專利名稱：包含聚(ε-己內(nèi)酯)的藥物劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物劑型(例如涉及包含聚(ε -己內(nèi)酯)的藥物劑型)以及其制備方法、用途和治療方法。
背景技術(shù)：
延長釋放口服劑型使活性藥劑在延長的時間內(nèi)以特定方式釋放。更長的劑量間隔 (例如一天兩次或一次的給藥)可以提供更小的副作用和整體上更佳的患者依從性。通常，在單個劑量中包含大量活性藥劑的藥物產(chǎn)品尤其是延長釋放劑型越來越多地成為濫用的對象。例如，特定劑量的阿片類激動劑在腸胃外施用時可比相同劑量下口服施用效力更強。一些制劑可被擅自改用以獲得包含于其中的阿片類激動劑用于非正當用途。藥物濫用者有時將控制釋放阿片類激動劑碾磨或研磨和/或用溶劑(例如乙醇)進行提取，來獲得其中所含的阿片類物質(zhì)以用于通過口服或腸胃外施用的立即釋放。如果患者將乙醇與所述劑型同時使用，暴露于乙醇后可釋放部分阿片類物質(zhì)的延長釋放阿片類激動劑劑型也可導(dǎo)致患者獲得劑量比最初設(shè)計的更快。本領(lǐng)域持續(xù)存在對延長釋放藥物口服劑型的需要。尤其是持續(xù)需要這樣的劑型， 即其能避免不正當使用并在與乙醇同時使用時是安全的。發(fā)明目的和概述本發(fā)明一些實施方案的目的是提供包含聚(ε _己內(nèi)酯)的延長釋放劑型。本發(fā)明一些實施方案的另一目的是提供防擅自改用的固體口服延長釋放劑型，其能抵御碾磨。本發(fā)明一些實施方案的另一目的是提供固體的延長釋放劑型，其能抵御碾磨、能抵御研磨并能抵御醇提取。本發(fā)明一些實施方案的另一目的是提供含有阿片類鎮(zhèn)痛劑的以上劑型。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε -己內(nèi)酯)和至少一種活性劑。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，其中至少一種聚(ε -己內(nèi)酯)的數(shù)均分子量為約至少10000。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，其中聚 (ε “己內(nèi)酯)的存在量為延長釋放介質(zhì)制劑重量的至少約50%。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，其中多顆粒的直徑范圍為約0. 1至約3mm。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，并還包含至少一種高分子量聚環(huán)氧乙烷。
根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋以上段落中所述的固體延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑為阿片類鎮(zhèn)痛劑，尤其選自可待因、嗎啡、氧可酮、氫可酮、氫嗎啡酮或氧嗎啡酮或其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以及任何上述的混合物。根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，其中所述劑型當通過USP籃法(Basket Method)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時提供的體外活性劑釋放速率為1小時后活性劑釋放12. 5%至55% (按重量計)，2小時后活性劑釋放25%至65% (按重量計)，4小時后活性劑釋放45%至85% (按重量計)，6 小時后活性劑釋放55%至95% (按重量計)。這些劑型在活性劑中尤其包含鹽酸氧可酮、 鹽酸氫嗎啡酮、硫酸嗎啡或鹽酸氧嗎啡酮。根據(jù)另一些實施方案，本發(fā)明涵蓋固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑，其中所述劑型當用USP籃法在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時提供的體外活性劑釋放速率為2小時后活性劑釋放10%至30% (按重量計)，8小時后活性劑釋放40%至 75% (按重量計)，22小時后活性劑釋放不少于80% (按重量計)。本發(fā)明還涵蓋治療方法，其中向有此需要的患者施用包含本文所述的阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑型以治療疼痛。本發(fā)明還涵蓋包含本文所述阿片類鎮(zhèn)痛劑的劑型在制備用于治療疼痛的藥物中的用途。本發(fā)明還涵蓋聚(ε -己內(nèi)酯)作為介質(zhì)形成材料在制備含有活性劑(選自阿片類物質(zhì))的固體延長釋放劑型中的用途，用于使固體延長釋放劑型能抵御碾磨。本發(fā)明還涵蓋制備固體延長釋放藥物劑型的方法。本發(fā)明還涵蓋通過本文所述方法可獲得的固體延長釋放藥物劑型。本發(fā)明的固體延長釋放藥物劑型優(yōu)選為口服劑型。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案， 所述固體延長釋放劑型用作栓劑。為本發(fā)明目的定義的術(shù)語“延長釋放”是指這樣的產(chǎn)物，即其配制為使藥物在攝入后延長的時間段內(nèi)可獲得，因而與以常規(guī)劑型(例如，作為溶液或立即釋放劑型)存在的藥物相比給藥頻率降低。為本發(fā)明的目的定義的術(shù)語“立即釋放”是指這樣的產(chǎn)物，即其配制為使藥物在胃腸內(nèi)含物中溶解而沒有使藥物溶解或吸收的顯著延遲或延長。為本發(fā)明目的的術(shù)語“固體口服延長釋放藥物劑型”是指這樣的施用形式，其包含采用延長釋放形式(如“延長釋放介質(zhì)制劑”)的單位劑量的活性劑，以及可選地本領(lǐng)域其他常規(guī)的賦形劑或添加劑(如保護性包衣或膠囊等)，以及可選地其他任何在劑型中所用的額外的特征或組分。除非特別指明，否則術(shù)語“固體口服延長釋放藥物劑型”是指所述劑型的完整形式，即在任何擅自改用之前的形式。所述延長釋放藥物劑型可以是例如含有延長釋放介質(zhì)制劑的片劑或含有多顆粒形式的延長釋放介質(zhì)制劑的膠囊?！把娱L釋放藥物劑型”可包含一部分的延長釋放形式的活性劑、以及另一部分的立即釋放形式的活性劑(如作為包圍所述劑型的活性劑的立即釋放層或包含在所述劑型中的立即釋放組分)。為本發(fā)明目的定義的術(shù)語“延長釋放介質(zhì)制劑”是組合物的成形固體形式，其包含至少一種活性劑和至少一種延長釋放特征(例如像聚(ε_己內(nèi)酯)的延長釋放介質(zhì)材料)。所述組合物可以任選地包含多于這兩種化合物的物質(zhì)，即其他活性劑和另外的阻滯劑和/或其他材料，包括但不限于高分子量聚環(huán)氧乙烷和其他本領(lǐng)域常規(guī)的輔劑或添加劑。為本發(fā)明目的， 術(shù)語“聚(￡-己內(nèi)酯)”可縮寫成？化。為本發(fā)明目的，“聚(ε-己內(nèi)酯)”的分子量涉及數(shù)均分子量。當在25攝氏度且粘度為400-1000ΜΡΑ時，認為聚(ε -己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為10000。當在160攝氏度、2. 16kg、且熔體流動指數(shù)為40g/10 分鐘時，認為聚(ε-己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為37000。當在80°C、44psi、且熔體流動指數(shù)為1.8G/10分鐘時，認為聚(ε-己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為42500。當在80攝氏度、44psi、且熔體流動指數(shù)為1. 0G/10分鐘時，認為聚(ε _己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為 80000。為本發(fā)明目的的術(shù)語“聚環(huán)氧乙烷”可以縮寫為ΡΕ0。優(yōu)選地其分子量至少為 25000 (本領(lǐng)域常規(guī)地測定)，并更優(yōu)選地分子量至少為100000。具有較低分子量的組合物通常稱為聚乙二醇。W02008/023261(通過引用并入本文)描述了用PEO制備的藥物劑型。為本發(fā)明的目的，術(shù)語“高分子量聚環(huán)氧乙烷”定義為具有至少1000000的近似分子量。為本發(fā)明目的，近似分子量基于流變學(xué)測定。當采用Brookfield粘度計Model RVF, 1號轉(zhuǎn)子，在10rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的2% (按重量計)水溶液顯示400至800mPa s(cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為1000000。當采用Brookfield粘度計Model RVF，3號轉(zhuǎn)子，在10rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的2% (按重量計)水溶液顯示 2000至4000mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為2000000。當采用Brookfield粘度計Model RVF，2號轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的1 % (按重量計)水溶液顯示1650至5500mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為 4000000。當采用Brookfield粘度計Model RVF，2號轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的 1% (按重量計)水溶液顯示5500至7500mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為5000000。當采用Brookfield粘度計Model RVF，2號轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的(按重量計)水溶液顯示7500至IOOOOmPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為7000000。當采用Brookfield粘度計Model RVF，2號轉(zhuǎn)子，在 2rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的(按重量計)水溶液顯示10000至15000mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為8000000。對于較低分子量的聚環(huán)氧乙烷，當采用Brookfield粘度計Model RVF，1號轉(zhuǎn)子，在50rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的5% (按重量計)水溶液顯示30至50mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為 100000，當采用Brookfield粘度計Model RVF，2號轉(zhuǎn)子，在2rpm，25°C，所述聚環(huán)氧乙烷的 5% (按重量計)水溶液顯示8800至17600mPa s (cP)范圍內(nèi)的粘度時，認為聚環(huán)氧乙烷的近似分子量為900000。為本發(fā)明目的的術(shù)語“低分子量聚環(huán)氧乙烷”定義為具有小于1000000的近似分
子量(基于以上指出的流變學(xué)測定)。為本發(fā)明目的的術(shù)語“熔體形成”定義為其中至少部分熔化物質(zhì)形成和成形的方法。其包括但不限于通過擠出形成，通過流延形成，通過注模形成。為本發(fā)明目的的術(shù)語“擠出，，是指這樣的方法，即材料被混合并且至少部分熔化， 而后在受控條件下強制使其通過模具。
為本發(fā)明目的的術(shù)語“流延”是指這樣的方法，即熔化的材料被倒入期望形狀的模
具中或表面上。為本發(fā)明目的的術(shù)語“注模”是指這樣的方法，即將熔化材料在壓力下注入模具
中。 為本發(fā)明目的的術(shù)語“直接壓制”是指制造片劑的過程，其中片劑或其他任何壓制劑型通過以下方法制成，所述方法包括例如通過使用擴散混合和/或?qū)α骰旌戏?例如， Guidance for Industry,SUPAC-IR/MR Immediate Release and Modified Release Solid Oral Dosage Forms,Manufacturing Equipment Addendum)干混化合物并將干燥混合物壓制形成劑型的步驟。為了本發(fā)明一些實施方案的目的，劑型在以下情況下稱為“能抵御碾磨”當各劑型碾磨后通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm下、在900ml的模擬胃液中于37°C下測量時提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與對應(yīng)的未碾磨的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml的模擬胃液中于37°C下測量)相比偏離不超過約20%。為了本發(fā)明一些實施方案的目的，劑型在以下情況下稱為“能抵御研磨”當各劑型研磨后通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量時提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與對應(yīng)未研磨的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量)相比偏離不超過約20%。為了本發(fā)明一些實施方案的目的，劑型在以下情況下稱為“能抵御醇提取”即各劑型通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在含有40%乙醇的900ml的模擬胃液中于37°C下測量時，所提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)與對應(yīng)的無乙醇的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C 下測量)相比偏離不超過約20%。為了本發(fā)明一些實施方案的目的，劑型在以下情況下稱為“能抵御碾磨和能抵御乙醇提取”即各劑型在碾磨后提供的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、 在含有40%乙醇的900ml的模擬胃液中于37°C下測量，通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)與對應(yīng)的無乙醇未碾磨的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、 37°C，在900ml模擬胃液中測量)相比偏離不超過約20%。為了本發(fā)明一些實施方案的目的，劑型在以下情況下稱為“能抵御研磨和能抵御醇提取”，即當相應(yīng)的劑型在研磨后提供的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm 下、在含有40%乙醇的900ml的模擬胃液中于37°C下測量，通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)與對應(yīng)無乙醇未研磨的體外溶解速率(通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm下、 在900ml的模擬胃液中于37°C下測量)相比偏離不超過約20%。術(shù)語“碾磨”是指以下程序劑量數(shù)2碾磨時間15秒碾磨機IKAAll Basic Impact 碾磨機碾磨室不銹鋼
室容積80ml 刀片不銹鋼攪打器不銹鋼1. 4034轉(zhuǎn)子軸不銹鋼1. 4571轉(zhuǎn)速，空轉(zhuǎn)28000轉(zhuǎn)/分鐘轉(zhuǎn)速，負載25000轉(zhuǎn)/分鐘圓周速度空轉(zhuǎn)76m/s圓周速度，負載53m/s電機輸入功率160W電機輸出功率100W只是為了說明目的而與抵御碾磨的定義不相關(guān)，碾磨也可在咖啡磨機中進行。為了說明，

圖14-3顯示了本發(fā)明的多顆粒以及在咖啡磨機中碾磨后的對比片劑。術(shù)語“研磨”是指以下程序儀器帶有杵的8盎司玻璃研缽劑量數(shù)2研磨時間20轉(zhuǎn)術(shù)語“模擬胃液”(SGF)涉及不含酶、不含十二烷基硫酸鈉(SLS)、含有0. 5%十二烷基硫酸鈉或0. 十二烷基硫酸鈉的模擬胃液。術(shù)語“含有40%乙醇的模擬胃液”涉及含有40%乙醇、不含酶且不含十二烷基硫酸鈉的SGF。為本發(fā)明目的的術(shù)語“活性劑”定義為藥物活性物質(zhì)，其包括但不限于阿片類鎮(zhèn)痛劑。為了本發(fā)明目的，術(shù)語“阿片類鎮(zhèn)痛劑”包括提供鎮(zhèn)痛作用的單一化合物以及選自阿片類物質(zhì)組之化合物的組合，如單個阿片類激動劑或阿片類激動劑的組合，單個混合的阿片類激動劑_拮抗劑或混合的阿片類激動劑_拮抗劑組合，或單個的部分阿片類激動劑或部分阿片類激動劑的組合，以及阿片類激動劑、混合的阿片類激動劑_拮抗劑和部分阿片類激動劑與一種或更多種阿片類拮抗劑，其立體異構(gòu)體、醚或酯、鹽、水化物和溶劑化物， 任何上述的組合物等。本文公開的發(fā)明尤其意在涵蓋以任何可藥用鹽形式存在的阿片類鎮(zhèn)痛劑的用途?？伤幱名}包括但不限于無機酸鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等；有機酸鹽如甲酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽等；磺酸鹽如甲烷磺酸鹽、苯磺酸鹽、 對甲苯磺酸鹽等；氨基酸鹽如精氨酸鹽、天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽等，以及金屬鹽如鈉鹽、鉀鹽、銫鹽等；堿性金屬鹽如鈣鹽、鎂鹽等；有機胺鹽如三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N，N’ - 二芐基乙二胺鹽等。本發(fā)明所用的阿片類物質(zhì)可包含一個或更多個不對稱中心并可產(chǎn)生對映體、非對映異構(gòu)體或其他立體異構(gòu)形式。本發(fā)明還意在涵蓋所有這些可能形式以及它們的外消旋和拆分形式及其組合物的用途。當本文所述的化合物包含烯雙鍵或其他幾何不對稱中心時， 其意在包括E和Z兩種幾何異構(gòu)體。本發(fā)明也意在涵蓋所有互變異構(gòu)體。如本文所用，術(shù)語“立體異構(gòu)體”是只在原子空間取向上不同的單個分子的所有異構(gòu)體的通用術(shù)語。其包括具有多于一個手性中心但并非彼此鏡像(非對映體)的化合物的對映體和異構(gòu)體。術(shù)語“手性中心”是指連接有四個不同基團的碳原子。術(shù)語“對映體”是指 不與其鏡像重合并因而具有光學(xué)活性的分子，其中對映體向一個方向旋轉(zhuǎn)偏光面，其鏡像向相反方向旋轉(zhuǎn)偏光面。術(shù)語“外消旋”是指等份的對映體的混合物，其不具有光學(xué)活性。術(shù)語“拆分”是指分離或富集或去除分子兩個對映體形式之一。用于本發(fā)明的阿片類激動劑包括但不限于阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、氨芐哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮(diamorphone)、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、 美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬嗎烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡(nalbuphene)、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普羅庚嗪(propheptazine)、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以上任何的混合物等。用于如上所述與阿片類激動劑組合的阿片類拮抗劑如納洛酮、納曲酮和納美芬 (nalmephene)或其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，任何以上的混合物等。在一些實施方案中采用了如比例為約2 1的鹽酸氧可酮和鹽酸納洛酮的組合。 鹽酸氧可酮鹽酸納洛酮的比例的實例為5 2. 5,10 5,20 10,30 15,40 20、 60 30,80 40,100 50 和 120 60。在一些實施方案中，阿片類鎮(zhèn)痛劑選自可待因、嗎啡、氧可酮、氫可酮、氫嗎啡酮或氧嗎啡酮或其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以上任何的混合物等。在一些實施方案中，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是氧可酮、氫嗎啡酮或氧嗎啡酮，或其鹽， 如鹽酸鹽。所述劑型包含約5mg至約500mg的鹽酸氧可酮、約Img至約IOOmg的鹽酸氫嗎啡酮或約5mg至約500mg的鹽酸氧嗎啡酮。如果采用其他鹽、衍生物或形式，可采用等摩爾量的任何其他可藥用鹽或衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶劑化物)或游離堿。所述齊U型可包含如 5mg、7. 5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg 或 80mg、90mg、 100mg、120mg或160mg的鹽酸氧可酮或等摩爾量的其他任何可藥用鹽、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶劑化物)或游離堿。所述劑型可包含如5mg、7. 5mg、10mg、15mg、20mg、 3011^、4011^、4511^、5011^、6011^或8011^、9011^、10011^、12011^或16011^的鹽酸氧嗎啡酮或等摩爾量的任何其他可藥用鹽、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶劑化物)或游離堿。所述齊U 型可包含如 2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg 或 75mg的鹽酸氫嗎啡酮或等摩爾量的任何其他可藥用鹽、衍生物或形式(包括但不限于水化物和溶劑化物)或游離堿。WO 2005/097801A1、US 7，129，248B2 和 US 2006/0173029A1 (所有均通過引用并入本文)描述了制備鹽酸氧可酮的方法，所述鹽酸氧可酮具有的14-羥基可待因酮的水平低于約25ppm、優(yōu)選地低于約15ppm、低于約lOppm、或低于約5ppm、更優(yōu)選地低于約2ppm、低于約lppm，低于約0. 5ppm或低于約0. 25ppm。
本文所用的術(shù)語“ppm”是指“百萬分之份數(shù)”。對于14-羥基可待因酮，“ppm”指在特定的樣品產(chǎn)物中14-羥基可待因酮所占的百萬分之份數(shù)?？赏ㄟ^任何本領(lǐng)域已知方法確定14-羥基可待因酮的水平，優(yōu)選地通過采用UV檢測的HPLC分析來實現(xiàn)。 在本發(fā)明的一些實施方案中，其中活性劑是鹽酸氧可酮，所采用的鹽酸氧可酮具有的14-羥可待因酮的水平低于約25ppm、優(yōu)選地低于約15ppm、低于約lOppm、或低于約 5ppm、更優(yōu)選地低于約2ppm、低于約lppm，低于約0. 5ppm或低于約0. 25ppm。在另一些實施方案中，本發(fā)明可采用其他治療活性劑，其與阿片類物質(zhì)組合或替代阿片類物質(zhì)。這些治療活性劑的實例包括抗組胺劑(如茶苯海明、苯海拉明、氯苯那敏和馬來酸氯苯那敏)、非留體抗炎劑(如萘普生、雙氯芬酸、茚甲新、布洛芬、舒林酸、Cox-2抑制劑)和醋氨酚、止吐劑(如滅吐靈、甲基納曲酮)、抗癲癇劑(如苯妥英、甲丙胺脂和硝基安定)、血管擴張劑(如硝苯吡啶、罌粟堿、地爾硫卓和硝吡胺甲酯)、止咳劑和祛痰劑(如磷酸可待因)、抗哮喘劑(如茶堿)、抗酸劑、抗痙攣劑(如阿托品、莨菪胺)、抗糖尿病劑(如胰島素)、利尿劑(如依他尼酸、芐氟噻嗪(bendrofluthiazide))、升血壓劑(如普萘洛爾、 氯壓定)、降血壓劑(如氯壓定、甲基多巴)、支氣管擴張劑(如沙丁胺醇)、留體類(如氫化可的松、乙酸去炎松、強的松)、抗生素(如四環(huán)素)、抗痔劑、安眠藥、精神病藥、止瀉藥、化痰劑、鎮(zhèn)靜劑、減充血劑(如假麻黃堿)、輕瀉藥、維生素、興奮劑(包括食欲抑制劑如苯丙醇胺)和大麻素，以及上述的可藥用鹽、水化物和溶劑化物。在一些實施方案中，本發(fā)明設(shè)計采用Cox-2抑制劑作為活性劑，其與阿片類鎮(zhèn)痛劑組合或替代阿片類鎮(zhèn)痛劑，例如采用Cox-2抑制劑如在美國序列號10/056，347和 11/825，938(其通過引用并入本文)中公開的美洛昔康(4-羥基-2-甲基-N_(5_甲基-2-噻唑基)-2Η-1，2-苯并噻嗪-3-甲酰胺-1，1- 二氧化物)、在美國序列號 10/056，348(其通過引用并入本文)中公開的萘丁美酮(4-(6_甲氧基_2_萘基)-2-丁酮)、在美國序列號11/698，394(其通過引用并入本文)中公開的塞來昔布(4-[5-(4-甲基苯基)-3-(三氟甲基)-IH-吡唑-1-基]苯磺酰胺)、在美國序列號10/057，630 (其通過引用并入本文)中公開的尼美舒利(N-(4-硝基-2-苯氧基苯基)甲烷磺酰胺)和在美國序列號10/057，632(其通過引用并入本文)中公開的N-[3-(甲酰胺)_4_氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]甲烷磺酰胺(T-614)。本發(fā)明還涉及采用以下活性劑的劑型，所述活性劑如苯二氮類、巴比妥酸鹽或興奮劑如苯異丙胺。這些可與對應(yīng)的拮抗劑組合。術(shù)語“苯二氮類”是指苯二氮類和能夠抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)的苯二氮類衍生物的藥物。苯二氮類包括但不限于阿普唑侖、溴基安定、利眠寧、氯拉卓酸、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、凱他唑侖、勞拉西泮、硝基安定、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮、三唑侖、哌醋甲酯及其可藥用鹽、水化物和溶劑化物及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的苯二氮類拮抗劑包括但不限于氟馬西尼及其可藥用鹽、水化物和溶劑化物。巴比妥酸鹽是指源自巴比妥酸(2，4，6-三氧代六氫嘧啶)的鎮(zhèn)靜催眠藥。巴比妥酸鹽包括但不限于阿密妥、阿普比妥(aprobarbotal)、仲丁比妥、布他比妥、美索比妥、普羅米那、美沙比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥及其可藥用鹽、水化物和溶劑化物及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的巴比妥酸鹽拮抗劑包括但不限于苯異丙胺及其可藥用鹽、水化物和溶劑化物。
興奮劑是指刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)的藥物。興奮劑包括但不限于如下興奮劑如安非他明類，如安非他明、右旋安非他明樹脂復(fù)合物、右旋安非他明、甲基苯丙胺、哌醋甲酯及可藥用鹽、水化物和溶劑化物及其混合物?？捎糜诒景l(fā)明的興奮劑拮抗劑包括但不限于苯二氮類及本文所述的可藥用鹽、水化物和溶劑化物。附圖簡述 圖1至14-1顯示了以下所述實施例1至14的溶解曲線。圖14-2顯示了實施例14的完整(a)、碾磨的(b)和研磨的(c)多顆粒。圖14-3顯示了在咖啡磨機中碾磨后的實施例14的多顆粒(a)和在咖啡磨機中碾磨后的比對片劑(b)。發(fā)明詳述根據(jù)一些實施方案，本發(fā)明涉及固體延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，該制劑包含至少一種聚(ε “己內(nèi)酯)和至少一種活性劑。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)聚(ε _己內(nèi)酯)是形成延長釋放介質(zhì)制劑的適合聚合材料，其當以熔體形成的多顆粒形式使用時可提供多樣的釋放模式。本發(fā)明的熔體形成可通過幾個方法進行，包括擠出、流延和注模。所述多顆粒優(yōu)選直徑為約0. 1至約3mm。不期望局限于任何理論，還發(fā)現(xiàn)由于聚(ε -己內(nèi)酯)的特定聚合物特性，其使所述延長釋放制劑能抵御碾磨和/或研磨，其中含有聚(ε “己內(nèi)酯)的多顆粒在碾磨和/或研磨的過程中不形成更小的單個顆粒，而是在碾磨時傾向于熔合/熔化在一起形成塊狀物質(zhì)，以及在研磨時可發(fā)生變形。圖14-2和14-3中顯示了這點。據(jù)信在碾磨或研磨后活性劑的釋放基本不變。在一些情況下，釋放甚至減慢。因此包含所述多顆粒的延長釋放劑型對濫用的吸引力較低。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約6000的聚 (ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約10000 的聚(ε_己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約20000的聚(ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約25000的聚(ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的另一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約37000的聚(ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約42500的聚(ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，采用至少一種近似數(shù)均分子量至少為約80000的聚(ε _己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案， 采用至少一種近似數(shù)均分子量在約6000至約80000之間、或約10000至約80000之間、或約20000至約80000之間、或約25000至約80000之間、或約37000至約80000之間、或約 42500至約80000之間的聚(ε -己內(nèi)酯)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，延長釋放介質(zhì)制劑包含至少兩種聚(ε _己內(nèi)酯)， 其近似數(shù)均分子量在約6000至約25000之間和約37000至約80000之間，或約10000至約 25000之間和約37000至約80000之間，或約10000至約25000之間和約42500至約80000之間。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，在延長釋放介質(zhì)制劑中聚(ε -己內(nèi)酯)的總含量為延長釋放介質(zhì)制劑的至少約50重量％，或至少約60重量％，或至少約70重量％，或至少約 80重量％，或至少約90重量％，或約50至約90重量％，或約60至約90重量％，或約70至約90重量％，或約80至約90重量％。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，延長釋放介質(zhì)制劑包含至少一種聚(ε -己內(nèi)酯)， 其近似數(shù)均分子量為約37000至約80000，其存在的量為延長釋放介質(zhì)制劑的約50至約90重量％。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種聚乙二醇，其存在的量可為約1至約20%或約1至約15% (按重量計)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種高分子量聚環(huán)氧乙烷，其近似分子量根據(jù)流變學(xué)測量為約1000000至約10000000之間。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)聚 (ε -己內(nèi)酯)和高分子聚環(huán)氧乙烷組合提供抵御碾磨和/或抵御研磨與抵御乙醇提取的組合，因而使劑型對非正當使用缺乏吸引力并且使劑型與乙醇組合使用時更加安全。高分子量聚環(huán)氧乙烷存在的量可為約5至約35重量％。根據(jù)本發(fā)明的一些這樣的實施方案，通過篩來篩分所用的高分子量聚環(huán)氧乙烷， 所述篩的大小為所得熔體形成的多顆粒延長釋放制劑的平均直徑的15/100。根據(jù)一些實施方案，所用的高分子量聚環(huán)氧乙烷用100US目篩進行篩分。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種泊洛沙姆。延長釋放介質(zhì)制劑還可包含本領(lǐng)域常規(guī)所用的任何其它組分/賦形劑。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述活性劑為阿片類鎮(zhèn)痛劑，尤其選自阿芬太尼、 烯丙羅定、阿法羅定、氨芐哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬嗎烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以上任何的混合物。在一些優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的阿片類鎮(zhèn)痛劑選自可待因、嗎啡、氧可酮、氫可酮、氫嗎啡酮或氧嗎啡酮或其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以上任何的混合物。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氧可酮，并且所述劑型包含約5mg至約500mg的鹽酸氧可酮，或尤其是包含5mg、7. 5mg、10mg、15mg、20mg、30mg、40mg、 45mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mg或160mg的鹽酸氧可酮。根據(jù)一些這樣的實施方案，所述鹽酸氧可酮具有的14-羥基可待因酮的水平低于約25ppm，優(yōu)選地低于約15ppm、低于約lOppm、或低于約5ppm,或甚至小于lppm。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氧嗎啡酮并且所述劑型包含約Img至約500mg的鹽酸氧嗎啡酮，尤其是5mg、7. 5mg、1 Omg、15mg、20mg、30mg、40mg、 45mg、50mg、60mg 或 80mg、90mg、lOOmg、120mg 或 160mg 的鹽酸氧嗎啡酮。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氫嗎啡酮并且所述劑型包含約 Img 至約 IOOmg 的鹽酸氫嗎啡酮，尤其是 2mg、4mg、5mg、8mg、12mg、15mg、16mg、24mg、 25mg、32mg、48mg、50mg、64mg 或 75mg 的鹽酸氫嗎啡酮。
根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型包含立即釋放形式的活性劑，其中相同或不同的活性劑采用延長釋放和立即釋放形式。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型當通過USP籃法在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時所提供的體外活性劑釋放速率為1小時后活性劑釋放約12. 5% 至約55% (按重量計)，2小時后活性劑釋放約25%至約65% (按重量計)，4小時后活性劑釋放約45%至約85% (按重量計)，6小時后活性劑釋放約55%至約95% (按重量計)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型當通過USP籃法在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時所提供的體外活性劑釋放速率為2小時后活性劑釋放約10%至約30% (按重量計)，8小時后活性劑釋放約40%至約75% (按重量計)，22小時后活性劑釋放不少于約80% (按重量計)。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型當通過USP設(shè)備1(籃)在lOOrpm、在900ml 含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時，提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與通過USP設(shè)備1 (籃)在lOOrpm、在900ml無乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時的相應(yīng)的體外溶解速率相比偏離不超過約20%，或不超過約10%。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型碾磨后當通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm 下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量時提供的體外溶解速率(通過溶解1小時的釋放活性劑量的百分比表征)，與未碾磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比升高不超過約20%，或不超過約10%或甚至降低。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型研磨后當通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm 下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量時，提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與未研磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比升高不超過約20%，或不超過約10%或甚至降低。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型碾磨后當通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm 下、在900ml含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時，提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與未碾磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、 在900ml不含乙醇的模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比偏離不超過約 20%、或不超過約10%。根據(jù)本發(fā)明的一些實施方案，所述劑型研磨后當通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm 下、在900ml含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時，提供的體外溶解速率(通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征)，與未研磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在 900ml不含乙醇的模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率偏離不超過約20%，或不超過約10%。根據(jù)本發(fā)明一些這樣的實施方案(如以上段落W086]至W092]所述)，所述活性劑是鹽酸氧可酮、鹽酸氫嗎啡酮或鹽酸氧嗎啡酮。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，本文所述的劑型(其中所述劑型包含阿片類鎮(zhèn)痛劑)用于有此需要的患者的疼痛治療的方法中、以及該劑型制備用于治療疼痛的藥物的用途。根據(jù)本發(fā)明的一些方面，在包含選自阿片類物質(zhì)的活性劑的固體口服延長釋放劑型的制備中使用聚(ε_己內(nèi)酯)作為介質(zhì)形成材料，以使固體口服延長釋放劑型能抵御碾磨和/或研磨。根據(jù)本發(fā)明的某一方面，提供了制備固體延長釋放藥物劑型的方法，其包括以下步驟-將除活性劑外的聚(ε-己內(nèi)酯)和其它可能組分在Thermodyne熱板(溫度范圍為約90至約160°C )上熔化和混合任選約3分鐘以獲得混合物；-向Thermodyne熱板(溫度范圍為約90至約160°C)上的混合物添加活性劑直到混合物表現(xiàn)為勻一以獲得摻合物；-通過在兩個不銹鋼板之間擠壓至厚度為任選地約2毫米并在室溫下冷卻來獲得片，以將熔化的摻合物流延；以及-通過切割為任選地長度和寬度為約2mm的丸粒將該片造粒。根據(jù)本發(fā)明的某一方面，提供了制備固體口服延長釋放藥物劑型的方法，其包括以下步驟-將活性劑、聚(ε-己內(nèi)酯)和任選的其它成分通過#20US目篩進行篩分；-在室溫下混合經(jīng)篩分的材料，任選約10分鐘；-在雙螺旋擠出機中擠出經(jīng)篩分和混合的材料，所述擠出機裝備有模具并設(shè)置為反旋轉(zhuǎn)，區(qū)段(料筒)溫度的范圍為約18°至約110°C，以用以下儀器獲得股材(strand)Leistritz-ZSE 27雙螺旋擠出機(反旋轉(zhuǎn))Neslab CFT-150 型冷凍機精確粉末給料機Dorner 8_ 足輸送機Grablab電子計時器-將股材冷卻到室溫；-造粒經(jīng)冷卻的股材以制成丸粒在這樣的方法中，可通過#100US目篩進行篩分聚環(huán)氧乙烷。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，通過以上所述的方法可獲得固體口服延長釋放藥物劑型。
實施例本發(fā)明將參照所附實施例進行更完整的描述。然而應(yīng)理解，以下描述只是示例性的，并且不應(yīng)認為其以任何方式對本發(fā)明進行限制。實施例1在下表1中總結(jié)了聚(ε -己內(nèi)酯)多顆粒的組成。表權(quán)利要求
1.一種固體口服延長釋放藥物劑型，其包含熔體形成的多顆粒延長釋放介質(zhì)制劑，所述制劑包含至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)，和至少一種活性劑。
2.權(quán)利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述熔體通過擠出方法形成。
3.權(quán)利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述熔體通過流延方法形成。
4.權(quán)利要求1的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述熔體通過注模方法形成。
5.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中至少一種聚(ε-己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為至少約10000。
6.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述至少一種聚 (ε -己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為至少約37000。
7.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述至少一種聚 (ε -己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為約10000 約80000。
8.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述至少一種聚 (ε -己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為約37000 約80000。
9.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其至少包含近似數(shù)均分子量為約10000 約25000的第一聚(ε -己內(nèi)酯)和近似數(shù)均分子量為約37000 約80000 的第二聚(ε-己內(nèi)酯)。
10.權(quán)利要求1至9中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)存在的量為所述延長釋放介質(zhì)制劑的至少約50重量％。
11.權(quán)利要求1至9中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)存在的量為所述延長釋放介質(zhì)制劑的至少約60重量％。
12.權(quán)利要求1至9中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中聚(ε-己內(nèi)酯)存在的量為所述延長釋放介質(zhì)制劑的約50 約90重量％。
13.權(quán)利要求1至4中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述至少一種聚 (ε -己內(nèi)酯)的近似數(shù)均分子量為約37000 約80000，并且其存在的量為所述延長釋放介質(zhì)制劑的約50 約90重量％。
14.權(quán)利要求1至13中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述多顆粒的直徑為約0. 1 約3mm。
15.權(quán)利要求1至14中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種聚乙二醇。
16.權(quán)利要求15的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述聚乙二醇存在的量為約1 約20重量％。
17.權(quán)利要求1至16中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種高分子量聚環(huán)氧乙烷。
18.權(quán)利要求17的固體口服延長釋放藥物劑型，其中高分子量聚環(huán)氧乙烷的分子量基于流變學(xué)測定為約1000000 約10000000。
19.權(quán)利要求17和18中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中高分子量聚環(huán)氧乙烷存在的量為約5 約35重量％。
20.權(quán)利要求17至19中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所用的高分子量聚環(huán)氧乙烷用尺寸為所得熔體形成之多顆粒延長釋放制劑平均直徑的1/10或更小的篩進行篩分。
21.權(quán)利要求17至19中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所用的高分子量聚環(huán)氧乙烷用100US目的篩子或更細的篩進行篩分。
22.權(quán)利要求1至21中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述延長釋放介質(zhì)制劑還包含至少一種泊洛沙姆。
23.權(quán)利要求1至22中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中活性劑是阿片類鎮(zhèn)痛劑。
24.權(quán)利要求23的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自阿芬太尼、烯丙羅定、阿法羅定、氨芐哌替啶、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、 可待因、二氫脫氧嗎啡、右旋嗎酰胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酰嗎啡酮、二氫可待因、二氫嗎啡、地美沙多、美沙醇、二甲噻丁、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、乙庚嗪、乙基甲基噻丁、乙基嗎啡、依托尼秦、埃托啡、二氫埃托啡、芬太尼及衍生物、氫可酮、氫嗎啡酮、羥哌替啶、異美沙酮、酚哌丙酮、利富吩、左芬嗎烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡醇、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、納布啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、鴉片、氧可酮、氧嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾嗎烷、非那佐辛、苯哌利定、去痛定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、異丙哌替啶、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬多，其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以及以上任何的混合物。
25.權(quán)利要求對的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑選自可待因、 嗎啡、氧可酮、氫可酮、氫嗎啡酮或氧嗎啡酮、或其可藥用鹽、水化物和溶劑化物，以及以上任何的混合物。
26.權(quán)利要求25的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氧可酮，并且所述劑型包含約5mg 約500mg的鹽酸氧可酮。
27.權(quán)利要求沈的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、 15mg、20mg、30mg、40mg、45mg、50mg、60mg、80mg、90mg、100mg、120mg 或 160mg 的鹽酸氧可酮。
28.權(quán)利要求27的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氧可酮，其具有的14-羥基可待因酮的水平低于約25ppm，優(yōu)選低于約15ppm、低于約lOppm、低于約^)pm，或低于約Ippm0
29.權(quán)利要求25的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氧嗎啡酮并且所述劑型包含約Img 約500mg的鹽酸氧嗎啡酮。
30.權(quán)利要求四的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型包含5mg、7.5mg、10mg、 1511^、2011^、3011^、4011^、4511^、5011^、6011^或8011^、9011^、10011^、12011^或16011^的鹽酸氧嗎啡酮。
31.權(quán)利要求25的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述阿片類鎮(zhèn)痛劑是鹽酸氫嗎啡酮并且所述劑型包含約Img 約IOOmg的鹽酸氫嗎啡酮。
32.權(quán)利要求31的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型包含ang、^ig、5mg、8mg、 12mg、15mg、16mg、24mg、25mg、32mg、48mg、50mg、64mg 或 75mg 的鹽酸氫嗎啡酮。
33.權(quán)利要求1至32中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其包含立即釋放形式的活性劑。
34.權(quán)利要求33的固體口服延長釋放藥物劑型，其中相同或不同的活性劑采用延長釋放和立即釋放形式。
35.權(quán)利要求1至34中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型當通過 USP籃法在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時提供的體外活性劑釋放速率為1小時后活性劑釋放約12. 5% 約55% (按重量計)，2小時后活性劑釋放約25% 約 65% (按重量計)，4小時后活性劑釋放約45% 約85% (按重量計)，6小時后活性劑釋放約55% 約95% (按重量計)。
36.權(quán)利要求35的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氧可酮。
37.權(quán)利要求35的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氫嗎啡酮。
38.權(quán)利要求35的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氧嗎啡酮。
39.權(quán)利要求1至34中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型當通過 USP籃法在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測定時提供的體外活性劑釋放速率為2小時后活性劑釋放約10% 約30% (按重量計)，8小時后活性劑釋放約40% 約 75% (按重量計)，22小時后活性劑釋放不少于約80% (按重量計)。
40.權(quán)利要求39的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氫嗎啡酮。
41.權(quán)利要求1至40中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型當通過 USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時提供的體外溶解速率，與通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm下、在900ml無乙醇的模擬胃液中于 37°C下測量時相應(yīng)的體外溶解速率相比偏離不超過約20%，所述溶解速率通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征。
42.權(quán)利要求41的固體口服延長釋放藥物劑型，其中溶解1小時的活性劑釋放量的百分比偏離不超過約10%。
43.權(quán)利要求1至42中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型碾磨后當通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量時提供的體外溶解速率，與未碾磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比升高不超過約20%，所述溶解速率通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征。
44.權(quán)利要求43的固體口服延長釋放藥物劑型，其中溶解1小時的活性劑釋放量的百分比升高不超過約10%。
45.權(quán)利要求43的固體口服延長釋放藥物劑型，其中與未碾磨時通過USP設(shè)備1(籃) 在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比，溶解1小時的活性劑釋放量的百分比降低。
46.權(quán)利要求1至45中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型研磨后當通過USP設(shè)備1(籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量時，提供的體外溶解速率與未研磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比升高不超過約20%，所述溶解速率通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征。
47.權(quán)利要求46的固體口服延長釋放藥物劑型，其中溶解1小時的活性劑釋放量的百分比升高不超過約10%。
48.權(quán)利要求46的固體口服延長釋放藥物劑型，其中與未研磨時通過USP設(shè)備1(籃) 在IOOrpm下、在900ml模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率相比，溶解1小時的活性劑釋放量的百分比降低。
49.權(quán)利要求1至48中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型碾磨后當通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時， 提供的體外溶解速率與未碾磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml不含乙醇的模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率偏離不超過約20%，所述溶解速率通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征。
50.權(quán)利要求49的固體口服延長釋放藥物劑型，其中溶解1小時的活性劑釋放量的百分比偏離不超過約10%。
51.權(quán)利要求1至50中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型研磨后當通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml含有40%乙醇的模擬胃液中于37°C下測量時， 提供的體外溶解速率與未研磨時通過USP設(shè)備1 (籃)在IOOrpm下、在900ml不含乙醇的模擬胃液中于37°C下測量的相應(yīng)的體外溶解速率偏離不超過約20%，所述溶解速率通過溶解1小時活性劑釋放量的百分比表征。
52.權(quán)利要求51的固體口服延長釋放藥物劑型，其中溶解1小時的活性劑釋放量的百分比偏離不超過約10%。
53.權(quán)利要求41至52中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氧可酮。
54.權(quán)利要求41至52中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氫嗎啡酮。
55.權(quán)利要求41至中52任一項的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述活性劑是鹽酸氧嗎啡酮。
56.一種能抵御碾磨和研磨的固體口服延長釋放藥物劑型。
57.權(quán)利要求56的固體口服延長釋放藥物劑型，其中所述劑型能抵御乙醇提取。
58.一種治療方法，其中向有此需要的患者施用權(quán)利要求1至57中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型以治療疼痛，其中所述劑型包含阿片類鎮(zhèn)痛劑。
59.權(quán)利要求1至57中任一項的固體口服延長釋放藥物劑型的用途，其用于制備包含用于治療疼痛的固體口服延長釋放藥物劑型的藥物，其中所述劑型包含阿片類鎮(zhèn)痛劑。
60.聚(ε-己內(nèi)酯)作為介質(zhì)形成材料在制備包含選自阿片類物質(zhì)之活性劑的固體口服延長釋放藥物劑型中的用途，以用于使固體口服延長釋放劑型抵御碾磨。
61.一種制備固體口服延長釋放藥物劑型的方法，其包括以下步驟-將除活性劑外的聚(ε -己內(nèi)酯)(PCL)和其它可能組分在Thermodyne熱板(溫度為約90° 約160°C )上熔化和混合以獲得混合物；-向Thermodyne熱板(溫度為約90° 約160°C )上的混合物添加活性劑直到混合物表現(xiàn)為均一以獲得摻合物；-將熔化的摻合物置于不銹鋼板上并用另一不銹鋼板擠壓，并冷卻到室溫以獲得給定厚度的片；和-通過切割成丸粒將所述片造粒。
62.權(quán)利要求61的方法，其中所述片的厚度為約2mm，所述丸粒的長度和寬度為約2mm。
63.一種制備固體口服延長釋放藥物劑型的方法，其包括以下步驟-將活性劑、聚(ε -己內(nèi)酯)和任選的其它成分通過#20US目篩進行篩分； -在室溫下混合經(jīng)篩分的材料；-在雙螺旋擠出機中擠出經(jīng)篩分和混合的材料，所述擠出機裝備有模具并設(shè)置為反旋轉(zhuǎn)，區(qū)段(料筒)的溫度為約18° 約110°C，以獲得股材； -將所述股材冷卻到室溫； -將所述冷卻的股材造粒為丸粒。
64.權(quán)利要求63的方法，其中所述固體口服延長釋放藥物劑型包含聚環(huán)氧乙烷并且聚環(huán)氧乙烷通過#100US目或更細的篩進行篩分。
65.通過權(quán)利要求61至64中任一項的方法可獲得的固體口服延長釋放藥物劑型。
全文摘要
本發(fā)明涉及藥物劑型(例如涉及包含聚(ε-己內(nèi)酯)的藥物劑型)以及其制備方法、用途和治療方法。
文檔編號A61K31/485GK102159193SQ200980136742
公開日2011年8月17日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月18日
發(fā)明者梅里迪絲·利·馬喬尼斯 申請人:普渡制藥公司