專利名稱：用于透皮應(yīng)用活性物質(zhì)的制劑和離子導(dǎo)入設(shè)備的制作方法
用于透皮應(yīng)用活性物質(zhì)的制劑和離子導(dǎo)入設(shè)備描述本發(fā)明涉及用于透皮釋放活性物質(zhì)的離子導(dǎo)入設(shè)備和制劑，特別是人胰島素。胰島素是降低血糖、抑制糖原降解的胰腺激素，是治療糖尿病最重要的藥物，糖尿 病是由于相對(duì)或絕對(duì)的缺乏胰島素的糖利用紊亂，其伴隨脂肪和蛋白質(zhì)代謝紊亂以及肝 臟、血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng)損傷?；谄浠瘜W(xué)性質(zhì)，胰島素是肽，并且因此僅可以經(jīng)腸胃外途徑施用，其中不發(fā)生必 然導(dǎo)致胰島素降解的蛋白質(zhì)水解過(guò)程。經(jīng)胃腸道的給藥是不適用的。作為用于胰島素優(yōu)選 的施用途徑，從其采用開(kāi)始就實(shí)施經(jīng)皮下注射，也因?yàn)槠湎鄬?duì)價(jià)格低廉，并且可以良好地由 患者自行實(shí)施。除了注射危險(xiǎn)以外，對(duì)于具有所謂恐針癥的患者也有問(wèn)題。因此近十年針 對(duì)胰島素尋找其它腸胃外給藥的可能。最后在2003年，介紹了用于肺部呼吸道的胰島素吸 入系統(tǒng)，然而這種系統(tǒng)在其采用之后，很快地又從市場(chǎng)上撤銷了。另外一種在近些年中一直 是許多研究工作主題的途徑，是透皮的吸收路徑。因?yàn)橐葝u素分子基于其物理化學(xué)性質(zhì)不 能通過(guò)皮膚滲透屏障，其以5700道爾頓具有例如過(guò)大的分子量，已經(jīng)嘗試，借助脂質(zhì)體的
制劑以所謂Transfer somen 的形式將胰島素通過(guò)皮膚帶入血液循環(huán)。[1]Transfersomen 是特定的脂質(zhì)囊泡，即，納米范圍的封閉的空心球，由 一層或多層脂雙層構(gòu)成，其中高純度的卵磷脂作為磷脂形成球狀膜的基材或基礎(chǔ)支 架。Transfersomen 顯示相對(duì)其結(jié)構(gòu)相似的脂質(zhì)體高的膜流動(dòng)性，和因此強(qiáng) 的脂質(zhì)體可變形性，其使它甚至通過(guò)比它本身小的多的孔成為可能。因此不僅球形 Transfersomen 的內(nèi)腔，而且膜內(nèi)腔本身也可以攜帶藥物，使Transfer somen 作為一種“運(yùn)輸工具”成為用于皮膚或透皮轉(zhuǎn)運(yùn)途徑的令人關(guān)注的蓋倫氏制劑的劑型。相對(duì)于常規(guī)的蓋倫氏制劑，脂質(zhì)體或Transfersomen 是否確實(shí)地導(dǎo)致加強(qiáng) 的皮膚活性物質(zhì)滲透，是在專業(yè)文獻(xiàn)中很有爭(zhēng)議的，并且部分地還證以相反的實(shí)例。例 如[2]中的作者顯示，恰好大的親水分子，如蛋白質(zhì)胰島素、生長(zhǎng)激素或環(huán)孢素不能借助 Transfersomen 向皮膚內(nèi)滲透。一些包囊在類似運(yùn)輸體(transfersomShnlich )的制劑的胰島素的體外滲透研究不能提供“運(yùn)輸工具”作用的證明。既不能在皮膚下接 受體部分(Franz滲透細(xì)胞)也不能在皮膚本身中找到可測(cè)量到的胰島素痕跡(質(zhì)譜法)。 [1]中作者的見(jiàn)解也因此受到懷疑，因?yàn)楸旧暾?qǐng)人實(shí)施的用于透皮施用的脂質(zhì)體制備的胰 島素的人臨床研究顯示了陰性的結(jié)果。[3]本發(fā)明的任務(wù)是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，并且使肽或者蛋白質(zhì)，特別是大的親水分 子，例如生長(zhǎng)激素或環(huán)孢素和特別是胰島素蛋白質(zhì)能夠以適合的方式有效地，但也低成本 地用于透皮給藥。所述任務(wù)通過(guò)包含離子導(dǎo)入設(shè)備和含有活性物質(zhì)的制劑的試劑盒完成，其中所述 含有活性物質(zhì)的制劑包含閉合的空心體，其以脂質(zhì)體或膠束存在并且含有選自肽或蛋白質(zhì) 的活性物質(zhì)。在本發(fā)明中可以更令人驚訝地顯示，例如使脂質(zhì)體包囊的胰島素在透皮吸收路徑的制劑中可供使用，通過(guò)將脂質(zhì)體包囊的胰島素經(jīng)“電流推動(dòng)”的方法，例如通過(guò)離子導(dǎo)入， 使其滲入皮膚或者滲透皮膚，盡管所述離子導(dǎo)入作為提高帶電荷藥物透皮滲透最有效的方 法恰好不能應(yīng)用于胰島素。[4]胰島素的等電點(diǎn)(等電點(diǎn)=PH值，在其存在電荷平衡，S卩，兩性電解質(zhì)的陰離子和 陽(yáng)離子濃度相等)處于PH值5. 4 ； S卩，在PH值< 5. 4時(shí)胰島素分子帶正電(=陽(yáng)離子)，而 在？!1值> 5. 4時(shí)胰島素分子帶負(fù)電(=陰離子)。因?yàn)樵谄つw中存在pH梯度，在皮膚表面 PH值處于5. 2，越向身體內(nèi)部或血管方向深入皮膚，越靠近生理pH值7. 4，這使胰島素分子 在透皮滲透途徑中不可避免地更換帶電狀態(tài)。由此導(dǎo)致的結(jié)果是透皮通路的運(yùn)輸停止；其 中胰島素甚至向皮膚面使用活性物質(zhì)的部位回流。假定，如果將胰島素的pH值調(diào)節(jié)至4.0，那么胰島素將以陽(yáng)離子存在，并且首先滲 入皮膚，前提是，胰島素的活性電極是作為陽(yáng)極(=正極)接通的。但是通過(guò)在皮膚中的pH梯度，胰島素分子將首先呈中性，所述等電點(diǎn)處于pH 5. 4，以便接著甚至攜帶增多的負(fù)電荷。經(jīng)此所述離子導(dǎo)入的電推動(dòng)力在通過(guò)皮膚滲透意義 上不再起作用；相反，所述現(xiàn)在帶負(fù)電荷的胰島素必須按照電荷移動(dòng)定律重新向陽(yáng)極移動(dòng)， 并且由此向活性物質(zhì)貯庫(kù)返回。在相反的情況中，S卩，通過(guò)胰島素的活性電極作為陰極(=負(fù)極)接通，并且胰島 素制劑的PH值等于或者稍稍大于7 (從pH值> 8. 5起引起皮膚刺激)，從而胰島素帶負(fù)電 荷，那么所述移動(dòng)或運(yùn)輸情況相似；所述胰島素分子將在最外層的皮膚，角質(zhì)層或繭皮作為 中性的分子存在，并且不能繼續(xù)滲透。對(duì)于借助離子導(dǎo)入的物質(zhì)運(yùn)輸，待運(yùn)輸?shù)幕钚晕镔|(zhì)帶 電是必要的。在肽的情況適用，只有那些等電點(diǎn)處于PH < 4. 0或> 8. 0的作為透皮的備選 對(duì)象適用于離子導(dǎo)入。[4]在本發(fā)明的情況下將如下克服所述問(wèn)題，即一方面獲得在透皮滲透路徑中不改變 其帶電性的脂質(zhì)體包囊的胰島素(它是包囊的并且因此電屏蔽的)和另一方面就原本的運(yùn) 輸機(jī)理而言估計(jì)不利用離子導(dǎo)入的電荷遷移(帶電電荷向與之相反帶電的電極移動(dòng))，而 是形成所謂的電滲，一個(gè)作為在皮膚上設(shè)置電場(chǎng)的伴隨現(xiàn)象或副作用的過(guò)程。通過(guò)在各皮 膚層中不同的水含量形成在電場(chǎng)設(shè)置下的電勢(shì)梯度，其提高皮膚的滲透性，并且引起形成 穿過(guò)皮膚的液體流。該液體流可以再度使離子導(dǎo)入過(guò)程中連不帶電的、電荷中性的分子例 如使脂質(zhì)體胰島素也加強(qiáng)地滲入。[5]因?yàn)橥ㄟ^(guò)在皮膚中存在的蛋白酶，蛋白質(zhì)水解的分解反應(yīng)具有重要作用，胰島素 或胰島素類似物的透皮路徑單獨(dú)借助離子導(dǎo)入因此是非常困難的并且沒(méi)有重大治療意義 [6]。在附圖2中顯示了，例如在借助Ultra-Turrax處理?yè)v碎的人皮膚樣品中在皮膚本身 的蛋白酶的作用下胰島素的降解。在8小時(shí)后實(shí)際上不能再檢測(cè)到胰島素。因此絕對(duì)必要 的是，在其透皮吸收路徑中保護(hù)胰島素還特別免于分解肽的蛋白酶的攻擊。作為脂質(zhì)體理 解的是由具有水性內(nèi)腔的一個(gè)或多個(gè)同心的脂雙層形成的球形或者卵形的構(gòu)成物，所謂脂 質(zhì)囊泡。所述脂質(zhì)體的形狀對(duì)于本發(fā)明的主題最終是不相關(guān)的，并且可以明顯偏離球形。 在本發(fā)明的意義中，脂質(zhì)體和膠束理解為能夠借助離子導(dǎo)入滲入皮膚或者通過(guò)皮膚滲透的 空心體。所述空心體的直徑一般處于25nm至Ιμπι的范圍。由于其穩(wěn)定性，優(yōu)選使用具有 100至300nm直徑的那些。
在前文所述的Transf ersomen 在本發(fā)明意義上也是作為特殊的含有活性成 分的制劑適合用于透皮施用的，并且以術(shù)語(yǔ)脂質(zhì)體并入本申請(qǐng)。例如Transfer somen 的制備描述于DE 44 47 287 Cl，其公開(kāi)內(nèi)容是本說(shuō)明書(shū)的組成部分。通常脂質(zhì)體是通過(guò)在 水性溶液中懸浮適合的脂類制備的。對(duì)此例如使用磷脂酰膽堿(卵磷脂)、磷脂酰乙醇胺或 磷脂酰絲氨酸(腦磷脂)。通過(guò)用超聲波處理該混合物產(chǎn)生大約相同大小閉合的脂質(zhì)體分 散液。這種脂質(zhì)體例如也通過(guò)用水迅速混合乙醇/脂質(zhì)溶液制得。如果將所述脂質(zhì)通過(guò)細(xì) 針注射到水性溶液中，產(chǎn)生直徑大約50nm的圓脂質(zhì)體。另一種方法(薄膜方法)是通過(guò)借助旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器在圓底燒瓶?jī)?nèi)壁制成均勻、透明 的脂質(zhì)膜。在所述薄膜于適合的緩沖液中溶解之后，將自動(dòng)產(chǎn)生不同大小的多層脂質(zhì)體。當(dāng) 合成的多層脂質(zhì)體分散液多次在壓力下通過(guò)例如具有定義孔大小的聚碳酸酯膜擠出時(shí)，獲 得以均勻大小分布表征的單層或多層脂質(zhì)體。基本上這些方法是專業(yè)人員熟知的。進(jìn)一步可以令人驚訝地確定的是，此外通過(guò)用離子型或還有非離子型表面活性劑 形成膠束將其包囊，能夠經(jīng)離子導(dǎo)入的透皮吸收路徑獲得胰島素或胰島素類似物。膠束被 理解為由于分子間作用力從單一分子至大多數(shù)膠體量級(jí)(組合膠體)的具有有序結(jié)構(gòu)的更 大聯(lián)合的排列。作為形成膠束的分子特別考慮表面活性劑分子例如脂肪酸、膽酸、烷基硫酸酯鹽、 脂肪醇硫酸酯鹽、脂肪醇醚硫酸酯鹽、磺基丁二酸酯鹽、α -烯烴磺酸鹽、羥乙基磺酸鹽、烷 基磺酸鹽和烷基苯磺酸鹽、皂苷、季銨鹽、特別優(yōu)選十二烷基硫酸鈉或者膽酸鈉。作為非離子型表面活性劑的實(shí)例考慮聚乙二醇醚、苯酚乙氧基化物和烷基醇酰 胺，特別優(yōu)選辛基苯酚聚十(乙二醇醚)。形成膠束的分子的特征在于，其在分子中含有疏 水的烴和親水的基團(tuán)。在形成球形或桿形膠束的情況下，在所形成的組合內(nèi)部可以由于選 擇性吸附貯存其它分子，其在例如肥皂的實(shí)例中，作為小油滴(親脂相)對(duì)于水(親水相) 是可潤(rùn)濕的，并且因此可以使之在水中可混合。對(duì)于有效的膠束形成，所選的表面活性劑必須至少以這樣的量應(yīng)用，其相應(yīng)于所 謂的臨界膠束形成。在胰島素或胰島素類似物的情況下，一次性將分子中的電荷覆蓋或掩 蓋，從而隔離其對(duì)通過(guò)人皮膚的離子導(dǎo)入運(yùn)輸過(guò)程不利的等電點(diǎn)，并且此外通過(guò)將其圍繞 的表面活性劑分子的外保護(hù)殼保護(hù)所述胰島素分子免于通過(guò)皮膚本身的蛋白酶的蛋白質(zhì) 水解降解。所述含有活性物質(zhì)的制劑例如是溶液、軟膏、糊劑、泡沫或者凝膠。其除了含有活 性物質(zhì)的空心體外還可以含有助劑如脂質(zhì)、水、醇、成凝膠的乳化劑、穩(wěn)定劑和增強(qiáng)劑。所述 制劑也可以含有具有不同活性物質(zhì)的含活性物質(zhì)空心體的份額。因此可以例如短效的胰島 素或胰島素類似物和具有長(zhǎng)期效果的胰島素或胰島素類似物在一個(gè)應(yīng)用中施用。首次通過(guò)離子導(dǎo)入以及脂質(zhì)體的和/或形成膠束的蓋倫氏制劑的組合，成功地使 展現(xiàn)激素或激素相似效果的肽或者蛋白質(zhì)(特別是胰島素或胰島素類似物)透皮可提供用 于足夠的治療應(yīng)用。優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明至少10國(guó)際單位或者至少350μ g的胰島素是可生物 利用的。含量確定或者在體外通過(guò)滲透后在皮膚中的剩余含量(HPLC)進(jìn)行或者直接在體 內(nèi)通過(guò)血清測(cè)定或血糖含量的測(cè)定進(jìn)行。所述制劑理想地在其5小時(shí)的時(shí)間段的透皮過(guò)程 期間還顯示有至少50%的活性物質(zhì)的最初含量。所述含量測(cè)定此處再次通過(guò)前置萃取后皮 膚中的剩余含量(HPLC)進(jìn)行，其中體外作為用于體內(nèi)的模型。
除了透皮施用胰島素或胰島素類似物以外，本發(fā)明同樣適用于施用展現(xiàn)激素或激 素相似效果的生理高活性的肽(肽激素)，包括其衍生物或具有平均分子量Mw從300至 1，000, 000 (道爾頓)的綴合物。一般而言肽激素涉及寡肽，經(jīng)常還涉及多肽(具有100氨 基酸以內(nèi))，有時(shí)也涉及更高分子的蛋白質(zhì)(蛋白質(zhì)激素)。所述肽或蛋白質(zhì)活性物質(zhì)可以 作為自由酸或堿使用。所述活性物質(zhì)可以具有小于3，OOODa的平均分子量。對(duì)于這樣的活性物質(zhì)的實(shí) 例特別是阿巴瑞克、血管緊張素II、阿尼芬凈、安肽、精氨酸升壓素、Azalin和halin B、鈴 蟾肽拮抗劑、緩激肽、布舍瑞林、西曲瑞克、環(huán)孢素A、去氨加壓素、地肽瑞里、腦啡肽、(Leu-、 Met-)加尼瑞克、戈那瑞林、戈舍瑞林、生長(zhǎng)激素促泌素、米卡芬凈、那法瑞林、亮丙瑞林、利 普安、奧曲肽、Orntide、催產(chǎn)素、雷莫克瑞、胰泌素、垂體生長(zhǎng)激素、特利加壓素、替可克肽、 替維瑞克、曲普瑞林、促甲狀腺釋放素、促甲狀腺素、加壓素。所述活性物質(zhì)可以具有從3，000至10，OOODa的平均分子量。對(duì)于這樣的活性物 質(zhì)的實(shí)例特別是降鈣素、促腎上腺皮質(zhì)激素、內(nèi)啡肽、上皮生長(zhǎng)因子、高血糖素、胰島素、諾 和靈、副甲狀腺激素、松弛素、前生長(zhǎng)抑素、鮭胰泌素。所述活性物質(zhì)可以具有大于10，OOODa的平均分子量。對(duì)于這樣的活性物質(zhì)的實(shí) 例特別是干擾素(α、β、Y)、白細(xì)胞介素(IL1、IL2)、垂體生長(zhǎng)激素、紅細(xì)胞生成素、腫瘤 壞死因子(TNFa、β)、松弛素、內(nèi)啡肽、脫氧核糖核酸酶α、促卵泡激素(FSH)、人絨毛膜促 性腺激素(HCG)、人生長(zhǎng)激素釋放因子(hGRF)、黃體化激素(LH)或上皮生長(zhǎng)因子。下面將借助表1、附

圖1-4和實(shí)施例0-4進(jìn)一步闡述本發(fā)明。表1包含所有體外滲透結(jié)果的總結(jié)。根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的體外滲透測(cè)量將借助作為用于實(shí)施離子導(dǎo)入而構(gòu)造的經(jīng)改 造的Franz擴(kuò)散池在體外皮膚模型人全皮膚中(附圖Ia和lb)進(jìn)行。作為受體介質(zhì)在所 有情況下使用0. 025摩爾HEPES緩沖液(HEPES :2_ [4- (2-羥乙基)-1-哌嗪基]-乙磺酸)， 調(diào)節(jié)PH值至7. 4且溫度調(diào)節(jié)至32 °C。附圖Ia顯示了借助離子導(dǎo)入和脂質(zhì)體或膠束的蓋倫制劑聯(lián)合應(yīng)用用于透皮施用 人胰島素的體外實(shí)驗(yàn)安排。附圖Ib顯示了在應(yīng)用時(shí)電滲引起的效果。其中(l)Ag/AgCl-電極作為陰極和陽(yáng)極(活性電極和對(duì)應(yīng)電極)。O) Verum-分隔室陰極或陽(yáng)極，作為脂質(zhì)體或作為膠束存在。(3)電解質(zhì)分隔室陽(yáng)極或陰極，無(wú)活性物質(zhì)。(4)電解質(zhì)層，作為用于在陰極或陽(yáng)極中的Verum-部分的導(dǎo)電性改善物。(5)用于吸收活性物質(zhì)的具有纖維網(wǎng)覆蓋層的自粘性貼附環(huán)(Haftring)。(6)人皮膚的上部(具有未預(yù)先損傷的角質(zhì)層的上皮)(7)脂質(zhì)體或膠束，電中性或帶負(fù)電荷，含有人胰島素。(8)通過(guò)電滲，離子導(dǎo)入的副作用形成的液體流，借助它的幫助含有胰島素的脂質(zhì) 體才可以穿透移動(dòng)或滲透。(9)具有毛細(xì)血管的真皮用于透皮施用的活性物質(zhì)的系統(tǒng)運(yùn)出。作為電源通常使用直流電發(fā)電機(jī)(Hameg HM 7042-5，F(xiàn)a. Hameg自Mainhausen， 德國(guó))，將其調(diào)節(jié)到恒定電流輸出500 μ A/cm2皮膚吸收面積。使用Fa. NAImco,CN 102131497 A Chattanooga(USA)的全表面Ag/AgCl電極作為電極材料。對(duì)應(yīng)電極(陽(yáng)極或者同樣陰極) 的蓄電池由具有另外0. 9重量％的NaCl的2%的羥丙基纖維素溶液組成，其以3g/30cm2的 面重量涂覆在由未經(jīng)紡織的聚酯纖維網(wǎng)(Paramol N 260-300P, Fa. Lohmann & Rauscher， Neuwied，德國(guó))構(gòu)成的纖維網(wǎng)上。在陰極或陽(yáng)極的蓄電池中，作為陰極或陽(yáng)極的設(shè)置取決 于相應(yīng)空心體的電荷，將約200mg相應(yīng)的胰島素制劑涂覆到與對(duì)應(yīng)電極相同的纖維網(wǎng)上。 為了固定在皮膚上，邊緣由聚烯烴(3M，Typ 1779)的自粘性泡沫環(huán)構(gòu)成。滲透時(shí)間或離子 導(dǎo)入處理在所有試驗(yàn)中各為5小時(shí)；在Transfersomen情況下，電極分別在2. 5小時(shí)后換 向。池之間的接觸通過(guò)銀線作為橋梁建立。在滲透結(jié)束之后，將皮膚進(jìn)行胰島素剩余含量的測(cè)定，其中首先借助剪刀將它 剪成很多小部分，然后在70%的鹽酸乙醇溶液中搖動(dòng)下提取5小時(shí)，以便隨即借助特 殊的HPLC方法檢測(cè)胰島素。為了顯示，胰島素確實(shí)通過(guò)了人皮膚的主要滲透屏障(角 質(zhì)層)，為了剩余含量測(cè)定將如下準(zhǔn)備皮膚，所述角質(zhì)層將借助所謂的“層層剝離法 (tapestrippings) ” [7]在提取胰島素之前從皮膚樣品上剝離。此外為了強(qiáng)調(diào)所使用的分 析方法的選擇性和經(jīng)測(cè)定的胰島素的真實(shí)度，將所述體外實(shí)驗(yàn)分別用Verum和安慰劑樣品 (不含活性物質(zhì)的同樣的蓋倫制劑)進(jìn)行。附圖2顯示經(jīng)分離的胰島素的蛋白質(zhì)水解的降解過(guò)程，S卩，所述胰島素既不是脂 質(zhì)體包囊的，也不是膠束包囊的，并且與之相比，通過(guò)脂質(zhì)體或膠束形成保護(hù)于蛋白酶的胰 島素的降解明顯更低微。附圖3和4示例性顯示用于胰島素制劑的滲透研究的Verum和安慰劑樣品的HPLC 色譜，對(duì)此是發(fā)明實(shí)施例1。在安慰劑樣品中胰島素的滯留時(shí)間范圍沒(méi)有可辨認(rèn)的峰；因此 作為胰島素可辨認(rèn)的峰確實(shí)涉及胰島素，這通過(guò)在附圖4中的色譜(相應(yīng)的胰島素標(biāo)準(zhǔn)樣 品的HPLC色譜)和UV光譜對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)樣品和Verum樣品(此處不以附圖顯示)另外地得以 證明。同樣地可以對(duì)其它的發(fā)明實(shí)施例顯示，因此僅示例性地進(jìn)行一次。附圖3顯示人全皮膚的剩余含量胰島素-脂質(zhì)體-色譜(發(fā)射)，溶于70 %、0. Olm 的鹽酸乙醇溶液，其中顯示Verum(I)和安慰劑O)。附圖4顯示胰島素-標(biāo)準(zhǔn)-色譜和人全皮膚剩余含量胰島素-脂質(zhì)體-色譜(發(fā) 射)，溶于70%、0.01m的鹽酸乙醇溶液，其中顯示胰島素標(biāo)準(zhǔn)稀釋液SV3，c = ll.Olyg/ ml(l)禾口 VerunK2)。表1 用不同蓋倫制劑的胰島素-離子導(dǎo)入-實(shí)驗(yàn)的結(jié)果概要，胰島素的本身電荷 在每種情況下均被覆蓋或掩蓋
權(quán)利要求
1.試劑盒，其包含離子導(dǎo)入設(shè)備和含有活性物質(zhì)的制劑，其中所述含有活性物質(zhì)的制 劑包含閉合的空心體，其以脂質(zhì)體或膠束存在并且含有選自肽或蛋白質(zhì)的活性物質(zhì)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的試劑盒，其中所述含有活性物質(zhì)的制劑作為溶液、軟膏、糊劑、泡 沫或凝膠存在。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的試劑盒，其中在制劑中的活性物質(zhì)是肽激素或蛋白激素，特別 是胰島素或胰島素類似物。
4.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中至少10國(guó)際單位或至少350μg的胰島素是 可生物利用的。
5.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中在制劑中的活性物質(zhì)的含量，在5小時(shí)時(shí)間 段的透皮過(guò)程中顯示最初含量的至少50%。
6.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中將所述含有活性物質(zhì)的制劑置入離子導(dǎo)入設(shè) 備的陽(yáng)極或陰極部分中。
7.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中在離子導(dǎo)入持續(xù)時(shí)間過(guò)半后轉(zhuǎn)換電極。
8.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中所述活性電極和對(duì)應(yīng)電極分別由箔構(gòu)成，所 述箔是用銀和氯化銀的混合物鍍層的。
9.根據(jù)上述權(quán)利要求之一的試劑盒，其中所述活性電極和對(duì)應(yīng)電極都是作為自粘性系 統(tǒng)設(shè)置的。
10.根據(jù)權(quán)利要求1至9的試劑盒，其中所述膠束是由離子型表面活性劑形成的。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的試劑盒，其中離子型表面活性劑選自包括以下物質(zhì)的組脂肪 酸、膽酸、烷基硫酸酯鹽、脂肪醇硫酸酯鹽、脂肪醇醚硫酸酯鹽、磺基丁二酸酯鹽、α -烯烴磺 酸鹽、羥乙基磺酸鹽、烷基磺酸鹽和烷基苯磺酸鹽和皂苷。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的試劑盒，其中所述離子型表面活性劑是十二烷基硫酸鈉或膽酸鈉。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至9的試劑盒，其中所述膠束是由非離子型表面活性劑形成的。
14.根據(jù)上述權(quán)利要求13的試劑盒，其中所應(yīng)用的非離子型表面活性劑選自包括聚乙 二醇醚、苯酚乙氧基化物和烷基醇酰胺的組。
15.根據(jù)上述權(quán)利要求14的試劑盒，其中所述非離子型表面活性劑是辛基苯酚聚十 (乙二醇醚)。
16.根據(jù)權(quán)利要求1至9的試劑盒，其中所述脂質(zhì)體由脂類形成，所述脂類選自包括磷 脂酰膽堿、磷脂酰乙醇胺或磷脂酰絲氨酸的組。
17.用于胰島素或者胰島素類似物的透皮施用的方法，其歷經(jīng)下述步驟a.制備在閉合空心體中包含胰島素或胰島素類似物的含有活性物質(zhì)的制劑，其中所述 空心體以脂質(zhì)體或膠束存在，b.將所述制劑與離子導(dǎo)入設(shè)備一起施加于皮膚上，c.進(jìn)行離子導(dǎo)入。
18.根據(jù)權(quán)利要求17用于胰島素或胰島素類似物透皮施用的方法，其中在離子導(dǎo)入持 續(xù)時(shí)間過(guò)半后轉(zhuǎn)換電極。
19.根據(jù)權(quán)利要求1至16的試劑盒的用途，其用于治療慢性代謝紊亂(糖尿病)，所述 代謝紊亂涉及胰島素缺乏或者胰島素功效降低。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于透皮釋放活性物質(zhì)特別是人胰島素的離子導(dǎo)入設(shè)備和含有活性物質(zhì)的制劑。例如由此使胰島素，一種降低血糖、抑制糖原降解的胰腺激素，作為用于治療糖尿病最重要藥物，對(duì)于透皮吸收路徑而言是可供使用的。
文檔編號(hào)A61K38/28GK102131497SQ200980113765
公開(kāi)日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2009年7月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日
發(fā)明者A·科什, C·施密茨, R·普拉特 申請(qǐng)人:Lts勒曼治療系統(tǒng)股份公司