專利名稱：玻璃體內給藥的用于治療或預防眼科疾病的藥劑的制作方法
技術領域：
本發(fā)明廣義上涉及藥物制劑和醫(yī)學治療方法，特別是單獨或彼此(或與其它藥 劑)合用的用于治療或預防某些眼科疾病的藥劑(即脲或脲類衍生物、非甾類抗炎藥 (NSAIDS)和抗代謝藥物)。
發(fā)明背景
A.新血管形成 新血管形成(或血管發(fā)生)是機體組織內形成新血管的一種過程。正常的新血管 形成是機體生成和維持循環(huán)系統(tǒng)的小血管的生理過程。然而，病理性或醫(yī)原性新血管形成 是非生理學過程，通過該過程在機體組織內或腫瘤內形成異常的血管網絡，導致某些疾病、 創(chuàng)傷或其它外科病。 眼組織內發(fā)生病理性新血管形成是某些眼科疾病造成的，例如糖尿病型視網膜 病、增生性玻璃體-視網膜病、角膜新血管形成、虹膜發(fā)紅和眼組織局部缺血引起的疾病 (例如中央視網膜靜脈的閉塞、中央視網膜動脈的閉塞、某些炎癥等)。另外，在那些中斷了 眼組織的正常供血或引起稱為"成纖維細胞"的細胞局部增生的眼科外科手術后可能會發(fā) 生醫(yī)原性新血管形成。與不期望的術后新血管形成有關的眼科手術的實例包括青光眼過濾 手術和移植術。 多種藥物和藥劑(例如甾類、非甾類抗炎藥(NSAIDS)、肝素、魚精蛋白、骨化三醇、 抗生素、血小板反應蛋白片段、成纖維細胞生長因子的單克隆抗體)均可用來治療或預防 眼的前段的新血管形成。迄今為止沒有利用非甾類抗炎藥治療眼的后段的新血管形成。
此外，激光外科術業(yè)已被用于切除或破壞視網膜或視網膜上膜中發(fā)育的新血管網 絡。然而，這些眼部新血管的現有療法卻很少完全有效和/或與副作用有關。例如，利用 糖皮質激素或其它制管甾類化合物治療前房(例如角膜新血管形成、虹膜發(fā)紅)和/或其 它眼組織的新血管形成，但這種甾類化合物療法與副作用有關，例如眼內壓升高。參見 Kitazawa， Increased Intraocular Pressure Induced by Corticosteroids, American Journal of Ophthalmology, Vol. 82，Pg. 492-493 (1976)。 B.玻璃體內出血和玻璃體液化和/或玻璃體摘出術之前后玻璃體剝離或脫離的 M^J 在包括人體的許多哺乳動物中，"玻璃體"是指眼的后部并且占晶狀體后眼球腔的 約五分之四。玻璃體是由凝膠狀物質形成，稱作玻璃體液。正常人眼的玻璃體液是由約99% 的水和1%大分子組成；所述大分子包括膠原、透明質酸、可溶性糖蛋白、糖和其它低分子 量代謝產物。 視網膜基本上是一個神經組織層，其覆蓋在一部分的后段內壁上-與玻璃體的后
面對合。視網膜被稱作脈絡層的細胞包繞。視網膜可以分為a)視覺部分，參與視覺機理，
3和b)非視覺部分，其不參與視覺機理。視網膜的視覺部分包含視網膜桿和視網膜錐，它們 是視覺的有效器官。許多動脈和靜脈從其中央進入視網膜，并且向表面展開以便提供視網 膜的血液循環(huán). 玻璃體的后部分直接接觸視網膜。原纖維條的網絡從視網膜伸出并且散布或插入 到玻璃體內，由此使玻璃體附著于視網膜。 糖尿病型視網膜病、創(chuàng)傷和其它眼科疾病有時會導致視網膜血管的破裂或泄漏， 致使血流到眼睛的玻璃體液中(即"玻璃體內出血")。這種玻璃體內出血通常表現為玻璃 體液的模糊或渾濁化。 玻璃體內出血有時但不總是伴隨著視網膜斷裂或脫離。在玻璃體內出血伴隨視網
膜撕裂或脫離的情況中，重要的是應迅速診斷和手術修復這種視網膜斷裂或脫離。迅速診
斷出和修復視網膜斷裂或脫離的失敗可能導致斷裂或脫離區(qū)域中的視網膜的光感受器細
胞壞死。這種視網膜的光感受器細胞的壞死導致視覺的喪失。此外，長時間持續(xù)不修復視
網膜的脫離可能進一步造成視網膜內持續(xù)和/或出血位置的纖維性組織形成。 修復視網膜斷裂或脫離所采用的典型外科手術需要外科醫(yī)生能夠透過玻璃體液
看見視網膜的損傷區(qū)域(即"視網膜的穿玻璃體觀察")。當發(fā)生玻璃體內出血時，玻璃體
內存在的出血可以導致玻璃體變渾濁，妨礙外科醫(yī)生透過玻璃體看見視網膜。這種玻璃體
的出血性渾濁可能需要6-12個月或更長的時間才能夠充分澄清，容許視網膜的穿玻璃體
觀察。然而，鑒于可能導致視網膜撕裂或脫離的診斷或治療延遲的潛在并發(fā)癥， 一般不希望
等候到發(fā)生出血的自然澄清。 此外，甚至當玻璃體內出血未伴隨視網膜撕裂或脫離時，常常難以查證未出現視 網膜撕裂或脫離，因為玻璃體的出現性渾濁妨礙內科醫(yī)生進行視網膜的常規(guī)眼底鏡檢查。 此外，玻璃體內出現的存在可以顯著損害患者感染眼睛的視覺，并且將持續(xù)如此直至持續(xù) 基本上或完全澄清。 所以，玻璃體內出血從存在引起多種臨床問題，包括a)無法目測檢查和診斷出出 血的位點和/或任何伴隨的視網膜撕裂或脫離，b)完全或部分是感染眼睛的視覺和c)損 害或妨礙了那種常用于修復出血位點和/或修復任何伴隨性視網膜撕裂或脫離的透玻璃 體外科手術的實施。在玻璃體內出血業(yè)已造成玻璃體的嚴重渾濁或模糊的情況中，主治醫(yī) 生可能不得不選擇進行稱作玻璃體摘出術(vitrectomy)的手術，其中摘出眼內的全部(或 一部分的)玻璃體，并且用澄清液體或其它代替。這種玻視網膜檢查和/或出血和任何視 網膜撕裂或脫離的外科修復。然而，這種玻璃體摘出術技術性非常強，同時與若干明顯的缺 點、危險和并發(fā)癥有關。在這些缺點、危險和并發(fā)癥中，摘出玻璃體的行為可能將進一步引 起視網膜的脫離或撕裂和/或玻璃體的這種摘出將進一步造成已經脆弱的血管的出血。微 量減小玻璃體摘出術中對視網膜的牽引應力并且?guī)椭Ａw的摘出，有時希望在玻璃體摘 出術之前玻璃體內注射一定的物質，該物質應使玻璃體液液化和/或玻璃體液從相鄰的視 網膜組織和上視網膜剝離/脫離。聲稱能夠液化和/或后玻璃體剝離/脫離的物質的實例 參見美國專利4， 820， 516 (Sawyer) 、5292， 509 (Hageman)和5， 866， 120 (Karageozian等)。
C.脲和脲衍生物的現有眼科應用 美國專利5， 629， 344 (Charlton等)描述了脲和/或脲衍生物在角膜或眼"表面" 用于治療眼部疾病的局部用途，例如干眼、非傳染性角膜炎、角膜或結膜上皮的不規(guī)則、眼部瘢痕形成和"主觀剌激"并且抑制不期望的成纖維細胞形成和/或增強青光眼、白內障和 角膜手術后的愈合。 D.非甾類抗炎劑的現,有眼科應用: 迄今已知有若干種NSAIDS 口服給藥和/或眼部局部涂敷，目的在于治療眼部炎癥 和/或術后疼痛和眼前段的炎癥。目前眼部局部涂敷所利用的NSAIDS的實例包括雙氯芬 酸(Cataflam)、氟比洛芬(Ansaid)、痛力克(Toradol， Acular)。目前，眼用NSAID制劑主 要用于治療角膜和眼前段的炎癥。在施用眼用NSAIDS治療眼后段的疾病的情況中，首先 將NSAID施用于眼的前段，使有效量的NSAID從前段分配到希望治療效果的眼后段。例如， Acular (痛力克)滴劑局部涂布在眼的前段(即角膜)用于治療囊樣斑狀水腫_ 一種眼后 段的疾病。 E.抗代謝物的現有眼科應用 早有報導稱當施用于眼的前段時5-氟尿嘧啶和絲裂霉素C可以用來抑制或治療 某些以不期望的組織增生為特征的眼前段的病癥，例如結膜的良性維管組織損害，稱作翼 狀胬肉。

發(fā)明內容
發(fā)明概述 本發(fā)明的方法一般性地包括眼內給予(例如通過玻璃體內注射或眼后段的滴注) 治療有效量的選自以下藥劑的步驟
a)脲； b)脲類衍生物(例如羥基脲、硫脲)；
c)非甾類抗炎劑；
d)抗代謝物； e)脲、脲衍生物、非酶蛋白脲、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞 嘧啶、胞他啶(cytadine)、鳥嘌呤、鳥他啶(guanitadine)、胍鎗鹽(guanidinium)、胸苷、 胸他啶(thimitadine)、烏拉啶(uradine)、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林f丐(calcium acetal salicylate)、硫酸銨或能夠引起玻璃樣膜的非酶促溶解的化合物；禾口
f)其任何可能的聯合形式。 實施本發(fā)明的方法的目的在于產生一種或多種下列效應 導致玻璃體界面(即玻璃體膜)或其它負責保持哺乳動物眼的玻璃體和視網膜 之間的接合的蛋白質或氨基酸的非酶促溶解，或另外誘發(fā)后玻璃體脫離和/或玻璃體從視 網膜和上玻璃體膜的剝離(此后稱作"PVD");
*引起玻璃體液的液化； 使對視網膜有害或致病的物質(例如血管生成因子)擴散或防止其在接近視網 膜處的局部濃度的蓄積； 引發(fā)玻璃體內凝塊(可能在玻璃體內出血后繼發(fā))的溶解；
對成纖維細胞產生溶劑作用；
抑制成纖維細胞； 抑制或防止與玻璃體血紅素的存在有關的纖維變性；
5
抑制眼組織中成纖維細胞的增殖；禾口，誘導失活神經或神經纖維(例如視神經)的再活化(例如更新、再生、興奮、增量 調節(jié)或提高神經傳遞)。 通過一種或多種上述效應，或通過其它機理，本發(fā)明的方法可以用于多種治療和/ 或預防性應用，包括但不限于 治療(例如此處所用的"治療"是指預防、制止、中止、治愈或減緩進程)糖尿病 型視網膜??； 治療玻璃體內出血并加快玻璃體液出血血液的澄清；，在進行玻璃體摘出術之前誘發(fā)PVD和/或玻璃體的液化，由此限制可能的視網膜
脫離、視網膜斷裂、視網膜出血的再剌激或其它玻璃體摘出術的并發(fā)癥； 治療與斑孔有關的玻璃體牽引； 治療斑變性； 治療視網膜炎眼點； 預防視網膜脫離高?；颊?例如高度近視)的視網膜脫離； 治療視網膜前和視網膜下膜； 治療囊樣斑狀水腫； 在眼創(chuàng)傷外科治療中眼的術前準備； 某些類型的青光眼手術(例如那些為治療新血管青光眼實施的手術)之前的術 前治療； 治療中央視網膜靜脈或中央視網膜動脈的閉塞； 治療與新血管形成有關的病癥，例如新血管虹膜和新血管青光眼； 治療眼局部缺血綜合征； 治療與后眼炎癥有關的病癥，例如VKH、pars planitis、弓形體病等；和，
提高經視網膜內給藥藥物的視網膜和其它組織的轉運合生物利用度；
治療翼狀胬肉(例如斜翅胬肉(loxopterygium)、脂肪性翼狀胬肉、翼狀瞼球粘 連)； 治療基質_角膜新血管形成；
治療青光眼皰； 治療視神經萎縮或任何原因的被損害視神經活動；和，
治療青光眼誘發(fā)的視神經的杯狀陷凹形成。
基脲和硫脲。 另外按照本發(fā)明，本發(fā)明的藥劑可以通過注射給藥到眼內(例如玻璃體內、基質 內(intrastromal)或結膜下注射)。 進一步按照本發(fā)明，最適合本發(fā)明方法的非甾類抗炎藥包括雜芳基乙酸類化合物 (例如托美丁、雙氯芬酸、痛力克)和芳基丙酸類化合物(例如布洛芬、萘普生、氟比洛芬、酮 洛芬、非諾洛芬、噁丙嗪)。NSAID和脲或含脲化合物的聯合形式特別適用于治療后炎癥，例 如VKH、 parsplanitis、弓形體病等。 進一步按照本發(fā)明，可用于所述方法的抗代謝化合物包括絲裂霉素C、甲氨蝶 呤、硫脲、羥基脲、6_巰基嘌呤、硫鳥嘌呤、5_氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮胞苷。(硫脲和羥基脲是抗代謝物和脲類衍生物)。其它抗腫瘤化合物如放線菌素D、柔紅霉素、阿霉素、伊達 比星、博萊霉素或普卡霉素也可以和這些抗代謝劑聯合使用。這些抗代謝劑(或其它抗腫 瘤藥)和脲或含脲化合物的聯合形式特別適用于治療眼內腫瘤、后眼色素層炎、濕斑變性、 衰老有關的斑點變性(干型)、視網膜炎眼點、早熟的視網膜(R0P)、視網膜結節(jié)性脈管炎 (例如繼發(fā)的伊耳斯氏病、狼瘡視網膜病、肉樣瘤病等)、新血管青光眼、phacomorphic反應 和交感神經性眼炎。 仍然按照本發(fā)明，通過給予(例如玻璃體內注射)治療有效量的一種或多種能夠 引起玻璃體膜或玻璃體界面的非酶促溶解的試劑可以誘導PVD。這種玻璃體溶解的結果是， 玻璃體將自視網膜脫離或剝離下來，由此允許實施玻璃體摘出術，修復視網膜撕裂，或實施 其它誘發(fā)視網膜撕裂或視網膜出血機會很小的手術。例如，在許多傳統(tǒng)玻璃體摘出手術中， 牽引或切斷玻璃體可以導致視網膜撕裂或損傷，因為玻璃體界面仍然保持。另外，在用玻璃 體摘出手術刀摘出大部分玻璃體后，醫(yī)生必然(在多數情況中)震響保留的玻璃體界面脫 離視網膜。這種玻璃體從視網膜的震離可以進一步引起視網膜撕裂或損傷。所以，通過給 予一種或多種能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的化合物，可以誘發(fā)PVD并且減小這種醫(yī)原性 損傷的可能性?？梢越洸Ａw內注射給藥引起上述玻璃體膜的非酶促溶解的試劑的實例包 括脲、脲類衍生物、非酶蛋白質、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞 他啶、鳥嘌呤、鳥他啶、胍鹽、胸苷、胸他啶、烏拉啶、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林*丐和硫 酸銨。 另一方面，本發(fā)明的目的和優(yōu)越性對于閱讀和理解了本發(fā)明下列詳細說明和具體
實施例的所屬領域技術人員來說是顯而易見的。 發(fā)明詳述 如上面的概述，本發(fā)明提供可單獨注射到眼內的含脲溶液(即含有脲、脲類衍生 物(如羥基脲)和/或其混合物的溶液)、單獨注射到眼內的非甾類抗炎藥(NSAIDS)和單獨 注射到眼內的抗代謝藥物。另外，一些本發(fā)明的含脲或可注射溶液可以進一步含有非甾類 抗炎劑(如氟比洛芬、雙氯芬酸、痛力克)和/或抗代謝藥(如絲裂霉素C、甲氨蝶呤、6-巰 基嘌呤、硫鳥嘌呤、5_氟尿嘧啶、阿糖胞苷和5-氮胞苷)。 當以50-100微升的注射體積/次注射和33-5000微克脲/次注射的劑量經玻璃 體內、結膜下或基質內注射一、二或多次時，pH調節(jié)至約4. 0至7. 0的脲或羥基脲的溶液大 體上無毒并且很好耐受。
具體實施方式

A.脲制劑
下面是可用于本發(fā)明的含脲溶液的實例
實施例1 脲USP/NF 氯化鈉USP/NF 注射用滅菌水USP 溶液的pH





4. 0% 至多0.9% 適量(Q. S. )100%
5. 0-7. 0
(PH用0. 1N鹽酸/0. 1氫氧化鈉調節(jié))
70081]實施例2
0082]脲USP/NF4. 0%
0083]擰檬酸USP/NF0. 00007-0. 02%
0084]注射用滅菌水USPQ. S. 100%
0085]溶液的pH5. 0-7. 0
0086](ra用0. IN鹽酸/0. 1氫氧化鈉調節(jié))
0087]實施例3
0088]脲USP/NF0. 01% -15. 0%
0089]氯化鈉USP/NF至多0.9%
0090]注射用滅菌水USPQ. S. 100%
0091]溶液的pH5. 0-7. 0
0092](pH用0. 1N鹽酸/0. IN氫氧化鈉調節(jié))
0093]實施例4
0094]脲USP/NF4. 0%
0095]二堿價磷酸鉀USP/NF 5.0,1
0096]注射用滅菌水USPQ. S. 100%
0097]溶液的pH5. 0-7. 0
0098](ra用0. IN鹽酸/0. IN氫氧化鈉調節(jié))
0099]實施例5
0100]脲USP/NF4. 0%
0101]二堿價磷酸鉀USP/NF50.0,1
0102]注射用滅菌水USPQ. S. 100%
0103]溶液的pH5. 0-7. 0
0104](ra用o. in鹽酸/0. in氫氧化鈉調節(jié))
0105]實施例6(冷凍干燥粉末)0106]脲USP/NF0. 01% -15. 0%
0107]山梨糖醇USP/NF0. 10% -0. 50%
0108]擰檬酸USP/NF0. 00007-0. 02%
0109]終溶解的pH5. 0-7. 0
0110](ra用0. IN鹽酸/0. IN氫氧化鈉調節(jié))
0111 ]實施例7
0112]脲USP/NF4. 0%
0113]山梨糖醇USP/NF0. 10%
0114]擰檬酸USP/NF0. 00007-0. 02%
0115]終溶液的pH5. 0-7. 0
0116](ra用0. IN鹽酸/0. IN氫氧化鈉調節(jié))
0117]檸檬酸鹽或磷酸鹽緩沖液液可以用于上述實施例1-7的制劑。另外，氯化鈉和葡萄糖液是增量劑，可以用于實施例6的凍干制劑。
B.脲-酶溶液
下列是脲和另一種試劑如酶合用的制劑的實例。
實施例8脲USP/NF4. 0%透明質酸酶1.0IU-100IU氯化鈉USP/NF至多0.9%注射用滅菌水USPQ. S. 100%溶液的pH5. 0-7. 0(PH用0. 1N鹽酸/0.1氫氧化鈉調節(jié))實施例9脲USP/NF0. 01% -15. 0%透明質酸酶1.0IU-100IU氯化鈉USP/NF至多0.9%注射用滅菌水USPa s. 100%溶液的pH5. 0-7. 0(PH用0. 1N鹽酸/0.IN氫氧化鈉調節(jié))實施例10脲USP/NF0. 01% -15. 0%尿激酶1. 0IU-50IU氯化鈉USP/NF至多O. 9%注射用滅菌水USPQ. S. 100%溶液的pH5. 0-7. 0(PH用0. 1N鹽酸/0.IN氫氧化鈉調節(jié))實施例11脲USP/NF0. 01% -15. 0%軟骨素酶(Chondroitinase)ABC 1. 0IU-30IU
氯化鈉USP/NF至多O. 9%注射用滅菌水USPQ. S. 100%溶液的pH5. 0-7. 0(PH用0. 1N鹽酸/0.1氫氧化鈉調節(jié))實施例12羥基脲0. 01% -15. 0%透明質酸酶.1.0IU-100IU氯化鈉USP/NF至多O. 9%注射用滅菌水USPQ. S. 100%溶液的pH5. 0-7. 0(PH用0. 1N鹽酸/0.IN氫氧化鈉調節(jié))C.羥某脲溶液下面是可用于本發(fā)明的含羥基脲的制劑。
實施例13






































氯化鈉USP/NF
注射用滅菌水USP
溶液的pH
(ra用0. iN鹽酸/
實施例14
擰檬酸USP/NF
注射用滅菌水USP
溶液的pH
(ra用0. IN鹽酸/
實施例15
氯化鈉USP/NF
注射用滅菌水USP
溶液的pH
(ra用0. IN鹽酸/
實施例16
二堿價磷酸鉀USP 注射用滅菌水USP 溶液的pH
(ra用o. in鹽酸/
實施例17
4. 0% 至多0.9% Q. S. 100%
5. 0-7. 0
'0. IN氫氧化鈉調節(jié))
4. 0%
0. 00007-0. 02% Q. S. 100%
5. 0-7. 0
'0. IN氫氧化鈉調節(jié))
0. 01% -15. 0% 至多0.9% Q. S. 100% 5. 0-7. 0
'0. IN氫氧化鈉調節(jié))
4. 0% /NF 5.0,1
Q. S. 100%
5. 0-7. 0
'0. 1氫氧化鈉調節(jié))
二堿價磷酸鉀USP/
注射用滅菌水USP
溶液的pH
(PH用0. IN鹽酸
4. 0% ,F 50.0,1
Q. S. 100%
5. 0-7. 0 1氫氧化鈉調節(jié))
實施例18(凍干粉末)
0. 01% -15. 0% 0. 10% -0. 50% 0. 00007-0. 02% 5. 0-7. 0
1氫氧化鈉調節(jié))
山梨糖醇USP/NF 擰檬酸USP/NF 終溶液的pH (PH用0. IN鹽酸 實施例19
山梨糖醇USP/NF 擰檬酸USP/NF
4. 0% 0. 10%
0. 00007-0. 02%
終溶液的ph5. 0-7. 0(ra用0. in鹽酸/0. 1氫氧化鈉調節(jié))d.脲-nsaid和羥基脲-nsaid溶液
下面是可用于本發(fā)明的脲-nsaid和羥基脲
實施例20氟比洛芬鈉0. 03%氯化鈉usp/nf0. 70%擰檬酸鹽緩沖液5. 0-50. 0,1注射用滅菌水uspQ. s. 100%溶液的pH4. 0-6. 0(ra用0. in鹽酸/0. 1氫氧化鈉調節(jié))實施例21氟比洛芬鈉0. 03%脲uspnf4. 0%擰檬酸鹽緩沖液5. 0-50. 0,1注射用滅菌水uspQ. s. 100%溶液的pH4. 0-6. 0(ra用o. in鹽酸/0. in氫氧化鈉調節(jié))實施例22氟比洛芬鈉0. 03%羥基脲4. 0%擰檬酸鹽緩沖液5. 0-50. 0,1注射用滅菌水uspQ. s. 100%溶液的pH4. 0-6. 0(ra用o. in鹽酸/0. in氫氧化鈉調節(jié))實施例23氟比洛芬鈉0. 01% -0. 03%脲0. 01% -15. 0%擰檬酸鹽緩沖液5. 0-50. 0,1注射用滅菌水uspQ. s. 100%溶液的pH4. 0-6. 0(ra用o. in鹽酸/0. in氫氧化鈉調節(jié))實施例24氟比洛芬鈉0. 01% -0. 03%羥基脲0. 01% -15. 0%擰檬酸鹽緩沖液5. 0-50. 0,1注射用滅菌水uspQ. s. 100%溶液的pH4. 0-6. 0(ra用o. in鹽酸/0. in氫氧化鈉調節(jié))
應理解，上述任何溶液可以經玻璃體內注射或可以注射到眼睛的其它部分，以發(fā)
揮本發(fā)明的治療性處理。 E.抗代謝物制劑:


































下面是可用于本發(fā)明的抗代謝物溶液的制劑的實例。 實施例25
0. 01% -15. 0% 至多0. 9% Q. S. 100% 5. 0-7. 0
NaCIUSP/NF 注射用滅菌水USP
(PH用0. IN鹽酸0. 1氫氧化鈉調節(jié)) 實施例26
絲裂霉素c 200 y g-200mg
NaCIUSP/NF 至多0.9%
注射用滅菌水 Q. S. 100%
pH 5. 5-7. 5
(PH用0. IN鹽酸0. 1氫氧化鈉調節(jié))
(化合后冷凍，穩(wěn)定達3天)
實施例27
絲裂霉素c 200 ii g-200mg
山梨糖醇USP/NF 0. 1-0. 5% NaCl 0.2% (凍干粉末) 實施例28
硫脲 0.01%-10.0%
NaCl USP/NF 至多0. 9%
注射用滅菌水 Q.S.I 00%
pH 4. 0-6. 0
(PH用0. IN鹽酸0. 1氫氧化鈉調節(jié)) F. NSAID制劑
下面是可用于本發(fā)明的NSAID溶液的制劑的實例( 實施例29
0. 03% 至多0. 9% 5讓o1—50mmol Q. S. 100% 4. 0-6. 0
氟比洛芬鈉 NaCIUSP/NF 擰檬酸鹽緩沖液 注射用滅菌水USP pH
(PH用0. IN鹽酸0. 1氫氧化鈉調節(jié)) 實施例30
氟比洛芬 0.01%-0.5%
12




















NaClUSP/NF 擰檬酸鹽緩沖液 注射用滅菌水USP pH
(ra用0. IN鹽酸O. 實施例31 布洛芬 NaCl
擰檬酸鹽緩沖液
注射用滅菌水USP
pH
(ra用o. iN鹽酸o.
實施例32 痛力克 NaCl
擰檬酸鹽緩沖液 注射用滅菌水USP pH
(ra用o. iN鹽酸o.
至多O. 9% 5mmol_50mmol Q. S. 100% 4. 0-6. 0
1氫氧化鈉調節(jié))
0. 01% -0. 5% 0. 7%
5mmol_50mmol Q. S. 100% 4. 0-6. 0
1氫氧化鈉調節(jié))
0. 01% -0. 5% 0. 7%
5mmol_50mmol Q. S. 100% 4. 0-6. 0
1氫氧化鈉調節(jié))
G.玻璃體界g的非酶促溶解的其它i式劑
如上概述，任何上述含有脲或脲類衍生物可以以治療濃度通過玻璃體內注射給藥
或分配進入眼睛的玻璃體或后段，引發(fā)玻璃體膜的非酶促溶解，由此誘導PVD。另外，或與脲
或脲類衍生物合用，這些制劑可以含有其它能夠引起玻璃體膜的非酶促溶解的化合物，例 如非酶蛋白質、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞他啶、鳥嘌呤、鳥他 啶、胍鹽、胸苷、胸他啶、烏拉啶、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林鈣和硫酸銨。例如，下面配
方的胍鹽制劑通過玻璃體內注射給藥，釋放出約30 ii g-5mg的劑量，優(yōu)選約2mg。每個上述 玻璃體內劑量的注射體積優(yōu)選是約50m1/次注射。所以，這種胍鹽制劑的一次或多次玻璃 體內注射后，玻璃體膜將基本上溶解，由此引起實質上PVD。
實施例33
0. 01% -15. 0% 至多0.9% Q. S. 100% 5. 0-7. 0
(PH用0. 1N鹽酸/0. 1氫氧化鈉調節(jié))
應理解，本發(fā)明上文僅僅參照某些優(yōu)選實施方式和實施例進行了說明，而沒有詳 盡地描述全部可能的實施方式和實施例，其中含脲溶液(例如脲或羥基脲溶液)和/或含 有能夠引發(fā)玻璃體膜的非酶促溶解的化合物的溶液按照本發(fā)明應用。此類溶液的所有可能 實施方式和實施例及其上述應用屬于下面權利要求書的范圍內。




鹽酸胍
氯化鈉USP/NF 注射用滅菌水USP 溶液的pH
權利要求
一種用于注射到眼內的含脲、水以及至少一種選自a)氯化鈉、b)檸檬酸和c)二堿價磷酸鉀的組分的溶液，所述溶液的pH為5.0-7.0。
2. 按照權利要求1的溶液，其具有如下配方 脲 4.0%氯化鈉 至多0.9% 滅菌水 Q. S. 100%。
3. 按照權利要求1的溶液，其具有如下配方 脲 4.0%擰檬酸 0.00007-0.02% 滅菌水 Q. S. 100%。
4. 按照權利要求1的溶液，其具有如下配方 脲 0.01%-15.0% 氯化鈉 至多0.9%滅菌水 Q. S. 100%。
5. 按照權利要求1的溶液，其具有如下配方 脲 4.0% 二堿價磷酸鉀 5. Ommol滅菌水 Q. S. 100%。
6. 按照權利要求1的溶液，其具有如下配方 脲 4.0% 二堿價磷酸鉀 50. Ommol滅菌水 Q. S. 100%。
7. —種可再配制形成注射溶液的凍干藥物制劑，所述凍干制劑含有脲、山梨糖醇和檸檬酸。
8. 按照權利要求7的凍干藥物制劑，其具有如下配方 脲 0.01%-15.0%山梨糖醇 0.10%-0.50%擰檬酸 0.00007-0.02%。
9. 按照權利要求7的凍干藥物制劑，其具有如下配方 脲 4.0%山梨糖醇 0. 10%擰檬酸 0.00007-0.02%。
全文摘要
本發(fā)明涉及玻璃體內給藥的用于治療或預防眼科疾病的藥劑。本發(fā)明涉及治療眼科疾病和/或引起后玻璃體分離或剝離的方法和制劑。制劑含有a)脲，b)脲類衍生物(例如羥基脲、硫脲)，c)非甾類抗炎劑，d)抗代謝物，e)脲、脲類衍生物，非酶蛋白、核苷、核苷酸及其衍生物(例如腺嘌呤、腺苷、胞嘧啶、胞他啶、鳥嘌呤、鳥他啶、胍鹽、胸苷、胸他啶、烏拉啶、尿嘧啶、胱氨酸)、尿酸、阿司匹林鈣、硫酸銨或其它能夠引起玻璃體膜非酶促溶解的化合物，或e)其任何可能的聯合形式；該制劑以治療有效量給藥至眼內。
文檔編號A61K31/17GK101711737SQ20091022282
公開日2010年5月26日 申請日期2000年3月2日 優(yōu)先權日1999年3月2日
發(fā)明者D·卡斯蒂萊約斯 申請人:透明視網膜技術公司