專利名稱：不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于制藥領(lǐng)域，特別涉及不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液及其制 備方法。
背景技術(shù)：
珍珠明目滴眼液主要用于視力疲勞和慢性結(jié)膜炎等癥狀，也用于改善眼 脹、眼癢等癥。已上市的珍珠明目滴眼液均含有抑菌劑，為多劑量包裝，多 次重復(fù)使用。制劑一旦開封后，容易在使用和保存過程中被淚液及空氣中的 微生物污染，進(jìn)而產(chǎn)生安全性隱患。為了防止眼用制劑在開封后重復(fù)使用過
程中被-微生物二次污染，眼用制劑中都添加了抑菌劑(preservative),《中 國醫(yī)院制劑規(guī)范》中幾乎所有的滴眼劑處方中都使用了抑菌劑。抑菌劑又稱 防腐劑或保存劑，是指抑制病原微生物生長與繁殖的化學(xué)藥品，其在藥學(xué)實(shí) 踐中的首要應(yīng)用就是防止藥品的微生物污染。
抑菌劑雖然在防止微生物污染方面有 一 定的積極意義，但抑菌劑的不良 反應(yīng)也逐步被人們所認(rèn)識。據(jù)報(bào)道抑菌劑的存在對眼部的表面細(xì)胞會產(chǎn)生刺 激性(參考文獻(xiàn)劉愛明，李偉，王本敏，"眼用制劑中抑菌劑的眼表損害，， 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2002， 22(6)， 371-373 )。滴眼液中抑菌劑成分可直接 影響淚液的成分，改變眼球表面的微環(huán)境，使原本緊密連接的上皮細(xì)胞結(jié)構(gòu) 損害，嚴(yán)重者出現(xiàn)角膜上皮脫落、缺損、上皮糜爛，可發(fā)生角膜潰瘍，甚至 角膜溶解、穿孔、失明。由抑菌劑濫用引發(fā)的問題越來越受到關(guān)注(參考文 獻(xiàn)寧黎麗，"眼用制劑研發(fā)過程中應(yīng)關(guān)注抑菌劑的合理使用和質(zhì)量控制" 中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，2007， 42(23)， 1836-1838)。尤其對于需要經(jīng)常使用的 滴眼液，其潛在的危險(xiǎn)性更大。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液及 其制備方法，它能避免在使用滴眼液過程中微生物的二次污染，同時(shí)也能避 免現(xiàn)有技術(shù)中抑菌劑對眼睛引起的毒副作用和潛在風(fēng)險(xiǎn)。
為解決現(xiàn)有技術(shù)中的問題，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實(shí)現(xiàn) 本發(fā)明不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，它包括以下組分 珍珠液 18.0 ~ 22.0 mL
冰片 0.9 ~ 1.1 g
等滲劑 0.1~50g 加注射用水定容至1000 mL 所述珍珠液和冰片為珍珠明目滴眼液的藥用活性成分。 所述珍珠液，可按照現(xiàn)有生產(chǎn)"珍珠明目滴眼液"中珍珠液的生產(chǎn)方法 制備；也可參照文獻(xiàn)方法制備(如參考文獻(xiàn)鄭樑元，陳堅(jiān)，"珍珠明目滴 眼液及其制備方法"中國專利申請?zhí)?00410067013.7)。
所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、 硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
等滲劑的作用是為了使滴眼液的滲透壓與淚液的滲透壓相等或接近，以 減少滴眼液的刺激性，提高藥效。
所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，它還包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、 增稠劑、增溶劑中的一種或幾種組配 所述pH調(diào)節(jié)劑為0.1~50g 所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g 所述增稠劑為0.01 ~ 10g 所述增溶劑為1.0~10g 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配。
pH調(diào)節(jié)劑的作用是為了使滴眼液的酸堿度與淚液的酸堿度相等或接 近，以減少滴眼液的刺激性，并使藥物穩(wěn)定，提高藥效。所述的不含抑菌劑
的珍珠明目滴眼液pH范圍為4.5 ~ 7.0。
所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na，依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配。
穩(wěn)定劑的作用是為了增加滴眼液的穩(wěn)定性，提高藥效。
所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、 殼聚糖、p環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。
增稠劑可延長藥物在眼內(nèi)停留的時(shí)間，同時(shí)可減少對眼的刺激性，提高 藥效。
所述增溶劑為乙醇、吐溫、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一種或多種復(fù)配。
增溶劑的作用是增加冰片在水中的溶解度。
所述的不含抑菌劑的i余珠明目滴眼液的制備方法，它包括以下步驟 a.精密量取珍珠液18.0 ~ 22.0 mL、精密稱取冰片0.9 ~ 1.1 g、等滲劑 0.1~50g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、穩(wěn)定劑0.01 5g、增溶劑1.0 ~ 10.0 g，加 入注射用水總量的1/5~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.5-7.0,用注射用水定容至1000 mL,得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)022 045nm^t孔濾膜過濾1
至5次。
c. 藥液檢測合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包裝容器中，封 口，即得成品。上述方法稱為無菌操作灌裝工藝。
在上述步驟b過程中也可首先使用0.45 ^m^效孔濾膜過濾，使澄明度合 格后，再使用0.22pm微孔濾膜過濾，也可根據(jù)實(shí)際生產(chǎn)情況適當(dāng)增加過濾 次數(shù)。本發(fā)明所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液應(yīng)符合《中國藥典》對滴 眼液項(xiàng)下的要求。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液的制備方法，它包括以下 步驟
a. 精密量取珍珠液18.0 ~ 22.0 mL、精密稱取冰片0.9 ~ 1.1 g、等滲劑 0.1~50g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、穩(wěn)定劑0.01 5g、增溶劑1.0 ~ 10.0 g,加 入注射用水總量的1/5~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.5-7.0,用 注射用水定容至1000mL,得藥液。
b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 ~ 0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次。
c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌。
d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。上述方法稱熱壓滅菌工藝。
在步驟c中，應(yīng)按照《中國藥典》滅菌方法所要求的條件，保證無菌水 平不得高于1(T6，即無菌水平不得高于百萬分之一，F(xiàn)o值大于8。
優(yōu)選的，所述不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液釆用單劑量獨(dú)立包裝(或稱 小劑量獨(dú)立包裝)，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1~5.0毫升 /支。滴眼液成品通常釆用一次性單劑量的塑料獨(dú)立包裝。
優(yōu)選的，所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，采用單劑量獨(dú)立包裝的
藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
滴眼液成品應(yīng)符合《中國藥典》對滴眼液項(xiàng)下的要求，并應(yīng)符合國家對 珍珠明目滴眼液的其它相關(guān)質(zhì)量要求。
每個(gè)單劑量獨(dú)立小包裝在每次使用完后，不再重復(fù)使用。生產(chǎn)時(shí)可制成 一組或多組單劑量滴眼液成品。
本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比所具有的有益效果為
一、 本發(fā)明的滴眼液不含抑菌劑，避免了由于抑菌劑引起的潛在危險(xiǎn)和 對眼睛的毒副作用，使用本發(fā)明產(chǎn)品更加安全、可靠。
二、 本發(fā)明采用無菌操作灌裝工藝生產(chǎn)或滅菌工藝生產(chǎn)，保證了產(chǎn)品的 無菌要求。
三、 本發(fā)明采用單劑量獨(dú)立包裝， 一次性使用后棄去，藥液不可能被二 次污染，其它單劑量獨(dú)立包裝的完整性不受影響。
四、 本發(fā)明產(chǎn)品不含抑菌劑，節(jié)省了多劑量包裝必須添加抑菌劑等輔料 的成本費(fèi)用。
具體實(shí)施例方式
以下通過具體實(shí)施例對本發(fā)明作進(jìn)一步的說明。 實(shí)施例一 處方
珍珠液 20 mL
冰片 1.0 g
氯化鈉 8.9 g
95%乙醇 5mL加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密量取20 mL珍珠液、精密稱取8.9 g氯化鈉，力。200 mL注射用 水溶解；將l.Og水片溶于5mL95。/。乙醇，加入上述溶液中，攪拌均勻后， 用注射用水定容至lOOOmL，得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再經(jīng)0.22 ^im 樣i孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例二 處方
珍珠液 20 mL
冰片 1.0 g
磷酸二氫鈉 7.24 g
磷酸氫二鈉 0.94 g
氯化鈉 4.5 g
95%乙醇 5mL
加注射用水定容至lOOOmL
其制備方法
a. 精密量取20mL珍珠液、精密稱取7.24 g磷酸二氫鈉、0.94g磷酸氫 二鈉、4.5 g氯化鈉，加200 mL注射用水溶解；將1.0 g水片溶于5 mL95% 乙醇，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000 mL，得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過濾1次，再經(jīng)0.22 nm微 孔濾膜過濾1次。c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于12rC下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.5 mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例三 處方
珍珠液 20 mL
冰片 1.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.6 g
甘油 5.8 g
玻璃酸鈉 1.0 g
95%乙醇 5mL
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密量取20mL珍珠液、精密稱取12.0g硼酸、0.6g硼砂、5.8 g甘 油、l.Og玻璃酸鈉，加200mL注射用水溶解；將1.0 g冰片溶于5 mL95% 乙醇，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL，得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 (im微孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再經(jīng)0.22 (nm 微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.6mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例四 處方
珍珠液 20 mL水片 1.0 g
磷酸二氬鈉 5.6 g
磷酸氫二鈉 2.8 g
甘油 13.5 g
亞碌u酸氫鈉 1.0 g
乙二胺四乙酸二鈉 0.1 g
95%乙醇 5mL
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密1.0 g水片溶于5 mL95o/。乙醇，力口 200 mL注射用水溶解；精密 量取20mL珍珠液、精密稱取5.6g磷酸二氫鈉、2.8g磷酸氫二鈉、13.5 g 甘油、l.Og亞石危酸氬鈉、0.1 g乙二胺四乙酸二鈉，加入上述溶液中，攪拌 均勻后，用注射用水定容至lOOOmL,得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 [xm孩史孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再經(jīng)0.22 微孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝1.0mL上述藥液至2mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例五 處方
珍珠液 20 mL
冰片 1.0 g
硼酸 12.0 g
硼砂 0.6 g
氯化鈉 2.0 g玻璃酸鈉
95%乙醇
! 5 g 5 mL
加注射用水定容至1000 mL
其制備方法
a. 精密稱取1.5 g玻璃酸鈉，加入300 mL注射用水使之溶解，恒溫50 ~ 70 。C攪拌14小時(shí)使其達(dá)到充分的溶脹，冷卻，得溶液1備用；精密稱取1.0 g冰片溶于5 mL95%乙醇，力。200 mL注射用水溶解，精密量取20 mL珍珠 液、精密稱取12.0g硼酸、0.6g硼砂、2.0g氯化鈉，加入到冰片溶液中， 攪拌均勻，得溶液2備用；將溶液1和溶液2進(jìn)行混合，攪拌均勻后，用注 射用水定容至lOOOmL,得藥液。
b. 上述藥液經(jīng)0.45 j^nU鼓孔濾膜過濾1次，在百級環(huán)境下，再經(jīng)0.22 jim 樣支孔濾膜過濾2次。
c. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.4mL上述藥液至lmL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
實(shí)施例六 處方
珍珠液 冰片
^疇酸二氬鈉 》粦酸氬二鈉 甘油 95%乙醇
20 mL 1.0 g
1.89 g 13.0 g 5 mL
加注射用水定容至1000 mL
13其制備方法
a. 精密稱取1.0 g水片溶于5 mL95。/o乙醇，加200 mL注射用水溶解， 精密量取20mL珍珠液、精密稱取6.43g磷酸二氫鈉、1.89g磷酸氫二鈉、 13.0g甘油，加入上述溶液中，攪拌均勻后，用注射用水定容至1000mL， 得藥液。
b. 將上述配制的藥液，經(jīng)0.45 pm微孔濾膜過濾1次，再經(jīng)0.22 iim微 孔濾膜過濾1次。
c. 過濾后的藥液，采用熱壓滅菌法，于121。C下滅菌8分鐘，冷卻。
d. 藥液檢驗(yàn)合格后，在百級環(huán)境下，灌裝0.8mL上述藥液至1 mL單劑 量包裝塑料容器中，封口，即得成品。
本發(fā)明實(shí)施例中處方均以1000mL為例，實(shí)際工業(yè)生產(chǎn)中可參考處方 比例相應(yīng)增加配制量。
1權(quán)利要求
1、不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，其特征是它包含以下組分珍珠液 18.0～22.0mL冰片 0.9～1.1g等滲劑 0.1～50g加注射用水定容至1000mL所述等滲劑為氯化鈉、氯化鉀、硼酸、硼砂、硫酸鈉、硫酸鉀、硝酸鈉、硝酸鉀、醋酸鈉、甘露醇、甘油、丙二醇、葡萄糖中的一種或多種復(fù)配。
2、 如權(quán)利要求1所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，其特征是它還 包括pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑、增溶劑中的一種或幾種組配所述pH調(diào)節(jié)劑為0.1~50g所述穩(wěn)定劑為0.01 ~5g所述增稠劑為0.01 ~ 10 g所述增溶劑為1.0~10g 所述pH調(diào)節(jié)劑為磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、 硼酸、硼砂、醋酸、醋酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、酒石酸、酒石酸鈉、碳酸 鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氬氧化鉀、鹽酸、磷酸中的 一種或多種復(fù)配；所述穩(wěn)定劑為亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硝酸鈉、硫代硫 酸鈉、抗壞血酸(維生素C)、硫脲、抗壞血酸硬脂酸酯、二丁基曱酚、半 胱氨酸、生育酚乙酸酯、二氯異氰、乙二胺四乙酸二鈉(EDTA-2Na,依地 酸二鈉)、乙二胺四乙酸鈣鈉、二巰基丙醇、甘油、甘露醇、丁基化羥基苯 曱醚中的一種或多種復(fù)配；所述增稠劑為透明質(zhì)酸鈉、硫酸軟骨素、曱基纖維素、羥曱基纖維素、 羥丙曱基纖維素、羥丙乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、殼聚糖、P環(huán)糊精、卡波姆、氨基葡萄糖多聚體、甘油、丙二醇、聚乙二醇、 聚乙烯醇中的一種或多種復(fù)配。所述增溶劑為乙醇、吐溫、甘油、丙二醇、聚乙二醇。
3、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密量取珍珠液18.0 ~ 22.0 mL、精密稱取水片0.9 ~ 1.1 g、等滲劑 0.1~50g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、穩(wěn)定劑0.01 5g、增溶劑1.0 ~ 10.0 g，加 入注射用水總量的1/5~ 1/4溶解,攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.5-7.0,用 注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22 0.45nm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 檢驗(yàn)步驟b所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
4、 如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液的 制備方法，其特征是它包括以下步驟a. 精密量取珍珠液18.0 ~ 22.0 mL、精密稱取冰片0.9 ~ 1.1 g、等滲劑 0.1-50g、 pH調(diào)節(jié)劑0.1 ~50g、穩(wěn)定劑0.01 — 5g、增溶劑1.0 ~ 10.0 g,加 入注射用水總量的1/5~ 1/4溶解，攪拌混合，調(diào)pH范圍為4.5-7.0，用 注射用水定容至1000mL,得藥液；b. 在百級環(huán)境下，將步驟a所得藥液經(jīng)0.22-0.45 pm微孔濾膜過濾1 至5次；c. 將步驟b所得藥液熱壓滅菌；d. 檢驗(yàn)步驟c所得藥液，合格后，在百級環(huán)境下，灌裝藥液至單劑量包 裝容器中，封口，即得成品。
5、 如權(quán)利要求1或2所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，其特征是:所述不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液采用單劑量獨(dú)立包裝，所述單劑量獨(dú)立包裝的容器的容積范圍為0.1 ~ 5.0毫升/支。
6、如權(quán)利要求5所述的不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液，其特征是所 述單劑量獨(dú)立包裝的藥液體積范圍為0.01-5.0毫升/支。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種不含抑菌劑的珍珠明目滴眼液及其制備方法，它包含珍珠液、冰片、等滲劑、pH調(diào)節(jié)劑、穩(wěn)定劑、增稠劑和增溶劑等，其制備方法采用無菌操作灌裝工藝或熱壓滅菌工藝，并且本發(fā)明的滴眼液采用一次性單劑量的獨(dú)立包裝，保證了產(chǎn)品的無菌性能，使產(chǎn)品更加安全、可靠、簡便、衛(wèi)生。
文檔編號A61K35/56GK101455683SQ20091007360
公開日2009年6月17日 申請日期2009年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月6日
發(fā)明者軍 姚 申請人:河北科技大學(xué)