專(zhuān)利名稱：：金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽及其制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種羧酸鹽化合物，三環(huán)[3.3.1.I37]葵烷-l-胺(R)-3-[(S)—(5-氧代_2-吡咯烷基)羰基]_四氫噻唑_4-羧酸鹽，稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，及其制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
：感冒是我國(guó)目前一個(gè)非常普遍的傳染性疾病，它主要是病毒感染所致，病毒是危害人類(lèi)的病原體之一，病毒的結(jié)構(gòu)不同于細(xì)菌，它沒(méi)有細(xì)胞壁，病毒的中心是一個(gè)核酸，并以蛋白質(zhì)為外殼組成的微小顆粒，它寄生在宿主(動(dòng)物、植物或微生物)內(nèi)，靠宿主細(xì)胞的酶系統(tǒng)合成病毒自身的核酸和蛋白質(zhì)，而后組成病毒微粒，嚴(yán)重地影響著人們的身體健康。目前除了中藥而外，抗感冒病毒藥物均為胺酚烷胺類(lèi)復(fù)方制劑，只是商品名不同而已，該類(lèi)制劑抗感冒病毒的有效成份為金剛烷胺，金剛烷胺能阻止病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，臨床用于亞洲甲-II型流行性感冒的預(yù)防和早期治療，已有三十多年的歷史。但隨著病毒產(chǎn)生過(guò)程的變異，加之金剛烷胺本身在臨床上的選擇性，金剛烷胺在抗感冒病毒的治療效果上受到了較大的限制。80年代后期由意大利Poli化學(xué)工業(yè)公司開(kāi)發(fā)研制的品多莫德是一種免疫促進(jìn)劑，其化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于二肽。用作抑制病毒及腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和反復(fù)發(fā)作的呼吸道和泌尿道感染等。臨床用于防治兒童發(fā)作的呼吸道感染、慢性支氣管炎、反復(fù)發(fā)作的泌尿系統(tǒng)感染及輔助治療惡性腫瘤等，均起到了令人滿意的結(jié)果，其耐受性好，幾乎沒(méi)有不良反應(yīng)產(chǎn)生。近期在臨床上治療病毒性感冒開(kāi)始將氨酚烷胺類(lèi)制劑與匹多莫德共同配賦使用，起到了較好的治療效果。但由于匹多莫德的酸性過(guò)強(qiáng)(ra值2.o-3.o)，極易使患者產(chǎn)生胃腸道不適之感，影響食欲甚至?xí)l(fā)腸胃疾病，副作用較大；同時(shí)單純的將兩者配伍使用，其生物利用率較低，協(xié)同效果不好；而且金剛烷胺的ra值為7.o-8.o，匹多莫德的ra值為2.0-3.0，限制了該兩種藥物均無(wú)法制成針劑劑型，限制了藥物的推廣應(yīng)用。有鑒于此，本發(fā)明人基于多年豐富的醫(yī)藥化學(xué)合成經(jīng)驗(yàn)及專(zhuān)業(yè)知識(shí)，并結(jié)合學(xué)理的運(yùn)用，經(jīng)過(guò)不斷的研究實(shí)驗(yàn)，終于合成了本發(fā)明的羧酸鹽化合物。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種新的具有藥用價(jià)值的新化合物一金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽及其制備方法與應(yīng)用。本發(fā)明的化合物_金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽為下列結(jié)構(gòu)所示本發(fā)明所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，包含如下步驟(1)將鹽酸金剛烷胺加入等摩爾比的碳酸鈉水溶液中，攪拌反應(yīng)40-60分鐘，抽濾水洗后在70-8(TC下干燥1-2小時(shí)，得金剛烷胺；(2)將與鹽酸金剛烷胺相同摩爾數(shù)的匹多莫德溶于乙醇溶液中；(3)向步驟(2)的溶液中加入步驟(1)中所得的金剛烷胺，攪拌回流1小時(shí)至反應(yīng)液澄清；(4)將步驟(3)中所得溶液在攪拌下冷水浴，析出的白色絮狀結(jié)晶置于冰箱中冷藏，靜置2-12小時(shí)；(5)將步驟(4)中所得結(jié)晶抽濾、醇洗、干燥后即得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽。在上述方法中，步驟(1)中攪拌反應(yīng)時(shí)加熱反應(yīng)物，加熱溫度為40-5(TC;步驟(1)中所述水洗為純水沖洗兩次；步驟(2)中所述的乙醇溶液為無(wú)水乙醇或95%以上的乙醇溶液。步驟(5)中所述醇洗為以無(wú)水乙醇沖洗二次，所述干燥為在8(TC下干燥2小時(shí)。本發(fā)明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，可用于制備抗感冒和抗腫瘤的藥物。本發(fā)明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，熔點(diǎn)為204.6-209.3t:、旋光度為_(kāi)99°至-ior、ra值為6-6.5，口味微苦。從整個(gè)分子結(jié)構(gòu)來(lái)看，其包含橋三環(huán)，吡咯烷環(huán)，四氫噻唑環(huán)及二肽4個(gè)藥效團(tuán)，結(jié)構(gòu)中沒(méi)有相同或相異的兩個(gè)電荷存在，符合上市藥物中藥效團(tuán)的特征。從其結(jié)構(gòu)中可以看出金剛烷胺與匹多莫德以i:i的比例有效結(jié)合在一起，同時(shí)保有了二者的有效藥團(tuán)，不但從藥理上保持了金剛烷胺和匹多莫德兩種原料的原本特性，甚至達(dá)到了原有兩種原料的協(xié)同作用，生物利用率高，協(xié)同效果好。且其ra值為中性，從而實(shí)現(xiàn)了其針劑型使用的可能。本發(fā)明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，其結(jié)構(gòu)中的羰基、羧基為良好的親水基團(tuán)，具有良好的水溶性。水溶性是藥物口服吸收的前提，是藥物穿透細(xì)胞的必要條件?？诜幬锝?jīng)胃腸道粘膜吸收，需要呈高度的分散狀態(tài)，水溶性的重要意義在于使藥物成分子分散狀態(tài)。同時(shí)由于生物膜的脂質(zhì)性質(zhì)，又要求藥物分子有一定的親脂性(即藥物分子結(jié)構(gòu)當(dāng)中含有親脂基團(tuán))，以保障穿越細(xì)胞膜。所以，理想的藥物應(yīng)具有親水性和親脂性的良好匹配。而本發(fā)明的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽不但具有良好的親水基團(tuán)，且其結(jié)構(gòu)中的橋三環(huán)為良好的親脂基團(tuán)，還具有良好的脂溶性；從而其水溶性和脂溶性都非常好，達(dá)到適中狀態(tài)，更利用藥物的有效吸收及利用。Wenlock等系統(tǒng)地分析了1985-2000年之間研究開(kāi)發(fā)的在臨床及臨床中止的藥物，并與已上市的594個(gè)口服藥物進(jìn)行了回顧性分析，認(rèn)為相對(duì)分子質(zhì)量在200-450之間的藥物更利于過(guò)膜吸收。而本發(fā)明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的分子質(zhì)量為395.51，在藥物代謝過(guò)程中有利于穿透膜孔。經(jīng)臨床驗(yàn)證，本發(fā)明具有良好的治療效果，數(shù)據(jù)如下在寵物醫(yī)院對(duì)10例寵物(狗)進(jìn)行病毒性感染癥狀的實(shí)驗(yàn)，分別以0.32g/次，每日二次，0.64g/日的劑量攙食服用，3日后發(fā)現(xiàn)有明顯的效果，5日后除2例有明顯療效外，其余8例痊愈。對(duì)人因病毒性感染的疾病、癥狀類(lèi)似感冒以0.32g/次，每日二次劑量服用，10例患者均在服藥三日后有明顯療效，五日后9例痊愈，1例因體質(zhì)弱一周后痊愈。服藥期間無(wú)明顯負(fù)作用產(chǎn)生。顯效率達(dá)到100%，治愈率達(dá)90%以上。4對(duì)胃癌患者進(jìn)行了2例驗(yàn)證一例手術(shù)后連服6個(gè)月，最后痊愈，一例無(wú)效死亡(年齡過(guò)大)。治愈率50%。寵物(小狗)臨床實(shí)驗(yàn)統(tǒng)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>圖1為本發(fā)明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的結(jié)構(gòu)式；圖2為本發(fā)明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備工藝流程圖。具體實(shí)施例方式為更進(jìn)一步闡述本發(fā)明為達(dá)預(yù)定目的所采用的技術(shù)手段及功效，以下對(duì)本發(fā)明金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法進(jìn)行詳細(xì)的說(shuō)明。在以下實(shí)施例中，采用的原材料及配比如下表所示<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>其中鹽酸金剛烷為抗病毒原料藥商品名，其化學(xué)名為三環(huán)[3.3.1.l"]葵烷-l-胺鹽酸鹽。匹多莫德為免疫增強(qiáng)劑商品名，其化學(xué)名為(R)-3-[(S)-(5-氧代-2-吡咯烷基)羰基]_四氫噻唑_4-羧酸。反應(yīng)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>實(shí)施例1將2.83g無(wú)水Na2C03投入到150ml三口燒瓶中，再加入50ml純水。加熱攪拌到全溶，加熱溫度為40°C_501:之后在攪拌下投入5g鹽酸金剛烷胺，攪拌加熱反應(yīng)60分鐘，加熱溫度為40°C-50°C，冷水浴冷卻到室溫后抽濾，用純水洗二次，抽干后于8(TC干燥2小時(shí)，得金剛烷胺4.0g(收率99X)。將7.53g匹多莫德投入到150ml三口燒瓶中，投入80ml95%乙醇，攪拌加熱到全溶，加熱溫度為40°C-50°〇，之后將上述得到的金剛烷胺投入反應(yīng)瓶中，回流1小時(shí)至反應(yīng)液澄清，反應(yīng)終止后將反應(yīng)液傾入到200ml燒杯中，攪拌下冷水浴，析出大量白色絮狀結(jié)晶，將結(jié)晶放入冰箱冷藏(0_5°C)，靜置12小時(shí)。將結(jié)晶抽濾后，分別用30ml無(wú)水乙醇沖洗二次，抽干后，于8(TC下干燥2小時(shí)，得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，恒重9.12g(收率79X)。經(jīng)檢測(cè)，熔點(diǎn)為208.8t:;比旋度為-99.12°;ra值為6.1。實(shí)施例2將2.83g無(wú)水Na2C03投入到150ml三口燒瓶中，再加入50ml純水。攪拌到全溶，之后在攪拌下投入5g鹽酸金剛烷胺，攪拌加熱反應(yīng)40分鐘，冷水浴冷卻到室溫后抽濾，用冷純水洗二次，抽干后于8(TC干燥2小時(shí)，得金剛烷胺4.Og(收率96%)。將7.53g匹多莫德投入到150ml三口燒瓶中，投入80ml無(wú)水乙醇，攪拌到全溶，之后將上述得到的金剛烷胺投入反應(yīng)瓶中，為使被溶物快速溶解攪拌升溫至75-8(TC，回流l小時(shí)，反應(yīng)液澄清。反應(yīng)終止后傾入到200ml燒杯中，攪拌下冷水浴，析出大量白色絮狀結(jié)晶，放入冰箱冷藏(0-5°C)，靜置2.5小時(shí)。抽濾，分別用30ml無(wú)水乙醇沖洗二次，抽干后，于80°C下干燥2小時(shí)，恒重9.12g(收率76X)。經(jīng)檢測(cè)，熔點(diǎn)為205.6°C;比旋度為-100.29°;m值為6.4。權(quán)利要求下列結(jié)構(gòu)式所述的化合物，名稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽，C19H29N3O4SF2009100764599C0000011.tif2.權(quán)利要求1所述金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，包含如下步驟(1)將鹽酸金剛烷胺加入等摩爾比的碳酸鈉水溶液中，攪拌反應(yīng)40-60分鐘，抽濾水洗后在70-8(TC下干燥1-2小時(shí)，得金剛烷胺；(2)將與鹽酸金剛烷胺相同摩爾數(shù)的匹多莫德溶于乙醇溶液中；(3)向步驟(2)的溶液中加入步驟(1)中所得的金剛烷胺，攪拌回流l小時(shí)至反應(yīng)液澄清；(4)將步驟(3)中所得溶液在攪拌下冷水浴，析出的白色絮狀結(jié)晶置于冰箱中冷藏，靜置2-12小時(shí)；(5)將步驟(4)中所得結(jié)晶抽濾、醇洗、干燥后即得金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中攪拌反應(yīng)時(shí)加熱反應(yīng)物，加熱溫度為40-50°C。4.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(2)中所述的乙醇溶液為無(wú)水乙醇或95%以上的乙醇溶液。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述水洗為以純水沖洗兩次；步驟(5)中所述醇洗為以無(wú)水乙醇沖洗二次，所述干燥為在8(TC下干燥2小時(shí)。6.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，其特征在于步驟(1)中所述水洗為以純水沖洗兩次；步驟(5)中所述醇洗為以無(wú)水乙醇沖洗二次，所述干燥為在8(TC下干燥2小時(shí)。7.權(quán)利要求1所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽用于制備抗感冒藥物。8.權(quán)利要求1所述的金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽用于制備抗腫瘤藥物。全文摘要本發(fā)明涉及一種新的化合物，名稱為金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽(C19H29N3O4S)，同時(shí)還涉及該金剛烷胺匹多莫德羧酸鹽的制備方法，以及其在制備抗感冒藥物及抗腫瘤藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明不但從藥理上保持了金剛烷胺和匹多莫德兩種原料的原本特性，甚至達(dá)到了原有兩種原料的協(xié)同作用，生物利用率高，協(xié)同效果好。且其pH值為中性，從而實(shí)現(xiàn)了其針劑型使用的可能。文檔編號(hào)A61P11/00GK101768157SQ200910076459公開(kāi)日2010年7月7日申請(qǐng)日期2009年1月5日優(yōu)先權(quán)日2009年1月5日發(fā)明者梁艷杰申請(qǐng)人:梁艷杰