專利名稱：：一種氨茶堿緩釋膠囊及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥
技術(shù)領(lǐng)域：
，具體涉及一種氨茶堿緩釋膠囊及其制備方法。
背景技術(shù)：
：氨茶堿能松弛支氣管平滑肌，減輕支氣管粘膜的充血和水腫，是目前唯一具有支氣管擴(kuò)張和減輕氣道炎癥雙重效應(yīng)的平喘藥物。氨茶堿以其確切的療效和低廉的價(jià)格，廣泛用于支氣管哮喘和慢性阻塞性呼吸道疾病。普通氨茶堿制劑每日需口服三次，夜間用藥影響睡眠，而且氨茶堿治療血藥濃度范圍狹窄，血藥濃度范圍為1020ug/mL，其生物利用度與在體內(nèi)的消除速率有關(guān)，個(gè)體差異較大，并易受生理、病理、聯(lián)合用藥等多種因素的影響，用藥劑量掌握不當(dāng)，易使療效不顯或產(chǎn)生中毒，頻繁給藥后血藥濃度易出現(xiàn)〃峰谷〃現(xiàn)象，導(dǎo)致頭痛、惡心、嘔吐、眩暈、失眠、腹上部疼痛、發(fā)熱、心跳加速、抽筋及過敏等副作用。而作為平喘藥物，氨茶堿不能霧化吸入，給藥途徑以口服和靜脈給藥為主，因由于其剌激性較大，肌肉注射和直腸給藥現(xiàn)已少用。在專利(公開號(hào)CN1813755A)中公開了一種具有平喘作用的氨茶堿滴丸及其制備工藝，該劑型快速釋藥，攜帶方便，制劑工藝簡單，但是由于劑型的原因，需多次多量服用，才能維持一定的血藥濃度以達(dá)到治療目的。在專利(公開號(hào)CN101361742A)中公開了一種氨茶堿口服溶液及其制備方法，該溶液口感良好，質(zhì)量穩(wěn)定，但按常規(guī)早中晚3次給藥，晝夜?jié)舛认嗖钶^大，夜間血藥濃度必將下降至有效水平以下，使療效欠佳，具有一定的局限性。同時(shí)市面上所售的一些氨茶堿的緩(控)釋顆粒劑及小丸劑亦難以保持在體內(nèi)療效濃度的血藥水平。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種氨茶堿緩釋膠囊，以改善口服吸收差，生物利用度低的缺陷。本發(fā)明還要解決的技術(shù)問題是提供上述氨茶堿緩釋膠囊的制備方法。為解決上述技術(shù)問題本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下—種氨茶堿緩釋膠囊，它包括如下重量百分比的組分氨茶堿4560%，黏合劑1020%，助流劑0.32%，包衣材料1825%，致孔劑713%。通過調(diào)節(jié)處方中黏合劑、助流劑、致孔劑、以及包衣材料的用量配比，進(jìn)行體外溶出速率試驗(yàn)證實(shí)以上組成可有效的延緩氨茶堿在人體內(nèi)的釋放、吸收、分布、代謝和排泄過程，血藥濃度可較長時(shí)間保持在有效濃度范圍之內(nèi)。如處方配比不在以上范圍內(nèi)，將不能確保單位時(shí)間內(nèi)的釋藥速率，且血藥濃度波動(dòng)較大。上述氨茶堿緩釋膠囊，優(yōu)選包括如下重量百分比的組分氨茶堿5055%，黏合劑1316%，助流劑0.51%，包衣材料2025%，致孔劑710%。其中，所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的黏合劑優(yōu)3選為羥丙基甲基纖維素或羧甲基纖維素鈉。其中，所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠及滑石粉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的助流劑優(yōu)選為硬脂酸鎂或微粉硅膠。其中，所述的包衣材料為乙基纖維素、EudragitRL100、EudragitRS100及歐巴代中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的包衣材料優(yōu)選為乙基纖維素。其中，所述的致孔劑為PEG1540、EudragitL或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。所述的致孔劑優(yōu)選為PEG1540和聚山梨酯20。上述氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，包括如下步驟(1)稱取配方量的氨茶堿和黏合劑，加入潤濕劑混合均勻制成軟材，20目篩制粒，506(TC烘干；(2)將步驟(1)得到的干燥后的顆粒加入配方量的助流劑，混勻并壓成直徑13mm藥芯片5(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的致孔劑及溶劑溶解；(4)對(duì)步驟(2)所得的藥芯片用步驟(3)制得的包衣液進(jìn)行流化包衣，制得包衣小片；(5)對(duì)步驟(4)所得的包衣小片進(jìn)行干燥塑化即得氨茶堿緩釋微片，裝填膠囊，可得氨茶堿緩釋膠囊。步驟(1)中，所述的潤濕劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物，潤濕劑的加入量為氨茶堿和黏合劑總重量的812%，優(yōu)選10%。步驟(3)中，所述的溶劑為異丙醇和丙酮中的任意一種或兩種任意比例的混合物，溶劑的加入量為包衣材料和致孔劑總重量的37%，優(yōu)選5%。步驟(4)中，所述的流化包衣，其條件為進(jìn)風(fēng)溫度405(TC，進(jìn)風(fēng)量1.52.5g/min，噴液速度1.04.Og/min。步驟(5)中，所述的干燥塑化，其條件為置405(TC烘箱內(nèi)塑化612小時(shí)。有益效果本發(fā)明的氨茶堿緩釋膠囊極大的改善了氨茶堿口服劑型口感差，順應(yīng)性差，生物利用度低的不足。將氨茶堿制成小片，采用流化床包衣法將氨茶堿小片制成緩釋小片，并裝填膠囊，制得氨茶堿緩釋膠囊，操作簡單、重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，而且通過優(yōu)化包衣材料及致孔劑的配比來控制氨茶堿體內(nèi)緩慢釋放，達(dá)到更好的發(fā)揮療效的目的。具體實(shí)施例方式根據(jù)下述實(shí)施例，可以更好地理解本發(fā)明。然而，本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，實(shí)施例所描述的具體的物料配比、工藝條件及其結(jié)果僅用于說明本發(fā)明，而不應(yīng)當(dāng)也不會(huì)限制權(quán)利要求書中所詳細(xì)描述的本發(fā)明。以下實(shí)施例所采用的實(shí)驗(yàn)設(shè)備和原料來源如下氨茶堿揚(yáng)州中寶制藥有限公司；流化床包衣機(jī)常州佳發(fā)制粒干燥設(shè)備有限公司；其余試劑材料均為常規(guī)市售產(chǎn)品。實(shí)施例1:4—種氨茶堿緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分氨茶堿50%，羧甲基纖維素鈉18%，硬脂酸鎂0.5%，乙基纖維素20%，聚乙二醇(PEG1540)11.5%。生產(chǎn)方法如下(1)稱取氨茶堿與羧甲基纖維素鈉，加入其總重10%(w/w)的水混合均勻制成軟材，20目篩制粒，6(TC烘干；(2)加入硬脂酸鎂混勻后壓成直徑2mm藥芯片；(3)稱取乙基纖維素和聚乙二醇，加入其總重5%(w/w)的丙酮溶解作為包衣液；(4)對(duì)步驟(2)所得氨茶堿藥芯片利用步驟(3)所得包衣液進(jìn)行流化床包衣，進(jìn)風(fēng)溫度50°C，進(jìn)風(fēng)量2g/min，噴液速度3.0g/min，制得包衣小片；(5)對(duì)步驟(4)所得包衣小片放置45t:烘箱內(nèi)塑化12小時(shí)后裝填膠囊，制得氨茶實(shí)施例2:—種氨茶堿緩釋膠囊包括如下重量百分比的組分氨茶堿48%，羥丙基甲基纖維素17%，滑石粉0.5%，EudragitRS10025%，聚山梨酯209.5%。生產(chǎn)方法如下(1)稱取氨茶堿與羥丙基甲基纖維素，加入其總重10%(w/w)的水混合均勻制成軟材，20目篩制粒，6(TC烘干；(2)加入滑石粉混勻后壓成直徑2mm藥芯片；(3)稱取EudragitRS100和聚山梨酯20，加入其總重5%(w/w)的異丙醇溶解作為包衣液；(4)對(duì)步驟(2)所得氨茶堿藥芯片利用步驟(3)所得包衣液進(jìn)行流化床包衣，進(jìn)風(fēng)溫度50°C，進(jìn)風(fēng)量2g/min，噴液速度3.Og/min，制得包衣小片；(5)對(duì)步驟(4)所得包衣片放置45t:烘箱內(nèi)塑化12小時(shí)后裝填膠囊，制得氨茶堿:百分比的組分緩釋膠囊。實(shí)施例3:一種氨茶堿緩釋膠囊包括如下重』氨茶堿55%，卡波普15%，微粉硅膠0.8%，EudragitRUOO21.2%，聚山梨酯208%。5生產(chǎn)方法如下(1)稱取氨茶堿與卡波普，加入其總重10%(w/w)的水混合均勻制成軟材，20目篩制粒，6(TC烘干；(2)加入微粉硅膠混勻后壓成直徑2mm藥芯片；(3)稱取EudragitRL100和聚山梨酯20，加入其總重5%(w/w)的異丙醇溶解作為包衣液；(4)對(duì)步驟(2)所得氨茶堿藥芯片利用步驟(3)所得包衣液進(jìn)行流化床包衣，進(jìn)風(fēng)溫度45°C，進(jìn)風(fēng)量2.5g/min，噴液速度2.Og/min，制得包衣小片；(5)對(duì)步驟(4)所得包衣小片放置5(TC烘箱內(nèi)塑化10小時(shí)后裝填膠囊，制得氨茶堿緩釋膠囊。實(shí)施例4:體內(nèi)試驗(yàn)。用體重為1215kg狗5只，給藥前禁食24h，用100ml水分別喂服實(shí)施例1、2、3制得的緩釋制劑各1粒，市售氨茶堿緩釋片1片及氨茶堿粉末灌裝的膠囊1粒，定時(shí)(124h)從頸靜脈取血樣，用熒光免疫法測(cè)定血藥濃度。藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)如下<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>比較表中動(dòng)力學(xué)參數(shù)可以看出制劑A、B、C和E在體內(nèi)吸收均在100%左右，其AUC之間比較無顯著差異，四組藥物吸收程度相當(dāng)，制劑A、B、C的吸收程度比制劑D要高，且起效更快，同時(shí)它們治療濃度持續(xù)時(shí)間更長?？傊?，實(shí)施例所制得的制劑在體內(nèi)既具有緩釋作用又具有生物利用度高的特點(diǎn)。權(quán)利要求一種氨茶堿緩釋膠囊，其特征在于它包括如下重量百分比的組分氨茶堿45～60％，黏合劑10～20％，助流劑0.3～2％，包衣材料18～25％，致孔劑7～13％。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨茶堿緩釋膠囊，其特征在于所述的黏合劑為羥丙基甲基纖維素、預(yù)膠化淀粉、卡波普、糊精、微晶纖維素、糖粉及羧甲基纖維素鈉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨茶堿緩釋膠囊，其特征在于所述的助流劑為硬脂酸鎂、微粉硅膠及滑石粉中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨茶堿緩釋膠囊，其特征在于所述的包衣材料為乙基纖維素、EudragitRL100、EudragitRS100及歐巴代中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氨茶堿緩釋膠囊，其特征在于所述的致孔劑為PEG1540、EudragitL或聚山梨酯20中的任意一種或兩種以上任意比例的混合物。6.權(quán)利要求1所述的氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于該方法包括如下步驟(1)稱取配方量的氨茶堿和黏合劑，加入潤濕劑混合均勻制成軟材，20目篩制粒，5060。C烘干;(2)將步驟(1)得到的干燥后的顆粒加入配方量的助流劑，混勻并壓成直徑l3mm藥心片；(3)稱取配方量的包衣材料，加入配方量的致孔劑及溶劑溶解；(4)對(duì)步驟(2)所得的藥芯片用步驟(3)制得的包衣液進(jìn)行流化包衣，制得包衣小片；(5)對(duì)步驟(4)所得的包衣小片進(jìn)行干燥塑化即得氨茶堿緩釋微片，裝填膠囊，可得氨茶堿緩釋膠囊。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于步驟(1)中，所述的潤濕劑為水和乙醇中的任意一種或兩種任意比例的混合物，潤濕劑的加入量為氨茶堿和黏合劑總重量的812%。8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于步驟(3)中，所述的溶劑為異丙醇和丙酮中的任意一種或兩種任意比例的混合物，溶劑的加入量為包衣材料和致孔劑總重量的37%。9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于步驟(4)中，所述的流化包衣，其條件為進(jìn)風(fēng)溫度4050°C，進(jìn)風(fēng)量1.52.5g/min，噴液速度1.04.Og/miru10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的氨茶堿緩釋膠囊的制備方法，其特征在于步驟(5)中，所述的干燥塑化，其條件為置405(TC烘箱內(nèi)塑化612小時(shí)。全文摘要本發(fā)明公開了一種氨茶堿緩釋膠囊，它包括如下重量百分比的組分氨茶堿45～60％，黏合劑10～20％，助流劑0.3～2％，包衣材料18～25％，致孔劑7～13％。本發(fā)明還公開了上述氨茶堿緩釋膠囊的制備方法。本發(fā)明的氨茶堿緩釋膠囊極大的改善了氨茶堿口服劑型口感差，順應(yīng)性差，生物利用度低的不足。將氨茶堿制成小片，采用流化床包衣法將氨茶堿小片制成緩釋小片，并裝填膠囊，制得氨茶堿緩釋膠囊，操作簡單、重現(xiàn)性好，易于實(shí)現(xiàn)大量生產(chǎn)，而且通過優(yōu)化包衣材料及致孔劑的配比來控制氨茶堿體內(nèi)緩慢釋放，達(dá)到更好的發(fā)揮療效的目的。文檔編號(hào)A61P11/00GK101716162SQ20091023467公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2009年11月26日優(yōu)先權(quán)日2009年11月26日發(fā)明者呂建東,唐俊,楊長明,王黨國,葛海濤申請(qǐng)人:揚(yáng)州中寶制藥有限公司