專利名稱：：一種酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及酒石酸泰樂菌素和鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備。
背景技術(shù)：
：目前市售的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素可溶性粉或顆粒，主要用于治療畜禽革蘭氏陽性菌、陰性菌和支原體引起的感染性疾病，如久治不愈的多病因呼吸道病，雞巴氏桿菌病，新城疫、禽流感、傳染性支氣管炎等病毒病繼發(fā)的大腸桿菌和支原體混合感染等；豬氣喘病、傳染性胸膜肺炎、巴氏桿菌病、痢疾等；畜禽因天氣突變、轉(zhuǎn)群、疫苗接種等應(yīng)激因素引起的呼吸道癥狀。目前市售的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素可溶性粉及顆粒其療效不理想，主要是由于市售的酒石酸泰樂菌素可溶性粉及顆粒采用藥物粉末為原料，而酒石酸泰樂菌素和鹽酸多西環(huán)素本身均具有強(qiáng)烈的味苦，以致適口性不好，從而影響畜禽的采食及飲水，尤其對嗅覺較敏感的豬采食量影響更大，難以達(dá)到有效治療劑量，從而影響藥物的療效，并且造成藥物的大量浪費(fèi)。
發(fā)明內(nèi)容針對現(xiàn)有技術(shù)存在的不足之處，本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是提供一種酒石酸泰樂菌素和鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法。該方法通過將藥物制備成微球，掩蓋了其不良口味，利于禽畜的攝入，且制備的藥物組合物療效好。本發(fā)明方法是分別將酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素制備成微球，二者混合后加入輔料，可分別制備成可溶性粉、顆?；蚩诜?。本發(fā)明藥物組合物的制備方法，含有以下步驟1)將高分子材料溶于有機(jī)溶劑制備成分散介質(zhì)；2)分別將酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素粉緩慢加入到分散介質(zhì)中，加熱攪拌溶解后冷卻，分別得到酒石酸泰樂菌素微球混懸液、鹽酸多西環(huán)素微球混懸液；3)將微球混懸液離心、過濾、洗滌、干燥，得到酒石酸泰樂菌素微球和鹽酸多西環(huán)素微球；4)酒石酸泰樂菌素微球及鹽酸多西環(huán)素微球按照藥物比例混合均勻，加入輔料分別制備成可溶性粉、顆?；蚩诜骸１景l(fā)明酒石酸泰樂菌素微球和鹽酸多西環(huán)素微球的量以泰樂菌素和多西環(huán)素計(jì)一般為34:1，優(yōu)選3.53.8:1。本發(fā)明所采用的高分子材料可以是乙基纖維素、石蠟、蟲膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙二醇-4000、聚乙烯其中的一種或兩種以上的混合物。本發(fā)明溶解高分子材料的有機(jī)溶劑可以是乙醇、環(huán)己烷、甲醇、丙酮中的一種或其混合物。本發(fā)明高分子材料與酒石酸泰樂菌素或鹽酸多西環(huán)素的重量比為13:1。本發(fā)明制備方法步驟2)中攪拌轉(zhuǎn)速為1000rpm3000rpm時，攪拌1060min即可。離心、過濾、洗滌、干燥按常規(guī)方法進(jìn)行即可。離心轉(zhuǎn)速為30005000rpm時，離心時間為530min;洗滌用溶劑可選用石油醚、乙醚、環(huán)己烷；干燥方式可選用真空低溫干燥、冷凍干燥或室溫放置晾干等方式。將酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素微球制備成可溶性粉、顆?；蚩诜旱姆椒ê褪褂玫妮o料都是常規(guī)的。制備可溶性粉常用輔料如蔗糖、葡萄糖、乳糖等均適用本發(fā)明。制備藥物顆粒的輔料如糊精、蔗糖二者混合物，重量比為蔗糖糊精=32:l較好。制備口服液的輔料包括水、助懸齊U、絡(luò)合劑等；助懸劑如羧甲基纖維素鈉等，用量為口服液的0.1%0.5%;絡(luò)合劑如乙二胺四乙酸二鈉等，用量為口服液的0.001%0.05%。本發(fā)明方法與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下有益效果1.采用微囊技術(shù)將均具有苦味的酒石酸泰樂菌素和鹽酸多西環(huán)素通過制備成微球，掩蓋了藥物的苦味，利于禽畜的攝入。2.以本發(fā)明方法制備的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物制備的藥物制劑療效好。具體實(shí)施例方式下面結(jié)合實(shí)施例對本發(fā)明做進(jìn)一步說明。按照實(shí)施例6制備的藥物顆粒，進(jìn)行了適口性試驗(yàn)及療效試驗(yàn)。實(shí)施例1酒石酸泰樂菌素微球的制備(1)取乙基纖維素100g，加環(huán)己烷1000ml，加熱攪拌使溶解制成乙基纖維素溶液；(2)取酒石酸泰樂菌素細(xì)粉60g，均勻分散于上述溶液中，加熱至8(TC，攪拌30min，冷卻至室溫得分散微球的混懸液；(3)將分散微球的混懸液以3000rpm的轉(zhuǎn)速離心20min，過濾、干燥得酒石酸泰樂菌素微球。對該酒石酸泰樂菌素微球進(jìn)行測試，其圓整度好，在水溶液中分散性好，平均粒徑38.5iim，粒徑分布范圍在60180ym的微球占總數(shù)的87%，微球包封率為52.6%，載藥量28.4%。實(shí)施例2酒石酸泰樂菌素微球的制備(1)取聚乙二醇-4000140g，用2400ml乙醇加熱攪拌溶解，配制PEG溶液；(2)取石蠟40g加熱熔化后加入酒石酸泰樂菌素粉60g，迅速攪拌趁熱均勻分散于上述溶液中，攪拌時溫度8(TC，攪拌時間30min，冷卻至室溫得混懸液；(3)將分散微球的混懸液以3000rpm的轉(zhuǎn)速離心20min，過濾，以石油醚洗滌，干燥，得到酒石酸泰樂菌素微球。對該酒石酸泰樂菌素微球進(jìn)行測試，其圓整度好，在水溶液中分散性好，平均粒徑22.4iim，粒徑分布范圍在60180ym的微球占總數(shù)的76%，微球包封率為71.2%，載藥量21.6%。4實(shí)施例3鹽酸多西環(huán)素微球的制備(1)取聚乙二醇-400040g，用600ml乙醇加熱攪拌溶解，配制PEG溶液；(2)取石蠟10g加熱熔化后加入鹽酸多西環(huán)素粉35g，迅速攪拌趁熱均勻分散于上述溶液中，攪拌時溫度8(TC，攪拌時間30min，冷卻至室溫得混懸液；(3)將分散微球的混懸液以3000rpm的轉(zhuǎn)速離心20min，過濾，以石油醚洗滌，干燥，得到鹽酸多西環(huán)素微球。對該鹽酸多西環(huán)素微球進(jìn)行測試，其圓整度好，在水溶液中分散性好，平均粒徑30.1iim，粒徑分布范圍在60180iim的微球占總數(shù)的82%，微球包封率為64.6%，載藥量33.2%。實(shí)施例4鹽酸多西環(huán)素微球的制備(1)取乙基纖維素30g，加環(huán)己烷500ml，加熱攪拌使溶解制成乙基纖維素溶液；(2)取鹽酸多西環(huán)素細(xì)粉30g，均勻分散于上述溶液中，加熱溫度8(TC，攪拌30min，冷卻至室溫得混懸液；(3)將分散微球的混懸液以3000rpm的轉(zhuǎn)速離心20min，濾過，干燥，得鹽酸多西環(huán)素微球。對該鹽酸多西環(huán)素微球進(jìn)行測試，其圓整度好，在水溶液中分散性好，平均粒徑35.4iim，粒徑分布范圍在60180ym的微球占總數(shù)的84%，微球包封率為61.1%，載藥量38.2%。實(shí)施例5酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素可溶性粉的制備取實(shí)施1制備酒石酸泰樂菌素微球47.81g(相當(dāng)于泰樂菌素11.67g)及實(shí)施例4制備的鹽酸多西環(huán)素微球9.43g(相當(dāng)于多西環(huán)素3.33g)，加乳糖補(bǔ)足至100g，混勻，過80目篩，即得酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素可溶性粉。實(shí)施例6酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒的制備取實(shí)施1制備酒石酸泰樂菌素微球47.81g(相當(dāng)于泰樂菌素11.67g)及實(shí)施例4制備的鹽酸多西環(huán)素微球9.43g(相當(dāng)于多西環(huán)素3.33g)，加蔗糖糊精(2:1)補(bǔ)足至100g，手工制成顆粒。實(shí)施例7酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒的制備取實(shí)施例2制備酒石酸泰樂菌素微球64.65(相當(dāng)于泰樂菌素12g)及及實(shí)施例4制備的鹽酸多西環(huán)素微球8.50g(相當(dāng)于多西環(huán)素3g)，加蔗糖糊精(3:1)補(bǔ)足至100g，手工制成顆粒。實(shí)施例8酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素口服液的制備取純化水900ml加入羧甲基纖維素鈉1.5g、乙二胺四乙酸二鈉0.lg，攪拌均勻，加入實(shí)施例2制備的酒石酸泰樂菌素微球60.60g(相當(dāng)于泰樂菌素11.25g)及及實(shí)施例4制備的鹽酸多西環(huán)素微球10.62g(相當(dāng)于多西環(huán)素3.75g)，加純化水補(bǔ)足1000ml，在5(TC下以轉(zhuǎn)速800轉(zhuǎn)/分鐘的速度攪拌6小時，即得酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素口服液。實(shí)施例9酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒適口性試驗(yàn)比較試驗(yàn)樣品1:按照實(shí)施例6制備酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒600g(批號20090306)試驗(yàn)樣品2:酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒600g(批號20090301，制備方法取分別取酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素，加入蔗糖糊精=2:i制備成顆粒，其中100g顆粒泰樂菌素12.5g+多西環(huán)素2.5g)實(shí)驗(yàn)動物豬，體重30-35kg，體質(zhì)健康、發(fā)育正常、精神狀況良好。試驗(yàn)分組空白對照組、試驗(yàn)樣品1組、試驗(yàn)樣品2組，每組5頭豬。用法用量混飲，1L水本品lg，陰性對照組給予自來水。試驗(yàn)地點(diǎn)河南省獸藥工程技術(shù)研究中心試驗(yàn)方法給藥前5天均飲用自來水，每日上午9點(diǎn)給予自來水，次日上午9點(diǎn)記錄動物進(jìn)水量。第6天至第10天陰性對照組、試驗(yàn)樣品組分別按照用法用量給予對應(yīng)藥物，每日上午9點(diǎn)給予自來水，次日上午9點(diǎn)記錄動物進(jìn)水量。計(jì)算各組前5天、后5天平均每頭豬進(jìn)水量，結(jié)果見表l。表1豬對不同藥物飲水情況統(tǒng)計(jì)結(jié)果<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>結(jié)果試驗(yàn)前5天試驗(yàn)樣品1組、試驗(yàn)樣品2組飲水量與陰性對照組無顯著性差異；試驗(yàn)后5天試驗(yàn)樣品1組飲水量與陰性對照組無顯著性差異，試驗(yàn)樣品2組后5天飲水量與陰性對照組有明顯差異。因此，說明本發(fā)明方法制備的酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素藥物組合物適口性較好。實(shí)施例10人工感染大腸桿菌的療效對比試驗(yàn)染毒方式及劑量大腸桿菌078來源于中國獸醫(yī)藥品監(jiān)察所，各試驗(yàn)組胸肌注射，0.5ml，1.0X109CFU/ml。分組及給藥選用3周齡健康SPF雞200只，隨機(jī)分為4組，每組50只。試驗(yàn)1組空白對照組，不染毒，不給藥，隔離飼養(yǎng)。試驗(yàn)2組陰性對照組，染毒后，不給藥，隔離飼養(yǎng)。試驗(yàn)樣品1組酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒(批號20090306)，混飲，每升水含本品lg，連用5天。試驗(yàn)樣品2組酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素顆粒(批號20090301，制備方法取分別取酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素，加入蔗糖糊精=2:i制備成顆粒，其中ioog顆粒泰樂菌素12.5g+多西環(huán)素2.5g)，混飲，每升水含本品lg，連用5天。結(jié)果觀察并記錄各組雞的臨床癥狀，并對病死雞進(jìn)行剖檢及細(xì)菌分離，統(tǒng)計(jì)死亡率、治愈率、增重率及有效率，結(jié)果見表2。表2臨床治療試驗(yàn)結(jié)果統(tǒng)計(jì)<table>tableseeoriginaldocumentpage7</column></row><table>權(quán)利要求一種酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，分別將酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素制備成微球，將二者混合后加入輔料，分別制備成可溶性粉、顆粒或口服液。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，包含以下制備步驟1)將高分子材料溶于有機(jī)溶劑制備成分散介質(zhì)；2)分別將酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素粉緩慢加入到分散介質(zhì)中，加熱攪拌溶解后冷卻，分別得到酒石酸泰樂菌素微球混懸液、鹽酸多西環(huán)素微球混懸液；3)將微球混懸液離心、過濾、洗滌、干燥，得到酒石酸泰樂菌素微球和鹽酸多西環(huán)素微球；4)酒石酸泰樂菌素微球及鹽酸多西環(huán)素微球按照藥物比例混合均勻，加入輔料分別制備成可溶性粉、顆?；蚩诜?。3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征是所述的高分子材料是指乙基纖維素、石蠟、蟲膠、阿拉伯膠、甲基纖維素、羥丙基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、聚乙二醇-4000、聚乙烯其中的一種或兩種以上的混合物；所述的有機(jī)溶劑是指乙醇、環(huán)己烷、甲醇、丙酮中的一種或其混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征是酒石酸泰樂菌素微球和鹽酸多西環(huán)素微球的重量比以泰樂菌素和多西環(huán)素計(jì)為34:1。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征是酒石酸泰樂菌素微球和鹽酸多西環(huán)素微球的重量比以泰樂菌素和多西環(huán)素計(jì)為3.53.8:1。6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征在于高分子材料與藥物組合物的重量比為13:1。7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征在于步驟2)所述的攪拌轉(zhuǎn)速為1000rpm3000rpm，攪拌時間為1060min;步驟3)離心轉(zhuǎn)速為30005000rpm，離心時間為530min;洗滌用溶劑為石油醚、乙醚或環(huán)己烷；干燥方式真空低溫干燥、冷凍干燥或室溫放置晾干。8.根據(jù)權(quán)利要求17之一所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征在于制備可溶性粉時輔料是指蔗糖、葡萄糖或乳糖。9.根據(jù)權(quán)利要求17之一所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征是制備顆粒藥物時輔料是指糊精、蔗糖二者混合物，重量比為蔗糖糊精=32:i。10.根據(jù)權(quán)利要求17之一所述的酒石酸泰樂菌素_鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法，其特征是制備口服液時溶劑為水；助懸劑為羧甲基纖維素鈉，用量為口服液的0.1%0.5%;絡(luò)合劑為乙二胺四乙酸二鈉，用量為口服液的0.001%0.05%。全文摘要本發(fā)明公開了一種酒石酸泰樂菌素-鹽酸多西環(huán)素藥物組合物的制備方法。將高分子材料溶于有機(jī)溶劑制備成分散介質(zhì)；分別將酒石酸泰樂菌素、鹽酸多西環(huán)素粉緩慢加入到分散介質(zhì)中，加熱攪拌溶解后冷卻，分別得到酒石酸泰樂菌素微球混懸液、鹽酸多西環(huán)素微球混懸液；將分散微球的混懸液離心、過濾、洗滌、干燥，得微球。酒石酸泰樂菌素微球與鹽酸多西環(huán)素微球的重量比以泰樂菌素和多西環(huán)素計(jì)為3～4∶1，混合均勻加入輔料制備成可溶性粉、顆粒、口服液。本發(fā)明制備的藥物組合物療效好，并且掩蓋了藥物苦味，利于畜禽的攝入。文檔編號A61P31/04GK101744831SQ200910227729公開日2010年6月23日申請日期2009年12月30日優(yōu)先權(quán)日2009年12月30日發(fā)明者劉興金,張曉會,楊會鮮申請人:洛陽普萊柯生物工程有限公司