專利名稱：鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片及其制備方 法。
背景技術(shù)：
我國(guó)流行病學(xué)調(diào)查表明，2003年城市居民惡性腫瘤致死率為94. 71/10萬(wàn)，癌癥 成為第一位致死疾病，死亡率最高的10種癌癥分別是肺癌、肝癌、胃癌、食道癌、結(jié)腸、直腸 和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌；農(nóng)村居民惡性腫瘤患者病死率更高，為 104. 01/10萬(wàn)，居全部死亡疾病之首，其中死亡率最高的10種癌癥分別是肝癌、胃癌、肺癌、 食道癌、結(jié)腸、直腸和肛門癌、白血病、乳腺癌、鼻咽癌、宮頸癌、膀胱癌。隨著化療在腫瘤治療中地位的提高及越來(lái)越多新型化療藥物的開(kāi)發(fā)應(yīng)用，人們對(duì) 化療不良反應(yīng)的認(rèn)識(shí)也更加深入。惡心嘔吐是腫瘤化療中最常見(jiàn)的毒性，嚴(yán)重影響了患者 的生活質(zhì)量、治療依從性及療效。因此，化療輔助藥物的發(fā)展對(duì)化療療效的提高及不良反應(yīng) 的減少起到了至關(guān)重要的作用。近年來(lái)國(guó)內(nèi)止吐藥醫(yī)院用藥市場(chǎng)不斷增長(zhǎng)，2006年從IMS 全國(guó)醫(yī)院用藥統(tǒng)計(jì)看已達(dá)到了 8. 4億元左右，2007年上半年為4. 93億元，估計(jì)全年能達(dá)到 10億元左右，其中以5-HT受體拈抗劑為絕對(duì)主力，占99. 6 %以上的份額。從IMS全國(guó)醫(yī)院 用藥數(shù)據(jù)來(lái)看，目前主要使用的止吐藥是5種司瓊類藥物即5 —羥色胺拮抗劑止吐藥。也 正是由于5-HT3受體拮抗劑的廣泛使用，化療性惡心嘔吐的預(yù)防與治療取得了長(zhǎng)足進(jìn)步。鹽酸帕諾洛司瓊(Palonosetron Hydrochloride)是一種高效、高選擇性的5-HT3 受體拮抗劑，化學(xué)名為2-[1-氮雜雙環(huán)(2. 2. 2)辛-35-基]-2，3，3必，4，5，6-六氫-1!1-苯 并[de]異喹啉-1-酮鹽酸鹽。其是FDA批準(zhǔn)的第四個(gè)用于治療化療藥物引起的急性惡心 與嘔吐的5-HT3受體拮抗劑，是第一個(gè)批準(zhǔn)可用于中度致嘔藥物引起的延遲性惡心與嘔吐 的藥物。該藥由瑞士 Helsirm Healthcare開(kāi)發(fā)成功，于2003年7月獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上 市。目前國(guó)外上市的劑型有膠囊劑(規(guī)格0. 5mg)、注射劑；國(guó)內(nèi)僅有注射劑上市，臨床上還 沒(méi)有鹽酸帕洛諾司瓊的速釋口服制劑。與其它半衰期僅有數(shù)小時(shí)的5-HT3受體拮抗劑相比，鹽酸帕洛諾司瓊的半衰期長(zhǎng)， 且能選擇性地與5-HT3受體結(jié)合，具有較強(qiáng)的親和性，與受體的親合力幾乎是其它5-HT3拮 抗劑的100倍。因此臨床療效顯著，患者順應(yīng)性高，上市后很快便成為預(yù)防惡心和嘔吐的首 選藥物。已上市的帕洛諾司瓊藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明，其半衰期長(zhǎng)，約為40h，因而可在化療前 Ih服用后維持2-3天的療效。由此可見(jiàn)開(kāi)發(fā)成口服固體制劑尤其是口腔崩解片，不僅提高 病人的順應(yīng)性，降低用藥成本；而且能達(dá)到生物等效，方便用藥，快速起效。口腔崩解片遇唾液迅速崩解分散成細(xì)微顆粒，藥物溶出加快，在胃腸道面積分布 大，吸收點(diǎn)多。與普通片劑相比，該劑型無(wú)需用水也無(wú)需咀嚼，藥物置于舌上迅速崩解后，借 吞咽動(dòng)作入胃；也可置于射下，迅速崩解后，藥物通過(guò)黏膜吸收起效。對(duì)于體質(zhì)虛弱的腫瘤 患者、口腔崩解片服藥方便，無(wú)需用水也不必咀嚼；同時(shí)避免了普通片劑、膠囊劑吞咽困難 的缺點(diǎn)，提高了患者的順應(yīng)性，改善了臨床治療的有效性及應(yīng)急性。對(duì)于長(zhǎng)期治療的患者更加容易接受口腔崩解片這種給藥劑型。目前，適合于大生產(chǎn)的口腔崩解片主要制備技術(shù)有凍干法、壓模法、直接壓片法 及濕法制粒、干壓制粒法等。其中凍干法生產(chǎn)成本較高，技術(shù)難度大，設(shè)備復(fù)雜，并且因?yàn)楫a(chǎn) 品脆碎度高而需要特殊的泡罩包裝進(jìn)一步增加了其成本。壓模法制備口腔崩解片也需要特 殊的設(shè)備，成本較高及脆碎度偏高的缺點(diǎn)。直接壓片法較濕法制粒及干壓制粒所制得的口 腔崩解片，崩解時(shí)限更快，沙粒感更小，成本更低。該技術(shù)多選用兼有填充劑、粘合劑、崩解 齊U、潤(rùn)滑劑及良好流動(dòng)性和可壓性的MCC作為輔料，適量加入并輔以矯味劑，可得到口感較 好的口崩片。國(guó)內(nèi)外有關(guān)鹽酸帕洛諾司瓊的專利都是化合物專利(保護(hù)合成晶型)和制劑專 利。而制劑專利涉及到的劑型多為注射液、粉針制劑，還沒(méi)有涉及到口腔崩解片這一新型劑型。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明針對(duì)現(xiàn)有鹽酸帕洛諾司瓊劑型開(kāi)發(fā)的不足，提供一種鹽酸帕洛諾司瓊口腔 崩解片及其制備方法，采用了可壓性及口感都良好的甘露醇作為填充劑，以粉末直接壓片 技術(shù)所得的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，服用方便、對(duì)適應(yīng)癥達(dá)峰早、療效明顯、口感好；其 制備方法采用了普通的壓制設(shè)備及簡(jiǎn)單工藝，工藝步驟簡(jiǎn)單，成本低，適合于廣泛的推廣和 應(yīng)用。本發(fā)明的技術(shù)方案如下單獨(dú)以甘露醇作為填充劑，其在整個(gè)配方中的重量百分 數(shù)為 70-95% O發(fā)明人經(jīng)過(guò)生產(chǎn)實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，針對(duì)鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片的生產(chǎn)時(shí)，單獨(dú)以甘 露醇作為填充劑，較甘露醇與乳糖合用有如下優(yōu)點(diǎn)(1)可壓性更好即相同壓力下單獨(dú)以 甘露醇為填充劑的處方硬度更大；( 吸濕性更低。同時(shí)加入甘露醇可以制得口感良好、 易于成型的口腔崩解片，為了達(dá)到更好的使用效果，可以將甘露醇的質(zhì)量百分比控制在 80^-90 ^甘露醇可選自流動(dòng)性良好的甘露醇200SD(PEARU:TOL 200SD)或其它型號(hào) 的甘露醇，其它型號(hào)可選自甘露醇100SD ( PEARL ITOL 100SD)、甘露醇400DC ( PEARL IT0L 400DC)、甘露醇500DC(PEARLIT0L 500DC)及粒度較細(xì)、溶解度更高的PEARLIT0L 等。在進(jìn) 一步的研究發(fā)現(xiàn)，針對(duì)鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，甘露醇優(yōu)選單獨(dú)使用甘露醇200SD，或 者使用甘露醇200SD與其它型號(hào)甘露醇的組合，可得到流動(dòng)性良好(可使活性成分與所有 輔料混粉的休止角為40-45° )、可壓性高、崩解迅速的口腔崩解片。為了達(dá)到更好的使用 效果，甘露醇200SD占全部組分質(zhì)量百分比為70 % -85 %，優(yōu)選75-80 %，其它型號(hào)的甘露醇 占全部組分質(zhì)量百分比控制在0 % -10 %，優(yōu)選5-10 %。本發(fā)明提供的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片是以鹽酸帕洛諾司瓊為活性成分，采用 甘露醇、崩解劑、矯味劑、潤(rùn)滑劑和其它輔料作為賦形劑，具體組份及其質(zhì)量百分比如下5鹽酸帕洛諾司瓊 0. 16%-1.5% 甘露醇70%-95%崩解劑1.5%-15%矯味劑1%-3%潤(rùn)滑劑0. 5%-2%其它輔料 0-15%。所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片中活性成份鹽酸帕洛諾司瓊的質(zhì)量百分比優(yōu) 選在0. 25% -1%，尤其優(yōu)選0.3% _0.8%，該范圍壓制得到的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片 片重在50-320mg之間，既可滿足FDA 口腔崩解片指南對(duì)片重的要求，又能得到口感極佳、崩 解良好的制劑。而所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片配方中崩解劑可選自交聯(lián)聚乙烯吡咯烷 酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉及其混合物，質(zhì)量百分比優(yōu)選 6% -12% ；加入崩解劑的目的是使得口腔崩解片遇水后迅速崩解成細(xì)粒，以滿足崩解時(shí)限 小于lmin，進(jìn)而小于30s的要求。所述的矯味劑選自阿斯帕坦、枸櫞酸、香精等天然或人工甜味劑及其混合物，質(zhì)量 百分比為0.5%-3%，加入矯味劑的目的是改善口感，讓患者樂(lè)于服用，其中枸櫞酸既能起 到矯味作用，又能加速口腔唾液分泌，加快藥片崩解。而配方中的潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、聚乙二 醇、十二烷基硫酸鈉、十二烷基硫酸鎂及其混合物，質(zhì)量百分比為0. 5% _3%，加入潤(rùn)滑劑 的目的是增加混粉或顆粒的潤(rùn)滑性，避免粘沖或塞沖現(xiàn)象，制得外觀光潔的口腔崩解片；潤(rùn) 滑劑質(zhì)量百分比范圍的選擇對(duì)口腔崩解片可壓性影響較大，用量過(guò)高可能導(dǎo)致裂片及崩解 緩慢，用量過(guò)低，壓片過(guò)程會(huì)出現(xiàn)塞沖甚至粘沖的現(xiàn)象，發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期實(shí)驗(yàn)確定潤(rùn)滑劑的 質(zhì)量百分比優(yōu)選在1.0% -2.0%。所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片中其它輔料可選自粘合劑、助流劑，其中粘合 劑選自微晶纖維素、淀粉或其混合物，優(yōu)選微晶纖維素，質(zhì)量百分比為0% -15%，加入微 晶纖維素、淀粉的目的在于起到崩解和粘合的雙重作用，可避免鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解 片在高速壓片機(jī)設(shè)備制備中出現(xiàn)裂片現(xiàn)象；其中助流劑優(yōu)選膠態(tài)二氧硅膠，質(zhì)量百分比為 0. 5% _2%，加入的助流劑的可有效地增加混粉的流動(dòng)性，減少片重差異。上述的粘合劑及 助流劑可兩者兼有，也可只有一種，或都不具有，為了達(dá)到最佳的使用效果和藥效，優(yōu)選二 者皆有。本發(fā)明所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片的制備工藝如下采用粉末直接壓片 法，其包括以下步驟(1)按鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片中組分的質(zhì)量百分比，稱取各組分；(2)將步驟(1)中的鹽酸帕洛諾司瓊、矯味劑、崩解劑分別研細(xì)過(guò)80目篩，然后將 其混合均勻，得到混合物A ；(3)將步驟(1)中的甘露醇過(guò)40目篩，按量分別稱取，然后混合均勻，得到混合物 B ；(4)將步驟(3)中的混合物B以等量遞加法加入到步驟(2)中的混合物A中，充分 混合，得到混合物C;
(5)向步驟(4)中的混合物C加入潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)，確定片 重后采用直接壓片技術(shù)壓片，即得；當(dāng)配方中同時(shí)添加有助流劑和粘合劑時(shí)，在加工時(shí)可以將粘合劑與甘露醇在步驟 (3)中一起過(guò)40目篩，將助流劑與潤(rùn)滑劑在步驟( 中一起加入，從而完成整個(gè)完整的加工工藝。本發(fā)明直接使用粉末直接壓片法，相對(duì)于現(xiàn)有的濕法制粒、及干壓制粒所制得的 口腔崩解片，崩解時(shí)限更快，沙粒感更小，成本更低，適合于大批量生產(chǎn)和保證最終產(chǎn)品的質(zhì)量。采用上述方法制得的鹽酸帕洛諾司瓊口崩片，其崩解時(shí)限為15s-30s，IOmin在蒸 餾水中溶出量大于90%。采用上述簡(jiǎn)易的直接壓片法制得的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片， 片重50-320mg，硬度31kg，脆碎度小于0. 5 %，采用靜態(tài)崩解時(shí)限測(cè)定方法測(cè)定的崩解時(shí) 間為 15s-30s。綜上所述，本發(fā)明提供了一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，并且服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起 效快的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片。本發(fā)明提供的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片口服后在 口腔中迅速崩解分散成細(xì)微顆?；蚍勰?，尤其適用于吞咽困難的病人及體質(zhì)虛弱的腫瘤患 者。并且該制劑在到達(dá)胃腸道之前已經(jīng)以細(xì)微顆?；蚍勰┬问酱嬖?，藥物溶出加快，在胃腸 道面積分布大，吸收點(diǎn)多，同時(shí)采用了普通的壓制設(shè)備及簡(jiǎn)單工藝，工藝步驟簡(jiǎn)單，成本低， 適合于廣泛的推廣和應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例僅用于進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實(shí)施例中試驗(yàn)方法及測(cè)試儀器如下A、硬度測(cè)定儀器YD_1片劑硬度測(cè)試儀(天津國(guó)銘醫(yī)藥設(shè)備有限公司)取鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片10片(n = 10)，分別用YD-I片劑硬度測(cè)試儀測(cè)定 片劑硬度。B、崩解時(shí)限測(cè)定，采用靜態(tài)崩解法。取鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片1片，置IOml 試管(試管內(nèi)徑為13mm)中，試管內(nèi)盛有2ml水，水溫為37°C，片劑應(yīng)在1分鐘內(nèi)崩解、分散 在水中。倒出過(guò)篩，每次用水a(chǎn)nl、分兩次沖洗試管和篩網(wǎng)，能全部通過(guò)孔徑小于710um的篩 網(wǎng)。按上述方法檢查6片(n = 6)，應(yīng)符合規(guī)定。C、脆碎度測(cè)定，按照中國(guó)藥典2005年版附錄XG片劑脆碎度檢查法進(jìn)行試驗(yàn)。實(shí)施例1 鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片處方為
權(quán)利要求
1.一種鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于單獨(dú)以甘露醇作為填充劑，其在整 個(gè)配方中的重量百分?jǐn)?shù)為70-95%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于所述的口腔崩解 片中各組分及其質(zhì)量百分比為
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于所述的鹽酸 帕洛諾司瓊的質(zhì)量百分比為0. 25%-1% ；甘露醇選自甘露醇200SD，或甘露醇200SD與其 它型號(hào)甘露醇的組合，甘露醇200SD占全部組分質(zhì)量百分比為70%-85%，其它型號(hào)甘露醇 占全部組分質(zhì)量百分比為0% -10%。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于所述的鹽酸帕洛 諾司瓊的質(zhì)量百分比為0. 3% -0. 8%;甘露醇200SD占全部組分質(zhì)量百分比為75% -80%, 其它型號(hào)甘露醇占全部組分質(zhì)量百分比為5% -10%。
5.根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于所述的其它 型號(hào)可選自甘露醇100SD或甘露醇400DC或甘露醇500DC或PEARLIT0L 。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于崩解劑為交聯(lián)聚 乙烯吡咯烷酮或低取代羥丙纖維素或羧甲基淀粉鈉或交聯(lián)羧甲基纖維素鈉或其混合物，質(zhì) 量百分比為6% -12% ；矯味劑為阿斯帕坦或香精或枸櫞酸或其混合物；潤(rùn)滑劑為硬脂酸 鎂或滑石粉或硬脂酸或硬脂酸鈣或硬脂酸鋅或聚乙二醇或微粉硅膠或十二烷基硫酸鈉或 十二烷基硫酸鎂或其混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片，其特征在于其它輔料為粘合 劑或助流劑；其中粘合劑為微晶纖維素或淀粉或其混合物，質(zhì)量百分比優(yōu)選0% -15% ；助 流劑選自微粉硅膠或二氧化硅或其混合物，質(zhì)量百分比為0% -2%。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的口腔崩解片，其特征在于所述的鹽酸帕洛諾司瓊口腔 崩解片，片重50-320mg，硬度31kg，脆碎度小于0. 5%，崩解時(shí)限為15s-30s。
9.制備權(quán)利要求1所述的口腔崩解片的方法，其特征在于采用粉末直接壓片法，其包 括以下步驟(1)按鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片中組分的質(zhì)量百分比，稱取各組分；(2)將步驟⑴中的鹽酸帕洛諾司瓊、矯味劑、崩解劑分別研細(xì)過(guò)80目篩，然后將其混 合均勻，得到混合物A ；(3)將步驟(1)中的甘露醇過(guò)40目篩，按量分別稱取，然后混合均勻，得到混合物B;(4)將步驟(3)中的混合物B以等量遞加法加入到步驟O)中的混合物A中，充分混 合，得到混合物C;(5)向步驟(4)中的混合物C加入潤(rùn)滑劑，過(guò)篩混勻，進(jìn)行中間體含量檢測(cè)，確定片重后 采用直接壓片技術(shù)壓片，即得；當(dāng)配方中同時(shí)添加有助流劑和粘合劑時(shí)，在加工時(shí)可以將粘合劑與甘露醇在步驟(3) 中一起過(guò)40目篩，將助流劑與潤(rùn)滑劑在步驟(5)中一起加入。
全文摘要
本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片及制備方法，所述的口腔崩解片各組分及其質(zhì)量百分比為鹽酸帕洛諾司瓊0.16％-1.5％、甘露醇70％-95％、崩解劑1.5％-15％、矯味劑1％-3％、潤(rùn)滑劑0.5％-2％、其它輔料0-15％。制備工藝可采用干法直接壓片技術(shù)。本發(fā)明的目的是提供一種制備工藝簡(jiǎn)單、成本低，并且服用方便、對(duì)適應(yīng)癥起效快的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片。本發(fā)明提供的鹽酸帕洛諾司瓊口腔崩解片口服后在口腔中迅速崩解分散成細(xì)微顆?；蚍勰?，尤其適用于吞咽困難的病人及體質(zhì)虛弱的腫瘤患者。并且該制劑在到達(dá)胃腸道之前已經(jīng)以細(xì)微顆粒或粉末形式存在，藥物溶出加快，在胃腸道面積分布大，吸收點(diǎn)多，可提高其生物利用度。
文檔編號(hào)A61P1/08GK102048705SQ20091023032
公開(kāi)日2011年5月11日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月10日
發(fā)明者張明會(huì), 李伯濤, 李長(zhǎng)軍, 李穎, 楊清敏, 王晶翼 申請(qǐng)人:齊魯制藥有限公司