專利名稱：治療地中海貧血的方法
治療地中海貧血的方法相關(guān)申請(qǐng)本申請(qǐng)要求2008年8月5日提交的U. S. S. N. 61/086，233的優(yōu)先權(quán)，將其全文引 入本申請(qǐng)作為參考。
背景技術(shù)：
地中海貧血(thalassemia)和鐮狀細(xì)胞貧血(sickle cell anemia)是導(dǎo)致異常 血紅蛋白分子形成的遺傳性血液病癥，其引起低的紅細(xì)胞計(jì)數(shù)。血紅蛋白由兩種不同的蛋 白質(zhì)即α蛋白和β蛋白組成。若身體不能足夠地產(chǎn)生這兩種蛋白質(zhì)中的任意一種，則紅 細(xì)胞不能適當(dāng)?shù)匦纬汕也荒軘y帶充分的氧氣。β -地中海貧血，一種最常見的先天性貧血，起因于β -珠蛋白合成的部分或完全 缺乏。在所述疾病的中度和重度形式(有時(shí)稱為庫利病(Cooley'sdisease))中，患者可能 需要定期輸血以維持生命。因?yàn)樵诘刂泻Ｘ氀颊咧猩眢w沒有排泄鐵的天然途徑，所以所 輸入的血細(xì)胞中的鐵促成了一種稱為鐵超負(fù)荷(iron overload)的病癥，且對(duì)組織和器官 特別是肝臟和心臟變得有毒。因此，患者通常需要進(jìn)行鐵螯合治療。地中海貧血的常見癥狀包括由體內(nèi)畸形紅細(xì)胞積聚所致的脾腫大(enlarged spleen)或脾大(splenomegaly)。脾臟的作用是濾出這些有害健康的細(xì)胞，從而保護(hù)身體 免受傷害，但在地中海貧血患者中，脾臟最終變得腫大，且通常被手術(shù)切除，從而防止?jié)撛?的致死性突然發(fā)作。不幸的是，脾臟切除后，患者面臨中風(fēng)和感染的較大風(fēng)險(xiǎn)。此外，脾臟 切除可使危及生命的血凝塊增加。進(jìn)行脾切除術(shù)后，患者是免疫妥協(xié)的，且通常需要終生預(yù) 防性口服抗生素。驅(qū)動(dòng)紅細(xì)胞無效性生成(ineffective erythropoiesis)或紅細(xì)胞無效性產(chǎn)生的 生物學(xué)機(jī)理尚未得以完全理解。因此，需要理解這些機(jī)理并開發(fā)出以下化合物，其可用作這 些過程中一種或多種的調(diào)節(jié)劑以治療和/或控制遺傳性血液病癥如地中海貧血。

發(fā)明內(nèi)容
本申請(qǐng)?zhí)峁┝送ㄟ^Jak2抑制劑來治療和/或控制遺傳性血液病癥如地中海貧血 和鐮狀細(xì)胞貧血的方法。上述Jak2抑制劑包括本申請(qǐng)披露的那些化合物。示例性方法包 括使用Jak2抑制劑來治療輕型地中海貧血、中間型地中海貧血和重型地中海貧血。一個(gè)實(shí)施方案提供了在需要治療的患者中治療、改善或延遲遺傳性血液病癥的至 少一種癥狀的方法，所述方法包括給藥治療有效量的Jak2抑制劑和/或本申請(qǐng)?zhí)峁┑幕?合物例如由下述式I表示的化合物。例如，所述遺傳性血液病癥可以是地中海貧血，例如 β-地中海貧血。某些實(shí)施方案提供了在需要治療的患者中延遲遺傳性血液病癥的至少一 種癥狀的方法，其中所述癥狀為脾腫大。例如，本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗽诨加械刂泻Ｘ氀幕颊咧袦p小脾腫大的方法，所述方法包 括給藥治療有效量的Jak2抑制劑。本申請(qǐng)還提供了在患有地中海貧血的患者中預(yù)防或降 低鐵超負(fù)荷的方法，所述方法包括給藥治療有效量的Jak2抑制劑。


圖1描述了溶血標(biāo)記㈧膽紅素和⑶LDH的水平(N彡6/基因型)、(C)小鼠中 Epo在BMT后兩個(gè)月的水平及(D)至多一歲齡的小鼠中Epo和Hb的水平。在(C)中，非參 數(shù)t-檢驗(yàn)用于統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；N > 3/基因型；與野生型動(dòng)物相比，就th3/+和th3/th3小鼠 而言，P值分別為P = O. 0370⑷和ρ = 0. 0008 (#*)。th3/+和th3/th3小鼠分別被指示 為+/_和-/_。就野生型小鼠(方形，η = 17)和th3/+小鼠(三角形，η = 18)而言在至多 一歲齡或BMT后1年的隨機(jī)小鼠中測(cè)量Epo的水平。皮爾遜檢驗(yàn)(Pearson’ s r test)用 于確定Hb水平和Epo水平之間的線性相關(guān)度或相關(guān)系數(shù)(野生型，無顯著性，ρ = 0. 0867 ； th3/+，p = 0. 0296)。圖2描述了 ㈧對(duì)經(jīng)CFSE處理的用⑶71的抗體和Terl 19的抗體共染色的細(xì)胞 進(jìn)行FACS分析。來自野生型小鼠的在秋水仙胺或AG490存在下培養(yǎng)的類紅細(xì)胞(虛線) 與未處理的細(xì)胞相比顯示出很小的差異。用7-AAD、PI和膜聯(lián)蛋白-V染色，這排除了死亡 細(xì)胞和凋亡細(xì)胞(11 = 4/基因型)。48小時(shí)后，未觀察到進(jìn)一步的細(xì)胞擴(kuò)增，相反的是，出 現(xiàn)細(xì)胞數(shù)量的減少，這表明這些細(xì)胞在這些組織培養(yǎng)條件下就增殖而言不具有內(nèi)在自維持 能力；(B)使用識(shí)別Jak2磷酸化形式的抗體對(duì)新純化的類紅細(xì)胞進(jìn)行FACS分析(箭頭指 示線)。作為抗體特異性的對(duì)照，相同的細(xì)胞在與競(jìng)爭(zhēng)劑肽一起預(yù)孵育后用抗體染色(η = 3/基因型)。圖3描述了給予動(dòng)物Jak2抑制劑或安慰劑后得到的Hb和脾分析。給出了 Hb水 平、脾重量、動(dòng)物年齡和治療天數(shù)。圖4描述了給予Jak2抑制劑或安慰劑后代表性動(dòng)物的脾大小。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明部分源于以下發(fā)現(xiàn)地中海貧血中的紅細(xì)胞無效性生成(IE)以類紅細(xì)胞 分化受限為特征，及地中海貧血性細(xì)胞與細(xì)胞周期促進(jìn)基因Jak2的表達(dá)相關(guān)。進(jìn)一步描述本發(fā)明前，在此匯集說明書、實(shí)施例和所附權(quán)利要求書中使用的某些 術(shù)語。這些定義應(yīng)該根據(jù)本公開中的其它內(nèi)容來讀取，且如本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的那樣。 除非另有說明，本申請(qǐng)使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域技術(shù)人員所通常理解相同 的含義。術(shù)語“治療作用”是本領(lǐng)域所理解的，且是指藥理活性物質(zhì)在動(dòng)物特別是哺乳動(dòng)物 及更特別是人類中所致的局部或全身作用。因此，所述術(shù)語表示旨在用于在動(dòng)物或人類中 對(duì)疾病進(jìn)行診斷、治愈、緩解、治療或預(yù)防或促進(jìn)所需身體或心理發(fā)展和/或狀態(tài)的任意物 質(zhì)。短語“治療有效量”表示上述物質(zhì)以適于任意治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比產(chǎn)生一些所需 局部或全身作用的量。上述物質(zhì)的治療有效量將基于所治療的受試者和病癥、受試者的體 重和年齡、病癥的嚴(yán)重度、給藥方式等而變化，這可由本領(lǐng)域技術(shù)人員來容易地確定。例如， 本發(fā)明某些組合物可按以下量來給藥，所述量足夠以適于上述治療的合理益處/風(fēng)險(xiǎn)比產(chǎn) 生治療作用。待通過本發(fā)明方法來治療的“患者”、“受試者”或“宿主”既可表示人類也可表示 非人類動(dòng)物。
術(shù)語“治療”是本領(lǐng)域所理解的，且是指治愈及緩解任意病癥或疾病的至少一種癥 狀。術(shù)語“烷基”是本領(lǐng)域所理解的，且包括飽和脂族基團(tuán)，包括直鏈烷基、支鏈烷基、 環(huán)烷基(脂環(huán)基)、經(jīng)烷基取代的環(huán)烷基和經(jīng)環(huán)烷基取代的烷基。在某些實(shí)施方案中，直鏈 或支鏈烷基在其骨架中具有約30個(gè)或更少個(gè)碳原子(例如對(duì)于直鏈為C1-C3tl且對(duì)于支鏈 為C3-C3tl)，及可選擇地，具有約20個(gè)或更少個(gè)(例如1至6個(gè))碳。類似地，環(huán)烷基在其環(huán) 結(jié)構(gòu)中具有約3至約10個(gè)碳原子，及可選擇地，在其環(huán)結(jié)構(gòu)中具有約5、6或7個(gè)碳。術(shù)語 “烷基”也被定義為包括經(jīng)鹵素取代的烷基。此外，術(shù)語“烷基”(或“低級(jí)烷基”)包括“取代的烷基”，其是指具有取代基的烷 基部分，所述取代基代替烴骨架中一個(gè)或多個(gè)碳上的氫。上述取代基可包括例如羥基、羰基 (如羧基、烷氧基羰基、甲酰基或?；?、硫代羰基(如硫代酯基、硫代乙酸酯基或硫代甲酸 酯基)、烷氧基、磷?；㈧⑺狨セ?、次膦酸酯基、氨基、氨酰基、脒基、亞氨基、氰基、硝基、疊 氮基、巰基、烷基硫基、硫酸酯基、磺酸酯基、氨磺?；?、磺酰氨基、磺?；?、雜環(huán)基、芳烷基或 芳族或雜芳族部分。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)該理解的是，烴鏈上的取代部分在適當(dāng)時(shí)本身可被 取代。例如，取代的烷基中的取代基可包括以下基團(tuán)的取代和未取代形式氨基、疊氮基、亞 氨基、氨酰基、磷酰基(包括膦酸酯基和次膦酸酯基)、磺?；?包括硫酸酯基、磺酰氨基、 氨磺?；突撬狨セ?和硅烷基及醚基、烷基硫基、羰基(包括酮基、醛基、羧酸酯基和酯 基)、-CN等。示例性取代的烷基如下所述。環(huán)烷基還可被以下基團(tuán)取代烷基、烯基、烷氧 基、烷基硫基、氨基烷基、經(jīng)羰基取代的烷基、-CN等。術(shù)語“芳烷基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指取代有芳基(例如芳族基團(tuán)或雜芳族基 團(tuán))的烷基。術(shù)語“烯基”和“炔基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指在長(zhǎng)度和可能的取代方面與上 述烷基類似但分別含有至少一個(gè)雙鍵或叁鍵的不飽和脂族基團(tuán)。術(shù)語“烯烴基團(tuán)”是指由 不飽和脂族烴形成的有機(jī)基團(tuán)；“亞烯基”表示包含碳-碳雙鍵的非環(huán)狀碳鏈。除非另外指明碳數(shù)，“低級(jí)烷基”是指如上所述但在其骨架結(jié)構(gòu)中具有一至約十個(gè) 碳且可選擇地具有一至約六個(gè)碳原子的烷基。類似地，“低級(jí)烯基”和“低級(jí)炔基”具有類似 的鏈長(zhǎng)。術(shù)語“雜原子”是本領(lǐng)域所理解的，且是指除碳或氫外的任意元素原子。示例性雜 原子包括硼、氮、氧、磷、硫和硒。術(shù)語“芳基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指5、6和7元單環(huán)芳族基團(tuán)，其可包含零至 四個(gè)雜原子，例如苯、吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、噠嗪、嘧啶等。在 環(huán)結(jié)構(gòu)中具有雜原子的那些芳基也可稱為“雜芳基”或“雜芳族基團(tuán)”。芳環(huán)可在一個(gè)或多 個(gè)環(huán)位置被如上所述的那些取代基取代，所述取代基為例如鹵素、疊氮基、烷基、芳烷基、烯 基、炔基、環(huán)烷基、羥基、烷氧基、氨基、硝基、巰基、亞氨基、氨酰基、膦酸酯基、次膦酸酯基、 羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷基硫基、磺酰基、磺酰氨基、酮基、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳族或雜 芳族部分、-CF3, -CN等。術(shù)語“芳基”還包括具有兩個(gè)或更多個(gè)環(huán)的多環(huán)環(huán)系，其中兩個(gè)或 更多個(gè)碳是兩個(gè)鄰接環(huán)所共有的(所述環(huán)為“稠環(huán)”)，其中至少一個(gè)環(huán)是芳族的，其它環(huán)例 如可以是環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)炔基、芳基和/或雜環(huán)基。術(shù)語“鄰”、“間”和“對(duì)”是本領(lǐng)域所理解的，且分別是指1，2-、1，3_和1，4_ 二取代的苯。例如，名稱1，2_ 二甲基苯和鄰二甲基苯是同義的。術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)基團(tuán)”是本領(lǐng)域所理解的，且是指3至約10元環(huán)結(jié)構(gòu)，可選 擇地為3至約7元環(huán)，其環(huán)結(jié)構(gòu)包含一至四個(gè)雜原子。雜環(huán)也可以是多環(huán)。雜環(huán)基包括例 如噻吩、噻蒽、呋喃、吡喃、異苯并呋喃、色烯、咕噸、吩噁嗪、吡咯、咪唑、吡唑、異噻唑、異噁 唑、批啶、批嗪、嘧啶、噠嗪、Π引嗪、異吲哚、吲哚、噴唑、嘌呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞嗪、二氮 雜萘、喹噁啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、嘧啶、菲咯啉、吩嗪、吩吡嗪、吩噻 嗪、呋咱、吩噁嗪、吡咯烷、氧雜環(huán)戊烷、硫雜環(huán)戊烷、噁唑、哌啶、哌嗪、嗎啉、內(nèi)酯、內(nèi)酰胺如 氮雜環(huán)丁烷-2-酮和吡咯烷酮、磺內(nèi)酰胺、磺內(nèi)酯等。雜環(huán)可在一個(gè)或多個(gè)位置被如上所述 的那些取代基取代，所述取代基為例如鹵素、烷基、芳烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、羥基、氨基、 硝基、巰基、亞氨基、氨?；?、膦酸酯基、次膦酸酯基、羰基、羧基、硅烷基、醚基、烷基硫基、磺 ?；⑼?、醛基、酯基、雜環(huán)基、芳族或雜芳族部分、-CF3, -CN等。術(shù)語“碳環(huán)”是本領(lǐng)域所理解的，且是指其中每個(gè)環(huán)原子都為碳的芳族或非芳族 環(huán)。術(shù)語“硝基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指-NO2 ；術(shù)語“商素”是本領(lǐng)域所理解的，且是 指-F、-Cl、-Br或-I ；術(shù)語“巰基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指-SH ；術(shù)語“羥基”表示-OH ； 及術(shù)語“磺酰基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指-so2-。術(shù)語“胺基團(tuán)”和“氨基”是本領(lǐng)域所理解的，且是指未取代和取代的氨基，例如可 由以下通式表示的部分
權(quán)利要求
1.在有需要的患者中治療、改善或延遲地中海貧血的至少一種癥狀的方法，所述方法 包括給藥治療有效量的由式I表示的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物
2.權(quán)利要求1的方法，其中Q選自苯基、萘基、喹啉基、苯并噻吩基、吲哚基或吡啶基。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中&為C1-C6烷基。
4.權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中&為甲基。
5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中Y為亞甲基。
6.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其中Y為-0-CH2-CH2-。
7.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中R4選自吡咯烷基、哌嗪基、嗎啉基或哌啶基。
8.權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其中&選自四唑基、咪唑基、三唑基、吡唑基或吡啶基。
9.權(quán)利要求7或8的方法，其中&被甲基取代。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中Q為苯基。
11.權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)的方法，其中Q被N-叔丁基磺酰胺基團(tuán)取代。
12.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其中Q由下式表示
13.權(quán)利要求1的方法，其中所述化合物選自
14.在有需要的患者中治療地中海貧血或改善或延遲地中海貧血的至少一種癥狀的方 法，所述方法包括給藥治療有效量的由與第二部分化學(xué)相連的第一部分表示的化合物或其可藥用鹽或N-氧化物，其中所述第一部分選自
15.權(quán)利要求1-14中任一項(xiàng)的方法，其中所述癥狀為脾腫大。
16.權(quán)利要求1-15中任一項(xiàng)的方法，其中所述癥狀為鐵超負(fù)荷。
17.治療地中海貧血的方法，所述方法包括向有此需要的患者給藥治療有效量的選自 以下的化合物
18.權(quán)利要求1-17中任-
19.權(quán)利要求1-17中任--項(xiàng)的方法，其中所述地中海貧血為α-地中海貧血t -項(xiàng)的方法，其中所述地中海貧血為β-地中海貧血t
全文摘要
本申請(qǐng)?zhí)峁┝嗽谛枰委煹幕颊咧兄委?、改善或延遲遺傳性血液病癥例如鐮狀細(xì)胞病癥或地中海貧血的至少一種癥狀的方法，所述方法包括給藥治療有效量的Jak2抑制劑。本申請(qǐng)還部分提供了在患有地中海貧血的患者中減小脾腫大的方法，所述方法包括給藥治療有效量的Jak2抑制劑。
文檔編號(hào)A61P7/06GK102112131SQ200980130395
公開日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月5日
發(fā)明者約翰.D.胡德 申請(qǐng)人:塔格根公司