專利名稱：：復(fù)合避孕組合物以及含有該組合物的避孕透皮貼劑及制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及一種以依托孕烯及其組合物為活性物質(zhì)的避孕透皮貼劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：第三代孕激素如去氧孕烯、孕二烯酮及炔諾酯等具有很強的生理活性。目前，第三代孕激素已在世界范圍內(nèi)以單獨或與雌激素聯(lián)合使用的形式被廣泛應(yīng)用。其中，去氧孕烯經(jīng)口服在體內(nèi)代謝為具有生理活性的依托孕烯(3—酮一去氧孕烯)。去氧孕烯與雌激素的組合物通過每天1次口服給藥，漏服情況較多，服用者順應(yīng)性較差，因而避孕失敗率較高；同時，由于口服去氧孕烯，在體內(nèi)不能完全代謝轉(zhuǎn)化為依托孕烯，因而其生物利用度較低。中國專利CN1190351A公開了一種孕激素單獨或與雌激素結(jié)合給藥的透皮貼片及方法，但權(quán)利要求的孕激素為17-脫乙?；Z孕酯；中國專利CN1692122公開了一種新穎的依托孕烯酯及其用途，但沒有涉及到透皮遞送途徑的給藥系統(tǒng)；歐洲專利EP1941866A1公開了一種活性成分包含依托孕烯的口服避孕藥噴霧，但采取的是口服途徑的噴霧劑形式。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明需要解決的技術(shù)問題是公開一種J^:避孕組合物以及含有該組合物的避孕透皮貼劑及制法，以克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷。本發(fā)明所述的復(fù)合避孕組合物，包括分散在壓敏膠中的避孕有效量的活性成分為依托孕烯和起避孕協(xié)同作用的雌激素；所述避孕組合物中，依托孕烯和雌激素的重量比為依托孕烯雌激素=i30:i;優(yōu)選的為依托孕烯雌激素=i.2-優(yōu)選的，所述避孕組合物，包括如下重io:i;百分比的組分雌激素依托孕烯透皮促滲劑骨架聚合物結(jié)晶抑劑壓敏膠優(yōu)選的為0.1%0.1%0.1%0.5%0.5%1%70%70%60%90%90%93%依托孕烯透皮促滲劑骨架聚合物結(jié)晶抑劑0.05%'0.05%'0.5%-40%-40%30%1%'1%'60%60%壓敏膠10%70%所述雌激素選自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一種以上，優(yōu)選半合成雌激素；所述天然雌激素選自17P-雌二醇、戊酸雌二醇、妊馬雌酮、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇或雌三醇；所述半合成雌激素選自乙炔雌二醇或尼爾雌醇，優(yōu)選乙炔雌二醇；所述合成雌激素選自己烯雌酚；所述依托孕烯，包括但不限于孕二烯酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸甲羥孕酮、去氧孕烯或黃體激素物質(zhì)中的一種以上；所述透皮促滲劑選自吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯；所述吡咯酮類包括2-吡咯酮、5_甲基-2-吡咯酮、1，5_二甲基_2_吡咯酮、N-甲基吡烙烷酮；所述醇類包括異丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇；所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯；透皮促滲劑優(yōu)選油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮；所述骨架聚合物為天然的或合成的高分子化合物；天然骨架型高分子材料包括巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟、海藻酸(鈉)、甲殼胺、阿拉伯膠、蟲膠、明膠或瓊脂；合成的高分子材料包括纖維素衍生物或聚乙烯類化合物；所述纖維素衍生物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素或羧甲基纖維素(鈉)；所述聚乙烯類化合物選自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物；優(yōu)選的為海藻酸(鈉)、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇或羥丙基纖維素；本發(fā)明所述的結(jié)晶抑劑為能夠增加激素藥物在壓敏膠基質(zhì)中溶解度的物質(zhì)，選自亞砜類、酰胺類、丙烯酸樹脂類共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯_聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、醋酸纖維素、微晶纖維素、淀粉、糊精或P-環(huán)糊精；所述亞砜類選自二甲基亞砜或奎基甲基亞砜；所述酰胺類選自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述丙烯酸樹脂類共聚物選自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋類分別搭配相互聚合而成的共聚物。如EudragitE，L，S，RL，RS及丙烯酸樹脂I、II、III號。其中EudragitE、樹脂II是以二甲胺基甲基丙烯酸醋和中性甲基丙烯酸酷類共聚而成；EudragitL、S、樹脂1、n、III是以甲基丙烯酸與不同比例甲基丙烯酸酷類共聚而成；EudragitRL(10X氯化三甲胺甲基丙烯酸)，RS型(含5%氯化三甲胺甲基丙烯酸醋)為含有季胺基因的丙烯酸和甲基丙烯酸醋的共聚物，可采用德國羅姆公司的產(chǎn)品；優(yōu)選的結(jié)晶抑劑為丙烯酸樹脂類共聚物Eudra-gitRL、EudragitL、微晶纖維素或e-環(huán)糊精。所述壓敏膠的材料為聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯、丁基橡膠、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氫化SBS(SEBS)或聚氨酯等，優(yōu)選的壓敏膠為聚丙烯酸酯；本發(fā)明涉及的一種避孕透皮貼劑，包括上述的避孕組合物、背襯層和防粘層；所述避孕組合物負(fù)載在背襯層上，所述防粘層覆蓋在避孕組合物上；所述背襯層的材料為聚酯膜、含鋁聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚丙烯復(fù)合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纖維素膜、聚氨酯膜、無紡布或玻璃布；所述及的防粘層為表面經(jīng)有機硅聚合物處理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物處理的聚碳酸酯膜。本發(fā)明的避孕透皮貼劑的制備方法，包括如下步驟(1)將依托孕烯、雌激素和骨架聚合物與溶劑混合，200010000rpm攪拌0.52小時分散，獲得骨架型儲庫體系；所述溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶劑中，骨架聚合物的重量含量為0.590%;優(yōu)選160%;(2)將結(jié)晶抑劑溶解于溶劑乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入壓敏膠和透皮促滲劑，混合，獲得含有結(jié)晶抑劑和透皮促滲劑的壓敏膠膠液，結(jié)晶抑劑的重量含量為0.590%;優(yōu)選160%;所述溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶劑中，壓敏膠的重量含量為193%;優(yōu)選1070%;(3)將所述骨架型儲庫體系中與所述壓敏膠膠液混合，200010000rpm攪拌0.52小時，混合分散，獲得含藥粘膠液；(4)將上述含藥粘膠液涂布于防粘層上，60IO(TC干燥0.51小時，再將背襯層復(fù)合于粘膠表面，即可獲得產(chǎn)品。本發(fā)明的透皮貼劑使用時，可將其貼附于婦女的完整皮膚上，劑量為每周1次，每次1片，以面積為240cm2的為適宜。本發(fā)明避孕透皮貼劑，通過藥物在骨架聚合物基質(zhì)和壓敏膠基質(zhì)兩相中的分配控釋以及藥物在壓敏膠基質(zhì)中的擴散控釋有效調(diào)節(jié)藥物的釋放；在藥物儲庫或壓敏膠基質(zhì)中加入結(jié)晶抑劑，能夠有效抑制藥物結(jié)晶，維持藥物在基質(zhì)中長時間持續(xù)透皮的高活度和動力。本發(fā)明避孕透皮貼劑，直接選取具有生物活性的新型孕激素即依托孕烯，與雌激素組合，采用透皮給藥技術(shù)研制避孕貼劑，能夠維持較長時間穩(wěn)定的藥物釋放和血藥濃度，不僅具有的更好效能性，而且能減少服藥頻率，增加使用者的順應(yīng)性；同時透皮途徑避免了藥物口服經(jīng)胃腸道及肝的首過效應(yīng)，具有更高的生物利用度，能夠持續(xù)17天的藥物釋放，在醫(yī)療應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。圖1為透皮貼劑結(jié)構(gòu)示意圖。圖2為實施例13制劑中的依托孕烯在7天內(nèi)的累積體外透皮速率圖。圖3為實施例13制劑中的炔雌醇在7天內(nèi)的累積體外透皮速率圖。具體實施例方式參見圖l，本發(fā)明的避孕透皮貼劑，包括避孕組合物1、背襯層2和防粘層3;所述避孕組合物1負(fù)載在背襯層2上，所述防粘層3覆蓋在避孕組合物1上。實施例1[處方](以1000片計)依托孕烯0.6g，炔雌醇0.6g，聚丙烯酸酯壓敏膠100g，海藻酸鈉20g，月桂酸lg，EudragitRL(10X氯化三甲胺甲基丙烯酸，德國羅姆公司)3g;制備方法將藥物、海藻酸鈉加至20g乙醇中溶解，以5000rpm速度攪拌0.5小時，獲得骨架型儲庫體系；另將月桂酸、EudragitRL加至5g丙酮中溶解后，加入聚丙烯酸酯壓敏膠，混勻，脫氣，獲得壓敏膠膠液。然后將上述獲得骨架型儲庫體系與壓敏膠膠液混合，10000rpm攪拌1小時，混勻分散，脫氣，獲得含藥粘膠液。將上述配好料的含藥粘膠液涂布于防粘層上，8(TC干燥1小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。上述背襯層材料采用3M公司9701背襯膜，厚度為51.8ym;防粘層材料采用上海人民衛(wèi)生材料有限公司的涂硅油防粘膜，厚度為75iim。體外透皮速率見表l。炔雌醇在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖2。依托孕烯在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖3。實施例2[處方](以1000片計)依托孕烯3g，炔雌醇lg，硅酮壓敏膠30g，羥丙基纖維素10g，氮酮3g，13-環(huán)糊精lg;制備方法將藥物、羥丙基纖維素加至20g乙醇中溶解，8000rpm攪拌1小時，獲得骨架型儲庫體系；另將氮酮、P-環(huán)糊精加至10g乙醇中溶解后，加入硅酮壓敏膠，混勻，脫氣，獲得壓敏膠膠液。然后將上述獲得骨架型儲庫體系與壓敏膠膠液混合，8000rpm攪拌1小時，混勻分散，脫氣，獲得含藥粘膠液。將上述配好料的含藥粘膠液涂布于防粘層上，9(TC干燥1小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。上述背襯層材料采用3M公司9723背襯膜，厚度為43.2ym;防粘層材料采用上海人民衛(wèi)生材料有限公司的經(jīng)氟處理的防粘膜，厚度為70i！m。其它同實施例1。體外透皮速率見表l。炔雌醇在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖2。依托孕烯在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖3。實施例3[處方](以1000片計)依托孕烯10g，炔雌醇2g，聚乙丁烯壓敏膠30g，交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮20g，油酸3g，二甲基亞砜6g;制備方法將藥物、二甲基亞砜、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮加至50g二氯甲烷中溶解，5000rpm攪拌0.5小時，獲得骨架型儲庫體系；另將油酸加至聚乙丁烯壓敏膠中，混勻，脫氣，獲得壓敏膠膠液。然后將上述獲得骨架型儲庫體系與壓敏膠膠液混合，12000rpm攪拌1.5小時，混勻分散，脫氣，獲得含藥粘膠液。將上述配好料的含藥粘膠液涂布于防粘層上，9(TC干燥1小時，最后在膠粘面覆蓋上背襯層，即得。上述背襯層材料采用3M公司9723背襯膜，厚度為43.2ym;防粘層材料采用上海人民衛(wèi)生材料有限公司的經(jīng)氟處理的防粘膜，厚度為70iim。其它同實施例1。體外透皮速率見表l。炔雌醇在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖2。依托孕烯在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖3。實施例4根據(jù)《藥理實驗方法學(xué)》(徐叔云主編，人民衛(wèi)生出版社出版)中提供的抗排卵試驗方法，取實施例13的貼片進行家兔抗排卵試驗，方法與結(jié)果如下1.試驗方法(1)家兔排卵抑制試驗(24h/l天法)成年雌兔腹部脫毛，平均分組，每組6只。家兔經(jīng)肌肉注射雌二醇100i!g/只/天，連續(xù)2天，在注射雌二醇的第2天給藥，第一組給以賦型劑空白對照1片，第二組陽性對照(左炔諾孕酮皮下埋植劑)1根和第三組給以受試藥物(實施例13的貼片)1片。24h后與已知有生育力的雄兔交配，連續(xù)兩次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥鈉麻醉下，剖腹檢查兩側(cè)卵巢上排卵后的出血點。以排卵點數(shù)為指標(biāo)計算，排卵抑制率〔l-(給藥組平均排卵點/空白對照組平均排卵點)〕X100[O105](2)家兔排卵抑制試驗(168h/7天法)成年雌兔腹部脫毛，平均分組，分別設(shè)為賦型劑空白對照組、陽性對照(左炔諾孕酮皮下埋植劑)組和受試藥物(實施例13的貼片)組，每組6只，每只動物給藥1片或1根。給藥笫5天(120h)后肌肉注射雌二醇100iig/只/天，連續(xù)2天，在注射雌二醇的第2天后，即給藥笫7天(168h)后與已知有生育力的雄兔交配，連續(xù)兩次交配成功后取出雌兔，24h后戊巴比妥鈉麻醉下，剖腹檢查兩側(cè)卵巢上排卵后的出血點。以排卵數(shù)為指標(biāo)計算排卵抑制率〔l-(給藥組平均排卵點/空白對照組平均排卵點)〕X1002.試驗結(jié)果(1)透皮給藥24小時后對家兔交配誘發(fā)排卵的抑制作用成年雌兔貼皮單片的實施例13的貼片24h后、對家兔交配誘發(fā)排卵均有明顯的抑制作用，對家兔排卵抑制率結(jié)果見表1。表l透皮給藥24h后對家兔交配誘發(fā)排卵的抑制作用結(jié)果組別平均排卵點排卵抑制率(％)空白對照組6.0±1.90陽性對照組0.75±0.1587.5實施例10.60±1.390.0實施例20.50±1.091.7實施例30.40±1.093.3(2)透皮給藥168小時(7天)后對家兔交配誘發(fā)排卵的抑制作用成年雌兔貼皮單片的實施例13的貼片168h后，對家兔交配誘發(fā)排卵均有明顯的抑制作用，對家兔排卵抑制率結(jié)果見表2。表2透皮給藥168h(7天)后對家兔交配誘發(fā)排卵的抑制作用結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>實施例5根據(jù)《經(jīng)皮給藥新劑型》(鄭俊民主編，人民衛(wèi)生出版社出版)中提供的方法，采用Franz擴散池、選取與人皮膚最接近的離體豬皮膚進行體外透皮試驗，測定實施例13的制劑在離體豬皮膚的滲透速率，結(jié)果如表3，炔雌醇在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖2，依托孕烯在7天內(nèi)的累積體外透皮速率見圖3。表3不同實施例中藥物的體外透皮速率實施例體外透皮速率(ng/cm2-h)炔雌醇依托孕烯10.020.1020.060.7530.151.5上述結(jié)果表明，本發(fā)明的含有依托孕烯及其化合物的避孕透皮貼劑能夠有效實現(xiàn)依托孕烯和雌激素的透皮，且家兔抗排卵試驗證明給藥1天和7天均能有效抑制家兔排卵，具有顯著的抗排卵作用。權(quán)利要求復(fù)合避孕組合物，包括分散在壓敏膠中的避孕有效量的活性成分為依托孕烯和起避孕協(xié)同作用的雌激素。2.根據(jù)權(quán)利要求i所述的J^:避孕組合物，其特征在于，所述避孕組合物中，依托孕烯和雌激素的重量比為依托孕烯雌激素=i30:i。3.根據(jù)權(quán)利要求i所述的復(fù)合避孕組合物，其特征在于，依托孕烯和雌激素的重量比為依托孕烯雌激素=i.2io:i。4.根據(jù)權(quán)利要求i所述的復(fù)合避孕組合物，其特征在于，所述避孕組合物，包括如下重量百分比的組分雌激素0.1%70%依托孕烯0.1%70%透皮促滲劑0.1%60%骨架聚合物0.5%90%結(jié)晶抑劑0.5%90%壓敏膠1%93%。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)合避孕組合物，其特征在于，所述避孕組合物，包括如下重量百分比的組分雌激素0.05%40%依托孕烯0.05%40%透皮促滲劑0.5%30%骨架聚合物1%60%結(jié)晶抑劑1%60%壓敏膠10%70%。6.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的復(fù)合避孕組合物，其特征在于，所述雌激素選自天然雌激素、半合成雌激素或合成雌激素中的一種以上；所述天然雌激素選自17P-雌二醇、戊酸雌二醇、妊馬雌酮、苯甲酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇或雌三醇；所述半合成雌激素選自乙炔雌二醇或尼爾雌醇；所述合成雌激素選自己烯雌酚；所述依托孕烯，包括孕二烯酮、炔諾酮、乙酸炔諾酮、乙酸甲羥孕酮、去氧孕烯或黃體激素物質(zhì)中的一種以上。7.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的J^:避孕組合物，其特征在于，所述透皮促滲劑選自吡咯酮類、醇類、萜烯類、胺類、磷酯類、月桂氮卓酮、泊洛沙姆、月桂醇硫酸鈉、脂肪酸或脂肪酸酯；所述吡咯酮類包括2_吡咯酮、5_甲基-2_吡咯酮、1，5-二甲基-2_吡咯酮J-甲基吡咯烷酮；所述醇類包括異丙醇、乙醇、丙二醇、丙三醇、正辛醇或正十二醇；所述萜烯類包括桉樹腦，檸檬烯或橙花樹醇；所述胺類包括尿素、十二烷基-N或二甲氨基乙酯；所述磷酯類包括卵磷脂、豆磷脂或磷脂酰甘油；所述脂肪酸包括油酸或月桂酸；所述脂肪酸酯包括月桂醇乳酸酯、肉豆蔻酸異丙酯、丙二醇二壬酸酯或癸二酸二乙酯。8.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的J^:避孕組合物，其特征在于，透皮促滲劑為油酸、氮酮、月桂酸或N-甲基吡咯烷酮。9.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的J^:避孕組合物，其特征在于，所述骨架聚合物為天然的或合成的高分子化合物；天然骨架型高分子材料包括巴西棕櫚蠟、蓖麻蠟、氫化大豆磷脂、鯨蠟、海藻酸(鈉)、甲殼胺、阿拉伯膠、蟲膠、明膠或瓊脂；合成的高分子材料包括纖維素衍生物或聚乙烯類化合物；所述纖維素衍生物選自甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、乙基纖維素、羥乙基纖維素或羧甲基纖維素(鈉)；所述聚乙烯類化合物選自聚羧乙烯、聚乙烯醇、乙烯/乙酸乙烯共聚物、乙烯-乙烯醇共聚物、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物。10.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的J^I避孕組合物，其特征在于，所述的結(jié)晶抑劑選自亞砜類、酰胺類、丙烯酸樹脂類共聚物、聚乙二醇、聚氧乙烯、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、聚乳酸、聚羥基乙酸、醋酸纖維素、微晶纖維素、淀粉、糊精或P-環(huán)糊精；所述亞砜類選自二甲基亞砜或奎基甲基亞砜；所述酰胺類選自二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺；所述丙烯酸樹脂類共聚物選自由丙烯酸、甲基丙烯酸及其醋類分別搭配相互聚合而成的共聚物。11.根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的J^避孕組合物，其特征在于，所述壓敏膠的材料為聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、聚異丁烯、丁基橡膠、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯_異戊二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、乙烯_丁二烯_苯乙烯三嵌段共聚物、氫化SBS或聚氨酯。12.—種避孕透皮貼劑，其特征在于，包括權(quán)利要求112任一項所述的復(fù)合避孕組合物、背襯層和防粘層；所述避孕組合物負(fù)載在背襯層上，所述防粘層覆蓋在避孕組合物上。13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的避孕透皮貼劑，其特征在于，所述背襯層的材料為聚酯膜、含鋁聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚乙烯復(fù)合膜、聚酯/聚丙烯復(fù)合膜、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物膜、醋酸纖維素膜、聚氨酯膜、無紡布或玻璃布；所述及的防粘層為表面經(jīng)有機硅聚合物處理的聚碳酸酯膜或含全氟化烷基聚合物處理的聚碳酸酯膜。14.權(quán)利要求12或13避孕透皮貼劑的制備方法，包括如下步驟(1)將依托孕烯、雌激素和骨架聚合物與溶劑混合，200010000rpm攪拌0.52小時分散，獲得骨架型儲庫體系；所述溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶劑中，骨架聚合物的重量含量為0.590%;優(yōu)選160%;(2)將結(jié)晶抑劑溶解于溶劑乙醇、丙酮或乙酸乙酯中，加入壓敏膠和透皮促滲劑，混合，獲得含有結(jié)晶抑劑和透皮促滲劑的壓敏膠膠液，結(jié)晶抑制劑的重量含量為0.590%;優(yōu)選160%;所述溶劑為乙醇、丙酮、乙酸乙酯或水，溶劑中，壓敏膠的重量含量為193%;優(yōu)選1070%;(3)將所述骨架型儲庫體系中與所述壓敏膠膠液混合，200010000rpm攪拌0.52小時，混合分散，獲得含藥粘膠液；(4)將上述含藥粘膠液涂布于防粘層上，60IO(TC干燥O.51小時，再將背襯層復(fù)合于粘膠表面，即可獲得產(chǎn)品。全文摘要本發(fā)明提供了一種復(fù)合避孕組合物以及含有該組合物的避孕透皮貼劑及制法，包括分散在骨架聚合物基質(zhì)中的避孕有效量的活性成分為依托孕烯和起避孕協(xié)同作用的雌激素。藥物通過在骨架聚合物基質(zhì)和壓敏膠基質(zhì)兩相中的分配和擴散途徑雙向調(diào)節(jié)藥物的釋放透皮；在藥物儲庫或壓敏膠基質(zhì)中加入結(jié)晶抑劑，能夠有效抑制藥物結(jié)晶，維持藥物在基質(zhì)中長時間持續(xù)透皮的高活度和動力。采用本發(fā)明的復(fù)合避孕組合物制備的避孕透皮貼劑，能夠維持較長時間(1～7天)穩(wěn)定的藥物釋放和血藥濃度，不僅具有的更好效能性，而且能減少服藥頻率，增加使用者的順應(yīng)性，在醫(yī)療應(yīng)用上具有明顯優(yōu)勢。文檔編號A61K31/567GK101700246SQ200910198769公開日2010年5月5日申請日期2009年11月13日優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日發(fā)明者侯惠民,尹栩穎,王浩,羅華菲,賀穎,鄭炎,陳純申請人:上?，F(xiàn)代藥物制劑工程研究中心有限公司;北京紫竹藥業(yè)有限公司