專利名稱：圓周氣霧設(shè)備的制作方法
圓周氣霧設(shè)備相關(guān)申請的交叉參考本申請根據(jù)35U.S.C. 119(e)要求2008年2月7日提交的美國臨時(shí)專利申請第 61/027002號(hào)的優(yōu)先權(quán)。政府許可權(quán)陳述本發(fā)明在National Institutes of Health (NIH)的 AI052663 授予下得到美國政 府資助。美國政府具有本發(fā)明中的一些權(quán)利。
背景技術(shù)：
已經(jīng)表明，沉積治療藥物到嗅覺上皮上導(dǎo)致快速和直接地?cái)z取到腦中。該直接的 鼻子到腦的傳送路徑繞過了血液-腦的屏障，該血液_腦的屏障阻止大部分藥物或藥物備 選物以任何顯著的濃度到達(dá)腦。許多研究，包括本發(fā)明人的那些研究，已經(jīng)表明，沉積藥物 在嗅覺上皮上，同時(shí)最小化藥物在呼吸上皮上的藥物吸收，這對于最大化繞過血液-腦屏 障并到達(dá)腦的藥物部分是很關(guān)鍵的。當(dāng)前沒有合適的鼻傳送設(shè)備能充分地針對鼻腔的嗅覺區(qū)域而避開肺和鼻腔的呼 吸區(qū)域。該嗅覺區(qū)域是在鼻腔頂部處的狹窄空間，約占鼻腔總表面積的10%。此外，當(dāng)受治 療者通過鼻子吸氣時(shí)，吸入的空氣主要沿著鼻腔的下部進(jìn)入氣管和肺，這樣，使得嗅覺區(qū)域 中的空氣大部分不受干擾并滯留在嗅覺區(qū)域中(并且因此導(dǎo)致小部分的嗅覺藥物暴露因 此藥物沿著呼吸路徑被帶走)。本發(fā)明通過提供加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備和用于傳送藥物化合物到嗅覺上皮的方 法，旨在克服上述與解剖學(xué)上的障礙相關(guān)的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本申請公開了用于生成具有帶圓周速度的狹窄的噴霧縷的氣霧鼻噴霧的加壓嗅 覺藥物傳送設(shè)備。這里公開的設(shè)備設(shè)計(jì)用于移置殘余空氣容量以將治療化合物傳送到鼻腔 的嗅覺上皮。一方面，該加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備包括容器，該容器具有加壓流體和治療化 合物的混合物；傳送設(shè)備，該傳送設(shè)備限定出縱向軸線并連接到該容器，且具有在鼻近端 處的離開開口，連接到容器的出口并延伸到離開開口的圓柱狀通道，和多個(gè)排出出口，所述 排出出口徑向地設(shè)置在縱向軸線周圍，其中每個(gè)排出出口定向?yàn)橛糜谠谳S向和圓周方向上 排放加壓流體混合物。該設(shè)備還包括定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出加壓流體使 其通過出口，使得出口產(chǎn)生多個(gè)含有治療化合物的氣霧噴霧排放，所述排放聚合為具有圓 周螺旋速度的單個(gè)噴霧縷。第二方面，加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備包括容器，該容器含有加壓流體和治療化合物 的混合物；與容器連通的傳送設(shè)備，該傳送設(shè)備具有多個(gè)縱向螺旋形通道，每個(gè)螺旋形通道 包括入口和設(shè)置在設(shè)備的鼻最近端處的出口 ；和定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出 加壓流體混合物使其通過螺旋形通道。出口構(gòu)建用于排放包括加壓流體混合物的多個(gè)氣霧 噴霧噴射，當(dāng)噴霧離開設(shè)備時(shí)，所述多個(gè)氣霧噴霧噴射聚合為具有圓周螺旋速度的單個(gè)噴
5霧縷。本申請還公開了用于將治療化合物沉積在人或動(dòng)物受治療者的鼻腔中的嗅覺上 皮上的方法，該方法包括將包括來自加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的治療化合物的加壓流體施加 到鼻腔中，其中該設(shè)備排放包含治療化合物的加壓氣霧噴霧，該加壓氣霧噴霧在離開該設(shè) 備之后具有圓周速度。本發(fā)明內(nèi)容提供用于以簡單的形式引入對概念的選擇，這些概念將在下面的具體 實(shí)施方式部分進(jìn)一步描述。本發(fā)明內(nèi)容不旨在確定要求保護(hù)的主題的關(guān)鍵特征，也不旨在 用作輔助確定要求保護(hù)的主題的范圍。


本發(fā)明的上述方面和許多伴隨的優(yōu)點(diǎn)將通過參考下面結(jié)合附圖的詳細(xì)說明而更 加顯而易見和能得到更好的理解，其中圖1是根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式構(gòu)建的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的示意圖2A是圖1的鼻傳送設(shè)備的部分橫截面圖2B是圖1的鼻傳送設(shè)備在操作中的部分橫截面圖3是根據(jù)本發(fā)明的第二實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的部分橫截面視圖4是根據(jù)本發(fā)明的第三實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的部分橫截面視圖5是根據(jù)本發(fā)明的第四實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的部分橫截面視圖6A是圖5的噴嘴的軸向視圖6B是圖5的噴嘴的上部的等距視圖6C是圖5的噴嘴的下部的等距視圖7是根據(jù)本發(fā)明的第五實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的部分橫截面視圖8A是根據(jù)本發(fā)明的第六實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的局部剖視圖8B是圖8A所示的設(shè)備的實(shí)施方式的俯視透視圖8C是圖8B所示的設(shè)備的實(shí)施方式的分解圖8D是圖8A所示的設(shè)備的實(shí)施方式的仰視透視圖8E是圖8D所示的設(shè)備的實(shí)施方式的分解圖9是如在例1中所述的、表示通過本發(fā)明的設(shè)備產(chǎn)生的顆粒尺寸的圖表；
圖10是表示采用根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的設(shè)備施加的藍(lán)色染料穿透到老鼠
鼻腔中的圖表，其中染料在不同空氣壓力下從設(shè)備中施加，每個(gè)水平條代表4-6只老鼠的 平均值，而誤差條表示標(biāo)準(zhǔn)差，如同在例1中所述；圖11是一系列照片，左側(cè)表示通過本發(fā)明的設(shè)備產(chǎn)生的噴霧樣式，右側(cè)表示設(shè)備 沒有為噴霧樣式提供圓周速度，如例1所述；圖12A表示來自流動(dòng)模擬的噴霧的單純的空氣流樣式和速度，該模擬采用了在流 動(dòng)模擬中無圓周速度的出口，表明差的錐體穿透性，如例2所述；圖12B表示來自流動(dòng)模擬的噴霧的圓周流動(dòng)樣式和速度，該模擬采用了具有帶圓 周運(yùn)動(dòng)的單個(gè)出口的噴嘴，表明了差的錐體穿透性，如例2中所述；圖12C表示來自流動(dòng)模擬的噴霧的旋轉(zhuǎn)流動(dòng)樣式和速度，該模擬采用了如圖6所 示的本發(fā)明的設(shè)備的實(shí)施方式，表明了因?yàn)榫哂袌A周和軸向速度的狹窄的噴霧而改進(jìn)的錐體穿透性，如例2中所述；和圖12D示出了來自圖12C所示的噴霧樣式的流動(dòng)股。
具體實(shí)施例方式本申請公開了一種加壓的嗅覺藥物傳送(P0DD)設(shè)備，其產(chǎn)生氣霧的鼻噴霧，該噴 霧具有帶圓周速度的狹窄的噴霧縷。這里公開的設(shè)備設(shè)計(jì)用于在低壓下移置殘余的嗅覺空 氣容量以提高效率和一致性，因此藥物化合物傳送到嗅覺的上皮，進(jìn)而提高病人的容忍性。根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方式的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備(P0DD) 10優(yōu)選地在圖1中 可以看到。該設(shè)備10包括適于存儲(chǔ)加壓流體的加壓罐20，該加壓流體例如為壓縮氣體或推 進(jìn)物。該壓縮氣體可以是壓縮空氣、氮?dú)饣蛉魏纹渌线m的無毒氣體。該推進(jìn)物可以是加 壓流體，例如含氯氟烴(CFC)或氫化氟代烷(HFA)。該加壓罐20通過管子22流體地連接到 氣動(dòng)電磁閥(solenoid) 30。該氣動(dòng)電磁閥30通過管子32流體地連接到空氣腔42。該空 氣腔42經(jīng)由內(nèi)部室連接到具有撒藥器50的鼻傳送設(shè)備40，該撒藥器50具有適于將氣霧噴 霧排放到動(dòng)物受治療者的鼻腔中的孔口。如在這里使用的，術(shù)語氣霧指精細(xì)固體或液體顆 粒在氣體中的懸浮物，例如煙霧。參見圖2A，現(xiàn)在將詳細(xì)描述鼻傳送設(shè)備40。在一個(gè)實(shí)施方式中，該鼻傳送設(shè)備40 包括大致細(xì)長的管狀外殼142，該外殼142具有外部和內(nèi)部以及在一端處(鼻近端)的第一 開口或孔口 144，該孔口 144繞著外殼的縱向軸線徑向地對齊，該外殼142在另一端(鼻遠(yuǎn) 端)閉合。該外殼優(yōu)選是圓柱狀的；然而可以采用任何管狀的形狀。該外殼還包括在近端 處的、鄰近和圍繞孔口 144的錐形的撒藥器50。該外殼142圍繞大致管狀的、圓柱狀的流體 存儲(chǔ)器150，該流體存儲(chǔ)器150沿著外殼的縱向軸線的一部分延伸。該流體存儲(chǔ)器具有設(shè)置 在外殼第一孔口 144附近的近端第二孔口 154，該第二孔口 154具有比第一孔口 144小的 直徑，并繞著外殼142的縱向軸線大致徑向地對齊。該近端鄰近和圍繞第二孔口 154而錐 形地成形。流體存儲(chǔ)器150的近端部151具有比外殼142的直徑小的直徑，從而形成從存 儲(chǔ)器遠(yuǎn)端部152延伸到孔口 154的通道153。流體存儲(chǔ)器150的遠(yuǎn)端部152具有更寬的直 徑，使得流體存儲(chǔ)器的外表面158接觸外殼142的內(nèi)表面146，生成密封以防止加壓氣體在 遠(yuǎn)端方向上流動(dòng)。該流體存儲(chǔ)器150還包括細(xì)長的針156，其縱向軸線沿著外殼142的縱向 軸線行進(jìn)，并可移動(dòng)地設(shè)置在流體存儲(chǔ)器150的內(nèi)近端部中。針156的近端或頂端157構(gòu) 建用于密封流體存儲(chǔ)器的第二孔口 154。該流體存儲(chǔ)器150優(yōu)選設(shè)置有通氣孔(未示出) 以防止真空，該真空將增加從第二孔口 154移除流體所需的壓力。外殼142還包括通過在外殼的內(nèi)表面146和流體存儲(chǔ)器的外表面158之間的空間 限定出的旋轉(zhuǎn)腔160。該外殼還包括壓縮氣體入口 148，其與旋轉(zhuǎn)腔160連通并流體地連接 到氣動(dòng)電磁閥30上。該旋轉(zhuǎn)腔還包括纏繞線162，其纏繞在流體腔的外面158的周圍，該纏 繞線162具有螺旋形或螺絲狀的形狀，并從氣體入口 148延伸到靠近孔口 154。現(xiàn)在參見圖1和2B，現(xiàn)在將描述上述P0DD設(shè)備10的實(shí)施方式用于將藥物化合物 傳送到嗅覺上皮的方式。當(dāng)使用者決定排放加壓鼻噴霧時(shí)，氣動(dòng)電磁閥30被可編程定時(shí)器 致動(dòng)以從罐20中釋放加壓氣體一段預(yù)定的時(shí)間。從罐20中釋放的加壓氣體行進(jìn)通過管子 22、32到達(dá)空氣腔42，并通過空氣腔42進(jìn)入外殼142的氣體入口 148中，進(jìn)而進(jìn)入鼻傳送設(shè) 備40的旋轉(zhuǎn)腔160中。進(jìn)入旋轉(zhuǎn)腔160的該加壓氣體遇到纏繞線162，引起加壓氣體166在流體存儲(chǔ)器的外表面158的周圍以螺旋形或螺絲狀的路徑流動(dòng)，使得氣體獲得具有圓周 向量分量和軸向向量分量的圓周螺旋速度或渦旋速度。術(shù)語圓周速度還包括切向速度、螺 旋速度、渦旋速度等類似術(shù)語?，F(xiàn)在參見圖2B，當(dāng)電磁閥30致動(dòng)時(shí)，設(shè)置在流體存儲(chǔ)器150里面的細(xì)長的針156 從孔口 154收回，進(jìn)而為在流體存儲(chǔ)器150內(nèi)的流體提供逸出用的狹窄開口 168。當(dāng)加壓氣 體166離開孔口 144時(shí)，其產(chǎn)生局部真空，迫使流體通過孔口 154流出存儲(chǔ)器150。該流體 由于間隙168的狹窄而氣霧化。氣霧化的噴霧170作為噴霧縷從鼻傳送設(shè)備40排出，當(dāng)噴 霧縷進(jìn)入鼻腔時(shí)，噴霧縷具有圓周速度和軸向速度。該圓周速度具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，氣霧噴霧 穿透上鼻腔，允許氣霧化的藥物化合物直接沉積在嗅覺上皮上。該鼻傳送設(shè)備可以用于在嗅覺上皮上沉積多種類型的治療化合物和成分，包括神 經(jīng)學(xué)的、止痛的、抗病毒的和癌癥治療化合物。可以被傳送的化合物包括但是不限于包括 小分子重量的合成有機(jī)藥物的化合物、縮氨酸和蛋白質(zhì)治療化合物、抗體和抗體片段、適體 (aptamer)化合物、DNA和RNA化合物。所述化合物可以作為部分成分或配方傳送，以助于 嗅覺上皮的穩(wěn)定或穿透。成分還可以包括穩(wěn)定劑、防腐劑或者與治療化合物混合的添加劑。參見圖3，下面將描述加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備200的第一替代實(shí)施方式。該設(shè)備 200包括管狀外殼210，其具有中心縱向軸線、外表面212、內(nèi)表面214和在其近端218處的 第一孔口 216。外殼210的近端218優(yōu)選是錐形的，以便于將加壓的鼻噴霧排放到鼻腔中。該設(shè)備200還包括圓柱狀的流體存儲(chǔ)器230，其繞著縱向軸線徑向地設(shè)置并由外 殼210包圍。該流體存儲(chǔ)器230具有外表面232和內(nèi)表面234以及設(shè)置在位于外殼的第一 孔口 216附近的近端處的第二孔口 236，該第二孔口 236具有比第一孔口 216小的直徑，并 繞著外殼210的縱向軸線大致徑向地對齊。該流體存儲(chǔ)器230具有比外殼210的直徑要小 的直徑。流體存儲(chǔ)器230的近端鄰近和圍繞第二孔口 236錐形地成形。該流體存儲(chǔ)器230 優(yōu)選設(shè)置有通氣孔(未示出)以防止真空，該真空將增加從第二孔口 236移除流體所需的 壓力。外殼210的遠(yuǎn)端包括一個(gè)或多個(gè)噴嘴220，其流體地連接到壓縮流體容器222上。 該壓縮流體可以是壓縮空氣、壓縮氮?dú)饣蛘邏嚎s的推進(jìn)物，例如CFC或HFA，或者任何其他 現(xiàn)有技術(shù)中已知的合適的推進(jìn)物。該壓縮流體容器優(yōu)選具有定量設(shè)備(未示出)以在致動(dòng) 時(shí)傳送預(yù)定量的流體、氣體或推進(jìn)物。在一些實(shí)施方式中，壓縮流體容器是MDI。噴嘴220 的近端具有開口 224，其開口到旋轉(zhuǎn)腔240中，該旋轉(zhuǎn)腔240通過在流體存儲(chǔ)器230的外表 面232和外殼210的內(nèi)表面214之間的空間限定出。噴嘴220構(gòu)建成使得開口 224在圓周 方向上和軸向方向上排出壓縮流體，從而對加壓流體建立圓周速度。繼續(xù)參見圖3，現(xiàn)在將描述上述的P0DD設(shè)備200的實(shí)施方式用于傳送藥物化合物 到嗅覺上皮的方式。使用者致動(dòng)加壓氣體容器222以將預(yù)定量的加壓氣體250釋放到旋轉(zhuǎn) 腔240中。該加壓氣體獲得具有軸向分量和圓周分量的圓周速度并離開第一孔口 216。當(dāng) 加壓氣體250離開第一孔口 216時(shí)，其產(chǎn)生局部真空，該真空迫使流體通過第二孔口 236從 存儲(chǔ)器230流出。該流體由于間隙242的狹窄而氣霧化，該間隙242通過第一孔口 216的 內(nèi)表面214和流體存儲(chǔ)器230的外表面232而限定出。氣霧化的噴霧從鼻噴霧設(shè)備200中 排出，在氣霧噴霧260進(jìn)入鼻腔時(shí)具有圓周速度。現(xiàn)在參見圖4，下面將描述加壓藥物傳送設(shè)備300的第二替代實(shí)施方式。該設(shè)備
8300包括大致管狀圓柱外殼310，其具有中心縱向軸線、具有外表面312和內(nèi)表面314的外 壁311，和在鼻近端318處的第一孔口 316。外殼310的近端318優(yōu)選是錐形的，以提高使 用者的舒適性和便于將鼻噴霧排放到鼻腔中。該外殼310還包括內(nèi)壁320，該內(nèi)壁限定出在兩端開口的、軸向?qū)R的內(nèi)圓柱322， 并在孔口 316處連接到外殼310的近端318，還具有設(shè)置在外殼的遠(yuǎn)端壁的內(nèi)表面315附近 的遠(yuǎn)端開口端324，從而在遠(yuǎn)端開口端324和壁的內(nèi)表面315之間限定出用于接收流體的充 足的間隙。內(nèi)圓柱322具有比外壁311的直徑小的直徑，從而在圓柱322的外表面326和 外殼310的外壁311的內(nèi)表面314之間限定出空間，該空間用作適于存儲(chǔ)液體藥物成分的 流體存儲(chǔ)器330。仍然參見圖4，該設(shè)備300還包括第二內(nèi)圓柱340，其具有外表面341和內(nèi)表面 343，其中第二內(nèi)圓柱340的縱向軸線與外殼310的縱向軸線軸向地對齊。第二內(nèi)圓柱340 從在鼻近端處的第二孔口 342延伸到在外殼310的遠(yuǎn)端處的開口 344，該開口 344流體地連 通到加壓流體容器346。第二內(nèi)圓柱340的直徑小于第一內(nèi)圓柱322的直徑，從而限定出 管狀的通道350，該通道350從第一內(nèi)圓柱322的遠(yuǎn)端開口端324延伸到第一孔口 316。定 量設(shè)備348 —端流體地連通到加壓流體容器346上，另一端連通到在第二內(nèi)圓柱340的遠(yuǎn) 端中的開口 344。圓柱340的內(nèi)表面343限定出通道354，該通道354用作旋轉(zhuǎn)腔，該通道 354 —端連接到定量設(shè)備348，另一端連接到第二孔口 342。多個(gè)排放通氣孔530設(shè)置在定 量設(shè)備348和通道354的內(nèi)部之間，所述排放通氣孔530與定量設(shè)備348流體連通。所述 多個(gè)排放通氣孔530，其在圖5和6中能夠更好地看到，構(gòu)建用于排放具有圓周軸向速度的 加壓鼻噴霧。在替代的實(shí)施方式中，該加壓流體容器346可以用定劑量吸入器(MDI)替代。繼續(xù)參見圖4，現(xiàn)在將描述上述的P0DD設(shè)備300的實(shí)施方式用于傳送藥物化合物 到嗅覺上皮的方式。使用者致動(dòng)加壓流體容器346和定量設(shè)備348以將預(yù)定量的加壓流體 360釋放到第二內(nèi)圓柱340中。在圖4所示的實(shí)施方式中，該加壓流體是壓縮氣體。該壓縮 氣體360經(jīng)過定量設(shè)備348和多個(gè)排放通氣孔530以獲得圓周軸向速度，進(jìn)入旋轉(zhuǎn)腔354， 并離開第二孔口 342。當(dāng)加壓流體360離開第二孔口 342時(shí)，其產(chǎn)生局部真空，該真空迫使 流體上行到管狀通道350中。該流體由于間隙352的狹窄而氣霧化，該間隙352通過第一 內(nèi)圓柱322的內(nèi)表面328和第二內(nèi)圓柱340的外表面341而限定出。氣霧化的噴霧作為氣 霧噴霧縷370從第一孔口 316排出，當(dāng)氣霧噴霧370進(jìn)入鼻腔時(shí)具有圓周速度。流體存儲(chǔ) 器330優(yōu)選設(shè)置有通氣孔(未示出)以防止真空，該真空將增加將流體從第二孔口 342中 移除所需的壓力?，F(xiàn)在參見圖5，下面將描述加壓藥物傳送設(shè)備500的第四替代的實(shí)施方式。設(shè)備 500包括具有縱向軸線。帶出口 516的圓柱狀的管狀外殼510，該出口 516位于外殼510的 近端518處，其中該外殼510的近端518優(yōu)選是錐形的，用作鼻子錐體以提高使用者的舒適 性。該外殼510還包括位于遠(yuǎn)端附近的凸緣512，以幫助使用者操作設(shè)備。外殼510的遠(yuǎn)端 519連接到包括定量設(shè)備524的加壓流體容器522的近端元件520上。該定量設(shè)備524在 致動(dòng)時(shí)傳送預(yù)定量的流體、氣體或推進(jìn)物?？蛇x地，加壓流體容器522是MDI。該定量設(shè)備 還可以傳送預(yù)定劑量的治療化合物，該治療化合物作為與加壓流體的混合物而提供。該設(shè) 備500還包括多個(gè)氣霧排放通氣孔530，所述多個(gè)氣霧排放通氣孔構(gòu)建用于排放具有圓周 速度的加壓鼻噴霧。
現(xiàn)在參見圖6A-C，下面將詳細(xì)描述氣霧排放通氣孔530。每個(gè)通氣孔530具有細(xì) 長的矩形或卵形的橫截面和狹縫狀或狹槽狀的近端開口 532，所述近端開口 532通過通道 連通到遠(yuǎn)端開口 534。所述通氣孔530大致徑向地定向，其中每個(gè)通氣孔530的近端-遠(yuǎn) 端軸線的角度傾斜于設(shè)備500的縱向軸線，從而從通氣孔排放的氣霧具有圓周分量和軸向 分量。如圖6C所示，每個(gè)通氣孔的遠(yuǎn)端開口 534流體地連通到加壓氣體容器522的近端元 件520。需要理解的是，每個(gè)通氣孔可以這樣構(gòu)建，使得通氣孔結(jié)構(gòu)在由加壓氣體容器522 的近端520產(chǎn)生的表面上方延伸，或者可選地，通氣孔可以包括在加壓氣體容器522的近端 520中的開口，或者任何其他合適的構(gòu)造。現(xiàn)在參見圖5和6A-C，現(xiàn)在將描述上述的P0DD設(shè)備500的實(shí)施方式用于傳送藥物 化合物到嗅覺上皮的方式。使用者致動(dòng)加壓氣體容器522以將預(yù)定量的加壓氣體釋放通過 定量設(shè)備524到每個(gè)通氣孔530的遠(yuǎn)端開口 534中。加壓氣體作為氣霧550從每個(gè)通氣孔 的近端開口 532出來，而氣霧550具有軸向速度和徑向速度(為了簡單起見，只示出了一個(gè) 排放的氣霧550)。從每個(gè)通氣孔出來的排放的氣霧550聚合為具有圓周速度的單個(gè)的加壓 鼻噴霧樣式560，然后通過出口 516離開設(shè)備。外殼510的近端518用作鼻子錐體以幫助使 用者將該設(shè)備與鼻孔對齊，以將具有圓周速度的加壓鼻噴霧傳送到鼻腔中。然而，需要理解 的是，不需要外殼510來產(chǎn)生噴霧的圓周速度，圖5示例的外殼為了使用者的方便而提供。 而且，如在例2中所述，由類似于在圖6中所述的實(shí)施方式的多個(gè)通氣孔或出口產(chǎn)生的噴霧 樣式的流動(dòng)模擬產(chǎn)生具有圓周速度和軸向速度的狹窄的噴霧縷。因此，具有多個(gè)如在本發(fā) 明代表性的實(shí)施方式中所述的、例如在圖6中所示的出口的設(shè)備在設(shè)備的近端處無需旋轉(zhuǎn) 腔或其他類型的腔以產(chǎn)生具有圓周速度的噴霧縷。由多個(gè)通氣孔產(chǎn)生的圓周速度具有附加的優(yōu)點(diǎn)，即對比于沒有圓周速度所產(chǎn)生的 噴霧縷，該噴霧縷能夠穿透鼻腔的上部區(qū)域，而比由具有帶渦流的單個(gè)氣霧源的設(shè)備產(chǎn)生 的寬的噴霧縷要更狹窄，這進(jìn)一步有助于噴霧穿透上部鼻腔并接觸嗅覺上皮?，F(xiàn)在參見圖7，下面將描述加壓藥物傳送設(shè)備600的第五可選的實(shí)施方式。圖7示 例的實(shí)施方式具有上面對圖5所述的許多特征，包括外殼610，該外殼610具有被用作鼻子 錐體的錐形近端618包圍的出口 616。然而，代替多個(gè)排放通氣孔530的是，該設(shè)備600包 括多個(gè)流體地連接到包括定量設(shè)備624的加壓流體容器622的排放噴嘴630?？蛇x地，該加 壓流體容器622可以用MDI代替。每個(gè)噴嘴630構(gòu)建用于在軸向和圓周方向上排放氣霧噴 霧，使得每個(gè)單獨(dú)的氣霧噴霧聚合為具有圓周速度的單個(gè)的加壓噴霧樣式660。該外殼610 還包括位于遠(yuǎn)端附近的凸緣612，以助于使用者對設(shè)備的操作。如上所述，需要理解的是，不 需要外殼610來產(chǎn)生噴霧的圓周速度。在圖5-7所示的實(shí)施方式中，加壓流體容器優(yōu)選含有壓縮流體和治療化合物的混 合物。該壓縮的流體可以是現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何無毒的推進(jìn)物，例如壓縮空氣或者加壓 的推進(jìn)物，例如含氯氟烴(CFC)或氫化氟代烷(HFA)?，F(xiàn)在參見圖8A-E，下面將描述用于加壓藥物傳送設(shè)備的傳送設(shè)備或噴嘴700。該 噴嘴700形成為圓柱狀，限定出縱向軸線，具有鼻近端和鼻遠(yuǎn)端、內(nèi)圓柱部710、外圓柱部 720和多個(gè)出口孔口 730。所述多個(gè)出口 730繞著噴嘴的縱向軸線徑向設(shè)置。在一個(gè)實(shí)施 方式中，所述多個(gè)出口 730繞著噴嘴的縱向軸線對稱地徑向設(shè)置。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述 多個(gè)出口 730設(shè)置在位于噴嘴的鼻近端處的一表面上。在一個(gè)實(shí)施方式中，提供至少三個(gè)
10出口孔口 730。在圖8A-E示例的實(shí)施方式中提供了六個(gè)出口孔口 730。還是參考圖8A-E示例的實(shí)施方式，內(nèi)圓柱710具有設(shè)置在鼻近端處的圓錐形的延 伸部712，以幫助使用者將加壓鼻噴霧引導(dǎo)到鼻腔中。然而可以理解的是，該圓錐形的延伸 部712對于噴嘴的操作是可選的，不是必要的。而且，在一些實(shí)施方式中，噴嘴的鼻近端可 以由鼻子錐體(未示出)進(jìn)行保護(hù)，以提高使用者的舒適性。進(jìn)一步參見圖8A-E，每個(gè)出口孔口 730通過具有螺絲形的、螺旋狀或盤旋狀的軸 向通道750而連接到入口孔口 740。每個(gè)通道是通過螺旋狀的軸向元件760的橫向表面 762、內(nèi)圓柱部710的外表面714和外圓柱部720的內(nèi)表面722限定出的封閉的容積或空間， 該軸向元件760沿著噴嘴的縱向軸線延伸并繞著該縱向軸線旋轉(zhuǎn)。噴嘴700可通過在內(nèi)圓柱部710的外表面714中加工螺紋或凹槽，以在其上生成 螺旋狀的軸向元件760而構(gòu)建?？蛇x地，噴嘴700可以通過在外圓柱部720的內(nèi)表面722 中加工螺紋或凹槽，以在其上生成螺旋狀的軸向元件760而構(gòu)建。需要理解的是，噴嘴不受 到生產(chǎn)或制造該噴嘴的方法的限制。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，通道的橫截面積從遠(yuǎn)端到近端下降，從而出口 730小于入 口 740，進(jìn)而為進(jìn)入通道的加壓流體提供加速。需要理解的是，通道可以是圓形、方形、矩形、 卵形或任何其他合適的橫截面形狀。出口 730構(gòu)建為使得從出口排出的加壓流體具有軸向 速度和圓周速度。出口 730還構(gòu)建為當(dāng)加壓流體離開出口 730時(shí)，氣霧化加壓流體為氣霧 噴霧。而且，在一些實(shí)施方式中，出口 730這樣構(gòu)建，使得從出口排出的氣霧噴霧以朝著噴 嘴縱向軸線的傾斜角度進(jìn)一步徑向向內(nèi)地導(dǎo)向。再次參見圖8A-E，現(xiàn)在將描述上述的噴嘴700的實(shí)施方式用于傳送藥物化合物到 人或動(dòng)物受治療者的嗅覺上皮的方式。在一個(gè)實(shí)施方式中，噴嘴700將附接到加壓流體容 器(未示出)上，該容器中含有加壓流體和治療化合物或藥物成分的混合物。在其它實(shí)施 方式中，加壓流體容器包括定量設(shè)備，當(dāng)致動(dòng)時(shí)，其提供包括預(yù)定劑量的治療化合物的預(yù)定 量的加壓流體。在優(yōu)選實(shí)施方式中，加壓流體容器是定劑量的吸入器。加壓流體可以是壓 縮氣體，例如壓縮空氣，或者現(xiàn)有技術(shù)中已知的推進(jìn)物。在操作時(shí)，從加壓流體容器排出的 加壓流體進(jìn)入多個(gè)入口 740，行進(jìn)通過軸向通道750并從出口 730離開。加壓流體在離開出 口 730時(shí)氣霧化為氣霧噴霧排放。在離開出口 730之后，每個(gè)單獨(dú)的氣霧噴霧排放聚合為 具有圓周速度的單個(gè)的噴霧樣式。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，噴嘴的鼻近端局部地插入到人或 動(dòng)物受治療者的鼻腔中，當(dāng)離開設(shè)備并進(jìn)入鼻腔時(shí)，單個(gè)的噴霧縷維持圓周速度?？梢岳斫?的是，這里公開的噴嘴700具有這樣的優(yōu)點(diǎn)，不需要旋轉(zhuǎn)腔或其他類型的腔來引起氣霧噴 霧縷的圓周軸向速度；該圓周流動(dòng)僅僅通過軸向通道750和出口 730的構(gòu)造而引起。通過多個(gè)出口 730產(chǎn)生的圓周速度具有附加的優(yōu)點(diǎn)，即對比于沒有圓周速度所產(chǎn) 生的噴霧縷，該噴霧縷能夠穿透鼻腔的上部區(qū)域，而比由具有帶渦流的單個(gè)氣霧源的設(shè)備 產(chǎn)生的寬的噴霧縷要更狹窄。該狹窄的噴霧縷，結(jié)合噴嘴700提供的圓周速度，允許氣霧化 的噴霧穿透上部鼻腔并將治療化合物沉積在嗅覺上皮上。測量噴霧縷的直徑的代表性的方 法在例1中描述。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明的設(shè)備排出許多顆粒，所述顆粒具有的平均直徑處于 選自組成如下的組的范圍大約1微米到大約100微米、大約5微米到大約50微米、大約 5微米到大約30微米、大約5微米到大約25微米、大約5微米到大約20微米、大約5微米到大約15微米、和大約10微米到大約15微米。在一些實(shí)施方式中，通過設(shè)備產(chǎn)生的至少 70 %、至少80 %、至少90 %和至少95 %的顆粒具有在大約5微米到25微米之間的直徑。在 一個(gè)實(shí)施方式中，通過設(shè)備排放的絕大多數(shù)顆粒在大約5微米到20微米的范圍中。用于產(chǎn) 生需要的顆粒尺寸的氣霧排放出口的直徑典型地在0. 1到0. 5mm的范圍中。本發(fā)明還提供用于將治療化合物沉積在位于人或動(dòng)物受治療者的鼻腔中的嗅覺 上皮上的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括將來自加壓鼻噴霧設(shè)備的治療化合物施加 到鼻腔中，其中該加壓鼻噴霧設(shè)備包括氣霧出口，其排出含有治療化合物的加壓噴霧，該加 壓噴霧在離開出口和進(jìn)入鼻腔時(shí)具有圓周速度。在另一個(gè)實(shí)施方式中，該方法包括將包括來自加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備的治療化合 物的加壓流體施加到鼻腔中，其中該設(shè)備包括多個(gè)出口，其排出多個(gè)含有治療化合物的加 壓氣霧噴霧，在離開設(shè)備之后，所述多個(gè)加壓氣霧噴霧聚合為具有圓周速度的單個(gè)的噴霧 縷。在一個(gè)實(shí)施方式中，設(shè)備的每個(gè)出口位于設(shè)備的鼻最近端，并將具有圓周速度的氣霧噴 霧直接排放到鼻腔中。在一些實(shí)施方式中，該方法將多個(gè)顆粒施加到鼻腔上，所述多個(gè)顆粒具有選自以 下組的平均直徑，該組組成如下大約1微米到大約100微米、大約5微米到大約50微米、 大約5微米到大約30微米、大約5微米到大約25微米、大約5微米到大約20微米、大約5 微米到大約15微米、和大約10微米到大約15微米。在其他實(shí)施方式中，通過該方法施加的 至少70%、至少80%、至少90%和至少95%的顆粒具有在大約5微米到25微米之間的直 徑。在一個(gè)實(shí)施方式中，通過該方法施加的大多數(shù)顆粒在大約5微米到20微米的范圍中。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于該方法的設(shè)備包括定劑量設(shè)備，當(dāng)該定劑量設(shè)備致動(dòng)時(shí)， 該定劑量設(shè)備釋放含有預(yù)定劑量的治療化合物的預(yù)定量的加壓流體。在本實(shí)施方式中，該 方法傳送大約40%的預(yù)定量的加壓流體進(jìn)入鼻腔，作為氣霧噴射到嗅覺上皮上。在其他實(shí) 施方式中，該方法傳送至少40%的預(yù)定劑量的治療化合物到嗅覺上皮。在一個(gè)實(shí)施方式中， 該方法致使腦中具有比血液中更高的治療化合物濃度。在一些實(shí)施方式中，該方法的治療化合物提供為含有現(xiàn)有技術(shù)中已知的穩(wěn)定劑、 防腐劑或添加劑的成分或配方的一部分。而且，在一些實(shí)施方式中，治療化合物可以與膠 體、毫顆粒、脂質(zhì)體、膠束或其他類型的懸浮物配制。盡管不希望受到理論的限制，但通過移置在上鼻腔中的停留的或剩余的空氣容 量，上面的實(shí)施方式中所述的設(shè)備和方法能夠改進(jìn)氣霧噴霧在上鼻腔中的穿透。這允許更 大部分的治療化合物直接沉積在嗅覺上皮上，而同時(shí)減少沉積在呼吸上皮、食道、胃和肺上 的治療化合物的量。本發(fā)明所述的設(shè)備的進(jìn)一步的優(yōu)點(diǎn)在于，對比于傳送沒有相應(yīng)的離心 速度分量的狹窄的噴霧縷的設(shè)備，本發(fā)明設(shè)備減少了傳送藥物到嗅覺上皮所需的背壓。例 1本例描述圖1和2示例的設(shè)備的不同功能參數(shù)。通過從1到6磅每平方英寸改變驅(qū)動(dòng)壓力和改變孔口 154的直徑而測試噴霧速 率。所述噴霧速率是可重復(fù)的并對于人類應(yīng)用在需要的范圍內(nèi)，即小于50微升每秒。圖9表示當(dāng)水以2cm的距離和4psi從設(shè)備噴射到粘性油中時(shí)的顆粒尺寸分布，獲 得的小滴直徑采用具有尺寸分析軟件的顯微鏡測量得到?？偣策M(jìn)行了 199次測量。該分布 表示設(shè)備產(chǎn)生具有從5到大于50微米的直徑的顆粒，大多數(shù)顆粒的直徑在5到20微米之間，平均直徑為11. 2微米。因此通過這種霧化的方法獲得的尺寸分布對于鼻噴霧應(yīng)用是理
術(shù)目的
權(quán)利要求
用于生成具有圓周速度的鼻噴霧的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備，包括(a)包括加壓流體和治療化合物的混合物的容器；(b)與該容器連通的傳送設(shè)備，該傳送設(shè)備具有多個(gè)縱向的螺旋形的通道，每個(gè)螺旋形的通道包括入口和設(shè)置在該傳送設(shè)備的鼻最近端處的出口；和(c)定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出加壓流體混合物使其通過螺旋形的通道；從而使得所述出口產(chǎn)生多個(gè)噴霧排放，所述多個(gè)噴霧排放聚合為具有圓周速度的單個(gè)噴射縷。
1.用于生成具有圓周速度的鼻噴霧的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備，包括(a)包括加壓流體和治療化合物的混合物的容器；(b)與該容器連通的傳送設(shè)備，該傳送設(shè)備具有多個(gè)縱向的螺旋形的通道，每個(gè)螺旋形 的通道包括入口和設(shè)置在該傳送設(shè)備的鼻最近端處的出口 ；和(c)定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出加壓流體混合物使其通過螺旋形的通道；從而使得所述出口產(chǎn)生多個(gè)噴霧排放，所述多個(gè)噴霧排放聚合為具有圓周速度的單個(gè) 噴射縷。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述通道內(nèi)部的橫截面積從入口到出口減小。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述傳送設(shè)備限定出縱向軸線并包括繞著該縱向 軸線徑向地設(shè)置的多個(gè)出口。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中所述出口繞著該縱向軸線對稱地布置。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中每個(gè)出口構(gòu)建用于生成來自加壓流體混合物的、 具有軸向速度和圓周速度的氣霧噴霧。
6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中每個(gè)出口相對于該縱向軸線成傾斜角地設(shè)置。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其中每個(gè)出口徑向向內(nèi)地指向。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述加壓流體混合物在離開出口時(shí)變?yōu)闅忪F噴霧。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的設(shè)備，其中所述氣霧噴霧徑向向內(nèi)地指向，使得通過多個(gè)出 口排放的多個(gè)氣霧噴霧聚合為具有圓周速度的單個(gè)噴霧縷。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述容器包括定劑量的吸入器。
11.根據(jù)權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其中所述設(shè)備產(chǎn)生許多顆粒，所述顆粒具有選自以下 組的平均直徑，該組組成如下大約1微米到大約100微米、大約5微米到大約50微米、大 約5微米到大約30微米、大約5微米到大約25微米、大約5微米到大約20微米、大約5微 米到大約15微米、和大約10微米到大約15微米。
12. —種加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備，包括(a)包括加壓流體和治療化合物的混合物的容器；(b)傳送設(shè)備，其限定出縱向軸線并具有(i)具有圓柱芯的內(nèi)軸向元件，(ii)具有徑向尺寸、底部表面和頂部表面的多個(gè)縱向螺旋形元件，其中該底部表面與 該軸向元件接觸，和(iii)與所述螺旋形元件的頂部表面接觸的外圓柱元件，和(iv)通過軸向元件的外表面、螺旋形突起的側(cè)面和外圓柱元件的內(nèi)表面限定出的多個(gè) 螺旋形通道；和(c)定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出加壓流體混合物使其通過螺旋形通道； 其中，每個(gè)螺旋形通道包括用于接收加壓流體混合物的入口，和用于排放加壓流體混合物的出口，所述出口位于傳送設(shè)備的鼻最近端。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其中每個(gè)出口構(gòu)建用于生成具有軸向速度和圓周速度的氣霧噴霧，使得通過每個(gè)出口產(chǎn)生的單獨(dú)的氣霧噴霧聚合為具有圓周速度的單個(gè)的噴霧縷。
14.根據(jù)權(quán)利要求12所述的設(shè)備，其中通過通道內(nèi)部的中點(diǎn)和內(nèi)軸向元件的縱向軸線 限定出的半徑在該中點(diǎn)從遠(yuǎn)端運(yùn)動(dòng)到傳送設(shè)備的近端時(shí)繞著縱向軸線旋轉(zhuǎn)，從而通道內(nèi)部 繞著縱向軸線盤旋。
15.用于產(chǎn)生鼻噴霧的加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備，包括(a)具有出口并包括加壓流體和治療化合物的混合物的容器；(b)傳送設(shè)備，其限定出縱向軸線并連接到該容器，還具有(i)在近端處的離開開口，(ii)連接到容器的出口并延伸到所述離開開口的圓柱狀通道，和(iii)繞著縱向軸線徑向地設(shè)置的多個(gè)排出出口，其中每個(gè)排出出口定向?yàn)樵谳S向和 圓周方向上排放加壓流體混合物；和(c)定量設(shè)備，該定量設(shè)備用于選擇性地排出加壓流體使其通過所述排出出口，從而使得排出出口產(chǎn)生多個(gè)加壓流體混合物排放，所述多個(gè)加壓流體混合物排放聚合 成具有圓周速度的單個(gè)的噴霧縷。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的設(shè)備，其中所述圓柱狀通道限定出多個(gè)螺旋形通道，其中 每個(gè)螺旋形通道具有定向用于在軸向和圓周方向上排出加壓流體混合物的排放出口。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的設(shè)備，其中所述容器包括定劑量的吸入器。
18.一種加壓嗅覺藥物傳送設(shè)備，包括(a)容納有治療化合物的存儲(chǔ)器；(b)容納有加壓推進(jìn)流體的容器；(c)傳送設(shè)備，其限定出縱向軸線并具有(i)離開開口，(ii)從存儲(chǔ)器延伸到離開開口的第一通道，和(iii)從容器延伸到離開開口的第二通道；和(d)定量設(shè)備，其用于選擇性地排出加壓推進(jìn)流體使其通過第二通道；其中當(dāng)推進(jìn)流體排放到第二通道時(shí)，該第二通道在推進(jìn)流體中引起圓周螺旋流動(dòng)，且 該圓周螺旋流動(dòng)在通過離開開口時(shí)夾帶通過第一通道的部分治療化合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中第二通道還包括螺旋形元件，該螺旋形元件引 起該圓周螺旋流動(dòng)。
20.根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中第二通道還包括多個(gè)出口，用于排放加壓推進(jìn) 流體。
21.根據(jù)權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其中該加壓流體容器和存儲(chǔ)器是相同的并結(jié)合到定 劑量設(shè)備中。
22.一種用于將治療化合物沉積在人或動(dòng)物受治療者的鼻腔中的嗅覺上皮上的方法， 包括將包括來自加壓嗅覺藥物的傳送設(shè)備的治療化合物的加壓流體施加到鼻腔中，其中該 傳送設(shè)備包括排放包含治療化合物的加壓噴霧的出口，該加壓噴霧在離開該傳送設(shè)備之后 具有圓周速度。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該傳送設(shè)備限定出縱向軸線和繞著該縱向軸線 徑向地設(shè)置的多個(gè)出口。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述出口繞著該縱向軸線對稱地設(shè)置。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中每個(gè)出口排放具有軸向分量和圓周分量的氣霧 噴霧，從而生成具有圓周速度的單個(gè)的噴霧縷。
26.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中每個(gè)出口還徑向向里地排放鼻噴霧。
27.根據(jù)權(quán)利要求25所述的方法，其中每個(gè)出口設(shè)置在傳送設(shè)備的鼻最近端并將氣霧 噴霧直接地排放到鼻腔中。
28.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該治療化合物包括小分子、縮氨酸、蛋白質(zhì)、抗 體、抗體片段、適體或核酸中的至少一種。
29.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該設(shè)備包括定劑量設(shè)備，當(dāng)該定劑量設(shè)備致動(dòng) 時(shí)，該定劑量設(shè)備放出包括預(yù)定劑量的治療化合物的預(yù)定量的加壓流體。
30.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中作為氣霧噴霧進(jìn)入鼻腔中的大約40%的預(yù)定量 的加壓流體接觸嗅覺上皮。
31.根據(jù)權(quán)利要求29所述的方法，其中進(jìn)入鼻腔中的至少大約40%的預(yù)定劑量的治療 化合物接觸嗅覺上皮。
32.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該傳送設(shè)備傳送流體或凍干的治療化合物。
33.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該治療化合物還包括含有穩(wěn)定劑、防腐劑或添 加劑的配方。
34.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該配方包括膠體、毫顆粒、脂質(zhì)體或膠束。
35.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該設(shè)備施加許多顆粒，所述顆粒具有選自以下 組的平均直徑，該組組成為大約1微米到大約100微米、大約5微米到大約50微米、大約 5微米到大約30微米、大約5微米到大約25微米、大約5微米到大約20微米、大約5微米 到大約15微米、和大約10微米到大約15微米。
36.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中該噴霧縷移置在上鼻腔內(nèi)的殘余空氣。
全文摘要
本申請公開用于將治療化合物傳送到動(dòng)物或人的嗅覺上皮的設(shè)備和方法。該設(shè)備具有一個(gè)或多個(gè)用于提供圓周和軸向速度到排放流體的通道，和排放氣霧噴霧的出口，使所述氣霧噴霧在進(jìn)入使用者鼻腔時(shí)具有圓周和軸向速度。該設(shè)備設(shè)計(jì)用于移置上鼻腔中的空氣以特別地將治療劑沉積在嗅覺上皮上，而使使用者經(jīng)受的壓力和不舒適性最小化。
文檔編號(hào)A61M11/04GK101980738SQ200980111653
公開日2011年2月23日 申請日期2009年2月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年2月7日
發(fā)明者J·D·霍克曼, R·J·Y·霍 申請人:華盛頓大學(xué)