專利名稱：一種心腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥品的質(zhì)量控制方法，具體地說一種用于治療心腦血管疾病的藥物心 腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法。
背景技術：
心腦清軟膠囊是由精制紅花油、維生素E、維生素B6、冰片組成的。其具有活血化 瘀、通經(jīng)止痛、開竅醒神等功效。用于瘀血阻滯所致的中風、中經(jīng)絡、半身不遂，口眼歪斜，胸 痹心痛，腦梗塞，冠心病，心絞痛及高脂血癥見上述證候者。心腦清軟膠囊是中藥與維生素 組成的中西復方制劑，已有十幾年的應用歷史，在治療高脂血癥、冠心病、心絞痛、腦梗塞、 中風后遺癥、半身不遂、口眼歪斜等方面效果顯著，安全性高。在《國家中成藥標準匯編》內(nèi) 科腦系經(jīng)絡肢體分冊收載了心腦清軟膠囊的質(zhì)量標準。該標準對該藥物中的主要成分(如 精制紅花油)缺少定量檢測。另外該標準中對冰片的鑒別，采用了毒性溶劑苯和腐蝕性溶 劑高氯酸，安全性不好，操作性差，且重現(xiàn)性不好。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就是要提供一種更有效的針對心腦清軟膠囊質(zhì)量控制方法，以期為 心腦清軟膠囊的工業(yè)化生產(chǎn)提供一種更好的質(zhì)量控制標準。本發(fā)明的目的是這樣實現(xiàn)的本發(fā)明所述的心腦清軟膠囊由精制紅花油，冰片、維生素B6制成。其制備方法可 按照常規(guī)的藥物膠囊制劑方法進行。心腦清軟膠囊中的精制紅花油是該藥物中的主要成分。而精制紅花油主要由脂肪 酸組成，其中亞油酸占總量的75-86%。因此，如果能夠準確測定藥物中亞油酸含量，即為心 腦清軟膠囊提供了 一種有效的質(zhì)量控制方法。本發(fā)明所提供的心腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法，包括定性、定量檢測。其質(zhì)量控制 的關鍵點是利用氣相色譜法對該藥物中的亞油酸含量進行定量檢測，其中(a)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以丁二酸二乙二酸聚酯為固定相，涂布濃度為 15%，柱溫180°C，理論板數(shù)按亞油酸甲酯峰計算應不低于1500 ；內(nèi)標物質(zhì)峰、亞油酸甲酯 峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應符合要求；(b)校正因子的測定取正二十三烷適量，加正己烷溶解并稀釋制成每Iml中含4mg 的溶液，搖勻，作為內(nèi)標溶液。另取亞油酸甲酯對照品約10mg，精密稱定，置IOml量瓶中， 精密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，取1 μ 1，注入氣相色譜儀，計算校正因 子；(C)測定法取裝量差異項下的心腦清軟膠囊內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取約40mg， 置具塞試管中，加入0. 5mol/L氫氧化鉀的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中皂化10分鐘，放冷， 加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中甲酯化2分鐘，放冷，精密加入正己烷 5ml，振搖提取，加飽和氯化鈉溶液2ml搖勻，靜置，精密量取上清液2ml。置IOml量瓶中，精
3密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至刻度，搖勻。取1 μ 1注入氣相色譜儀，測定計算，所得 結果與0. 9524相乘，即得亞油酸的含量；(d)每粒心腦清軟膠囊含亞油酸不得少于0. 249g。上述方法經(jīng)線性關系、精密度、重復性以及穩(wěn)定性考察均表明該方法，精確度高、 重復性好，穩(wěn)定性強?？赏ㄟ^對心腦清軟膠囊中亞油酸含量的測定來控制心腦清軟膠囊質(zhì) 量的穩(wěn)定性。為了進一步提高質(zhì)量檢測的安全性，操作性以及重現(xiàn)性，本發(fā)明中的定性檢測方 法采用薄層色譜法鑒別該藥物中的冰片，其步驟為(a)取本品內(nèi)容物4g，加硅藻土 4g，置蒸發(fā)皿中，拌勻，上面蓋上培養(yǎng)皿，溫度控制 在120 140°C加熱升華10分鐘，放至室溫，拌勻，繼續(xù)加熱升華5分鐘，放至室溫；(b)取下培養(yǎng)皿與另一同樣口徑的培養(yǎng)皿對扣，置85 95°C水浴上加熱升華15 分鐘，放至室溫。取下培養(yǎng)皿，加無水乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液；(c)另取冰片對照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作為對照品液，照2005版 中國藥典一部附錄VI B薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液2 μ 1 6 μ 1、對照品溶液2 μ 1， 分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯(19 1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴 以2%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相 應的位置上，顯相同顏色的斑點。本發(fā)明方法克服了現(xiàn)有技術的不足之處，通過增加亞油酸含量測定、建立新的冰 片鑒別方法，提高了質(zhì)量標準，以及質(zhì)量控制時的安全性，同時確保了心腦清軟膠囊質(zhì)量的 可控性。本發(fā)明方法專屬性強、定量準確、操作簡便。它有效保證了心腦清軟膠囊質(zhì)量的穩(wěn) 定性。


圖1是本發(fā)明方法中冰片鑒別薄層色譜圖。圖中a代表供試品，b代表對照品。圖2是本發(fā)明方法中供試品的氣相色譜圖。圖3是本發(fā)明方法中對照品的氣相色譜圖。圖4是本發(fā)明方法中空白樣品的氣相色譜圖。以下結合具體實施例對本發(fā)明作進一步的詳述。
具體實施例方式實施例制備心腦清軟膠囊稱取精制紅花油1300g，加入冰片40g、維生素B650g，置膠體磨中研磨且打循環(huán)約 40分鐘至全部通過100目篩，將研磨后的混合液與260g精制紅花油混合，加入170g維生 素E，循環(huán)攪拌20分鐘，混勻后過100目篩。將明膠盒加熱，溫度控制在55°C，噴體溫度控 制在55°C，明膠桶控制在55°C，調(diào)整膠皮厚度在0. 8mm，用石蠟油粗調(diào)裝量為0. 4g，放出石 蠟油，用少量藥液沖洗柱塞泵干凈后，加入藥液調(diào)節(jié)裝量范圍，達到0. 40g時正式壓丸。先起動定型籠兩頭的風機，再啟動轉籠，把壓出的膠丸放入籠中，每節(jié)籠貯丸量不超過籠容積 的一半，定型籠連續(xù)運轉8小時。定型好的膠丸過篩，將篩好的膠丸抽至洗丸間貯丸桶內(nèi)， 經(jīng)洗丸機用90%乙醇洗去膠丸表面的油污，待膠丸表面乙醇揮干后，送至干燥間。將送入 干燥間的膠丸均勻平鋪于干燥盤內(nèi)，放入干燥車上，厚度2粒，干燥溫度控制在26°C，相對 濕度55%，至膠皮水分為10%，打光，揀丸，塑瓶包裝得9000粒心腦清軟膠囊(以下簡稱本 品)。分裝每瓶裝100粒。質(zhì)量控制方法(1)冰片鑒別(a)供試品溶液制備取本品內(nèi)容物4g，加硅藻土 4g，置蒸發(fā)皿中，拌勻，上面蓋上 培養(yǎng)皿，溫度控制在120 140°C加熱升華10分鐘(保持培養(yǎng)皿溫度低于蒸發(fā)皿溫度)，放 至室溫，拌勻，繼續(xù)加熱升華5分鐘，放至室溫。取下培養(yǎng)皿與另一同樣口徑的培養(yǎng)皿對扣， 置85 95°C水浴上加熱升華15分鐘，放至室溫。取下培養(yǎng)皿，加無水乙醇Iml使溶解，制 得供試品溶液。(b)對照品溶液制備取冰片對照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作為對照 品溶液。(c)鑒別試驗照薄層色譜法(2005版中國藥典一部附錄VI B)試驗，吸取供試 品溶液2 μ 1 6 μ 1、對照品溶液2 μ 1，分別點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯_醋酸乙酯 (19 1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2%香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清 晰。(d)試驗結果試驗結果見圖1。結果顯示，供試品色譜中，在與對照品色譜相應的 位置上，顯相同顏色的斑點。(2)亞油酸含量測定(a)照氣相色譜法(2005版中國藥典一部附錄VI E)測定。(b)系統(tǒng)適用性實驗儀器Agilent6890氣相色譜儀(帶氫焰離子化檢測器)，IM-II型氫氣發(fā)生器， GCN300型氮氣發(fā)生器，日立小型空氣泵，0. 3mmX 2m不銹鋼柱，丁二酸二己二醇聚酯(DEGS) 為固定相，涂布濃度為15%。色譜條件柱溫180°C，氣化室、檢測器溫度為230°C，進樣量1 μ 1，試劑氫氧化鉀分析純，甲醇分析純，15%三氟化硼甲醇液取三氟化硼的乙醚 溶液用甲醇稀釋而得，正己烷分析純，氯化鈉分析純。亞油酸甲酯對照品由SIGMA公司提供，批號092Κ0661 ；操作取本品內(nèi)容物0.04169g，精密稱定，置具塞試管中，加入0.5mol/L氫氧化鉀 的甲醇溶液2ml，在60°C水浴中皂化10分鐘，放冷，加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml， 在60°C水浴中甲酯化2分鐘，放冷，精密加入正己烷5ml，振搖提取，加飽和氯化鈉溶液2ml 搖勻，靜置，精密量取上清液2ml。置IOml量瓶中，精密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至 刻度，搖勻，制成供試品溶液，取1 μ 1注入氣相色譜儀，記錄色譜圖(見圖2)。由圖2得理論塔板數(shù)和分離度均符合藥典相關規(guī)定。(c)空白試驗校正因子測定精密稱取正二十三烷2. 0048g,置500ml量瓶中加正己烷溶解并稀釋到刻度，搖勻，作為內(nèi)標溶液。另精密稱取亞油酸甲酯對照品0.01079g，置IOml量瓶中， 精密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，取1 μ 1，注入氣相色譜儀，記錄色譜圖 (見圖3)，計算校正因子?？瞻兹芤褐苽淙〔缓t花油得空白樣品0. 0015g，加入0. 5mol/L氫氧化鉀甲醇液 2ml，在60°C水浴中皂化10分鐘，放冷，加入15%的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60°C水浴 中甲酯化2分鐘，放冷，精密加入正己烷5ml，振搖提取，加飽和氯化鈉溶液2ml搖勻，靜置。 精密量取上清液2ml，置IOml量瓶中，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，制成對照品溶液，取1 μ 1 注入氣相色譜儀，記錄色譜圖(見圖4)。由圖4知，空白樣品在亞油酸甲酯處無干擾。(d)穩(wěn)定性試驗精密稱取本品0. 04052g，依前述供試品溶液制備方法處理，于0、1、2、4、6小時進 樣。結果見表1。表1穩(wěn)定性試驗結果 穩(wěn)定性試驗結果表明，供試品溶液在6小時內(nèi)基本穩(wěn)定。(e)線性試驗精密稱取不同重量的亞油酸甲酯對照品，置IOml量瓶中，精密加入內(nèi)標溶液2ml， 加正己烷稀釋至刻度，搖勻。分別吸取2 μ 1進樣，以W為橫坐標，S對照/S內(nèi)標為縱坐標， 繪制標準曲線，結果見表2。表2亞油酸甲酯的標準曲線測定數(shù)據(jù) 由表中數(shù)據(jù)不難看出，在0. 00496g 0. 01509g范圍內(nèi)，方法的線性關系良好。(f)精密度試驗精密稱取本品內(nèi)容物0. 04056g,依前述供試品溶液制備方法處理，吸取供試溶液 1 μ 1連續(xù)進樣6次進行測定，結果見表3。表3精密度試驗 結果表明，方法的精密度能夠滿足測定要求。(g)重現(xiàn)性試驗精密稱取同一批次本品六份，分別加入0. 5mol/L氫氧化鉀甲醇液2ml，依法處理， 分別吸取ι μ 1注入氣相色譜儀，結果見表4。表4重現(xiàn)性試驗 結果表明，方法的重現(xiàn)性好。(h)回收率試驗取精密度試驗項下的本品①0. 01958g②0. 02013g③0. 01911g④0. 02085g⑤0. 020 66g,分別精密加入亞油酸① 0. 01256g ② 0. 01347g ③ 0. 01305g ④ 0. 01316g ⑤ 0. 01234g, 依前述供試品溶液制備方法處理，分別吸取供試品溶液 μ 1注入氣相色譜儀，計算亞油酸 的回收率，結果見表5。表5加樣回收試驗 結果表明，方法的準確性良好。
⑴樣品測定取10批次本品，本發(fā)明方法檢測，結果見表6。表6亞油酸含量測定結果 結果表明，含量測定限度定為每粒心腦清軟膠囊含亞油酸不得少于0.249g是合理的。
權利要求
一種心腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法，包括定性、定量檢測，其特征在于所說的定量檢測是利用氣相色譜法對該藥物中的亞油酸含量進行定量檢測，其中(a)色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗以丁二酸二乙二酸聚酯為固定相，涂布濃度為15％，柱溫180℃，理論板數(shù)按亞油酸甲酯峰計算應不低于1500；內(nèi)標物質(zhì)峰、亞油酸甲酯峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應符合要求；(b)校正因子的測定取正二十三烷適量，加正己烷溶解并稀釋制成每1ml中含4mg的溶液，搖勻，作為內(nèi)標溶液；另取亞油酸甲酯對照品約10mg，精密稱定，置10ml量瓶中，精密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至刻度，搖勻，取1μl，注入氣相色譜儀，計算校正因子；(c)測定法取裝量差異項下的心腦清軟膠囊內(nèi)容物，混合均勻，精密稱取約40mg，置具塞試管中，加入0.5mol/L氫氧化鉀的甲醇溶液2ml，在60℃水浴中皂化10分鐘，放冷，加入15％的三氟化硼的甲醇溶液2ml，在60℃水浴中甲酯化2分鐘，放冷，精密加入正己烷5ml，振搖提取，加飽和氯化鈉溶液2ml搖勻，靜置，精密量取上清液2ml；置10ml量瓶中，精密加入內(nèi)標溶液2ml，加正己烷稀釋至刻度，搖勻；取1μl注入氣相色譜儀，測定計算，所得結果與0.9524相乘，即得亞油酸的含量；(d)每粒心腦清軟膠囊含亞油酸不得少于0.249g。
2.根據(jù)權利要求1所述的心腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法，其特征在于所說的定性檢測 包括利用薄層色譜法鑒別該藥物中的冰片，其步驟為(a)取心腦清軟膠囊內(nèi)容物4g，加硅藻土4g，置蒸發(fā)皿中，拌勻，上面蓋上培養(yǎng)皿，溫度 控制在120 140°C加熱升華10分鐘，放至室溫，拌勻，繼續(xù)加熱升華5分鐘，放至室溫；(b)取下培養(yǎng)皿與另一同樣口徑的培養(yǎng)皿對扣，置85 95°C水浴上加熱升華15分鐘， 放至室溫。取下培養(yǎng)皿，加無水乙醇Iml使溶解，作為供試品溶液；(c)另取冰片對照品，加乙醇制成每Iml含5mg的溶液，作為對照品液，照2005版中國 藥典一部附錄VI B薄層色譜法試驗，吸取供試品溶液2 μ 1 6 μ 1、對照品溶液2 μ 1，分別 點于同一硅膠G薄層板上，以甲苯-醋酸乙酯(19 1)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以2% 香草醛硫酸溶液，在105°C加熱至斑點顯色清晰；供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位 置上，顯相同顏色的斑點。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種心腦清軟膠囊的質(zhì)量控制方法，包括定性、定量檢測，其特征在于所說的定量檢測是利用氣相色譜法對該藥物中的亞油酸含量進行定量檢測，本品每粒含亞油酸不得少于0.249g。本發(fā)明方法精確度高、重復性好，穩(wěn)定性強。本發(fā)明方法通過對心腦清軟膠囊中亞油酸含量的測定來控制心腦清軟膠囊質(zhì)量的穩(wěn)定性。
文檔編號A61K36/286GK101926843SQ20091007452
公開日2010年12月29日 申請日期2009年6月23日 優(yōu)先權日2009年6月23日
發(fā)明者盧樹杰, 姜海, 張綱, 甄蘭敏 申請人:神威藥業(yè)有限公司