專利名稱：：1,28-二羥基-齊墩果烷-2,12-二烯為活性成分的凝膠的制作方法
技術領域：
：本發(fā)明設計一種五環(huán)三萜類化合物在制備治療皮膚病藥物中的應用。
背景技術：
：五環(huán)三萜類化合物如齊墩果酸(Oleanolicacid，OA)，是一種天然產物化學成分，以游離或結合成苷的形式廣泛存在于白花蛇舌草、山楂、丁香、大棗、女貞子、枇杷葉、橡木、夏枯草等植物中自20世紀70年代該藥首次用于治療肝炎以來，研究者們不斷發(fā)現(xiàn)其新的藥理作用，并進行了深入研究使其在臨床上得到廣泛應用。田麗婷等(齊墩果酸的藥理作用研究概況，中國中藥雜志，2002.12;884-885)公開了齊墩果酸在藥理學上的各種用途，主要有護肝、解肝毒作用，降糖、降脂作用，抗病毒作用，抗過敏、抗炎作用，以及抗癌，抗突變作用。中國專利申請CN200710194191.X公開了一種對齊墩果酸進行了結構改造的1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(1)，并公開了該化合物對二甲苯致小鼠耳腫脹模型有抑制作用，但在該申請中并未公開化合物(I)對二甲苯致小鼠耳腫脹模型的具體治療效果，也未公開其在治療具體疾病時的應用。
發(fā)明內容在研究中我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)在治療人或哺乳動物皮膚疾病，特別是對皮膚炎癥時有特別的效果本發(fā)明還提供了一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)和一種或幾種適用于凝膠劑的輔料。所述凝膠組合物中l(wèi)，28-二羥基-齊墩果垸-2，12-二烯(I)的含量為0.01%2%，優(yōu)選為0.05%0.5%。所述的凝膠組合物的輔料包括但不僅限于卡波姆、表面活性劑、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、pH調節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。所述的凝膠組合物還可以含有作為附加劑的抗氧化劑、防腐劑中的一種或幾種。所述的水優(yōu)選蒸餾水所述的抗氧化劑的優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽、抗壞血酸、a—生育酚和2，6-二叔丁基對甲酚(BHT)、焦亞硫酸鈉，優(yōu)選乙二胺四乙酸(EDTA)和/或其堿金屬鹽和/或a—生育酚，所述的抗氧化劑的用量優(yōu)選為0.05%0.3%。所述的抗菌防腐劑可以包括但不僅限于苯甲酸、苯甲醇、對羥基苯甲酸酯(尼泊金)，包括尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯中的一種或幾種，，所述的抗菌防腐劑用量優(yōu)選為0.010.2%。所述的pH緩沖劑可以包括磷酸/磷酸鹽緩沖劑、醋酸/醋酸鹽緩沖劑、擰檬酸/擰檬酸鹽緩沖劑、硼酸/硼酸鹽緩沖劑，優(yōu)選pI^47的磷酸/磷酸鹽或擰檬酸/擰檬酸鹽緩沖劑。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。所述的保濕劑用量優(yōu)選4%10%。所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為藥物組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%。所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為藥物組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%所述溶劑選自水和/或有機溶劑，所述有機溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF、DMSO中的一種或幾種。以能將處方量的卡波姆或纖維素衍生物溶解的最小量為準。所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4%10%所述的表面活性劑優(yōu)選聚山梨酯80，用量為0.21.5%所述凝膠劑可以采用以下方法配制取處方量的1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)溶于有機溶劑，加熱溶解，再加入處方量的纖維素衍生物或卡波姆類或，攪拌，勻化。與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明提供了以1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)為活性成分的皮膚藥物組合物的的技術方案，并通過藥理實驗確定了含有化合物(I)的組合物在治療皮膚炎癥時的可用的化合物(I)的濃度，從而提供了一種具有良好的治療效果治療皮膚炎癥的抗炎藥物組合物。并且提供了化合物(I)在制備治療皮膚疾病藥物中的應用。此外，由于化合物(I)并非皮質激素，在實現(xiàn)抗炎的同時，沒有常見的皮質激素制劑的副作用，如局部毛細血管擴張。皮膚變薄以及通過透皮吸收引起的全身性副作用。具體實施例方式實施例1凝膠劑的制備1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)lg，溶于乙醇中卡波普9402g乙醇10g甘油50g聚山梨酯802g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補足余量的水攪勻即得透明凝膠。實施例2凝膠劑的制備1，28-二羥基-齊墩果垸-2，12-二烯(I)2g，溶于乙醇中卡波普9345g乙醇20g甘油50g聚山梨酯805g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補足余量的水攪勻即得透明凝膠。實施例3凝膠劑的制備1,28-二羥基-齊墩果垸-2，12-二烯(I)5g，溶于乙醇中卡波普94010g乙醇50g甘油50g聚山梨酯8010g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補足余量的水攪勻即得透明凝膠。實施例4凝膠劑的制備1，28-二羥基-齊墩果垸-2，12-二烯(I)10g，溶于乙醇中卡波普94015g乙醇60g甘油50g聚山梨酯8015g羥苯乙酯lg氫氧化鈉4g蒸餾水加至1000g將卡波普與聚山梨酯80及300ml蒸餾水混合，氫氧化鈉溶于100ml水后加入上液攪勻，再將羥苯乙酯及化合物(I)溶于乙醇后逐漸加入攪勻，補足余量的水攪勻即得透明凝膠。藥理實施例1對二甲苯所致小鼠耳廓腫脹的治療耳廓腫脹模型的建立在小鼠右耳正反兩面用微量進樣器各滴加10Ul二甲苯致炎實驗動物分組與給藥雄性昆明種小鼠80只，體重24-26g，每組10只，共分8組。致炎后30min給藥，于給藥后2小時脫頸椎處死動物。用直徑9mm的打孔器將雙耳同一部位的耳片取下，精確稱重以左右耳片重量差為腫脹度，以如下公式計算腫脹抑制率腫脹抑制率=(1-腫脹度/對照組1腫脹度重量)X100%。實驗組給藥分別按照實施例1、2的方法，配制不同化合物(I)含量的乳膏或凝膠。陽性對照組致炎后進給予實施例1中凝膠，相對對照組2的腫脹抑制率進行t檢驗。動物分組與給藥、與腫脹抑制情況見下表組別應用藥品藥品濃度%腫脹度(mg)腫脹抑制率％P對照組1陽性對照08.4±2.4*對照組2醋酸地塞米松乳膏0.054.8±2.042.9試驗組1實施例40.12.9±1.566.7*P<0.01<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>從表中數(shù)據(jù)可以看出，本發(fā)明實施例提供的藥物組合物，在抑制小鼠因對二甲苯致炎而引起的耳腫脹時具有顯著的效果，與現(xiàn)有的0.05%醋酸地塞米松乳膏相比，0.02%濃度的實施例3凝膠與其抗炎效果基本相當。而實施例3、4的治療效果都要顯著好于0.05%醋酸地塞米松乳膏。權利要求1、一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)和一種或幾種適用于凝膠劑的輔料。2、如權利要求2所述的凝膠組合物，其特征是所述的凝膠組合物1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)的含量為0.01%2%。3、如權利要求2所述的凝膠組合物，所述的輔料包括但不僅限于卡波姆、纖維素衍生物、保濕劑、溶劑、防腐劑、表面活性劑、pH調節(jié)劑中的一種或幾種，以及余量的水。4、如權利要求2所述的凝膠組合物，所述卡波姆選自卡波姆934，卡波姆940，卡波姆941中的一種，所述卡波姆用量為凝膠組合物的0.2%2%，優(yōu)選0.5%1.5%。5、如權利要求2所述的凝膠組合物，所述纖維素衍生物包括但不僅限于羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾種，所述纖維素衍生物的用量為凝膠組合物的優(yōu)選0.5%1.5%6、如權利要求2所述的凝膠組合物，所述溶劑選自水和/或有機溶劑，所述有機溶劑優(yōu)選乙醇、丙二醇、DMF、DMSO中的一種或幾種。7、如權利要求2所述的凝膠組合物，所述的保濕劑包括但不僅限于丙三醇、丙二醇、山梨醇。用量為4%10%。全文摘要1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯為活性成分的凝膠，提供了一種凝膠組合物，其特征是含有作為活性成分的1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯(I)和一種或幾種適用于凝膠的輔料，所述的凝膠組合物中1，28-二羥基-齊墩果烷-2，12-二烯的含量為0.01％～2％。文檔編號A61K9/00GK101536975SQ20091006846公開日2009年9月23日申請日期2009年4月14日優(yōu)先權日2009年4月14日發(fā)明者劉冬東申請人:劉冬東