專利名稱：一種馬錢子總生物堿緩釋滴丸及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬緩釋制藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種治療由類風(fēng)濕性或類關(guān)節(jié)炎引起疼痛
的馬錢子緩釋藥物。
背景技術(shù)：
頑痹屬中醫(yī)學(xué)"痹證"范疇，包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎等病。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié) 炎是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆浴⑷砻庖咝约膊?。多因正氣不足，風(fēng)寒濕邪侵襲，形成正 虛邪實(shí)的復(fù)雜病理變化。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、尤以四肢遠(yuǎn)端小關(guān)節(jié)病變?yōu)橹兀鮿t關(guān)節(jié)僵 硬畸形，功能障礙或喪失、骨及骨骼肌萎縮。因其病程較長(zhǎng)，病情纏綿，久治難愈，給患者帶 來(lái)很大的痛苦，嚴(yán)重影響了正常的工作生活。 疼痛是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的重要癥狀之一，影響患者的工作學(xué)習(xí)，因此解除疼痛是 治療的重要環(huán)節(jié)之一。目前有多種中西藥可用于去痛治療，西藥包括水楊酸類(阿司匹 林)、吡唑酮類(保泰松)、鄰氨基苯甲酸(雙氯酚酸)等非甾體類抗炎鎮(zhèn)痛消炎藥。這些 藥物雖然可以起到一定的去痛作用，但也有眾多副作用，如胃腸道反應(yīng)、凝血障礙、潰瘍等。 多數(shù)患者因無(wú)法忍受這些副作用，最終不得不放棄使用這些藥物。正因如此，傳統(tǒng)中醫(yī)藥因 其療效確切、副作用小越來(lái)越受到人們的重視。中藥馬錢子具有明顯的止痛作用，被廣泛用 于類風(fēng)濕、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、脊柱炎的止痛治療。如藥典中的"馬錢子散"由馬前子與地龍組 成，具有祛風(fēng)濕，通絡(luò)止痛，散結(jié)消腫。用于風(fēng)濕臂痛腰痛，麻木癱瘓，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛，跌打 損傷，小兒麻痹后遺癥。 現(xiàn)代研究表明，馬錢子中起止痛作用的是士的寧和馬錢子堿，但使用馬錢子的劑 量難以掌握?；颊叻脛┝可源螅统霈F(xiàn)周身汗出，發(fā)癢，哆嗦等反應(yīng)。因此馬錢子的使用 劑量相對(duì)較低，這又將導(dǎo)致藥物作用時(shí)間短，表現(xiàn)為止痛效果不佳。由于類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 脊柱炎常表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間持續(xù)性的疼痛，因此，如何延長(zhǎng)馬錢子的止痛時(shí)間是面臨要解決的 問(wèn)題。 常規(guī)的片劑、膠囊等劑型，在制備過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生較大的粉塵污染，一定程度上會(huì)對(duì) 工作人員的身體造成危害，同時(shí)也會(huì)給環(huán)境造成一定污染。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于消除現(xiàn)有的馬錢子類藥物止痛時(shí)間不好控制的缺點(diǎn)，本發(fā)明提 供了一種馬錢子總生物堿緩釋滴丸及其制備方法，生物利用度高，釋藥可控，止痛時(shí)間長(zhǎng)， 服藥次數(shù)少，安全可靠，且在生產(chǎn)中不會(huì)造成污染。 本發(fā)明所述及的馬錢子總生物堿緩釋滴丸是以士的寧和馬錢子堿為藥物活性成 分，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制備緩釋滴丸制劑。采用以下 技術(shù)方案進(jìn)行制備，即可得到本發(fā)明所涉及的馬錢子總生物堿緩釋滴丸。
原料 1.馬錢子總生物堿，是從馬錢子中提取的生物堿，主要成分為士的寧和馬錢子堿，HPLC圖譜見圖l，保留時(shí)間14. 09的是士的寧，保留時(shí)間16. 05的是馬錢子堿。
2.基質(zhì) 親水性骨架材料聚乙二醇4000，聚乙二醇6000的混合物，物質(zhì)的量之比為
o. 5 : i 2 : i; 疏水性骨架材料硬脂酸； 3組分構(gòu)成按照重量百分比計(jì)算，本發(fā)明的馬錢子總生物堿緩釋滴丸由馬錢子 堿和基質(zhì)組成，其中馬錢子總生物堿為1 8%，基質(zhì)為80-88%親水性骨架材料和10-12% 疏水性骨架材料。
4制備方法 馬錢子總生物堿緩慢加入90% wt的乙醇溶液中，乙醇溶液用鹽酸調(diào)pH為3. O，邊 加入邊攪拌，使馬錢子總生物堿剛好溶解。 親水性骨架材料和疏水性骨架材料混合、加熱至90°C ，攪拌溶融，加入馬錢子總生 物堿的乙醇溶液，充分?jǐn)嚢瑁靹?。油浴加?05t:，攪拌l-2小時(shí)，使乙醇和水分完全揮發(fā)。
將溶于基質(zhì)的馬錢子總生物堿混合液加入滴丸裝置料液倉(cāng)，維持溫度85 95°C， 持續(xù)30 60分鐘。料液倉(cāng)藥液通過(guò)滴頭滴入盛有冷凝液的柱長(zhǎng)80 120cm的冷凝柱中， 冷凝液為液體石蠟，控制滴頭與冷凝液的距離為2 4cm，冷凝液的溫度10 20°C。滴丸 在冷凝液中緩慢下降凝固形成，取出，用紙吸除石蠟，即得馬錢子總生物堿緩釋滴丸。
有益效果 1.采用現(xiàn)代緩釋制藥技術(shù)可以將馬錢子有效成分包裹在特殊的基質(zhì)中，口服后在 腸道中緩慢、持續(xù)釋放士的寧和馬錢子堿，被吸收后能夠長(zhǎng)時(shí)間保持穩(wěn)定的有效血藥濃度， 從而達(dá)到較長(zhǎng)時(shí)間的止痛目的。 2.緩釋滴丸具有生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，生產(chǎn)成本較低的優(yōu)點(diǎn)。 3.滴丸的生產(chǎn)過(guò)程不會(huì)有粉塵污染現(xiàn)象的發(fā)生，對(duì)環(huán)境比較友好。


圖1馬錢子總生物堿的HPLC圖。 圖2馬錢子總生物堿緩釋滴丸的HPLC圖。 圖3 士的寧標(biāo)準(zhǔn)品HPLC圖。 圖4馬錢子總生物堿緩釋滴丸(實(shí)施例1)在酸和緩沖液中的釋放量。 圖5馬錢子總生物堿緩釋滴丸(實(shí)施例2)在酸和緩沖液中的釋放量。 圖6馬錢子總生物堿緩釋滴丸(實(shí)施例3)在酸和緩沖液中的釋放量。
具體實(shí)施例方式
以下結(jié)合附圖對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說(shuō)明。
實(shí)施例1 取O. 168g(l% wt)馬錢子總生物堿粉末，加入pH3. 0的90^wt乙醇溶液，邊加入 邊攪拌，使馬錢子總生物堿剛好溶解。親水性基質(zhì)按物質(zhì)的量之比PEG4000 : PEG6000 = 4 : 5的比例取14. 78g(88% wt)、疏水性基質(zhì)硬脂酸1. 848g(ll% wt)混合，加熱9(TC，熔 融。加入馬錢子總生物堿乙醇溶液，油浴加熱105t:，攪拌1小時(shí)，揮發(fā)去除乙醇和水分。將熔融狀態(tài)的藥物和基質(zhì)，加入到滴丸裝置的料液倉(cāng)，控制料液倉(cāng)部溫度為9(TC，維持30 60分鐘，調(diào)節(jié)滴頭與冷卻液的距離為3cm，滴速20滴/分鐘，冷卻柱長(zhǎng)為100cm，冷卻液為液 體石蠟。成型的滴丸由滴丸裝置下段的收集瓶取出，用吸水紙吸除表面的液體石蠟，干燥即 得馬錢子總生物堿緩釋滴丸。滴丸外形圓整度好。
實(shí)施例2 取1. 122g(5% wt)馬錢子總生物堿粉末，加入pH3. 0的90% wt乙醇溶液，邊加入 邊攪拌，使馬錢子總生物堿剛好溶解。親水性基質(zhì)(物質(zhì)的量之比PEG4000 : PEG6000 = 0.5 : 1) 19.074g(85^wt)、疏水性基質(zhì)硬脂酸2. 244g(10%wt)混合，加熱90°C ，熔融。加 入馬錢子總生物堿乙醇溶液，油浴加熱105t:，攪拌2小時(shí)，揮發(fā)去除乙醇和水分。將熔融狀 態(tài)的藥物和基質(zhì)，加入到滴丸裝置的料液倉(cāng)，控制料液倉(cāng)部溫度為85t:，維持30分鐘，調(diào)節(jié) 滴頭與冷卻液的距離為4cm，滴速20滴/分鐘，冷卻柱長(zhǎng)為120cm。成型的滴丸由滴丸裝置 下段的收集瓶取出，用吸水紙吸除表面的液體石蠟，干燥即得馬錢子總生物堿緩釋滴丸。滴 丸外形圓整度好，外觀呈淺褐色。
實(shí)施例3 取1. 601g(8% wt)馬錢子總生物堿粉末，加入pH3. 0的90% wt乙醇溶液，邊加入 邊攪拌，使馬錢子總生物堿剛好溶解。親水性基質(zhì)(物質(zhì)的量之比為PEG4000 : PEG6000 = 2 : l)16.010g(80% wt)、疏水性基質(zhì)硬脂酸2.402g(12^wt)混合，加熱90°C，熔融。加入 馬錢子總生物堿乙醇溶液，油浴加熱105t:，攪拌1. 5小時(shí)，揮發(fā)去除乙醇和水分。將熔融狀 態(tài)的藥物和基質(zhì)，加入到滴丸裝置的料液倉(cāng)，控制滴丸部溫度為95t:，維持30分鐘，調(diào)節(jié)滴 頭與冷卻液的距離為2cm，滴速20滴/分鐘，冷卻柱長(zhǎng)為100cm。將制備的滴丸由滴丸裝置 下段的收集瓶取出，用吸水紙吸除表面的液體石蠟，干燥即得馬錢子總生物堿緩釋滴丸，外 觀圓整度好，外觀呈淺褐色。
實(shí)施例4緩釋度測(cè)定 取6粒滴丸放入盛有500ml 0. lmol/L的鹽酸溶液中測(cè)定緩釋度，使溶液保持在 37t:，攪拌漿50轉(zhuǎn)/分，分別在1、2、3、4、6、8小時(shí)取lml緩釋液，經(jīng)0. 4 y m濾膜過(guò)濾。以 士的寧為評(píng)價(jià)指標(biāo)，HPLC法測(cè)定緩釋液中士的寧含量，分析馬錢子緩釋滴丸在酸性液體環(huán) 境中的緩釋行為。士的寧標(biāo)準(zhǔn)品HPLC圖見圖3。 取6粒滴丸放入500ml的pH 6. 8 0. 2mol/L的磷酸鹽緩沖液中測(cè)定緩釋度，使溶 液保持在37°C ，攪拌漿50轉(zhuǎn)/分，分別在1、2、3、4、6、8小時(shí)取lml緩釋液，經(jīng)0. 4 y m濾膜 過(guò)濾。以士的寧為評(píng)價(jià)指標(biāo)。HPLC法測(cè)定緩釋液中士的寧含量，分析馬錢子緩釋滴丸在堿 性液體環(huán)境中的緩釋行為。
HPLC法測(cè)定士的寧含量 流動(dòng)相乙腈、10mmol/L庚烷磺酸鈉與20mmol/L磷酸二氫鉀等量混合溶液(用 10%磷酸調(diào)節(jié)ra至2. 8) (21 : 79)，檢測(cè)波長(zhǎng)260nm。馬錢子總生物堿緩釋滴丸的HPLC圖 見圖2。實(shí)驗(yàn)例1 3制備的滴丸在酸和緩沖液中的緩釋行為見圖4 6。由圖4 6可 見馬錢子總生物堿滴丸在酸、緩沖液中都表現(xiàn)出緩釋特征。
權(quán)利要求
一種馬錢子總生物堿緩釋滴丸，其特征在于，按照重量百分比計(jì)，由馬錢子總生物堿1～8％，80-88％親水性骨架材料和10-12％疏水性骨架材料組成，其中親水性骨架材料為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，疏水性骨架材料為硬脂酸。
2. 如權(quán)利要求1所述的馬錢子總生物堿緩釋滴丸，其特征在于，聚乙二醇4000和聚乙二醇6000按照物質(zhì)的量之比為o. 5 : i 2 : i的比例混合。
3. 如權(quán)利要求1所述的馬錢子總生物堿緩釋滴丸的制備方法，其特征在于，步驟為 第一步，親水性骨架材料和疏水性骨架材料混合、加熱溶融后加入馬錢子總生物堿的乙醇溶液，攪拌均勻，油浴加熱攪拌使乙醇和水分完全揮發(fā)得到馬錢子總生物堿混合液；第二步，將第一步得到的馬錢子總生物堿混合液加入滴丸裝置料液倉(cāng)，維持溫度85 95t:，持續(xù)30 60分鐘，料液倉(cāng)藥液通過(guò)滴頭滴入盛有冷凝液的冷凝柱中，控制滴頭與冷 凝液的距離為2 4cm，冷凝液的溫度10 2(TC，滴丸在冷凝液中緩慢下降凝固形成，取 出，用紙吸除冷凝液，即得馬錢子總生物堿緩釋滴丸。
4. 如權(quán)利要求1所述的馬錢子總生物堿緩釋滴丸的制備方法，其特征在于，冷凝液為 液體石蠟。
5. 如權(quán)利要求1所述的馬錢子總生物堿緩釋滴丸的制備方法，其特征在于，冷凝柱柱 長(zhǎng)80 120cm。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種馬錢子總生物堿緩釋滴丸及其制備方法，生物利用度高，釋藥可控，止痛時(shí)間長(zhǎng)，服藥次數(shù)少，安全可靠，且在生產(chǎn)中不會(huì)造成污染。本發(fā)明所述及的馬錢子總生物堿緩釋滴丸是以士的寧和馬錢子堿為藥物活性成分，與作為基質(zhì)的親水性骨架材料和疏水性骨架材料相混合，制備緩釋滴丸制劑。按照重量百分比計(jì)，由馬錢子總生物堿1～8％，80-88％親水性骨架材料和10-12％疏水性骨架材料組成，其中親水性骨架材料為聚乙二醇4000和聚乙二醇6000的混合物，疏水性骨架材料為硬脂酸。
文檔編號(hào)A61P29/00GK101700277SQ20091023508
公開日2010年5月5日 申請(qǐng)日期2009年11月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月13日
發(fā)明者徐大寶, 桂仲爭(zhēng), 江明珠, 邊旭云, 顏輝 申請(qǐng)人:江蘇科技大學(xué)