一種selexipag的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種selexipag的制備方法，涉及治療肺動脈高壓藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域。包括如下步驟：式I所示化合物與式II所示化合物加入到有機溶劑中，加入堿，反應(yīng)溫度為10～40℃攪拌發(fā)生Williamson反應(yīng)，合成式A所示化合物即selexipag；有機溶劑為1,4?二氧六環(huán)；堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或它們的混合堿。本發(fā)明合成路線設(shè)計合理，反應(yīng)條件溫和，成本低，無需特殊設(shè)備，產(chǎn)物具有高純度和高收率，后處理簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【專利說明】
一種se I ex i pag的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及治療肺動脈高壓藥物的制備技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] selexipag，化學(xué)名：2-{4-[(5,6_二苯基吡嗪-2-基）（異丙基）氨基]丁氧基}-N-(甲基磺?；┮阴０?，美國化學(xué)文摘登記號CAS: 475086-01-2，具有式A結(jié)構(gòu)式：
Selexipag是一種新型口服長效PGI2受體激動劑，可以舒張血管壁肌肉以擴張血管，使 向肺供血血管升高的血壓降低。該藥用于治療成人肺動脈高壓，其安全性和有效性均高于 同類病癥治療藥物安慰劑，現(xiàn)已被證明可降低肺動脈高壓住院時間和疾病進展風(fēng)險。
[0003] 目前，國際文獻所公開的selexipag的制備方法主要僅限于下列文獻報道：1、 W002088084A1;2、W02011024874A1。
[0004] l、Concert Pharmaceuticals公司于2010年公開的世界專利W02011017612A1 中提 供了一種selexipag的合成路線，如Scheme 1所示：
Scheme 1以中間體I為原料，在堿性條件下與溴乙酸叔丁酯反應(yīng)得化合物（1)，化合物 (1)堿性水解得化合物(2)，化合物(2)與CDI反應(yīng)得活性酰胺中間體，之后與甲磺酰胺反應(yīng) 得最終產(chǎn)物selexipag。
[0005] 該制備方法的缺點是:CDI對濕氣非常敏感，遇水可分解，反應(yīng)對溶劑水分要求高； 反應(yīng)步驟繁瑣，收率較低，僅為34.5%，且反應(yīng)過程中化合物（1)、化合物(2)以及化合物A均 采用柱層析進行提純，不適合進行大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)。
[0006] 2、日本新藥株式會社于2010年公開的世界專利W02011024874A1中提供了另外一 種selexipag的合成路線，如Scheme 2所示：
Scheme 2以式I所示化合物為原料，與式ΙΠ 所示化合物在堿的存在下在有機溶劑N-甲 基吡咯烷酮中反應(yīng)得到式A所示化合物，該反應(yīng)簡化了操作，縮短了反應(yīng)步驟，對式A所示化 合物的合成提供了一種新的思路。但該專利中沒有反應(yīng)【具體實施方式】和后處理方式。該方 法經(jīng)過試驗，TLC監(jiān)測反應(yīng)，發(fā)現(xiàn)絕大部分原料未反應(yīng)，延長反應(yīng)時間在12小時以上，產(chǎn)物式 A所示化合物在TLC板上也只有淺淺的輪廓，絕大部分原料仍未反應(yīng)。而且，用到的溶劑N-甲 基吡咯烷酮(NMP)沸點高，在203°C，慢性作用可致中樞神經(jīng)系統(tǒng)機能障礙，引起呼吸器官、 腎臟、血管系統(tǒng)的病變，并對生育能力有損害，世界各國對工作環(huán)境中NMP的最低溶度值有 嚴(yán)格界定，從日本(1PPM)到南非（100PPM)，歐盟以及美國（10PPM)，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 [000 7]由此可見，在制備selexipag的過程中存在如下缺陷：Scheme 1反應(yīng)步驟繁瑣，收 率低，且反應(yīng)過程中關(guān)鍵中間體反應(yīng)后處理需要柱層析，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；Scheme 2中所 提到的合成方法只是在理論上存在可行性，但實際絕大部分原料未反應(yīng)，且溶劑N-甲基吡 咯烷酮沸點高，毒性大，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種selexipag的制備方法，該合成路線設(shè)計合 理，反應(yīng)條件溫和，成本低，無需特殊設(shè)備，產(chǎn)物具有高純度和高收率，后處理簡便，適合工 業(yè)化生產(chǎn)。
[0009]為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：一種selexipag的制備方法， 包括如下步驟:式I所示化合物與式II所示化合物加入到有機溶劑中，加入堿，反應(yīng)溫度為 10~40 °C攪拌發(fā)生Williamson反應(yīng)，合成式A所示化合物即selexipag，反應(yīng)方程式如下所 示：
有機溶劑為1，4-二氧六環(huán);堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或它們的混合堿。
[0010] 優(yōu)選的，反應(yīng)溫度為25~35°C。
[0011] 優(yōu)選的，堿為叔丁醇鉀。
[0012] 優(yōu)選的，式I所示化合物、式II所示化合物與堿的摩爾比為=1.0: 1.0~5.0: 2.0 ~10.0。
[0013] 進一步優(yōu)選的，式I所示化合物、式II所示化合物與堿的摩爾比為=1.0: 2.0~ 4.0: 4. 0~8.0〇
[0014] 優(yōu)選的，Wi 11 iamson反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液濃縮后加入水?dāng)嚢瑁铀崛芤赫{(diào)pH為 弱酸性，之后經(jīng)萃取，分液，水洗，活性炭脫色，濃縮，重結(jié)晶后處理過程，得到淺黃色固體粉 末狀的式A所示化合物即selexipag。
[0015] 優(yōu)選的，重結(jié)晶溶劑為四氫呋喃和正己烷的混合溶液，四氫呋喃和正己烷的體積 比為 1.0: 1.0 ~3.0。
[0016] 進一步優(yōu)選的，重結(jié)晶溶劑四氫呋喃和正己燒的體積比為1.0: 1.1~1.5。
[0017] 優(yōu)選的，萃取溶劑為二氯甲烷。
[0018] 采用上述技術(shù)方案所產(chǎn)生的有益效果在于:本發(fā)明合成路線設(shè)計合理，式II所示 化合物反應(yīng)活性和選擇性高，反應(yīng)條件溫和，成本低，無需特殊設(shè)備;產(chǎn)物具有高純度和高 收率，純度99%以上，收率達80%;反應(yīng)溶劑1,4-二氧六環(huán)沸點低，無毒副作用，使用時不用干 燥處理，且可使反應(yīng)快速、順利完成;后處理簡便，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
【附圖說明】
[0019] 下面結(jié)合附圖和【具體實施方式】對本發(fā)明作進一步詳細的說明； 圖1是本發(fā)明實施例2所得產(chǎn)物selexipag的高效液相色譜(HPLC)圖。
【具體實施方式】
[0020] 以下實施例詳細描述了本發(fā)明的制備方法，通過這些實施例將有助于進一步了解 本發(fā)明，但是不用于限制本發(fā)明的內(nèi)容。
[0021] 實施例1 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六環(huán) (700!1^)、式1所示化合物(6(^，0.166111〇1)、式11所示化合物（85.448,0.498111〇1)和叔丁醇鉀 (lllg，0.996mo 1)，在30~35°C攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾液減壓旋蒸除 去溶劑，殘留液用水（300mL)稀釋，用1N的鹽酸水溶液將pH調(diào)至6~7，用二氯甲烷（3 X 50 mL)萃取，分出有機層用水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭（15g)脫色，減壓旋蒸除去 溶劑，殘留溶液用混合溶液（THF:正己烷體積比= l:l.l)(700mL)重結(jié)晶，減壓干燥，得到 68 · 4g淺黃色粉末狀固體;mp: 138~141°C，摩爾收率83%。
[0022] H1-匪R(500MHz，CDCl3)S(ppm): 1.23 (6H, d)，1.62-1.67 (4H, m)，3.25 (3H， s)，3.44 (2H， t)，3.59 (2H， t)，4.04 (2H， s)，4.76 (1H， q)，7.21-7.37 (10H， m)， 8.13 (1H, s),11.69 (1H, s)〇
[0023] 實施例2 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在2000mL四口瓶中依次加入1，4-二氧六環(huán) (7001^)、式1所示化合物（608,0.166111〇1)、式11所示化合物（107.578,0.498111〇1)和叔丁醇 鉀（lllg，0.996mol)，在氮氣保護下25~30°C攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾 液減壓旋蒸除去溶劑，殘留液于水(300mL)稀釋，用1N的鹽酸將pH調(diào)至6~7,用二氯甲烷(3 X50 mL)萃取，分出有機層用水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭（15g)脫色，減壓旋 蒸除去溶劑，殘留溶液用混合溶液(THF:正己烷體積比=l:1.5)(700mL)重結(jié)晶，減壓干燥， 得到69.07g淺黃色粉末狀固體，mp: 138~139.5°C，摩爾收率83.8%，高效液相色譜(HPLC)如 圖1所示，具體數(shù)值見下表所示：
HlNMRGOOMHz.CDChWbpm): 1.23 (6H, d)，1.62-1.67 (4H, m)，3.25 (3H, s)， 3.44 (2H， t)，3.59 (2H， t)，4.04 (2H， s)，4.76 (1H， q)，7.21-7.37 (10H， m)，8.13 (1H, s),11.69 (1H, s)〇
[0024] 實施例3 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在lOOOmL四口瓶中依次加入1，4-二氧六環(huán) (300mL)、式I所示化合物（20g，0.055mol)、式II所示化合物(47.52g，0.22mol)和叔丁醇鉀 (49.36g，0.44mo 1)，在23~28 °C攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾液減壓旋蒸 除去溶劑，殘留液于水（100mL)稀釋，用1N的鹽酸水溶液將pH調(diào)至6~7,用二氯甲烷(3X20 mL)萃取，分出有機層用水（100mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭(5g)脫色，減壓旋蒸除去 溶劑，殘留溶液用混合溶液（THF:正己烷體積比= l:1.3)(200mL)重結(jié)晶，減壓干燥，得到 22.86g淺黃色粉末狀固體，摩爾收率83.2%。
[0025] 實施例4 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六環(huán) (700!^)、式1所示化合物（608,0.166111〇1)、式11所示化合物（71.38,0.33111〇1)和叔丁醇鉀 (74.06g，0.66mo 1)，在氮氣保護下10~15°C攪拌5h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾 液減壓旋蒸除去溶劑，殘留液于水(300mL)稀釋，用1N的鹽酸將pH調(diào)至6~7,用二氯甲烷(3 X50 mL)萃取，分出有機層用水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭（15g)脫色，減壓旋 蒸除去溶劑，殘留溶液用混合溶液(THF:正己烷體積比= l:l)(700mL)重結(jié)晶，減壓干燥，得 到66.03g淺黃色粉末狀固體，摩爾收率80.1%。
[0026] 實施例5 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六環(huán) (700!^)、式1所示化合物(608,0.166111〇1)、式11所示化合物（35.868,0.166111〇1)和叔丁醇鈉 (31.91，0.332mol)，在35~40°C攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾液減壓旋蒸 除去溶劑，殘留液用水(300mL)稀釋，用1N的鹽酸水溶液將pH調(diào)至6~7，用二氯甲烷(3 X 50 mL)萃取，分出有機層用水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭（15g)脫色，減壓旋蒸除去 溶劑，殘留溶液用混合溶液(THF:正己烷體積比=l:3)(700mL)重結(jié)晶，減壓干燥，得到64.3g 淺黃色粉末狀固體，摩爾收率76%。
[0027] 實施例6 一種selexipag的制備方法，包括如下步驟:在2000mL四口瓶中依次加入1,4-二氧六環(huán) (700!^)、式1所示化合物(608,0.166111〇1)、式11所示化合物（179.328,0.83111〇1)和叔丁醇鉀 和叔丁醇鈉的混合堿(其中，叔丁醇鉀93.13g，0.83mol;叔丁醇鈉79.76g，0.83mo 1)，在氮氣 保護下28~32°C攪拌3h，TLC檢測反應(yīng)完全，停止反應(yīng)。抽濾，濾液減壓旋蒸除去溶劑，殘留 液用水(300mL)稀釋，用1N的鹽酸水溶液將pH調(diào)至6~7，用二氯甲烷(3 X 50 mL)萃取，分出 有機層用水(300mL)洗滌，無水硫酸鎂干燥，活性炭（15g)脫色，減壓旋蒸除去溶劑，殘留溶 液用混合溶液(THF:正己烷體積比=1:2)(700mL)重結(jié)晶，減壓干燥，得到65.95g淺黃色粉末 狀固體，摩爾收率80%。
【主權(quán)項】
1. 一種selexipag的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:式I所示化合物與式II所示 化合物加入到有機溶劑中，加入堿，反應(yīng)溫度為10~40 °C攪拌發(fā)生Wi 11 iamson反應(yīng)，合成式 A所示化合物即s e I ex ipag，反應(yīng)方程式如下所示：所述有機溶劑為M-二氧六環(huán);堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀或它們的混合堿。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于所述反應(yīng)溫度為25~ 35。。。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于所述堿為叔丁醇鉀。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于所述式I所示化合物、 式Π 所示化合物與堿的摩爾比為=1.0: 1.0~5.0: 2.0~10.0。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于所述式I所示化合物、 式Π 所示化合物與堿的摩爾比為=1.0: 2.0~4.0: 4. 0~8.0。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項所述的一種seIexipag的制備方法，其特征在于所述 Wi 11 iamson反應(yīng)結(jié)束后，抽濾，濾液濃縮后加入水?dāng)嚢?，加酸溶液調(diào)pH為弱酸性，之后經(jīng)萃 取，分液，水洗，活性炭脫色，濃縮，重結(jié)晶后處理過程，得到淺黃色固體粉末狀的式A所示化 合物即 selexipag。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于:重結(jié)晶溶劑為四氫 呋喃和正己燒的混合溶液，四氫呋喃和正己燒的體積比為1.〇: I.〇~3.0。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于:重結(jié)晶溶劑四氫呋 喃和正己燒的體積比為1.0: 1.1~1.5。9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的一種selexipag的制備方法，其特征在于:萃取溶劑為二氯甲 烷。
【文檔編號】C07D239/42GK106008364SQ201610357729
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】尚振華, 王輝, 方倩
【申請人】河北科技大學(xué)