專利名稱：γ分泌酶調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及可作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑(包括抑制劑、拮抗劑等等)的某些雜環(huán)化合 物、含有所述化合物的藥學(xué)組合物及使用所述化合物及組合物治療各種疾病的方法，所述 疾病包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)病癥，例如神經(jīng)退化性疾病，諸如阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)及其它涉及淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)沉積的疾病。其尤其可用于降低淀粉樣蛋白β (以 下稱為Αβ)制造，這可有效治療由Αβ所造成的疾病，例如阿爾茨海默氏病及唐氏綜合征 (Down Syndrome)0
背景技術(shù)：
阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)為具有神經(jīng)元退化及損失特征且也 具有形成老年斑及神經(jīng)原纖維改變的特征的疾病。目前，阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的治療局限于使用癥狀改進(jìn)劑(以乙酰膽堿酯酶抑制劑為代表)的癥狀性療法， 及防止尚未得以發(fā)展的疾病進(jìn)展的基本治療。需發(fā)展控制開始產(chǎn)生病理變化的原因的方 法，以產(chǎn)生阿爾茨海默氏病(Alzheimer' s disease)的基本治療。Αβ蛋白質(zhì)-淀粉樣蛋白前體蛋白質(zhì)(以下稱為APP)的代謝物-被認(rèn)為與神 經(jīng)元退化及損失以及癡呆病況的開始密切相關(guān)(例如參見Klein W L等人，Proceeding National Academy of Science USA, Sep. 2,2003,1 00(1 8)，p. 1 04 1 7-22，提出可逆性 記憶損失的分子基礎(chǔ)。Nitsch R M及 1 6位其它學(xué)者,Antibodies against β -amyloid slowcognitive decline in Alzheimer ' s disease, Neuron, 2003/5/22, 3 8 (4)，p. 547—554)提出 A β 蛋白質(zhì)的主要組分為由40個(gè)氨基酸所構(gòu)成的Αβ 40，及在C端具有兩個(gè)附加氨基酸的 Aβ 42。Αβ 40 及 Αβ 42 易聚集(例如，參見 JarrellJ T 等人，The carboxy terminus of the β amyloid protein is critical for theseeding of amylOid formation implications for the pathogenesis OfAlzheimer' s disease, Biochemistry, 1993年5月11日，32 (18)，p. 4693-4697)且構(gòu)成老年斑的主要組分(例如，Glenner GG 等人’ Alzheimer ‘ s disease :initial report Of the purification and characterization of a novelcerebrovascular amyloid protein, BiOchemical and BiOphysical ResearchCommunications, 1984/5/16,120 (3), p. 885-90。也參見 Masters C L,等人，AmylOid plaque core protein in Alzheimer disease and Down syndrome, Proceeding National Academy of Science USA，1985 $ 6 月，82 (12)，p.4245—4249)。此外，已知在家族性阿爾茨海默氏病中觀察到的APP及早老素(presenelin) 基因突變?cè)黾覣 β 40及A β 42的制造(例如參見Gouras G K，等人，Intraneuronal A β 142accumulation in human brain, American Journal ofPathology, 2000 年 1 月，156(1)，ρ· 15-20。也參見 Scheuner D 等人，NatureMedicine, 1996 年 8 月，2 (8)，p. 864-870 ； 及Forman M S等人,DifTerentialeffects of the Swedish mutant amyloid precursor protein on β -amyloidaccumulation and secretiOn in neurons and nonneuronal cells,Journal OfBiological Chemistry,1997 年 12 月 19 日，272 (51)，ρ· 32247-32253)。 因此，預(yù)期減少A β 40及A β 542的制造的化合物是控制阿爾茨海默氏病的進(jìn)展或預(yù)防該病 癥的試劑這些A β是在APP被β分泌酶裂解且隨之被Y分泌酶裂解時(shí)制得?；诖隧?xiàng) 考慮，已嘗試產(chǎn)生Y分泌酶及β分泌酶的抑制劑，用以降低Αβ的制造。這些已知分泌 酶抑制劑中許多為肽或擬肽類，諸如L-685，458。L-685，458-天冬氨?；鞍酌高^渡態(tài) 模擬物一為Y-分泌酶活性的強(qiáng)效抑制劑(Biochemistry，2000年8月1 0,39(30), P.8698-8704)。本發(fā)明也感興趣的有US 2007/0117798 (Eisai，2007年5月24日公開)； US 2007/0117839 (Eisai, 2007 年 5 月 24 日公開)；US2006/0004013 (Eisai, 2006 年 1 月 5 日公開)；W0 2005/110422 (Boehringerlngelheim, 2005 年 11 月 24 日公開)；W0 2006/045554(Cellzone AG,2006 年 5 月 4 日公開)；W0 2004/110350(Neurogenetics, 2004 年 12 月 23 日公開)；WO 2004/071431 (Myriad Genetics, 2004 年 8 月 26 日公開)； US2005/0042284 (Myriad Genetics, 2005 年2 月 23 日公開)及 W02006/001877 (Myriad Genetics, 2006 年 1 月 5 日公開)。需要用以治療與Αβ涉及的疾病及病癥的新穎化合物、調(diào)配物、治療及療法。因 此，本發(fā)明的目的是提供可用以治療或預(yù)防或改善所述疾病及病癥的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
在其許多實(shí)施方案中，本發(fā)明提供作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑(包括抑制劑、拮抗劑等 等)的新穎類型的化合物、制備所述化合物的方法、包含一種或多種所述化合物的藥學(xué)組 合物、制備包含一種或多種所述化合物的藥學(xué)組合物的方法及使用所述化合物或藥學(xué)組合 物來治療、預(yù)防、抑制或改善一種或多種與A β相關(guān)的疾病的方法。本發(fā)明提供新的化合物，其為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑，具有下式
R1a
I
(1)
G4 ΛΙ N λ
R9-R10-G-TT I (Β) J
O'彡 Gl^ ⑴ (2)、G2,⑷
(3)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或溶劑合物，其中所有取代基定義如下。本發(fā)明也提供式(I)的化合物。本發(fā)明也提供式⑴的化合物，其為純的和經(jīng)分離的形式。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式認(rèn)至1!1，2至9，12至18，20，21，40 至 43，55，2A 至 9A,12A 至 18A,20A,21A,40A 至 43A,55A,2B 至 9B,12B 至 18B,20B,21B,40B至 43B，55B，2C 至 9C，12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1,68. 1,70. 1，El, E2，禾口 E3 的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式IA至IH的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式2至9，12至18，20，21，40至43，和55的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式2A至9A，12A至18A，20A，21A，40A 至43A，和55A的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式2B至9B，12B至18B，20B，21B，40B 至43B，和55B的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式2C至9C，12C至18C，20C，21C，40C 至43C，和55C的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式6. 2，9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1，68. 1，和70. 1的化合物。本發(fā)明也提供選自以下的式(I)的化合物式El, E2，和E3的化合物。本發(fā)明也提供藥學(xué)組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物及藥學(xué)上可接受的載體。本發(fā)明也提供藥學(xué)組合物，其包含有效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯或溶劑合物及有效量的一種或多種(例如一種)其它藥學(xué)活 性成分(例如，藥物)，及藥學(xué)上可接受的載體。式(I)化合物可用以作為Y分泌酶調(diào)節(jié)劑且可用于治療及預(yù)防疾病，例如中樞神 經(jīng)系統(tǒng)病癥，諸如阿爾茨海默氏病及唐氏綜合征。因此，本發(fā)明也提供方法，用以(1)用于調(diào)節(jié)(包括抑制、拮抗等等)Y-分泌酶 的方法；(2)治療一種或多種神經(jīng)退化性疾??；(3)抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)(例如，淀粉樣 蛋白β蛋白質(zhì))于神經(jīng)系統(tǒng)組織(例如，腦部)中、上或周圍沉積；(4)阿爾茨海默氏?。?及(5)治療唐氏綜合征；其中每一方法各包含將有效量的一種或多種(例如一種)式(I) 化合物給藥至需要該治療的患者。本發(fā)明也提供組合療法，用以(1)調(diào)節(jié)Y-分泌酶，或(2)治療一種或多種神經(jīng)退 化性疾病，或(3)抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)(例如，淀粉樣蛋白β蛋白質(zhì))于神經(jīng)系統(tǒng)組織 (例如，腦部)中、上或周圍沉積，或(4)治療阿爾茨海默氏病。該組合療法涉及包含給藥有 效量的一種或多種(例如一種)式(I)化合物及給藥有效量的一種或多種(例如一種)其 它藥學(xué)活性成分(例如，藥物)的方法。本發(fā)明也提供方法，用以(1)治療輕度認(rèn)知受損；(2)治療青光眼；(3)治療腦部 淀粉樣蛋白血管??；⑷治療中風(fēng)；(5)治療癡呆；(6)治療小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生；(7)治療 腦部發(fā)炎；及(8)治療嗅覺功能損失；其中每一方法各包含將有效量的一種或多種(例如 一種)式(I)化合物給藥至需要該治療的患者。
本發(fā)明也提供一種試劑盒，其包含位于分開的容器中以單一包裝形式組合使用的 藥學(xué)組合物，其中一個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的式(I)化合物，且另 一個(gè)容器(即，第二個(gè)容器)包含有效量的另一種藥學(xué)活性成分(如下文所述)，該式(I) 化合物與另一藥學(xué)活性成分的組合量可有效治療前述任一方法所提及的疾病或病癥。
本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 式 IA 至 ΙΗ，6· 2，10. 2，10. 3，20. 2，21. 2，23. 2，2 至 9，12 至 18，20，21，40 至 43，55，2Α 至 9Α， 12Α 至 18Α, 20Α, 21Α, 40Α 至 43Α, 55Α, 2Β 至 9Β，12Β 至 18Β, 20Β, 21Β, 40Β 至 43Β, 55Β, 2C 至 9C, 12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，El, E2，禾口 E3 的化合物。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物IA至IH。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物 6. 2，10. 2，10. 3，20. 2，21. 2，和 23. 2。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物 2 至 9，12 至 18，20，21，40 至 43，和 55。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物 2A 至 9A, 12A 至 18A, 20A, 21A, 40A 至 43A,和 55A。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物 2B 至 9B, 12B 至 18B, 20B, 21B, 40B 至 43B,和 55B。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物 2C 至 9C, 12C 至 18C, 20C, 21C, 40C 至 43C,和 55C。本發(fā)明還提供任意上述的方法，藥學(xué)組合物或試劑盒，其中式(I)的化合物選自 化合物El，E2，禾口 E3。本發(fā)明的詳細(xì)說明本發(fā)明提供可用作、分泌酶調(diào)節(jié)劑的式(I)的化合物
R1a
I
(1)ZW\(5)ZC\ G4 N λ
R9-R10-G-Tf (Α) I (B) J
G3、^Gl^7 ⑴
(2)\(32'(4)
(3)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或溶劑合物，其中Ria，G1jG2, G3，G4，(B)，G，R9，R10,和 W 獨(dú)立地被選擇；式(I)中的字母㈧和⑶是用以識(shí)別式(I)中存在的環(huán)的參考字母；數(shù)字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是用以識(shí)別環(huán)(A)的位置的參考數(shù)字；G4是在位 置⑴，G3是在位置(2)，G2是在位置(3)，G1是在位置⑷且N是在位置(5)；部分-G-Rltl-R9經(jīng)G結(jié)合至G4( SP，位置⑴)或G3(即，位置(2))，和當(dāng)G結(jié)合至G4 時(shí)則G4是-C-,和當(dāng)G結(jié)合至G3時(shí)則G3是-C-；在G1和G2之間的虛線代表任選的鍵；
環(huán)⑶是從在位置(5)的N和G1形成的環(huán)，且G1是碳或N(即，-N(R2)d-,其中d是 0)，和當(dāng)G1是N時(shí)，在G1和G2之間的任選的鍵不存在；所述環(huán)(B)是4至8 (且在一個(gè)實(shí)例中為5至6)元雜環(huán)烷基，雜芳基，或雜環(huán)烯基 環(huán)；所述雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，或雜芳基環(huán)環(huán)(B)，除了環(huán)㈧和環(huán)⑶共有的氮 以外，還任選地包括至少一個(gè)(例如1至3，或1至2，或1個(gè))選自以下的其它雜原 子-NR2-，-0-，-S-, -S (0)-，和-S (0) 2-；
所述環(huán)(B)任選地被1至6個(gè)獨(dú)立選擇的R21取代基取代；d是0或1 (且本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到當(dāng)-N(R2)d-部分中的d是0時(shí)，在N上沒 有取代基，因此，當(dāng)d是0時(shí)部分-N(R2)d-是-N =或-NH-，即，當(dāng)部分中d是0時(shí)，在N上 存在合適數(shù)量的H原子以充填所需化合價(jià))；m 是 0 至 6 ；η 是 1 至 5 ；ρ 是 0 至 5 ；q是0，1或2，且各q獨(dú)立地被選擇(且本領(lǐng)域技術(shù)人員將認(rèn)識(shí)到當(dāng)部分-C(R21)q 中的q是0時(shí)，這意味著在該碳上沒有R21取代基，和該-C (R21) q部分是-CH =或-CH2-,即， 當(dāng)部分中的q是0時(shí)在碳上存在合適數(shù)量的H原子以充填所需化合價(jià))；r 是 1 至 3 ；t 是 1 或 2 ；W選自-C (0)-，-S(O)2-,-S(O) _，和-C ( = NR2)-(且在一個(gè)實(shí)例中 W 是-C(O)-)；G 選自直接鍵(即，Rltl 直接結(jié)合至 G3 或 G4)，-C(O)-, -(C = NR2)-, -(C =C(R6)2)-, -CHR3-(例如-CH0H)，C(R4)2, -CF2-, -N(R2)-(且在一個(gè)實(shí)例 中，-NH-)，-0-，-S-, -S (O)t, -CR4 (OH) -，-CR4 (OR4) -，-C = C-，炔基，-(CH2) rN (R2) -，- (CHR4) rN(R2)-，-(C(R4)2)rN(Ra)-, -N(R2) (CH2)r-, _N(R2) (CHR4)r-, _N(R2) (C(R4)2)r-, -(CH2) r-0-，-(CHR4)r-O-, -(C(R4)2)r-O-, -O-(CH2)r-, -O-(CHR4)r-, -O-(C(R4)2)r-, -(CH2) r-0-C(0)-，-(CHR4)r-O-C(O)-, -(C(R4)2)r-O-C(O)-, -C(O) -O-(CH2)r-, -C (0) -0- (CHR4) r-，-C(O)-O-(C(R4)2)r-, -C(O)NR5, -O-C (0)-，-C (0) -0-, -O-C(O)-NR5，-NR5C (0)-, - (CH2) rNR5-C(0)-，-(CHR4)rNR5-C(O)-, -(C(R4)2)rNR5-C (0)-, -C (0) NR5(CH2)r-, -C (0) NR5 (CHR4) r-，-C (0) NR5 (C (R4) 2) r-，-NR5S (0) t-，- (CH2) rNR5S (0) t-，- (CHR4) rNR5S (0)「，_ (C (R4) 2) rNR5S (。) t-，-S(O)tNR5-, -S(O)tNR5(CH2)r-, -S(O)tNR5(CHR4)r-, -S(O)tNR5(C(R4)2)r-, -NR5-C (0)-0-，-NR5-C (0) -NR5, -NR5-S (O)t-NR5, -NR5-C ( = NR2)-NR5，-NR5-C ( = NR2)-0-, -O-C (= NR2) -NR5，-C (R4) = N-O-，-O-N = C (R4) -，-O-C (R4) = N-, -N = C (R4) -0-，- (CH2) 2_3-(即，2 至 3 個(gè)-CH2-基團(tuán))，-(C (R4) 2) 2_3_ (即，存在 2 至 3 個(gè)-(C (R4) 2 基團(tuán))，和-(CHR4) 2_3_ (即， 存在2至3個(gè)-(CHR4)-基團(tuán))，環(huán)烷基(例如C3至Cltl環(huán)烷基)，雜環(huán)烷基(包含1至4個(gè) 獨(dú)立選擇以下的雜原子-0_，-NR2, -S-, -S(O)-JP -S(O)2)；G1 選自(I)-C (R21)q-，其中q是0，此時(shí)該任選的鍵存在(S卩，G1是C)，O-C(R21)q-，其中q是1，此時(shí)該任選的鍵不存在，(3)-CH-，此時(shí)該任選的鍵不存在，和
(4)-N(R2)d_，其中d是0，且該任選的鍵不存在；G2選自直接鍵(即，G3直接結(jié)合至G1，和環(huán)A是五元環(huán))，-C(R21)q, _N(R2) d-，-C(0)-，S(O), S(O)2, -C(N(R2)2)-，和-C( = NR2)-；且條件是(1) 當(dāng)在G1和G2之間的該任選的鍵不存在時(shí)(即，在G1和G2之間存在單鍵)則 G2 并非-C (N (R2)2)-,和(2)當(dāng)在G1和G2之間的該任選的鍵存在時(shí)(即，在G1和G2之間存在雙鍵)，則(a) -C (R21) q基團(tuán)的q是0或1(和當(dāng)q是0時(shí)則在碳上存在H)，和(b)-N(R2)d-基團(tuán)的d是0(且由于在G1和G2之間的雙鍵，因此在N上沒有H)，和(c) G2 并非直接鍵，-C (0) _，-C ( = NR2) -) -，-S (0) 2，或 S (0)-；G3選自⑷-以妒),，其中q是0(即，-C (R21) q是C且不存在用H原子來充填的 化合價(jià))，(b)-CH-(即，q是0且存在用H來充填的化合價(jià))，(C)-C(R21)q，其中q是1，和 (d) -N(R2) d，其中d是0 (且由于在G3和G4之間的雙鍵，在N上沒有H)；且條件為當(dāng)部分G 結(jié)合至G3時(shí)，則G3是碳(即，該基團(tuán)G3是基團(tuán)-C (R21) q，其中q是0且不存在用H原子來充 填的化合價(jià))；G4選自(a) -C (R21) q，其中q是0 ( S卩，該-C (R21) q是C且不存在用H原子來充填的 化合價(jià))，(b)-CH-(即，q是0且存在用H來充填的化合價(jià))，(C)-C(R21)q，其中q是1，和 (d) -N(R2) d，其中d是0 (且由于在G3和G4之間的雙鍵，在N上沒有H)；且條件為當(dāng)部分G 結(jié)合至G4時(shí)，則G4是碳(即，該基團(tuán)G4是基團(tuán)-C (R21) q，其中q是0，不存在用H原子來充填 的化合價(jià))；和條件是該G1，G2, G3，和G4部分的0至2個(gè)是-N(R2)d-且各R2獨(dú)立地被選擇且各d 獨(dú)立地被選擇，和條件是環(huán)(A)不具有三個(gè)連續(xù)的環(huán)氮原子；Ria選自烷基_，烯基_，炔基_，芳基_，芳基烷基_，烷基芳基_，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán) 烷基烷基_，稠合的苯并環(huán)烷基_ (即，苯并稠合的環(huán)烷基_)，稠合的苯并雜環(huán)烷基_ (即，苯 并稠合的雜環(huán)烷基_)，稠合的雜芳基環(huán)烷基_(即，雜芳基稠合的環(huán)烷基_)，稠合的雜芳基 雜環(huán)烷基_(即，雜芳基稠合的雜環(huán)烷基_)，稠合的環(huán)烷基芳基(即，環(huán)烷基(alky)稠合的 芳基_)，稠合的雜環(huán)烷基芳基_ (即，雜環(huán)烷基稠合的芳基_)，稠合的環(huán)烷基雜芳基_ (即， 環(huán)烷基稠合的雜芳基_)，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基_(即，雜環(huán)烷基稠合的雜芳基_)，稠合的 苯并環(huán)烷基烷基_(即，苯并稠合的環(huán)烷基烷基_)，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基_(即，苯并 稠合的雜環(huán)烷基烷基_)，稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基_(即，雜芳基稠合的環(huán)烷基烷基_)， 稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基_(即，雜芳基稠合的雜環(huán)烷基烷基_)，稠合的環(huán)烷基芳基烷 基_ (即，環(huán)烷基(alky)稠合的芳基烷基_)，稠合的雜環(huán)烷基芳基烷基_ (即，雜環(huán)烷基稠合 的芳基烷基_)，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基_ (即，環(huán)烷基稠合的雜芳基烷基_)，稠合的雜環(huán) 烷基雜芳基烷基_ (即，雜環(huán)烷基稠合的雜芳基烷基_)，雜芳基_，雜芳基烷基_，雜環(huán)基_， 雜環(huán)烯基-，和雜環(huán)基烷基-；其中各所述烷基_，烯基_，炔基_，芳基_，芳基烷基_，烷基芳 基_，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基_，稠合的苯并環(huán)烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基，稠合的雜芳 基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基，稠合的環(huán)烷 基雜芳基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基，稠合的苯并環(huán)烷基烷基_，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基_， 稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基_，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基_，稠合的環(huán)烷基芳基烷基_，稠合 的雜環(huán)烷基芳基烷基_，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基_，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基烷基_，雜芳基，雜芳基烷基-，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基和雜環(huán)基烷基-Ria基團(tuán)任選地被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R21 基團(tuán)取代； 各R2獨(dú)立地選自H，-OH, -0-烷基(S卩，烷氧基)，_0_ (鹵基取代的烷基(alky)) (例如，-0-氟烷基)，-NH(R4)，-N(R4)2 (其中各 R4 獨(dú)立地被選擇)，-NH2, -S(O)R4, -S(O) (OR4)，-S (0) 2R4，-S (0) 2 (OR4)，-S (0) NHR4，-S (0) N (R4)2, -S (0) NH2, -S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4)2, -S (0) 2NH2，-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4，-C (0) N(R4)2, -C (0) NH2,-C (0) R4，未取代的芳基，取代的 芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取 代的芳基烷基_，未取代的雜芳基烷基_，取代的雜芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基， 未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳 基，烷基，芳基烷基_，雜芳基烷基_，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基 團(tuán)取代；R3選自:H, -OH,鹵基，-0-烷基(即，烷氧基)，_0_(鹵基取代的烷基(alky))(例 如，-0-氟烷基)，-NH (R4)，-N (R4) 2 (其中各 R4 獨(dú)立地被選擇)，-NH2，-S (R4)，-S (0) R4，-S (0) (OR4)，-S (0) 2R4，-S (0) 2 (OR4)，-S (0) NHR4，-S (0) N (R4)2, -S (0) NH2, -S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4)2, -S (0) 2NH2，-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4，-C (0) N(R4)2, -C (0) NH2,-C (0) R4，未取代的芳基，取代的 芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取 代的芳基烷基_，未取代的雜芳基烷基_，取代的雜芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基， 未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳 基，烷基，芳基烷基_，雜芳基烷基_，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基 團(tuán)取代；各R4獨(dú)立地選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未 取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取代的芳基烷基_，未取代的雜芳基烷基_， 取代的雜芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán) 烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基_，雜芳基烷基_，烯 基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；各R5獨(dú)立地選自H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取 代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取 代的雜芳基和取代的雜芳基；其中所述取代的基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)(例如1至5個(gè))獨(dú)立選 自R2的取代基所取代；各R6獨(dú)立地選自H，鹵基，-CF3, -0-烷基(S卩，烷氧基)，-0-(鹵基取代的 烷基(alky))(例如，-0-氟烷基)，-S(O)R4, -S(O) (0R4)，-S(O)NHR4, -S(0)N(R4)2 (其 中各R4獨(dú)立地被選擇)，-S (0) NH2，-S (0) 2NHR4，-S (0) 2N (R4) 2 (其中各R4獨(dú)立地被選 擇)，-S (0) 2NH2，-C ( = NOR24) R25,和-S (0) 2R24 ；-CN, -C (0) 2R4，-C (0) NHR4, -C (0) N(R4) 2 (其中 各R4獨(dú)立地被選擇)，-C(O)NH2, -C(O)R4,未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取 代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基_，取代的芳基烷基_，未取代 的雜芳基烷基_，取代的雜芳基烷基_，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的 炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基_， 雜芳基烷基_，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；R9選自芳基烷氧基_，雜芳基烷氧基_，芳基烷基氨基_，雜芳基烷基氨基_，芳基，芳基烷基-，雜芳基，雜芳基烷基-，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基-，其中各所述R9芳基烷氧基_，雜芳基烷氧基_，芳基烷基氨基_，雜芳基烷基氨基_，芳基，芳基烷基_，雜芳基，雜 芳基烷基_，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基_任選地被1-5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；Rltl選自芳基_ (例如苯基)，雜芳基_ (例如吡啶基)，環(huán)烷基_，環(huán)烯基，環(huán)烷基 烷基-，雜環(huán)基-，雜環(huán)烯基-，雜環(huán)基烷基_，雜環(huán)基烯基_，稠合的苯并環(huán)烷基_ (即，苯并 稠合的環(huán)烷基_)，稠合的苯并雜環(huán)烷基_(即，苯并稠合的雜環(huán)烷基_)，稠合的雜芳基環(huán) 烷基_(即，雜芳基稠合的環(huán)烷基_)，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基_(即，雜芳基稠合的雜環(huán)烷 基_)，稠合的環(huán)烷基芳基(即，環(huán)烷基(alky)稠合的芳基_)，稠合的雜環(huán)烷基芳基_(即， 雜環(huán)烷基稠合的芳基_)，稠合的環(huán)烷基雜芳基_(即，環(huán)烷基稠合的雜芳基_)，稠合的雜環(huán) 烷基雜芳基_ (即，雜環(huán)烷基稠合的雜芳基_)，
權(quán)利要求
化合物，具有式(I)或其藥學(xué)上可接受的鹽、酯、或溶劑合物，其中R1A，G1，G2，G3，G4，(B)，G，R9，R10，和W獨(dú)立地被選擇；式(I)中的字母(A)和(B)是用以識(shí)別式(I)中存在的環(huán)的參考字母；數(shù)字(1)，(2)，(3)，(4)，和(5)是用以識(shí)別環(huán)(A)的位置的參考數(shù)字；G4是在位置(1)，G3是在位置(2)，G2是在位置(3)，G1是在位置(4)且N是在位置(5)；部分 G R10 R9經(jīng)G結(jié)合至G4或G3，和當(dāng)G結(jié)合至G4時(shí)則G4是 C ，和當(dāng)G結(jié)合至G3時(shí)則G3是 C ；在G1和G2之間的虛線代表任選的鍵；環(huán)(B)是從在位置(5)的N和G1形成的環(huán)，且G1是碳或N，和當(dāng)G1是N時(shí)，在G1和G2之間的任選的鍵不存在；所述環(huán)(B)是4至8元雜環(huán)烷基，雜芳基，或雜環(huán)烯基環(huán)；所述雜環(huán)烷基，雜環(huán)烯基，或雜芳基環(huán)環(huán)(B)，除了環(huán)(A)和環(huán)(B)共有的氮以外，還任選地包括至少一個(gè)選自以下的其它雜原子 NR2， O ， S ， S(O) ，和 S(O)2 ；所述環(huán)(B)任選地被1至6個(gè)獨(dú)立選擇的R21取代基取代；d是0或1；m是0至6；n是1至5；p是0至5；q是0，1或2，且各q獨(dú)立地被選擇；r是1至5；t是1或2W選自 C(O) ， S(O)2 ， S(O) ，和 C(＝NR2) (且在一個(gè)實(shí)例中W是 C(O) )；G選自直接鍵， C(O) ， (C＝NR2) ， (C＝C(R6)2) ， CHR3 (例如 CHOH)，C(R4)2， CF2 ， N(R2) ， O ， S ， S(O)t， CR4(OH) ， CR4(OR4) ， C＝C ，炔基， (CH2)rN(R2) ， (CHR4)rN(R2) ， (C(R4)2)rN(R2) ， N(R2)(CH2)r ， N(R2)(CHR4)r ， N(R2)(C(R4)2)r ， (CH2)r O ， (CHR4)r O ， (C(R4)2)r O ， O (CH2)r ， O (CHR4)r ， O (C(R4)2)r ， (CH2)r O C(O) ， (CHR4)r O C(O) ， (C(R4)2)r O C(O) ， C(O) O (CH2)r ， C(O) O (CHR4)r ， C(O) O (C(R4)2)r ， C(O)NR5， O C(O) ， C(O) O ， O C(O) NR5， NR5C(O) ， (CH2)rNR5 C(O) ， (CHR4)rNR5 C(O) ， (C(R4)2)rNR5 C(O) ， C(O)NR5(CH2)r ， C(O)NR5(CHR4)r ， C(O)NR5(C(R4)2)r ， NR5S(O)t ， (CH2)rNR5S(O)t ， (CHR4)rNR5S(O)t ， (C(R4)2)rNR5S(O)t ， S(O)tNR5， S(O)tNR5(CH2)r ， S(O)tNR5(CHR4)r ， S(O)tNR5(C(R4)2)r ， NR5 C(O) O ， NR5 C(O) NR5， NR5 S(O)t NR5， NR5 C(＝NR2) NR5， NR5 C(＝NR2) O ， O C(＝NR2) NR5， C(R4)＝N O ， O N＝C(R4) ， O C(R4)＝N ， N＝C(R4) O ， (CH2)2 3 ， (C(R4)2)2 3 ，和 (CHR4)2 3 ，環(huán)烷基，雜環(huán)烷基(包含1至4個(gè)獨(dú)立選擇以下的雜原子 O ， NR2， S ， S(O) ，和 S(O)2)；G1選自(1) C(R21)q ，其中q是0，此時(shí)該任選的鍵存在，(2) C(R21)q ，其中q是1，此時(shí)該任選的鍵不存在，(3) CH ，此時(shí)該任選的鍵不存在，和(4) N(R2)d ，其中d是0，且該任選的鍵不存在；G2選自直接鍵， C(R21)q， N(R2)d ， C(O) ，S(O)，S(O)2， C(N(R2)2) ，和 C(＝NR2) ；且條件是(1)當(dāng)在G1和G2之間的該任選的鍵不存在時(shí)，則G2并非 C(N(R2)2) ，和(2)當(dāng)在G1和G2之間的該任選的鍵存在時(shí)，則(a) C(R21)q基團(tuán)的q是0或1(和當(dāng)q是0時(shí)則在碳上存在H)，和(b) N(R2)d 基團(tuán)的d是0；和(c)G2并非直接鍵， C(O) ， C(＝NR2) ) ， S(O)2，或S(O) ；G3選自(a) C(R21)q，其中q是0，(b) CH ，(c) C(R21)q，其中q是1，和(d) N(R2)d，其中d是0；且條件為當(dāng)部分G結(jié)合至G3時(shí)，則G3是碳；G4選自(a) C(R21)q，其中q是0，(b) CH ，(c) C(R21)q，其中q是1，和(d) N(R2)d，其中d是0；且條件為當(dāng)部分G結(jié)合至G4時(shí)，則G4是碳；和條件是該G1，G2，G3，和G4部分的0至2個(gè)是 N(R2)d 且各R2獨(dú)立地被選擇且各d獨(dú)立地被選擇，和條件是環(huán)(A)不具有三個(gè)連續(xù)的環(huán)氮原子；R1A選自烷基 ，烯基 ，炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并環(huán)烷基 ，稠合的苯并雜環(huán)烷基 ，稠合的雜芳基環(huán)烷基 ，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基 ，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基 ，稠合的環(huán)烷基雜芳基 ，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 ，稠合的苯并環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基 ，稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基 ，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基 ，稠合的環(huán)烷基芳基烷基 ，稠合的雜環(huán)烷基芳基烷基 ，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基 ，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基烷基 ，雜芳基 ，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基 ，雜環(huán)烯基 ，和雜環(huán)基烷基 ；其中各所述烷基 ，烯基 ，炔基 ，芳基 ，芳基烷基 ，烷基芳基 ，環(huán)烷基，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并環(huán)烷基，稠合的苯并雜環(huán)烷基，稠合的雜芳基環(huán)烷基，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基，稠合的環(huán)烷基雜芳基，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基，稠合的苯并環(huán)烷基烷基 ，稠合的苯并雜環(huán)烷基烷基 ，稠合的雜芳基環(huán)烷基烷基 ，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基烷基 ，稠合的環(huán)烷基芳基烷基 ，稠合的雜環(huán)烷基芳基烷基 ，稠合的環(huán)烷基雜芳基烷基 ，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基烷基 ，雜芳基，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基和雜環(huán)基烷基 R1A基團(tuán)任選地被1 5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；各R2獨(dú)立地選自H， OH， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；R3選自H， OH，鹵基， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， NH(R4)， N(R4)2， NH2， S(R4)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)2R4， S(O)2(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2， S(O)2NH2， CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；各R4獨(dú)立地選自未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；各R5獨(dú)立地選自H，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，取代的環(huán)烷基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基和取代的雜芳基；其中所述取代的基團(tuán)被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選自R2的取代基所取代；各R6獨(dú)立地選自H，鹵基， CF3， O 烷基， O (鹵基取代的烷基)， S(O)R4， S(O)(OR4)， S(O)NHR4， S(O)N(R4)2(其中各R4獨(dú)立地被選擇)， S(O)NH2， S(O)2NHR4， S(O)2N(R4)2(其中各R4獨(dú)立地被選擇)， S(O)2NH2， C(＝NOR24)R25，和 S(O)2R24； CN， C(O)2R4， C(O)NHR4， C(O)N(R4)2(其中各R4獨(dú)立地被選擇)， C(O)NH2， C(O)R4，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的烷基，取代的烷基，未取代的芳基烷基 ，取代的芳基烷基 ，未取代的雜芳基烷基 ，取代的雜芳基烷基 ，未取代的烯基，取代的烯基，未取代的炔基，取代的炔基，未取代的環(huán)烷基，和取代的環(huán)烷基，其中所述取代的芳基，雜芳基，烷基，芳基烷基 ，雜芳基烷基 ，烯基，炔基和環(huán)烷基基團(tuán)被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；R9選自芳基烷氧基 ，雜芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，雜芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，雜芳基，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基 ，其中各所述R9芳基烷氧基 ，雜芳基烷氧基 ，芳基烷基氨基 ，雜芳基烷基氨基 ，芳基，芳基烷基 ，雜芳基，雜芳基烷基 ，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，和雜環(huán)基烷基 任選地被1 5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；R10選自芳基 ，雜芳基 ，環(huán)烷基 ，環(huán)烯基，環(huán)烷基烷基 ，雜環(huán)基 ，雜環(huán)烯基 ，雜環(huán)基烷基 ，雜環(huán)基烯基 ，稠合的苯并環(huán)烷基 ，稠合的苯并雜環(huán)烷基 ，稠合的雜芳基環(huán)烷基 ，稠合的雜芳基雜環(huán)烷基 ，稠合的環(huán)烷基芳基，稠合的雜環(huán)烷基芳基 ，稠合的環(huán)烷基雜芳基 ，稠合的雜環(huán)烷基雜芳基 ，其中X選自O(shè)， N(R14) 和 S ；和其中各所述R10部分任選地被1 5個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代；或R9和R10被連接到一起形成稠合的三環(huán)系統(tǒng)，其中R9和R10如上所定義和該連接R9和R10的環(huán)是烷基環(huán)，或雜烷基環(huán)，或芳基環(huán)，或雜芳基環(huán)，或烯基環(huán)，或雜烯基環(huán)(例如，該三環(huán)系統(tǒng)由連接與將R3和R4結(jié)合到一起的原子相鄰的原子而形成)；R14選自H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)基，雜環(huán)烯基，雜環(huán)基烷基，雜環(huán)基烯基 ，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基， CN， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16，和 P(O)(OR15)(OR16)；R15A，和R16A獨(dú)立地選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基環(huán)烷基，芳基雜環(huán)基，(R18)n 烷基，(R18)n 環(huán)烷基，(R18)n 環(huán)烷基烷基，(R18)n 雜環(huán)基，(R18)n 雜環(huán)基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 雜芳基和(R18)n 雜芳基烷基；R15，R16和R17獨(dú)立地選自H，烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，芳基環(huán)烷基，芳基雜環(huán)基，(R18)n 烷基，(R18)n 環(huán)烷基，(R18)n 環(huán)烷基烷基，(R18)n 雜環(huán)基，(R18)n 雜環(huán)基烷基，(R18)n 芳基，(R18)n 芳基烷基，(R18)n 雜芳基和(R18)n 雜芳基烷基；各R18獨(dú)立地選自烷基，烯基，炔基，芳基，芳基烷基，芳基烯基，芳基炔基， NO2，鹵基，雜芳基，HO 烷基氧基烷基， CF3， CN，烷基 CN， C(O)R19， C(O)OH， C(O)OR19， C(O)NHR20， C(O)NH2， C(O)NH2 C(O)N(烷基)2， C(O)N(烷基)(芳基)， C(O)N(烷基)(雜芳基)， SR19， S(O)2R20， S(O)NH2， S(O)NH(烷基)， S(O)N(烷基)(烷基)， S(O)NH(芳基)， S(O)2NH2， S(O)2NHR19， S(O)2NH(雜環(huán)基)， S(O)2N(烷基)2， S(O)2N(烷基)(芳基)， OCF3， OH， OR20， O 雜環(huán)基， O 環(huán)烷基烷基， O 雜環(huán)基烷基， NH2， NHR20， N(烷基)2， N(芳基烷基)2， N(芳基烷基) (雜芳基烷基)， NHC(O)R20， NHC(O)NH2， NHC(O)NH(烷基)， NHC(O)N(烷基)(烷基)， N(烷基)C(O)NH(烷基)， N(烷基)C(O)N(烷基)(烷基)， NHS(O)2R20， NHS(O)2NH(烷基)， NHS(O)2N(烷基)(烷基)， N(烷基)S(O)2NH(烷基)和 N(烷基)S(O)2N(烷基)(烷基)；或在相鄰碳上的兩個(gè)R18部分可以連接到一起形成R19選自烷基，環(huán)烷基，芳基，芳基烷基和雜芳基烷基；R20選自烷基，環(huán)烷基，芳基，鹵基取代的芳基，芳基烷基，雜芳基和雜芳基烷基；各R21獨(dú)立地選自烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，＝O，＝N R2，雜環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，鹵基， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， C(O)N(R15)(R16)， SR15， P(O)(CH3)2， SO(＝NR15)R16 ， SF5， OSF5， Si(R15A)3，其中各R15A是獨(dú)立選擇的 S(O)N(R15)(R16)， CH(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 R15； CH2N(R15)(R16)， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， S(O)R15A，＝NOR15， N3， NO2， S(O)2R15A， O N＝C(R4)2(其中各R4獨(dú)立地被選擇)，和 O N＝C(R4)2，其中R4與它們所結(jié)合的碳原子一起形成5至10元環(huán)，所述環(huán)任選地含有1至3個(gè)選自如下的雜原子 O ， S ， S(O) ， S(O)2 ，和 NR2 ；其中各所述烷基，烯基，炔基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，雜環(huán)烷基烷基，芳基，芳基烷基，雜芳基，和雜芳基烷基R21基團(tuán)任選地被1至5個(gè)獨(dú)立選擇的R22基團(tuán)取代；各R22基團(tuán)獨(dú)立地選自烷基，環(huán)烷基，環(huán)烯基，雜環(huán)烷基，芳基，雜芳基，鹵基， CF3， CN， OR15， C(O)R15， C(O)OR15， 烷基 C(O)OR15，C(O)N(R15)(R16)， SR15， S(O)N(R15)(R16)， S(O)2N(R15)(R16)， C(＝NOR15)R16， P(O)(OR15)(OR16)， N(R15)(R16)， 烷基 N(R15)(R16)， N(R15)C(O)R16， CH2 N(R15)C(O)R16， N(R15)S(O)R16A， N(R15)S(O)2R16A， CH2 N(R15)S(O)2R16A， N(R15)S(O)2N(R16)(R17)， N(R15)S(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)N(R16)(R17)， CH2 N(R15)C(O)N(R16)(R17)， N(R15)C(O)OR16， CH2 N(R15)C(O)OR16， N3，＝NOR15， NO2， S(O)R15A和 S(O)2R15A；和條件是當(dāng)W是 (C＝O) ，且G結(jié)合至G4時(shí)，和當(dāng)G1，G2，G3，和G4是相同或不同的 C(R21)q 部分，且G是 CHR3 時(shí)，則R3并非H，鹵基，未取代的芳基，取代的芳基，未取代的雜芳基，取代的雜芳基，未取代的芳基烷基，取代的芳基烷基，未取代的雜芳基烷基，取代的雜芳基烷基，未取代的烷基，取代的烷基，或 O 烷基；和當(dāng)R21結(jié)合至具有其它三個(gè)經(jīng)充填的化合價(jià)的碳時(shí)，則R21并非＝O，＝NR2，或＝NOR15；和當(dāng)G結(jié)合至G4，且G1是C(R21)q基團(tuán)，且所述G1基團(tuán)的碳結(jié)合至環(huán)B中的＝N ，且在G1和G2之間不存在任選的鍵，且G2是N(R2)d，且G3是 C(R21)q 時(shí)，則G并非CHR3；和當(dāng)G結(jié)合至G4，且G1是C(R21)q基團(tuán)，且所述G1基團(tuán)的碳結(jié)合至環(huán)B中的 NR2 ，且在G1和G2之間存在任選的鍵，且G2是N(R2)d，且G3是 C(R21)q 時(shí)，則G并非CHR3；和當(dāng)G結(jié)合至G4，且G1是C(R21)q基團(tuán)，且所述G1基團(tuán)的碳結(jié)合至環(huán)B中的＝N ，且G2是直接鍵，且G3是N時(shí)，則G并非CHR3。FPA00001197325700011.tif,FPA00001197325700051.tif,FPA00001197325700061.tif,FPA00001197325700081.tif
2.權(quán)利要求1的化合物，其中Rltl選自
3.權(quán)利要求2的化合物，其中選自-SF5,-OSF5^-Si(R15a)3的至少一個(gè)基團(tuán)(其中各 R15a獨(dú)立地被選擇)存在于該式(I)的化合物中。
4.權(quán)利要求1的化合物，其中R9選自lgg至13gg。
5.權(quán)利要求2的化合物，其中R9選自lgg至13gg。
6.權(quán)利要求1的化合物，其中該R9-Riq-部分選自lbb至40bb。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria選自
8.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria選自
9.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21部分取代的苯基，其中 至少一個(gè) R21 部分選自-SF5, -OSF5 和-Si (R15a) 3。
10.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21部分取代的苯基，其中 至少一個(gè)R21部分選自-SF5和-OSF5。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
12.權(quán)利要求7的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
13.權(quán)利要求8的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
14.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Rltl選自芳基和被一個(gè)或多個(gè)R21基團(tuán)取代的芳基， 和所述R9基團(tuán)選自雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)R21基團(tuán)取代的雜芳基，其中各R21獨(dú)立地被選擇。
15.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Rltl是被一個(gè)R21基團(tuán)取代的苯基，和所述R9是被一個(gè)R21基團(tuán)取代的咪唑基，其中各R21獨(dú)立地被選擇。
16.權(quán)利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
17.權(quán)利要求1的化合物，其中該R9-Rltl-部分是
18.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria是未取代的芳基或被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R21基 團(tuán)取代的芳基。
19.權(quán)利要求1的化合物，其中Ria是苯基，或Ria是苯基，和所述苯基被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代，或Ria是苯基，和所述苯基被1至3個(gè)R21基團(tuán)取代，且各R21基團(tuán)是相同或不同的鹵基，或Ria是苯基，和所述苯基被三個(gè)R21鹵基基團(tuán)取代，且各R21基團(tuán)是相同或不同的鹵基，或Ria是苯基，和所述苯基被兩個(gè)R21鹵基基團(tuán)取代，且各R21基團(tuán)是相同或不同的鹵基，或Ria是苯基，和所述苯基被一個(gè)R21鹵基基團(tuán)取代，Ria是苯基，和所述苯基被一個(gè)F取代，或Ria是苯基，和所述苯基被兩個(gè)F原子取代，或Ria是苯基，和所述苯基被三個(gè)F原子取代。
20.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Ria選自
21.權(quán)利要求1的化合物，其中所述Rltl選自雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)R21基團(tuán)取代的雜 芳基，和所述R9基團(tuán)選自雜芳基和被一個(gè)或多個(gè)R21基團(tuán)取代的雜芳基，和其中各R21獨(dú)立 地被選擇。
22.權(quán)利要求1的化合物，其中(1)(a)Ria是芳基基團(tuán)，或Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的芳基基團(tuán)，和(b) R10選自芳基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的芳基，和(c) R9選自雜芳基和被一個(gè) 或多個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的雜芳基，或(2)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的苯基，和(b) R10選自 芳基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的芳基，和(c) R9選自雜芳基和被一個(gè)或多個(gè) 獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的雜芳基，或(3)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的苯基，和(b) R10選自 苯基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的苯基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè)或多個(gè) 獨(dú)立選擇的R21基團(tuán)取代的咪唑基，或(4)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3個(gè)獨(dú)立選擇的R21鹵基基團(tuán)取代的苯基，和(b)R1Q 選自苯基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè)或多個(gè)獨(dú)立選擇的烷基基團(tuán)取代的咪唑基基團(tuán)，或(5)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至2個(gè)獨(dú)立選擇的R21鹵基基團(tuán)取代的苯基，和(b)R1Q 選自苯基和被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，其中R15是烷基，和(c) R9選自 咪唑基和被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選擇的烷基基團(tuán)取代的咪唑基，或(6)(a) Ria是苯基，或Ria是被1個(gè)R21鹵基基團(tuán)取代的苯基，和(b) R10選自苯基和被一 個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，其中R15是烷基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè) 或兩個(gè)獨(dú)立選擇的烷基基團(tuán)取代的咪唑基，或(7)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至3個(gè)F取代的苯基，和(b) R10選自苯基和被一個(gè)或兩 個(gè)獨(dú)立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè)或兩個(gè) 獨(dú)立選擇的甲基基團(tuán)取代的咪唑基，或(8)(a) Ria是苯基，或Ria是被1至2個(gè)F取代的苯基，和(b) R10選自苯基和被一個(gè)或兩 個(gè)獨(dú)立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè)或兩個(gè) 獨(dú)立選擇的甲基基團(tuán)取代的咪唑基，(9)(a) Ria是苯基，或Ria是被1個(gè)F取代的苯基，和(b) Rltl選自苯基和被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú) 立選擇的-OR15基團(tuán)取代的苯基，其中R15是甲基，和(c) R9選自咪唑基和被一個(gè)或兩個(gè)獨(dú)立 選擇的甲基基團(tuán)取代的咪唑基，或
23.權(quán)利要求10 的化合物，其中 G 選自-C (O) -，-CH2-, -C (CH3) _，- (CHOH) -，-C (OCH3)-，-C ( = NOCH3)-,-(C = NR2)-,-(C = C (R6) 2) -，-CHR3，-NH-, _0_，-S-, -S (0) -，-S (0) 2_ 和直接鍵。
24.權(quán)利要求11 的化合物，其中 G 選自-C(0)-，-CH2-,-C(CH3)-，-(CH0H)-,-C(OCH3)-，-C ( = NOCH3)-,-(C = NR2)-,-(C = C (R6) 2) -，-CHR3，-NH-, _0_，-S-, -S (0) -，-S (0) 2_ 和直 接鍵，和W是-C(O)-
25.權(quán)利要求1的化合物，選自下式的化合物其中在G1和G2之間的任選的鍵不存在 的(IA)，其中在G1和G2之間的任選的鍵存在的(IA)，其中在G1和G2之間的任選的鍵不存 在的(IB)，其中在G1和G2之間的任選的鍵存在的(IB)，IC至IH，2至9，12至18，20，21，40 至 43，55，2A 至 9A,12A 至 18A,20A,21A,40A 至 43A,55A,2B 至 9B,12B 至 18B,20B,21B,40B 至 43B，55B，2C 至 9C，12C 至 18C，20C，21C，40C 至 43C，55C，6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1， 16. 1,16. 2，18. 1,19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1, 39. 1,41. 1,43. 1,45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1， 65. 1,68. 1,70. 1，El, E2，禾口 E3。
26.權(quán)利要求1的化合物，選自其中在G1和G2之間的任選的鍵不存在的(IA)，其中在 G1和G2之間的任選的鍵存在的(IA)，其中在G1和G2之間的任選的鍵不存在的(IB)，其中 在G1和G2之間的任選的鍵存在的(IB)，和IC至IH0
27.權(quán)利要求1的化合物，選自:2至9，12至18，20，21，40至43，和55。
28.權(quán)利要求1 的化合物，選 S :2AM 9A，12A 至 18A，20A, 21A，40A 至 43A，和 55A。
29.權(quán)利要求1的化合物，選自2B至9B，12B至18B，20B,21B, 40B至43B，和55B。
30.權(quán)利要求1的化合物，選自2C至9C，12C至18C，20C,21C，40C至43C，和55C。
31.權(quán)利要求1 的化合物，選自6. 2,9. 1，10. 1，10. 2，10. 3，14. 1，16. 1，16. 2，18. 1， 19. 1,20. 2,21. 2,23. 2,25. 1,26. 1,27. 1,28. 1,30. 1,36. 1,37. 1,38. 1,39. 1,41. 1,43. 1， 45. 1,46. 1,47. 1,48. 1,49. 1,50. 1,51. 1,52. 1,59. 1,60. 1,61. 1,64. 1,65. 1,68. 1，和 70. 1。
32.權(quán)利要求1的化合物，選自E1，E2JPE3。
33.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是El。
34.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是E2。
35.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是E3。
36.權(quán)利要求1的化合物，為純的且經(jīng)分離的形式。
37.權(quán)利要求32的化合物，為純的且經(jīng)分離的形式。
38.權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
39.權(quán)利要求25的化合物的藥學(xué)上可接受的鹽。
40.權(quán)利要求1的化合物的溶劑合物。
41.權(quán)利要求25的化合物的溶劑合物。
42.權(quán)利要求1的化合物的藥學(xué)上可接受的酯。
43.權(quán)利要求25的化合物的藥學(xué)上可接受的酯。
44.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
45.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求25的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體。
46.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，和 和有效量的一種或多種其它的藥學(xué)活性藥物，該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏 病的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)(例如，淀粉樣蛋白β蛋白質(zhì))于神經(jīng)系統(tǒng)組織 中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經(jīng)退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的藥物。
47.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求25的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，和 和有效量的一種或多種其它的藥學(xué)活性藥物，該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏 病的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)(例如，淀粉樣蛋白β蛋白質(zhì))于神經(jīng)系統(tǒng)組織 中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經(jīng)退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分 泌酶的藥物。
48.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求1的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，和 有效量的一種或多種BACE抑制劑。
49.藥學(xué)組合物，包括治療有效量的權(quán)利要求25的化合物，和藥學(xué)上可接受的載體，和 有效量的一種或多種BACE抑制劑。
50.藥學(xué)組合物(1)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，或(2)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和有效量的一種或多種其它的藥學(xué)活性藥物， 該藥物選自(a)可用于治療阿爾茨海默氏病的藥物，(b)可用抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)(例 如，淀粉樣蛋白β蛋白質(zhì))于神經(jīng)系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積的藥物，(c)可用于治療神經(jīng) 退化性疾病的藥物，及(d)可用于抑制Y-分泌酶的藥物，或(3)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑，(4)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(5)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載 體，和有效量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，或(6)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑 合物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿 拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非 甾體抗發(fā)炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗-淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁 乙酰膽堿受體激動(dòng)劑；CB 1受體反向激動(dòng)劑或CB 1受體拮抗劑；抗生素；生長(zhǎng)激素促分泌劑；組胺H3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE4抑制劑；GABAa反向激動(dòng)劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制 劑；糖元合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進(jìn)劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制 劑，或 (7)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載 體，和有效量的一種或多種BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、膽堿酯酶抑制劑；γ分泌酶抑制 劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留體抗發(fā)炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體 拮抗劑；抗_淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁乙酰膽堿受體激動(dòng)劑；CB 1受體反向激動(dòng) 劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長(zhǎng)激素促分泌劑；組胺Η3拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE4抑制 劑；GABAa反向激動(dòng)劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制劑；糖元合成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活 性的促進(jìn)劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，或(8)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽，溶劑合 物，或酯，和至少一種藥學(xué)上可接受的載體，和有效量的多奈哌齊鹽酸鹽，或(9)包括治療有效量的至少一種權(quán)利要求1的化合物，和至少一種藥學(xué)上可接受的載 體，和有效量的多奈哌齊鹽酸鹽。
51.調(diào)節(jié)Y-分泌酶的方法，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要 此治療的患者。
52.治療一種或多種神經(jīng)退化性疾病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求 1的化合物至需要該治療的患者。
53.抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)于神經(jīng)系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積的方法，包括給藥有效量 的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要該治療的患者。
54.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物 至需要該治療的患者。
55.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求25的化合物 至需要該治療的患者。
56.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物至需要該治 療的患者。
57.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求25的化合物至需要該治 療的患者。
58.如下的方法(a)調(diào)節(jié)Y-分泌酶，(b)治療一種或多種神經(jīng)退化性疾病，(c)抑制 淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)于神經(jīng)系統(tǒng)組織中、上或周圍沉積，或(d)治療阿爾茨海默氏病，包括給 藥(1)有效量的權(quán)利要求1的化合物，和(2)有效量的一種或多種選自以下的其它藥學(xué)活性成分BACE抑制劑、毒蕈堿拮抗劑、 膽堿酯酶抑制劑；Y分泌酶抑制劑；Y分泌酶調(diào)節(jié)劑；HMG-CoA還原酶抑制劑；非留體抗發(fā) 炎劑；N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑；抗_淀粉樣蛋白抗體；維生素E ；尼古丁乙酰膽堿 受體激動(dòng)劑；CBl受體反向激動(dòng)劑或CBl受體拮抗劑；抗生素；生長(zhǎng)激素促分泌劑；組胺H3 拮抗劑；AMPA激動(dòng)劑；PDE4抑制劑；GABAa反向激動(dòng)劑；淀粉樣蛋白凝集的抑制劑；糖元合 成酶激酶β抑制劑；α分泌酶活性的促進(jìn)劑；PDE-IO抑制劑和膽固醇吸收抑制劑，至需要 此治療的患者。
59.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，和有效量的 一種或多種選自Αβ抗體抑制劑、Y分泌酶抑制劑和β分泌酶抑制劑的化合物至需要此 治療的患者。
60.治療阿爾茨海默氏病的方法，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，和有效量的 一種或多種BACE抑制劑，至需要此治療的患者。
61.如下的方法(1)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種或多種膽堿酯酶，至需要該治療的患者，或(2)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的多奈哌齊鹽酸鹽，至需要該治療的患者，或(3)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的一種 或多種膽堿酯酶，至需要該治療的患者，或(4)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的多奈 哌齊鹽酸鹽，至需要該治療的患者，或(5)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的(利凡斯的明，至需要此治療的患者，或(6)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的他克林，至需要此治療的患者，或(7)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的τ激酶抑制劑，至需要此治療的患者，或(8)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種或多種選自GSK3i3抑制劑、cdk5抑制劑、ERK抑制劑的τ激酶抑制劑，至需要 此治療的患者，或(9)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有 效量的一種抗-A β疫苗，至需要此治療的患者，或(10)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種APP配體，至需要此治療的患者，或(11)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種將胰島素降解酶和/或腦啡肽酶調(diào)高的試劑，至需要此治療的患者， 或(12)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種降膽固醇劑，至需要此治療的患者，或(13)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種選自阿伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀、美伐他汀、匹伐他汀、普伐他汀、 羅蘇伐他汀、辛伐他汀和依澤替米貝的降膽固醇劑，至需要此治療的患者，或(14)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種貝特類，至需要此治療的患者，或(15)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種選自氯貝特、氯貝胺、依托貝特及氯貝酸鋁的貝特類，至需要此治療的患者，或 (16)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種LXR激動(dòng)劑，至需要此治療的患者，或(17)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種LRP模擬劑，至需要此治療的患者，或(18)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(19)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種煙堿受體激動(dòng)劑，至需要此治療的患者，或(20)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種H3受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(21)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種組蛋白脫乙酰酶抑制劑，至需要此治療的患者，或(22)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種hsp90抑制劑，至需要此治療的患者，或(23)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種ml毒蕈堿型受體激動(dòng)劑，至需要此治療的患者，或(24)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種5-HT6受體拮抗劑mGluRl或mGluR5正變構(gòu)調(diào)節(jié)劑或激動(dòng)劑，至需要 此治療的患者，或(25)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種mGluR2/3拮抗劑，至需要此治療的患者，或(26)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種可減輕神經(jīng)發(fā)炎的抗發(fā)炎劑，至需要此治療的患者，或(27)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種前列腺素EP2受體拮抗劑，至需要此治療的患者，或(28)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種PAI-I抑制劑，至需要此治療的患者，或(29)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的一種或多種可誘發(fā)A β排出的試劑，至需要此治療的患者，或(30)治療阿爾茨海默氏病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合 有效量的凝溶膠蛋白，至需要此治療的患者，或(31)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治療 的患者，或(32)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物至需要治療的患者，或(33)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效 量的一種或多種膽堿酯酶抑制劑，至需要治療的患者。(34)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效 量的多奈哌齊鹽酸鹽，至需要治療的患者，或(35)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的一種或 多種膽堿酯酶抑制劑，至需要治療的患者。(37)治療唐氏綜合征，包括給藥有效量的權(quán)利要求1的化合物，聯(lián)合有效量的多奈哌 齊鹽酸鹽，至需要治療的患者，或(38)治療輕度認(rèn)知受損，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治 療的患者，或(39)治療青光眼，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治療的患 者，或 (40)治療腦部淀粉樣蛋白血管病，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物 至需要治療的患者，或(41)治療中風(fēng)，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治療的患 者，或(42)本發(fā)明還提供治療癡呆的方法，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合 物至需要治療的患者，或(43)治療小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞增生，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至 需要治療的患者，或(44)治療腦部發(fā)炎，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治療的 患者，或(45)治療嗅覺功能損失，包括給藥有效量的一種或多種權(quán)利要求1的化合物至需要治 療的患者。
62.試劑盒，其包含位于分開的容器中以單一包裝形式組合使用的藥學(xué)組合物，其中一 個(gè)容器包含在藥學(xué)上可接受的載體中的有效量的權(quán)利要求1的化合物，且另一個(gè)容器包含 有效量的另一種藥學(xué)活性成分，權(quán)利要求1的化合物與其它藥學(xué)活性成分的組合量是有效 用于(a)治療阿爾茨海默氏病，或(b)抑制淀粉樣蛋白蛋白質(zhì)于神經(jīng)系統(tǒng)組織中、上或周 圍沉積，或(c)治療神經(jīng)退化性疾病，或(d)調(diào)節(jié)Y-分泌酶的活性。
全文摘要
本發(fā)明提供了新的化合物，其為γ分泌酶的調(diào)節(jié)劑。該化合物具有式(I)還公開了調(diào)節(jié)γ分泌酶活性的方法和使用該式(I)的化合物治療阿爾茨海默氏病的方法。
文檔編號(hào)A61P25/00GK101970433SQ200880126565
公開日2011年2月9日 申請(qǐng)日期2008年12月9日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月11日
發(fā)明者A·帕拉尼, R·G·阿斯拉尼安, X·黃 申請(qǐng)人:先靈公司