1. 45% H3PO4注Dical =磷酸氫鈣二水合物氟化物提供為一氟磷酸鈉，單位為ppm氟因此，理想地，可達(dá)到最佳氟化物穩(wěn)定性的精氨酸與磷酸的比例約為2 1至約 4 1，例如，從約2. 5 1至3 1，例如1.5%精氨酸對(duì)0.6%磷酸或3. 75%精氨酸對(duì) 1.25%磷酸(磷酸為85%溶液)。然而，對(duì)于給定制劑的最佳比例將一定程度取決于該特 定制劑中的其它成分。實(shí)施例3 制劑通過(guò)如下成分制備優(yōu)化的精氨酸/鈣/氟化物牙膏制劑材料重量％去離子水 21. 479甘油22. 000羧甲基纖維素1.100糖精鈉0. 200一氟磷酸鈉 1. 100焦磷酸四鈉 0. 500磷酸85%0.600L-精氨酸1.500磷酸氫鈣二水合物 46. 500月桂基硫酸鈉35% 4.071香料0. 950總計(jì)100. 000該制劑證實(shí)具有良好的保質(zhì)期、外觀穩(wěn)定性和氟化物穩(wěn)定性。實(shí)施例4-再礦化效力 在去礦化/再礦化的臨床研究中相對(duì)于沒(méi)有精氨酸的磷酸氫鈣/氟化物制劑測(cè)試 了中和的磷酸氫鈣/精氨酸磷酸鹽/氟化物制劑。 在該模型中，釉質(zhì)樣品在口中經(jīng)歷了去礦化和再礦化條件。去礦化條件通過(guò)將該 樣品浸在糖溶液中生成。該生齲齒細(xì)菌形成酸并使得PH下降。在該模型中，制備拋光平整 至鏡面光潔度的牛樣品塊。微觀硬度測(cè)試儀被用于測(cè)量釉質(zhì)樣品在基線的硬度(Ml)。該微 觀硬度測(cè)試儀采用帶有金剛石尖端的探針，從而通過(guò)已知的和恒定的載荷在釉質(zhì)樣品上形 成凹坑。該凹坑的長(zhǎng)度與釉質(zhì)的硬度成反比。釉質(zhì)硬度與礦物含量直接關(guān)聯(lián)。該樣品覆蓋 了滌綸網(wǎng)，然后固定在定位器中。該樣品每天24小時(shí)磨損，持續(xù)5天。在這5天中，每組將 它們的定位器每天4次浸入蔗糖溶液。該處理引起pH波動(dòng)。該小組每天用指定潔牙劑刷 牙兩次，同時(shí)定位器保留在口中。5天后，從定位器取出樣品，進(jìn)行微觀硬度測(cè)量(M2)。進(jìn) 一步對(duì)牙斑進(jìn)行牙斑生態(tài)學(xué)或牙斑代謝測(cè)量。由于每天4次將樣品浸入高度生齲齒條件，多數(shù)處理在5天的處理后將產(chǎn)生礦物的凈損失，因此，命名為“去礦化_再礦化模型”。最佳 處理?yè)p失最少量的礦物質(zhì)。然而，在一些情況下，通過(guò)特別有效的處理可凈增加硬度。該統(tǒng)計(jì)學(xué)分析是采用對(duì)象和處理作為因素的雙因素分析。該結(jié)果可表示為硬度 的％變化(Μ2-Μ1)/Μ1χ100或者硬度的凈變化M2-M1。如果百分比變化被用于測(cè)量響應(yīng)，則 進(jìn)行雙因素AN0VA。如果采用硬度的凈變化，則以Ml作為協(xié)變量進(jìn)行雙因素ANC0VA。如果 達(dá)到95%置信水平，則認(rèn)為差異顯著。通常采用250ppm氟化物(或非氟化物)和具有標(biāo)準(zhǔn) 氟化物水平的潔牙劑作為陰性對(duì)照和陽(yáng)性對(duì)照用來(lái)驗(yàn)證該模型。陽(yáng)性對(duì)照中的氟化物水平 最常見(jiàn)的是1000、1100、或1450ppm氟化物。對(duì)照的選擇取決于受試潔牙劑中的氟化物水 平。如果陽(yáng)性對(duì)照表現(xiàn)為明顯優(yōu)于陰性對(duì)照，則認(rèn)為該模型有效。一旦該模型被驗(yàn)證，將受 試產(chǎn)品與陰性對(duì)照進(jìn)行比較。應(yīng)當(dāng)指出，小組成員的影響通常非常大；因此，不期望由不同 的研究人群在相同的處理下得到相同的數(shù)值結(jié)果。制劑％礦物變化Dical+250MFP-12. 7Dical+1450MFP-1. 87Dical+1. 5% 中和精氨酸 + +8.271450MFP(實(shí)施例3)注Dical =磷酸氫鈣二水合物MFP =—氟磷酸鈉，單位為ppm氟該中和的磷酸氫鈣/精氨酸磷酸鹽/氟化物制劑是此臨床研究中顯示實(shí)際提高礦 化作用的唯一制劑。實(shí)施例5-提高牙斑PH的效力將實(shí)施例3的制劑與不含精氨酸的制劑比較患者中的牙斑氨生成。從前一實(shí)施例 的臨床研究中的患者在使用不同制劑一周后采集牙斑，并將樣本濃度在緩沖液中標(biāo)準(zhǔn)化。 用蔗糖攻擊樣本，然后添加精氨酸。將牙斑在37攝氏度下孵育30分鐘，然后用Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)銷(xiāo)售的氨檢測(cè)試劑盒測(cè)量氨生成。制劑氨水平(ppm)Dical+250MFP1. 97Dical+1450MFP1. 79Dical+1. 5%中和精氨酸 + 2.771450MFP(實(shí)施例3)注Dical =磷酸氫鈣二水合物MFP = 一氟磷酸鈉，單位為ppm氟使用一周后，實(shí)施例3的制劑產(chǎn)生了具有明顯更高的氨水平的牙斑，顯示它含有 相對(duì)更高水平的精氨酸水解細(xì)菌。該結(jié)果通過(guò)直接測(cè)量牙斑pH得到證實(shí)。從實(shí)驗(yàn)的基線、第一周、第二周、第三周和 第四周的早晨禁食并不刷牙一段時(shí)間的對(duì)象采集牙斑。擦拭口腔和舌表面。樣本濃度在緩 沖液中標(biāo)準(zhǔn)化。用蔗糖攻擊該樣本，然后在37攝氏度下孵育兩小時(shí)，之后測(cè)量pH以確定牙 斑pH。四周后，精氨酸組的牙斑pH介于5. 5和5. 6，而對(duì)照組的pH約為5. 3，基本與基線相
28同。該結(jié)果統(tǒng)計(jì)和臨床上相關(guān)，因?yàn)楸┞吨罰H低于5. 5的釉質(zhì)被去礦化和損傷。因此，具有氟化物的精氨酸牙膏顯示在牙斑中提供了長(zhǎng)期緩沖作用，該作用在刷 牙后持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，并幫助保護(hù)牙齒和控制生齲齒細(xì)菌，盡管精氨酸本身在制劑中被磷酸 中和。實(shí)施例6-減少細(xì)菌附著的效力牙膏制劑提供如下(數(shù)量為最終制劑的重量百分比)成分制劑A制劑B對(duì)照
甘油222222
CMC 鈉-7MF10. 851
磷酸四鈉0. 250. 250. 25
水18. 1415. 324. 94
L-精氨酸550
磷酸1. 81. 80
MFP鈉0. 760. 760. 76
糖精鈉0. 20. 20. 2
磷酸氫鈣二水合物48. 7648. 7648. 76
調(diào)味劑0. 890. 890. 89
月桂基硫酸鈉1. 201. 2
椰油酰胺基丙基甜菜堿01. 340
山梨醇酯20 01 68 0
Pluronic F127 01.17 0
總計(jì)(％ ) 100 100 100
上述制劑在人工口腔模型中體外測(cè)試，該模型設(shè)計(jì)用于測(cè)量細(xì)菌在24小時(shí)中附
著至牙膏處理的羥基磷灰石(HAP)碟，其總體描述于Gaffar，A.等人的American Journal of Dentistry,第3卷，1990年9月。該測(cè)試顯示，與不包含精氨酸的對(duì)照制劑相比，制劑A 減少了 27%，制劑B減少了 10%，表明精氨酸，特別是結(jié)合了陰離子表面活性劑如月桂基硫 酸鈉的精氨酸，可用于抑制細(xì)菌附著制劑A制劑B對(duì)羥基苯甲酸對(duì)照
乙酯制劑(陽(yáng)性
對(duì)照)
平均0. 14180. 17360.1327 0.1932
SD0. 01560. 03570.0241 0.0401
相對(duì)于對(duì)0. 000. 320. 00 1. 00
照的T測(cè)
試(P值)
相對(duì)于對(duì)26. 6210. 1531.30 0.00
照的減少
%
實(shí)施例7-X寸于抗If齊I丨有交討牛禾口傳遞調(diào)效力
29
采用包含按重量計(jì)0. 3 %的三氯生和按重量計(jì)0. 243 %的氟化鈉的商業(yè)牙膏制 劑，向其添加0.1%、3%和5%1^-精氨酸鹽酸鹽(pH 7.0)來(lái)制備制劑。在潔牙劑中結(jié)合 L-精氨酸可將制劑中有效的可溶性三氯生的量從約70%提高至約80% (1%精氨酸)、85% (3%精氨酸)和95% (5%精氨酸)。采用前述實(shí)施例中描述的人工口腔模型改型，并在暴露至細(xì)菌前用潔牙劑漿液處 理該羥基磷灰石碟。據(jù)顯示在該Total 制劑中結(jié)合L-精氨酸可將三氯生向碟的傳遞提高 約50%，在吸收30分鐘后將對(duì)照的約40微克三氯生/碟提高至5%精氨酸制劑的約60微 克三氯生。24小時(shí)后，對(duì)照碟保留了約10微克/碟，與5%精氨酸制劑具有約20微克/碟 相比，提升顯著。這直接導(dǎo)致了制劑抗菌效果的增強(qiáng)，同時(shí)粘性產(chǎn)堿桿菌的生長(zhǎng)抑制顯著減 少了約15%。實(shí)施例8- 口腔清潔制劑本發(fā)明的漱口制劑采用如下成分制備含氟化物的精氨酸漱口液^WM 9-(PCC) 奶吉牙齊H泡丨齊Π將一組受訓(xùn)測(cè)試潔牙劑制劑感覺(jué)特性的消費(fèi)測(cè)試員接受不同的潔牙劑制劑，其采 用雙盲消費(fèi)者測(cè)試條件以復(fù)制消費(fèi)者對(duì)潔牙劑制劑的使用。要求該組照慣例使用潔牙劑制劑，然后評(píng)價(jià)各種感覺(jué)特征。對(duì)于包含沉淀碳酸 鈣(PCC)的基礎(chǔ)潔牙劑制劑，已知的制劑被作為安慰劑對(duì)照，另外測(cè)試額外包含1、2、3或 5襯％精氨酸碳酸氫鹽的相應(yīng)制劑。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，含精氨酸碳酸氫鹽的PCC制劑顯示了 消費(fèi)者對(duì)味道強(qiáng)度、冷卻并容易發(fā)泡的特性的接受度提高，而且，額外包含2襯％精氨酸碳 酸氫鹽的制劑顯示了總體喜好、口感的總體喜好以及刷牙前和刷牙后的口感提高。此外，額 外包含精氨酸碳酸氫鹽的制劑被感覺(jué)在所有印象特性(包括自感效力、口部/牙齒清潔感、
原材料重量％去離子水72. 149甘油10.00070%山梨糖醇10.00095%醇6. 000聚山梨醇酯201. 000苯甲酸鈉0. 110氟化鈉0. 050糖精鈉0. 020氯化十六烷吡啶0. 050磷酸85%0. 120L-精氨酸0. 300調(diào)味劑0. 200著色劑0. 001總計(jì)100.000PH7. 0產(chǎn)品合適性、口感和總體產(chǎn)品質(zhì)量)上明顯優(yōu)于安慰劑對(duì)照。相反地，當(dāng)制劑具有碳酸氫鈣而非沉淀的碳酸鈣(PCC)作為測(cè)試的基質(zhì)時(shí)，精氨 酸碳酸氫鹽的添加并未顯示相對(duì)于未添加精氨酸碳酸氫鹽的相同制劑對(duì)感覺(jué)特征的明顯改善。該實(shí)施例顯示，在用于本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物時(shí)，添加堿性氨基酸如精氨酸 (特別是碳酸氫鹽)可以令人驚奇地增加潔牙劑制劑的感覺(jué)特征，最特別地是具有沉淀的 碳酸鈣(PCC)的基礎(chǔ)制劑時(shí)。實(shí)施例10-精氨酸以外的堿件氨基酸將血鏈球菌的過(guò)夜培養(yǎng)物生長(zhǎng)于37°C下的胰蛋白酶大豆肉湯(Becton Dickinson, Sparks, MD)中。每次將Iml該培養(yǎng)物放入預(yù)稱(chēng)重的管中以5000rpm離心5分 鐘，從而積累約5mg的濕團(tuán)重。然后將該團(tuán)重懸浮于20mmol pH4. O的磷酸鉀緩沖液(JT Baker, Phillipsburg, NJ)中，從而模擬細(xì)菌細(xì)胞生成氨以供存活的應(yīng)激環(huán)境。最終濃度 為5mg/ml。向該最終濃度添加5mmol最終濃度的L-精氨酸、L-瓜氨酸或L-鳥(niǎo)氨酸，以及 0.1%最終濃度的蔗糖(VWR，West Chester, PA) 0然后將該混合物在震蕩水浴中37°C下孵 育30分鐘，測(cè)定生成的氨。為了分析氨，可采用來(lái)自Diagnostic Chemicals Limited (Oxford, CT)的氨分析 試劑盒。該試劑盒的目的在于體外定量血漿中的氨，但其步驟進(jìn)行了改動(dòng)，從而對(duì)牙斑和/ 或細(xì)菌中生成的氨進(jìn)行測(cè)定和定量。下表顯示了如上所述采用血鏈球菌在pH4. 0下6次單獨(dú)試驗(yàn)獲得的產(chǎn)氨值。該結(jié) 果證實(shí)精氨酸脫亞胺酶系統(tǒng)生成的中間體可用于生成供細(xì)胞存活的氨。
L-精氨酸L-瓜氨酸L-鳥(niǎo)氨酸試驗(yàn)#氨(ppm)氨(ppm)氨(ppm)10. 5090. 1850. 18520. 8660. 3460. 26032. 200. 3320. 04741. 620. 1940. 050. 50. 2260. 18160. 6790. 9510. 135平均1. 060. 9510. 134 該實(shí)施例顯示精氨酸以外的堿性氨基酸能夠在口腔內(nèi)有效生成氨，從而在用于本 發(fā)明的口腔組合物時(shí)可提高牙斑PH。
3權(quán)利要求
口腔護(hù)理組合物，其包含a.有效量的堿性氨基酸的鹽，該鹽在未緩沖的溶液中具有低于約7.5的pH；b.有效量的可溶性氟化物鹽；c.微粒材料，其在未緩沖的溶液中具有低于約7.5的pH。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中a.該堿性氨基酸的鹽為無(wú)機(jī)含氧酸和堿性氨基酸的鹽；且b.該微粒材料是無(wú)機(jī)含氧酸和鈣的鹽。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的組合物，其中該堿性氨基酸為精氨酸。
4.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其中該堿性氨基酸的鹽為磷酸鹽。
5.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其中該氟化物鹽選自氟化鈉和一氟磷酸鈉。
6.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其為包含(i)精氨酸磷酸鹽、(ii)磷酸氫鈣二水 合物和(iii) 一氟磷酸鈉的潔牙劑。
7.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含陰離子表面活性劑。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中該陰離子表面活性劑為月桂基硫酸鈉。
9.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含抗菌劑。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中該抗菌劑為三氯生。
11.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其進(jìn)一步包含陰離子聚合物。
12.如權(quán)利要求11所述的組合物，其中該陰離子聚合物為甲基乙烯基醚和馬來(lái)酸酐的 共聚物。
13.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，其中該組合物的放射性牙本質(zhì)磨損(RDA)小于150。
14.任意前述權(quán)利要求所述的組合物，該組合物為牙膏形式，其進(jìn)一步包含水、研磨料、 表面活性劑、起泡劑、維生素、聚合物、酶、潤(rùn)濕劑、增稠劑、抗菌劑、防腐劑、調(diào)味劑、著色劑 和/或其組合中的一種或多種。
15.制備口腔護(hù)理組合物的方法，其包括a.通過(guò)結(jié)合堿性氨基酸與酸和/或其鹽以獲得小于7.5的pH，從而形成預(yù)混合物，以及b.將該預(yù)混合物與制劑的其它成分結(jié)合，所述其它成分包括可溶性氟化物鹽。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該堿性氨基酸為精氨酸。
17.如權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的方法，其中用于中和該堿性氨基酸的酸為磷酸。
18.將有效量的權(quán)利要求1-14中任意一項(xiàng)所述的口腔組合物應(yīng)用至口腔以實(shí)現(xiàn)如下 目的的方法a.減少或抑制齲齒形成，b.減少、修復(fù)或抑制早期釉質(zhì)損傷，c.減少或抑制牙齒的去礦化和促進(jìn)牙齒的再礦化，d.減少牙齒的過(guò)敏性，e.減少或抑制齒齦炎，f.促進(jìn)口部潰瘍或傷口的愈合，g.降低產(chǎn)酸菌的水平，h.提高精氨酸水解細(xì)菌的相對(duì)水平，i.抑制口腔中微生物生物膜形成，j.在糖攻擊后將牙斑PH升高和/或維持在至少pH5. 5的水平，k.減少牙斑積累，l.治療、緩解或減少口腔干燥，m.使牙齒對(duì)生齲齒細(xì)菌免疫，η.增白牙齒，ο.減少腐蝕，P.清潔牙齒和口腔，和/或 q.促進(jìn)全身健康，包括心血管健康。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中該應(yīng)用目的為減少或抑制齲齒形成。
20.口腔組合物，其包含了游離或鹽形式的堿性氨基酸、可溶性氟化物鹽或無(wú)機(jī)酸的鈣 鹽，該組合物用于治療對(duì)象口腔內(nèi)去礦化牙齒和釉質(zhì)損傷的至少一種。
21.如權(quán)利要求20所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物重 量的 0. l-20wt%o
22.如權(quán)利要求20或權(quán)利要求21所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量 為總組合物重量的I-IOwt%。
23.如權(quán)利要求20-22任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸包括精氨酸。
24.如權(quán)利要求23所述的口腔護(hù)理組合物，其中該精氨酸作為無(wú)機(jī)含氧酸的鹽存在。
25.如權(quán)利要求24所述的口腔護(hù)理組合物，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。
26.如權(quán)利要求20-25任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽存在 的量為總組合物重量的0. 01-2wt%。
27.如權(quán)利要求20-26任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該作為氟離子源的可溶 性氟化物鹽存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
28.如權(quán)利要求26或權(quán)利要求27所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽或氟 離子源選自氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
29.如權(quán)利要求20-28任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽存在的量為總組 合物重量的10-60wt%。
30.如權(quán)利要求20-29任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽是無(wú)機(jī)含氧酸的Τττ . ο
31.如權(quán)利要求30所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽包括磷酸鈣。
32.口腔組合物，其包含游離或鹽形式的堿性氨基酸、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的 鈣鹽，該組合物用于促進(jìn)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒的再礦化，其中該堿性氨基酸包含精氨酸，其 存在的量為該總組合物重量0. l_20wt%，可溶性氟化物鹽存在的量為該總組合物重量 0. 01_2wt%，且鈣鹽存在的量為該總組合物重量10-60wt%，且為無(wú)機(jī)含氧酸的鹽。
33.如權(quán)利要求32所述的口腔護(hù)理組合物，其中該精氨酸作為磷酸的鹽存在。
34.如權(quán)利要求32或權(quán)利要求33任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該作為氟離子源的可溶性氟化物鹽存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
35.如權(quán)利要求32-34任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽包括磷酸鈣。
36.游離或鹽形式的堿性氨基酸在包含可溶性氟化物鹽或無(wú)機(jī)酸的鈣鹽的口腔護(hù)理組 合物中的用途，該組合物用于促進(jìn)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒的再礦化。
37.如權(quán)利要求36所述的用途，其中該堿性氨基酸包括精氨酸且其存在的量為總組合 物重量的0. l-20wt%o
38.如權(quán)利要求36或權(quán)利要求37所述的用途，其中該可溶性氟化物鹽存在的量為總組 合物重量的0. 01-2wt%。
39.如權(quán)利要求36-38任意一項(xiàng)所述的用途，其中該作為氟離子源的可溶性氟化物鹽 存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
40.如權(quán)利要求38或權(quán)利要求39所述的用途，其中該可溶性氟化物鹽或氟離子源選自 氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
41.如權(quán)利要求36-40任意一項(xiàng)所述的用途，其中該鈣鹽存在的量為總組合物重量的 10-60wt%。
42.如權(quán)利要求41所述的用途，其中該鈣鹽是無(wú)機(jī)含氧酸的鹽。
43.如權(quán)利要求42所述的用途，其中該鈣鹽包括磷酸鈣。
44.游離或鹽形式的堿性氨基酸在制造包含可溶性氟化物鹽或無(wú)機(jī)酸的鈣鹽的藥劑中 的用途，該藥劑促進(jìn)對(duì)象口腔內(nèi)牙齒的再礦化。
45.在對(duì)象口腔內(nèi)對(duì)去礦化牙齒和釉質(zhì)損傷中的至少一種進(jìn)行礦化的方法，該方法包 括用包含游離或鹽形式的堿性氨基酸、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽的口腔護(hù)理組合物 處理口腔。
46.包含通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽的口腔護(hù)理組合物，在以該口腔護(hù)理組合 物處理時(shí)，通過(guò)提高對(duì)象口腔中的牙斑PH減少或抑制齲齒形成。
47.如權(quán)利要求46所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物重 量的 0. l-20wt%o
48.如權(quán)利要求46或權(quán)利要求47所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量 為總組合物重量的I-IOwt%。
49.如權(quán)利要求46-48任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸包括精氨酸。
50.如權(quán)利要求49所述的口腔護(hù)理組合物，其中該無(wú)機(jī)酸為無(wú)機(jī)含氧酸。
51.如權(quán)利要求50所述的口腔護(hù)理組合物，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。
52.如權(quán)利要求46-51任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其進(jìn)一步包含存在的量為總 組合物重量的0. 01-2wt%的可溶性氟化物鹽。
53.如權(quán)利要求46-52任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該作為氟離子源的可溶 性氟化物鹽存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
54.如權(quán)利要求52或權(quán)利要求53所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽或氟 離子源選自氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
55.通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽在口腔護(hù)理組合物中的用途，在以該口腔護(hù)理 組合物處理時(shí)，其通過(guò)提高對(duì)象口腔中牙斑PH減少或抑制齲齒形成。
56.如權(quán)利要求55所述的用途，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物重量的 0. l-20wt%。
57.如權(quán)利要求55或權(quán)利要求56所述的用途，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物 重量的I-IOwt%。
58.如權(quán)利要求55-57任意一項(xiàng)所述的用途，其中該堿性氨基酸包括精氨酸。
59.如權(quán)利要求58所述的用途，其中該無(wú)機(jī)酸為無(wú)機(jī)含氧酸。
60.如權(quán)利要求59所述的用途，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。
61.通過(guò)無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸的鹽在制造藥劑中的用途，在以該藥劑處理時(shí)，其可 通過(guò)提高對(duì)象口腔中牙斑PH減少或抑制齲齒形成。
62.在對(duì)象口腔中提高牙斑pH的方法，該方法包括用包含以無(wú)機(jī)酸中和的堿性氨基酸 的鹽的口腔護(hù)理組合物來(lái)處理該口腔。
63.包含堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸的鹽、可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽的口腔護(hù)理組合物。
64.如權(quán)利要求63所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物重 量的 0. l-20wt%o
65.如權(quán)利要求63或權(quán)利要求64所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量 為總組合物重量的I-IOwt%。
66.如權(quán)利要求63-65任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸包括精氨酸。
67.如權(quán)利要求66所述的口腔護(hù)理組合物，其中該精氨酸作為無(wú)機(jī)含氧酸的鹽存在。
68.如權(quán)利要求67所述的口腔護(hù)理組合物，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。
69.如權(quán)利要求63-68任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽存在 的量為總組合物重量的0. 01-2wt%。
70.如權(quán)利要求63-69任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該作為氟離子源的可溶 性氟化物鹽存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
71.如權(quán)利要求69或權(quán)利要求70所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽或氟 離子源選自氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
72.如權(quán)利要求63-71任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽存在的量為總組 合物重量的10-60wt%。
73.如權(quán)利要求72所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽是無(wú)機(jī)含氧酸的鹽。
74.如權(quán)利要求73所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽包括磷酸鈣。
75.包含可溶性氟化物鹽和無(wú)機(jī)酸的鈣鹽以及堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸的鹽的口腔護(hù)理組 合物，其用于提高組合物中氟化物的穩(wěn)定性。
76.如權(quán)利要求75所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸為作為磷酸的鹽存在的 精氨酸，其存在的量為總組合物重量的0. l-20wt%。
77.如權(quán)利要求75或權(quán)利要求76所述的口腔護(hù)理組合物，其中該堿性氨基酸存在的量 為總組合物重量的I-IOwt%。
78.如權(quán)利要求75-77任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽存在 的量為總組合物重量的0. 01-2wt%。
79.如權(quán)利要求75-78任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該作為氟離子源的可溶 性氟化物鹽存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
80.如權(quán)利要求78或權(quán)利要求79所述的口腔護(hù)理組合物，其中該可溶性氟化物鹽或氟 離子源選自氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
81.如權(quán)利要求75-80任意一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中該鈣鹽包括磷酸鈣，且存 在的量為總組合物重量的10-60wt%。
82.生產(chǎn)口腔護(hù)理組合物的方法，該方法包括步驟a.提供堿性氨基酸和無(wú)機(jī)酸，并以該無(wú)機(jī)酸中和該堿性氨基酸以形成堿性氨基酸的^rt.；b.將該堿性氨基酸的鹽與至少一種可溶性氟化物鹽和一種無(wú)機(jī)酸的鈣鹽結(jié)合，以形成 該口腔護(hù)理組合物。
83.如權(quán)利要求82所述的方法，其中該堿性氨基酸存在的量為該總組合物重量的 0. l-20wt %，該堿性氨基酸包括精氨酸，且該鹽為無(wú)機(jī)含氧酸的鹽。
84.如權(quán)利要求82或權(quán)利要求83所述的方法，其中該堿性氨基酸存在的量為總組合物 重量的I-IOwt%。
85.如權(quán)利要求83所述的方法，其中該無(wú)機(jī)含氧酸為磷酸。
86.如權(quán)利要求82-25任意一項(xiàng)所述的方法，其中該可溶性氟化物鹽存在的量為總組 合物重量的0. 01-2wt%。
87.如權(quán)利要求82-85任意一項(xiàng)所述的方法，其中該作為氟離子源的可溶性氟化物鹽 存在的量在總組合物重量中提供50-25，OOOppm的氟離子重量。
88.如權(quán)利要求86或權(quán)利要求87所述的方法，其中該可溶性氟化物鹽或氟離子源選自 氟化鈉、一氟磷酸鈉及其混合物。
89.如權(quán)利要求82-88任意一項(xiàng)所述的方法，其中該鈣鹽存在的量為總組合物重量的 10-60wt%。
90.如權(quán)利要求89所述的方法，其中該鈣鹽包括磷酸鈣。
91.生產(chǎn)口腔護(hù)理組合物的方法，該方法包括步驟將堿性氨基酸成分、可溶性氟化物 鹽和無(wú)機(jī)酸鈣鹽結(jié)合在一起，其中為了提高氟化物在組合物中的穩(wěn)定性，在結(jié)合步驟之前 將無(wú)機(jī)酸中和該堿性氨基酸以形成堿性氨基酸的鹽。
92.堿性氨基酸的鹽在口腔護(hù)理組合物中提高該組合物中氟化物穩(wěn)定性的用途，該鹽 通過(guò)以無(wú)機(jī)酸中和該堿性氨基酸形成，并作為口腔護(hù)理組合物添加劑，該組合物包含至少 一種可溶性氟化物鹽和一種無(wú)機(jī)酸鈣鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及口腔護(hù)理組合物，其包含有效量的堿性氨基酸的鹽，該鹽在未緩沖溶液中具有小于約7.5的pH；包含有效量的可溶性氟化物鹽；且包含微粒材料，其在未緩沖溶液中具有小于約7.5的pH；還涉及使用和制造該種組合物的方法。
文檔編號(hào)A61P1/02GK101925346SQ200880126057
公開(kāi)日2010年12月22日 申請(qǐng)日期2008年3月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月8日
發(fā)明者A·M·摩根, D·庫(kù)明斯, E·A·西蒙, G·E·坦布斯, L·蔡德?tīng)? M·普倫西普, R·J·薩利文, R·P·薩塔皮亞三世, R·S·羅賓遜, R·科利, R·蘇布拉曼亞姆, S·K·喬普拉, S·V·梅洛, S·萊特, V·M·巴恩斯, 吳冬輝, 王琴 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司