專利名稱：一種新的降糖組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于糖尿病治療，通過粘膜給藥快速降低體內(nèi)血糖的藥用組合 物，屬于藥劑學(xué)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
瑞格列奈是一種氨甲酰苯甲酸衍生物，化學(xué)名為(S)-2-乙氧基-4-[2_[3-甲 基-1- [2- (1-哌啶基)苯基]-丁烷基]_氨基]-2-羰乙基苯甲酸，結(jié)構(gòu)如下 由Novo Nordisk公司研制，于1997年經(jīng)FDA批準上市，能夠有效的控制2型糖 尿病患者進餐后的血糖波動，同時明顯降低了嚴重低血糖的發(fā)生率，克服了磺脈類藥物不 能模擬正常生理狀態(tài)下與飲食相關(guān)的胰島素分泌模式(快速胰島素分泌)而引起下餐前 低血糖以及夜間低血糖的缺陷。瑞格列奈口服后大約1小時出現(xiàn)血藥濃度高峰，所以需要 在餐前服用，生物學(xué)利用度較低，其最大血漿濃度(Cmax)和血漿濃度一時間曲線下面積 (AUC)隨劑量增大而增大。瑞格列奈主要是通過細胞色素P45，在肝臟代謝為非活性產(chǎn)物， 90%通過膽汁排泄到糞便中，可以用于腎功損傷的患者，但肝功能不全患者應(yīng)慎用瑞格列 奈。UKPDS研究顯示，2型糖尿病的治療中，如何能夠在良好控制血糖的同時盡可能地保護 胰島細胞的功能就是非常重要的課題。瑞格列奈是一種相對較為理想的治療藥物，該藥目 前在全球大多數(shù)國家均已上市，但劑型單一，十年來只有片劑在臨床使用。由于口服的肝 臟首過效應(yīng)，部分肝功能不全的患者對本品的使用受到了的限制。粘膜給藥與傳統(tǒng)的口服 給藥相比，給藥方便，能隨時停止；口腔和鼻腔黏膜有豐富的血管，藥物可以通過毛細血管 直接進入體循環(huán)，較皮膚更易為藥物穿透；低酶活性，避免胃腸道酶和酸的降解作用及肝臟 首過效應(yīng)。而且粘膜吸收迅速，對于糖尿病患者的臨床治療而言，及時消除高血糖導(dǎo)致的 急性并發(fā)癥是提高患者生存質(zhì)量的重要任務(wù)，而且如糖尿病酮癥酸中毒和高滲性非酮癥糖 尿病昏迷；皮膚感染、上呼吸道感染、結(jié)核、尿路感染等急性并發(fā)癥和大血管病變?nèi)绻谛?病、缺血性或出血性腦血管疾病、腎動脈硬化、肢體動脈硬化(下肢為主，表現(xiàn)為下肢疼痛、 感覺異常、間歇性跛行、肢體壞疽)等慢性并發(fā)癥已經(jīng)成為糖尿病發(fā)展為人類第4大死亡病 癥的主要原因，所以開發(fā)快速起效的粘膜給藥系統(tǒng)，對忘記服藥又需要盡快降低血糖的患 者是一個很好的補充，對于不愿吞咽的患者可以提供多劑型的選擇；而且可以充分發(fā)揮該 劑型吸收快、生物利用高、使用方便的特點，盡快消除糖尿病并發(fā)癥危害，提高對糖尿病的 臨床干預(yù)治療效果，為臨床提供本藥的新型制劑，增加用藥順應(yīng)性和生物有效性，提高用藥 水平。該藥上市時間約十年，但新制劑的開發(fā)報道不多，2005年Control Release雜志報道了該品的懸浮微球，在2005年美國專利6878，749中也公開了一種治療糖尿病的方法，其中 包括瑞格列奈的口服片劑、膠囊和混懸液配方。由于該藥理化性質(zhì)顯示不溶于水，導(dǎo)致其常 規(guī)片劑明顯延長溶出時間，餐前服用還會受到餐時食物對藥物溶出的影響，而且瑞格列奈 多晶型存在也對體內(nèi)吸收影響突出，為制劑研制帶來困難，開發(fā)新型制劑很有必要。本發(fā)明在現(xiàn)有技術(shù)的基礎(chǔ)上，對其粘膜給藥系統(tǒng)進行了研究，取得了意想不到的 效果。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服瑞格列奈現(xiàn)有制劑的局限性，開發(fā)一種能快速 起效的通過粘膜給藥的制劑。該制劑的主要用途是二型糖尿病的治療，優(yōu)選的形式是液體形式，可以是滴劑或 噴劑等。瑞格列奈粘膜給藥系統(tǒng)包括主藥、增溶劑、吸收促進劑、pH調(diào)節(jié)劑、粘附劑、防腐 劑、矯味劑等。本發(fā)明的關(guān)鍵技術(shù)是采用目前已有的制劑學(xué)中提高溶解度的方法對主藥在不同 系統(tǒng)中的溶解度進行研究，；并根據(jù)口腔的生理特點，對輔料和工藝進行篩選，確定了最終 處方和工藝。結(jié)果顯示增溶效果好的增溶劑包括潛溶劑類如乙醇、丙二醇、甘油、PEG200、 PEG300、PEG400和DMA等，其用量為20-50% (v/v)；表面活性劑類如吐溫80、吐溫60、聚氧 乙烯蓖麻油、波洛沙姆等，合適的用量范圍為5-15% (w/v)；潛溶劑和表面活性劑分別可以 單獨使用也可以聯(lián)合使用。以累積滲透量為重要指標，建立了以羊口粘膜為動物模型的體外吸收實驗方法， 評價不同吸收促進劑對瑞格列奈的透粘膜促滲效果。吸收促進劑有(1)環(huán)糊精類包括a、 3、環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類如甲基環(huán)糊精、二甲基環(huán)糊精、羥丙 基環(huán)糊精等；磺甲基醚環(huán)糊精，麥芽糖基環(huán)糊精；(2)膽酸鹽類甘膽酸鹽、膽 酸鹽、去氧膽酸鹽、牛磺膽酸鹽、葡萄糖膽酸鹽、鵝去氧膽酸鹽、鳥索去氧膽酸鹽等；(3)飽 和或不飽和脂肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕 櫚酸酯、乳酸乙酯；(4)醇類如丙二醇、異丙醇、十六醇、月桂醇、油醇等；(5)醚類聚氧乙 烯月桂醚、聚氧乙烯辛醚等；(6)亞砜類如十二烷基甲基亞砜、二甲基亞砜等；(7)內(nèi)酰胺 類十二烷基氮卓酮、攏牛兒基氮卓酮等；(9)離子型、非離子型表面活性劑如十二烷基硫 酸鈉、辛酸單甘油酯、吐溫80、司盤20等。上述吸收促進劑可以單用或合并使用。實驗發(fā)現(xiàn) 其中環(huán)糊精類和脂肪酸及其酯類促滲劑的促滲效果明顯，是優(yōu)選的促滲劑。以纖毛持續(xù)運 動時間為指標，通過離體蟾蜍上顎實驗考察了含優(yōu)選促滲劑的瑞格列奈粘膜給藥系統(tǒng)的口 纖毛毒性。結(jié)果顯示1.該制劑對纖毛運動沒有任何影響；2.制劑纖毛毒性可逆，生理鹽水 沖洗后可恢復(fù)擺動，整體運動時間與生理鹽水相近。說明含優(yōu)選促滲劑的制劑纖毛毒性較 小，且對纖毛的損傷具有可逆性。新西蘭大白兔的口粘膜刺激性實驗顯示該制劑對粘膜基 本無刺激。為進一步評價該吸收促進劑在不同濃度下的促滲效果及纖毛毒性，進而確定了 吸收促進劑的最佳用量，范圍在3%-10%。粘膜給藥系統(tǒng)的組合物中也含有其它輔助劑，如防腐劑、增稠劑及pH緩沖劑等。防腐劑應(yīng)不影響制劑的理化性質(zhì)，在抑菌濃度內(nèi)對人體無害、無刺激性、無特殊嗅味。常用的防腐劑有對羥基苯甲酸酯類、苯甲酸及其鹽、山梨酸、三氯叔丁醇、苯甲醇、苯乙 醇、硫柳汞、醋酸洗必泰及季銨化合物類陽離子表是活性劑等，但研究發(fā)現(xiàn)防腐劑的加入對 主藥長期儲存的物理和化學(xué)穩(wěn)定性均有不同程度的影響，最后選擇一定用量的苯甲酸鈉為 優(yōu)選的防腐劑。增稠劑如高分子化合物纖維素類衍生物如羧甲基纖維素、羥丙基纖維素等均能 形成藥物的包合物；聚乙二醇類、聚維酮類等能形成藥物的固體分散物，從而有利于藥物的 吸收；同時上述化合物可用于制劑粘稠性的調(diào)節(jié)，延長藥物與口粘膜的接觸時間，提高生物 利用度。這類物質(zhì)還有聚丙烯酸、聚乙烯醇、卡波普等。在此基礎(chǔ)上又研究了溶液的pH對穩(wěn)定性的影響，選擇了最佳pH范圍和最佳防腐 劑用量，從而完成了給藥系統(tǒng)的配方優(yōu)化，并進行了全面系統(tǒng)的研究。PH緩沖劑中，枸櫞酸 緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等為優(yōu)選。PH范圍可以是3. 5-9，優(yōu)選6-8。藥代動力學(xué)實驗結(jié)果1、實驗采用雌雄各半比格犬6條，體重10 14kg，分別口 服和口腔粘膜給藥，隨后于不同時間采血3ml，血樣處理后，以建立的HPLC法測定血藥濃 度，根據(jù)實驗結(jié)果作出兩種不同給藥途徑血藥濃度-時間曲線，如圖1表示。試驗發(fā)現(xiàn)口腔 粘膜給藥比口服普通片吸收快，平均Tmax約30min，比片劑快1倍多，有顯著性差異；經(jīng)生 物等效性分析，口腔粘膜給藥的相對生物利用度約提高20%。2、采用雌雄各半比格犬6條，體重10 14kg，分別口服和鼻腔粘膜給藥，隨后于 不同時間采血3ml，血樣處理后，以建立的HPLC法測定血藥濃度，根據(jù)實驗結(jié)果作出兩種不 同給藥途徑血藥濃度-時間曲線，如圖2表示。試驗發(fā)現(xiàn)鼻腔粘膜給藥比口服普通片吸收 快，平均Tmax約13min，比片劑大大加快吸收速度，有顯著性差異，經(jīng)生物等效性分析，口腔 粘膜給藥的相對生物利用度約提高16%。


圖1比格犬口服和口噴給藥后平均藥時曲線圖2比格犬口服和滴鼻給藥后平均藥時曲線圖3兩種途徑給藥后血糖變化曲線圖4兩種途徑給藥后血糖變化曲線
具體實施例方式下面結(jié)合具體實施方式
對本發(fā)明作進一步的說明，并非對本發(fā)明的限定，依照本 領(lǐng)域公知的現(xiàn)有技術(shù)，本發(fā)明的實施方式并不限于此，因此凡依照本發(fā)明公開內(nèi)容所做出 的本領(lǐng)域的等同替換，均屬本發(fā)明的保護范圍。實施例1
瑞格列奈5g
無水乙醇200ml
1，2_丙二醇200ml
薄荷腦0. 5mg
糖精鈉0. 2mg
磷酸鹽緩沖液PH7-8加至1000ml
制法將乙醇與瑞格列奈充分攪勻使全部溶解，再加入丙二醇、薄荷腦、糖精鈉混 勻，最后補加磷酸鹽緩沖液至足量即可。實施例2按以上實施例1的處方和工藝制備瑞格列奈口腔噴霧劑，灌封后分別置于25、 40°C的烘箱中，分別于第1、2、3、6月取樣，進行加速和長期穩(wěn)定性試驗，結(jié)果見表1、2。表1加速(40°C )試驗結(jié)果 實施例3取比格犬6只，雙盲、交叉、兩周期給藥，實驗時按性別隨機分為2組，3只/組。2 個組分別為口服對照組和口噴試驗組。給藥前禁食12h，實驗時，一組單劑量口服瑞格列奈 市售片；另一組口腔給實施例1的瑞格列奈噴霧劑，噴藥時，將比格犬頭部固定，使口腔保 持水平，將藥物定量噴入口腔中，給藥后將比格犬頭部保持水平姿勢1分鐘以上，以免藥液 流出。每種劑型給藥后都要有適宜的間隔時間，以保證有足夠的采血時間，給藥后2h可給 水喝，給藥后3h可喂食。比格犬口服及口噴給藥前測空腹血糖值，給藥后8、13、25、35、60、 75、90、120、180、240、360min分別于后腿靜脈取血測定血糖值，時間_血糖變化曲線見圖3。實施例4瑞格列奈5g羥丙基環(huán)糊精0. lg乙醇100ml聚乙二醇200300ml聚維酮K300. lg磷酸鹽緩沖液pH6_7加至1000ml制法將處方量瑞格列奈加乙醇完全溶解澄清，再加入PEG200混勻；另取適量緩 沖液與羥丙基3 “環(huán)糊精、聚維酮K30混勻后加入藥液中，最后補加緩沖液至全量即得。實施例5取比格犬6只，雙盲、交叉、兩周期給藥，實驗時按性別隨機分為2組，3只/組。2 個組分別為口服對照組和鼻噴試驗組。給藥前禁食12h，實驗時，一組單劑量口服瑞格列奈 市售片；另一組鼻腔給實施例4的瑞格列奈噴霧劑。每種劑型給藥后都要有適宜的間隔時 間，以保證有足夠的采血時間，給藥后2h可給水喝，給藥后3h可喂食。比格犬口服及口噴 給藥前測空腹血糖值，給藥后8、13、25、35、60、75、90、120、180、240、360min分別于后腿靜 脈取血測定血糖值，時間-血糖變化曲線見圖4。實施例6瑞格列奈5g乙醇150ml吐溫800. lgPEG60000. lg糖精鈉0. 5mg枸櫞酸酸緩沖液pH7_8加至1000ml制法將處方量瑞格列奈加乙醇完全溶解澄清，再加入吐溫80、PEG6000混勻；最 后補加緩沖液至全量即得。實施例7
瑞格列奈5g
乙醇100ml
丙二醇400ml
薄荷腦0. 5mg
糖精鈉0. 5mg
磷酸鹽緩沖液pH7_8加至1000ml制法將乙醇與瑞格列奈充分攪勻使全部溶解，再加入丙二醇、薄荷腦、糖精鈉混 勻，最后補加磷酸鹽緩沖液至足量即可。實施例8瑞格列奈5g乙醇100ml吐溫800. 05g丙二醇lOOmlg羥丙基-日-環(huán)糊精0. 05g磷酸鹽緩沖液pH6_8加至1000ml制法將處方量瑞格列奈加乙醇完全溶解澄清，再加入吐溫80、丙二醇、羥丙 基_環(huán)糊精混勻；最后補加緩沖液至全量即得。本發(fā)明通過以上描述和實施例進行了說明，為非限制性的，并不限制本發(fā)明的權(quán) 利要求范圍。
權(quán)利要求
一種用于糖尿病治療，通過粘膜給藥的藥用組合物，包括主藥瑞格列奈及其他符合粘膜生理特點的藥用輔料等。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥用組合物中瑞格列奈主藥劑量規(guī)格為0.5mg、lmg或2mg、 4mg,該組合物通過口腔粘膜或鼻腔粘膜吸收迅速發(fā)揮全身作用。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘膜給藥的藥用組合物中符合粘膜生理特點的藥用輔料，包 括吸收促進劑、增溶劑、PH調(diào)節(jié)劑、粘附劑、矯味劑、防腐劑等中的幾種混合使用。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的粘膜給藥的藥用組合物優(yōu)選的是液體形式。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘膜給藥的藥用組合物，其所述吸收促進劑有(1)環(huán)糊精類 包括a、0、環(huán)糊精，及烷基取代的環(huán)糊精類如甲基環(huán)糊精、二甲基環(huán)糊精、 羥丙基環(huán)糊精等；磺甲基醚環(huán)糊精，麥芽糖基環(huán)糊精等；(2)飽和或不飽和脂 肪酸及其酯如月桂酸、油酸、肉豆蔻酸、癸酸、月桂酸酯、辛酸酯、癸酸酯、棕櫚酸酯、乳酸乙 酯；(3)其他如十二烷基硫酸鈉、辛酸單甘油酯、聚氧乙烯月桂醚等，上述吸收促進劑可以 單用或合并使用。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述增溶劑包括潛溶劑類如乙醇、丙二醇、甘油、PEG200、PEG300、 PEG400和DMA等，表面活性劑類如吐溫80、吐溫60、聚氧乙烯蓖麻油、波洛沙姆等。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的pH調(diào)節(jié)劑包括如枸櫞酸緩沖鹽、醋酸緩沖鹽、磷酸緩沖鹽等。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的粘附劑包括高分子化合物類纖維素類衍生物如羧甲基纖維 素、羥丙基纖維素等均能形成藥物的包合物；聚乙二醇類、聚維酮類等能形成藥物的固體分 散物，從而有利于藥物的吸收；同時上述化合物可用于制劑粘稠性的調(diào)節(jié)，延長藥物與粘膜 的接觸時間，提高生物利用度。
9.根據(jù)權(quán)利要求3所述的矯味劑包括薄荷、糖精鈉、甜蜜素等。
10.根據(jù)權(quán)利要求3所述的防腐劑應(yīng)不影響制劑的理化性質(zhì)，在抑菌濃度內(nèi)對人體無 害、無刺激性、無特殊嗅味，適合的防腐劑包括苯甲酸鈉等。
全文摘要
一種新的降糖組合物本發(fā)明涉及一種用于糖尿病治療，通過粘膜給藥的藥用組合物，包括主藥瑞格列奈及其他符合粘膜生理特點的藥用輔料等。其特征在于瑞格列奈主藥劑量規(guī)格為0.5mg、1mg或2mg、4mg，通過口腔粘膜或鼻腔粘膜吸收迅速發(fā)揮全身作用。
文檔編號A61K47/12GK101856354SQ200910081690
公開日2010年10月13日 申請日期2009年4月9日 優(yōu)先權(quán)日2009年4月9日
發(fā)明者馮志媛, 尹永祥, 高永良 申請人:北京京衛(wèi)燕康藥物研究所有限公司