專利名稱：：一種天麻素注射液及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種天麻素注射液及其制備方法，屬于醫(yī)藥制劑的
技術(shù)領(lǐng)域：
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背景技術(shù)：
：天麻素是名貴中藥材天麻中的有效單體，用于神經(jīng)衰弱、神經(jīng)衰弱綜合征及血管神經(jīng)性頭痛等癥(如偏頭痛、三叉神經(jīng)痛、枕骨大神經(jīng)痛等)亦可用于鬧外傷性綜合征、眩暈癥如美尼爾病、藥性眩暈、外傷性眩暈、前庭神經(jīng)元炎、椎基底動脈供血不足等。天麻素化學(xué)名稱為4-羥甲基苯-e-D-批喃葡萄糖苷半水合物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)式為由于天麻素水溶液不穩(wěn)定，在將天麻素制備成注射液時需'要加入大量的穩(wěn)定劑、金屬離子絡(luò)合劑等輔料，但是大量輔料的添加，不僅增加了天麻素注射液的成本，而且由于多種輔料的添加，導(dǎo)致注射液中外源性雜質(zhì)的增多，在注射液的使用過程中容易引起注射疼痛或其他不良反應(yīng)，增加了臨床不可預(yù)知的風(fēng)險，不利于注射液的使用。另外，現(xiàn)有的天麻素注射液的貯藏穩(wěn)定性還有待于進一步提高。中國專利申請200410016799.X(公開號CN1559417A,公開日2005年1月5閂)公開了一種天麻素靜脈注射液，該藥天麻素靜脈注射液由天麻素作為活性成分和藥物載體組成，藥物載體有等滲調(diào)節(jié)劑、助溶劑、抗氧劑、穩(wěn)定劑、金屬離子絡(luò)合劑和注射用水；中國專利申請200510067866.5(申請人巴里莫爾制藥(通化)有限公司，公開號CN1751691A,公開日2006年3月29日)公開了靜脈小容量注射劑，其中包括天麻素、注射用水，金屬絡(luò)合劑等，同時還公開了其制備方法。為解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，本申請人經(jīng)過大量深入研究，令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過在天麻素注射液中添加少量緩沖鹽，不僅可以最大限度地減少天麻素注射液中輔料的添加，方便注射液的使用，而且能保證藥品質(zhì)量，大大提高注射液的穩(wěn)定性。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種處方簡單、穩(wěn)定性和安全性好的天麻素注射液。本發(fā)明的另一目的是提供一種處方簡單、生產(chǎn)成本低廉、便于工業(yè)化大批量生產(chǎn)的天麻素注射液及其制備方法
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供的天麻素注射液是由天麻素、緩沖鹽、注射用水組成。緩沖鹽的種類和用量沒有特別限制，只要緩沖鹽加入天麻素注射液后使該注射液的pH達到5.07.0,優(yōu)選5.56.5'特別優(yōu)選為6.0左右即可。作為優(yōu)選方案，緩沖鹽的含量，優(yōu)選占注射液百分含景(m/v)的0.001%5.0%，進一步優(yōu)選為0.005%3.0%,更優(yōu)選0.05%2.0%。本發(fā)明中使用的緩沖鹽是指適于藥用的任何緩沖體系，只耍其能夠?qū)崿F(xiàn)使天麻素注射液達到上述pH范圍即可。合適的緩沖鹽包括但不限于，例如可以是醋酸-醋酸鈉、醋酸-醋酸銨、磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉或枸櫞酸-磷酸氫二鈉，緩沖鹽可以單獨使用，也可以以任何方式混合使用，在使用中可以先配制成緩沖液，然后加入天麻素水溶液中，也可以直接將緩沖鹽固體與天麻素直接加注射用水配制成本發(fā)明的注射液。當(dāng)直接使用緩沖鹽固體時，上述緩沖鹽在注射液中的含量是指百分含量(m/v);當(dāng)使用緩沖溶液時，上述含量是指緩沖鹽與注射液的百分含量(m/v)。本發(fā)明天麻素注射液中活性成分天麻素的含量也沒有特別限制，可以是適于藥用的任何規(guī)格，例如每1000ml天麻素注射液中含有10500g天麻素，優(yōu)選含有50200g,更優(yōu)選含有80100g,最優(yōu)選含有100g天麻素，如果換算成單位劑量，則每單位劑量(例如每lml注射液)本發(fā)明天麻素注射液中含有10mg500nig天麻素，優(yōu)選50200mg，更優(yōu)選80i00mg，最優(yōu)選100mg天麻素。本發(fā)明的天麻素注射液中，除活性成分天麻素和溶劑水之外，僅選用緩沖鹽調(diào)節(jié)PH值，而不加抗氧劑、穩(wěn)定劑、金屬離子絡(luò)合劑等輔料，不僅能保證藥品的質(zhì)量，節(jié)省生產(chǎn)成本，滿足大生產(chǎn)的需要，而且降低了臨床用藥中難以預(yù)料的風(fēng)險，無過敏性、刺激性和溶血性反應(yīng)，從而減少注射液痛，方便用藥。同時，本發(fā)明的天麻素注射液具有非常好的貯藏穩(wěn)定性。適于大批量工業(yè)生產(chǎn)。本發(fā)明的另一目的在于提供所述的天麻素注射液的制備工藝。本發(fā)明的天麻素注射液的制備方法包括以下步驟a、配制適量的緩沖液，備用；b、在適量注射用水中加入處方量的天麻素，攪拌至完全溶解；c、加入配制好的的緩沖液，攪拌混合；d、在上述溶液中加入為溶液重量0.05%1.0°/。的活性炭(優(yōu)選0.1%0.5%，更優(yōu)選0.1。/^0.3%,最優(yōu)選0.2%)，補加注射用水至全量，攪拌一定時間后再循環(huán)攪拌，過濾脫炭，再經(jīng)0.22nm微孔濾芯過濾除菌e、灌封，121'C熱壓滅菌5分鐘，即得天麻素注射液。具體地，制備工藝包括以下步驟a、先配制適量的緩沖液，備用；b、取適量的注射用水投入濃配罐中，加入處方量的天麻素s攪拌至完全溶解；c、加入配制好的的緩沖液，攪拌混合均勻；d、稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌20分鐘后再循環(huán)攪拌10分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22ym微孔濾芯過濾除菌；e、取精濾液進行中間體檢測；f、合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，質(zhì)檢合格，即得天麻素注射液。本發(fā)明的天麻素注射液還可以通過下列方法制備，制備工藝包括如下步驟a、在適量的注射用水中加入處方量的天麻素，攪拌至完全溶解；b、取處方量的緩沖鹽溶于適量的注射用水中，將其加入步驟a所得溶液中，攪拌均勻；c、加入為上述液體重量0.05%1.0%的活性炭，補加注射用水至全量，攪拌一定時間后再循環(huán)攪拌，過濾脫炭，再經(jīng)0.22ym微孔濾芯過濾除菌；d、灌封，12rC熱壓滅菌15分鐘，即得天麻素注射液。具體地，制備方法包括下列步驟a、取適量的注射用水投入濃配罐中，加入處方量的大麻素，攪拌至完全溶解；b、取處方量的緩沖鹽(酸和/或鹽)溶于適量的注射用水，加入"a"溶液中，攪拌均勻；c、稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌20分鐘后再循環(huán)攪拌10分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22lim微孔濾芯過濾除菌；d、取精濾液進行中間體檢測；e、合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，質(zhì)檢合格，即得天麻素注射液。本發(fā)明的本發(fā)明的處方簡單，操作簡便，降低了生產(chǎn)成本，且產(chǎn)品穩(wěn)定性好，并通過藥理毒理試驗，無過敏性、刺激性和溶血性反應(yīng)，可保證用藥的安全性。具體實施例方式以下實施例僅對本發(fā)明進行進一步的說明，不應(yīng)理解為是對本發(fā)明的進一步的限制。實施例11000支處方天麻素100g醋酸-醋酸鈉緩沖液15ml注射用^C_加至IOOOml制成1000支先配制適量的醋酸-醋酸鈉緩沖液，備用。取適量的注射用水投入濃配罐中，加入100g天麻素，攪拌至完全溶解。加入配制好的的醋酸-醋酸鈉緩沖液，攪拌混合均勻。稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌20分鐘后再循環(huán)攪拌10分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22um微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。實施例21000支處方天麻素100g枸櫞酸0.15g磷酸氫二鈉0.36g注射用^C_加至1000ml制成1000支先取適量的注射用水投入濃配罐中，加入100g天麻素，攪拌—節(jié)完全溶解。稱取處方量的枸櫞酸和磷酸氫二鈉溶于適量的注射用水，攪拌溶解后，加入濃配罐中，攪拌均勻。稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌40分鐘后再循環(huán)攪拌10分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22nm微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。實施例31000支處方天麻素100g磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液10ml醋酸-醋酸鈉緩沖液.10ml注射用^<_加至100(kl制成1000支先配制適量的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液和醋酸-醋酸鈉緩沖液，備用。取100g的注射用水投入濃配罐中，加入100g天麻素，攪拌至完全溶解。加入配制好的磷酸氫二鈉-磷酸二氫鈉緩沖液和醋酸-醋酸鈉緩沖液，攪拌混合均勻。稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌30分鐘后再循環(huán)攪拌15分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22ym微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。實施例41000支處方天麻素100g醋酸0.03g醋酸鈉1.36g枸櫞酸0.02g枸櫞酸鈉0.12g注射用水_加至lOOOml制成1000支先取適量的注射用水投入濃配罐中，加入100g天麻素，攪拌至完全溶解。稱取處方量的磷酸氫二鈉、磷酸二氫鈉、枸櫞酸和枸櫞酸鈉溶于適量注射用水中，攪拌溶解后，攪拌均勻。稱取液體量的0.2%的活性炭加入濃配罐，"補加注射用水至全量，攪拌20分鐘后再循環(huán)攪拌IO分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22um微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，12rC熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。實施例51000支處方天麻素200g醋酸-醋酸銨緩沖液25ml注射用水_加至1000ml制成1000支先配制適量的醋酸-醋酸銨緩沖液，備用。取適量的注射用水投入濃配罐屮，加入200g天麻素，攪拌至完全溶解。加入配制好的的醋酸-醋酸銨緩沖液，投拌混合均勻。稱取液體量的0.1%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌45分鐘后再循環(huán)攪拌25分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22iim微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。實施例61000支處方天麻素50g枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液5mi注射用水_加至1000ml制成1000支先配制適量的枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液，備用。取適量的注射用水投入濃配罐中，加入50g天麻素，攪拌至完全溶解。加入配制好的的枸櫞酸-磷酸氫二鈉緩沖液，攪拌混合均勻。稱取液體量的0.5%的活性炭加入濃配罐，補加注射用水至全量，攪拌15分鐘后再循環(huán)攪拌IO分鐘，過濾脫炭，再經(jīng)0.22um微孔濾芯過濾除菌。取精濾液進行中間體檢測。合格后灌封，12rC熱壓滅菌15分鐘，燈檢，包裝，即得天麻素注射液成品。_本發(fā)明天麻素注射液雜質(zhì)種類少，而且雜質(zhì)含量極低，不僅穩(wěn)定性高，而且用藥安全。通過各項檢測，其指標(biāo)遠遠高于現(xiàn)有的天麻素注射液。符合用藥要求。表l:本發(fā)明天麻素注射液的檢測結(jié)果項目實施例1實施例2實施例3實施例4實施例5實施例6性狀無色澄明液體pH值5.815.755.745.915.665.72有關(guān)物質(zhì)符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定細菌內(nèi)毒素符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定無菌符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定可見異物符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定不溶性微粒符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定符合規(guī)定7含量(％)<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>用藥典方法對本發(fā)明天麻素注射液進行了穩(wěn)定性考察，并將其與現(xiàn)有技術(shù)的天麻素注射液進行了對比，作為對比例，按照中國專利申請200510067866.5公開的處方，經(jīng)2'C熱壓滅菌15分鐘，制備相應(yīng)的天麻素注射液，結(jié)果見表2。表2:本發(fā)明天麻素注射液經(jīng)穩(wěn)定性(中國藥典2005年版二部)考察結(jié)果:<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>用于本發(fā)明的制備方法獲得的天麻素注射液的藥理實驗結(jié)果為-(一)天麻素注射液溶液溶血性試驗1.1試驗材料(1)試驗動物日本大耳白雄性家兔1只，體重2.0kg,長沙市開福區(qū)東創(chuàng)實驗動物科技服務(wù)部提供。實驗動物生產(chǎn)許可證號SCXK(湘)2006-0001。.(2)試驗藥物本發(fā)明的天麻素注射液(即實施例1注射液)，規(guī)格lml:O.lg(批號0602151):由海南利能康泰制藥有限公司提供。臨用前根據(jù)需要用0.9%氯化鈉注射液稀釋成每m含天麻素8mg。1.2試驗方法(1)2%兔血細胞混懸液的制備取家兔心臟血20ml，用玻璃珠去除纖維蛋白，使成脫纖血液，移入刻度離心管內(nèi)，加生理鹽水，搖勻，離心，丟去上清液，用生理鹽水洗至上淸液呈無色透明為止，按雪球體積，用0.9%氯化鈉注射液將其稀釋成2%的混懸液。(2)溶血性試驗取試管7支，按表3加入各種液體，第6管不加入供試品溶液，用生理鹽水作空白對照，第7管用蒸餾水代替生理鹽水，作為溶血的陽性對照。各管輕輕搖勻后送入37'C恒溫水浴箱中孵育，記錄O.25h、0.5h、0.75h、lh、2h、3h、4h結(jié)果。1.3試驗結(jié)果天麻素注射液溶液溶血性試驗結(jié)果見下表(表3):<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>注結(jié)果中"+"表示溶血；"_"表示不溶血。從表3可見本發(fā)明的天麻素注射液，在O.l、0.2、0.3、0.4、0.5ml管，37'C保溫4h,未見有溶血和凝集反應(yīng)。上層液無色澄明，紅細胞全部下沉，表明本發(fā)明的天麻素注射液無溶血作用。(二)天麻素注射液刺激性試驗2.1試驗材料(1)試驗動物日本大耳白家兔，雌雄不拘(雌性兔無孕)2.02.5kg,長沙市開福區(qū)東創(chuàng)實驗動物科技服務(wù)部提供。實驗動物生產(chǎn)許可證號SCXK(湘)2006-0001。(2)試驗藥物同1.1(2)項下。2.2試驗方法(1)家兔耳緣靜脈血管刺激試驗采取同體雙側(cè)比較法進行試驗，取家兔3只，每日每只兔一側(cè)耳緣靜脈按無菌操作方法分別靜脈滴注濃度為8mg/ml的天麻素注射液10ml/kg,另側(cè)給予等體積的0.9%氯化鈉注射液，每天一次，連續(xù)3d,于第4d放血處死，給藥部位肉眼觀察有無異常，并取耳緣靜脈血管作病理組織檢查，觀察有無組織變性或壞死等顯著性刺激反應(yīng)。(2)家兔股四頭肌刺激試驗采取同體雙側(cè)比較法進行試驗，取家兔2只，每只于一側(cè)股四頭肌肉按無菌操作方法注入濃度為100mg/ml的天麻素注射液0.5ml,另一側(cè)注射等體積的0.9。/。氯化鈉注射液，48h后放血處死，觀察受試物的刺激反應(yīng)。2.3試驗結(jié)果(1)家兔耳緣血管刺激試驗家兔每日耳緣靜脈滴注濃度為8mg/ml的天麻素注射液10ml/kg，另側(cè)給予等體積的0.9%氯化鈉注射液，每日1次，連續(xù)3日，末次給藥24h后觀察注射部位血管未見明顯充血及水腫，血管邊緣清晰，病理組織檢查未見組織變形及壞死等病理改變。(2)家兔股四頭肌刺激試驗家兔一側(cè)股四頭肌注射100mg/ml的天麻素注射液0.5ml,另側(cè)注射等體積的0.9%氯化鈉注射液，給藥后48h，取股四頭肌觀察均未見明顯刺激反應(yīng)，反應(yīng)分值均為0，病理組織檢查未見組織變性及壞死等病理改變。(三)天麻素注射液全身過敏試驗3.1試驗材料(1)試驗動物白化豚鼠，雌雄兼用(雌性豚鼠無孕)，體重300360g，由長沙市開福區(qū)東創(chuàng)實驗動物科技服務(wù)部提供。實驗動物生產(chǎn)許可證號SCXK(湘)2006-0001。(2)試驗藥物本發(fā)明的天麻素注射液，規(guī)格lml:O.lg(批號0602151);由海南利能康泰制藥有限公司提供。臨用前根據(jù)需要用0.9%氯化鈉注射液稀釋成每ml含天麻素8mg、16mg。3.2試驗方法取白化無傷豚鼠24只，均分4組，取第l組(設(shè)為低劑量組)豚鼠按無菌操作隔日每只腹腔注射濃度為8mg/8ml的天麻素注射液0.5ml/只致敏，連續(xù)3次，取第2組(設(shè)為高劑量組)豚鼠按無菌操作隔日每只腹腔注射濃度為16mg/ml的天麻素注射液0.5ml激敏，連續(xù)3次。第l、2組于末次注射后第10d,靜脈注射給予為Iml/只的天麻素注射液進行激發(fā)攻擊；取第3組(設(shè)為陰性對照組)豚鼠隔日每只腹腔注射0.9%氯化鈉注射液0.5ml/只，共3次，于末次注射后第10d靜脈注射給予0.9%氯化鈉注射液Iml/只進行激發(fā)攻擊；取第4組(設(shè)為陽性對照組)豚鼠隔日每只腹腔注射100ml/L雞蛋清溶液0.5ml/只，共3次，于末次注射后第10d靜脈注射給予100ml/L雞蛋清溶液Iml/只進行激發(fā)攻擊。各組豚鼠注射激發(fā)攻擊后30min內(nèi)，觀察記錄結(jié)果。3.3試驗結(jié)果天麻素注射液全身主動過敏試驗結(jié)果見下表(表4):<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>經(jīng)穩(wěn)定性研究表明，本品質(zhì)量保證，制備工藝成熟可行，處方簡單，可滿足大生產(chǎn)的需求，藥理實驗研究表明本發(fā)明的天麻素注射液無過敏性、刺激性和溶血性反應(yīng)。權(quán)利要求1、一種天麻素注射液，其特征在于所述的天麻素注射液由天麻素、緩沖鹽和注射用水組成。2、根據(jù)權(quán)利要求1中所述的天麻素注射液，其特征在于注射液中緩沖鹽的百分含量(m/v)為O.001%5.0%。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的天麻素注射液，其特征在于注射液中緩沖鹽的百分含量(m/v)為0.05%2.0%。4、根據(jù)權(quán)利要求1至3中任意一項所述的天麻素注射液，其特征在于，所述的緩沖鹽選自醋酸-醋酸鈉、醋酸-醋酸銨、磷酸氫二鈉-磷酸二li鈉、枸櫞酸-枸櫞酸鈉或枸櫞酸-磷酸氧二鈉中的一種或其混合。5、根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意項所述的天麻素注射液，其特征在于每1000ml注射液屮含有天麻素10g500g。6、根據(jù)權(quán)利要求5的天麻素注射液,其特征在于每1000ml注射液中含有天麻素50g200g。7、根據(jù)權(quán)利要求6的天麻素注射液，其特征在于每1000ml注射液中含有天麻素80g100g。8、根據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項所述的天麻素注射液，其特征在T每單位劑量注射液中含有天麻素10mg500mg。9、權(quán)利要求18任意一項所述的天麻素注射液的制備方法，其特征在于包括下列步驟a、先配制適量的緩沖液，備用；b、在適量注射用水中加入處方量的天麻素，攪拌.至完全溶解；c、加入配制好的的緩沖液，攪拌；d、在上述溶液中加入為溶液重量0.05%1.0%的活性炭，補加注射用水至全量，攪拌一定時間后再循環(huán)攪拌，過濾脫炭，再經(jīng)0.22um微孔濾芯過濾除菌；e、灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，即得天麻素注射液。10、權(quán)利要求1~8中任意-'項所述的天麻素注射液的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟a、在適量的注射用水中加入處方量的天麻素，攪拌至完全溶解；b、取處方量的緩沖鹽溶于適量的注射用水中，將其加入步驟a所得溶液中，攪拌混合；c、加入為上述液體重量0.05%~1.0%的活性炭，補加注射用水至全量，攪拌一定時間后再循環(huán)攪拌，過濾脫炭，再經(jīng)0.22nm微孔濾芯過濾除菌d、灌封，121'C熱壓滅菌15分鐘，即得天麻素注射液。全文摘要本發(fā)明公開了一種天麻素注射液及其制備方法，該天麻素注射液由活性成分天麻素、輔料和注射用水組成。經(jīng)大量試驗，簡化了處方工藝，輔料僅為緩沖鹽，起pH值調(diào)節(jié)和穩(wěn)定作用，無有機溶劑、助溶劑、抗氧劑和金屬離子絡(luò)合劑，既提高了臨床用藥的安全性又降低了成本。經(jīng)藥理實驗表明，無過敏性、刺激性和溶血性反應(yīng)，可保證用藥的安全性。本發(fā)明的優(yōu)點在于解決天麻素注射液在貯存過程中含量下降及pH值不穩(wěn)定的問題，處方簡單，穩(wěn)定性好，生產(chǎn)成本低，可保證藥品質(zhì)量和用藥安全性，常溫存放可達二年。文檔編號A61K9/08GK101623254SQ20091016731公開日2010年1月13日申請日期2009年8月13日優(yōu)先權(quán)日2009年8月13日發(fā)明者張志宏,邢貞凱,飛黃,嬌龍申請人:海南利能康泰制藥有限公司