專利名稱：γ-分泌酶的吡啶基調(diào)節(jié)劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及如下所示的式I化合物，其中A.xmmn和R9的定義在本說明書中提供。式I化合物可用于治療與Y-分泌酶活性相關(guān)的疾病，包括阿爾茨
海默病。
背景技術(shù)：
阿爾茨海默病(AD)是一種進行性神經(jīng)退化性疾病，特征為喪失記憶、認知能力和行為穩(wěn)定性。AD困擾著6%-10%的65歲以上人群，以及高達50%的85歲以上人群。它是導(dǎo)致癡呆的首要原因，并且是繼心血管疾病和癌癥之后導(dǎo)致死亡的第三大原因。目前還沒有針對AD的有效療法。在美國與AD相關(guān)的總費用凈額每年超過1000億美元。AD的病因并不單一，而是與某些危險因素相關(guān)，包括(1)年齡、(2)家族史、(3)以及頭部外傷；其他因素包括環(huán)境毒素和低教育水平。邊緣和大腦皮層中的特定神經(jīng)病理學病變包括由過度磷酸化的tau蛋白組成的細胞內(nèi)神經(jīng)元纖維纏結(jié)，以及β淀粉樣肽的原纖維聚集體的細胞外沉積(淀粉樣斑塊)。淀粉樣斑塊的主要組分是不同長度的β淀粉樣肽 (Α-beta、Abeta或A β )。據(jù)信其變體A β 1-42肽(Abeta-42)為形成淀粉樣斑塊的主要致病物。另一個變體為Αβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉樣肽是前體蛋白、β淀粉樣前體蛋白(β -APP或APP)的蛋白酶解產(chǎn)物。已將家族性早發(fā)型常染色體顯性形式的AD與淀粉樣前體蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的錯義突變關(guān)聯(lián)起來。在一些患者中，遲發(fā)型AD已被表明與載脂蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在α 2-巨球蛋白中發(fā)現(xiàn)的突變相關(guān)聯(lián)，這種突變可能與至少30%的AD人群有關(guān)。盡管存在此異質(zhì)性，但所有形式的AD均顯示出相似的病理學表現(xiàn)。遺傳分析已經(jīng)為AD的合理治療方法給出了最好線索。所有目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的突變都會影響稱為Abeta肽(Αβ)(尤其是Αβ42)的淀粉樣蛋白生成肽的定量或定性產(chǎn)出，并且這些突變?yōu)锳D的“淀粉樣蛋白級聯(lián)假說”(Tanzi and Bertram, 2005, Cell 120， 545 (Tanzi與Bertram，細胞雜志，2005年，第120卷第545頁))提供了有力的支持。Αβ 肽的產(chǎn)生與AD病理學之間可能存在的關(guān)聯(lián)凸顯出需要更好地了解Αβ的產(chǎn)生機制，并且強烈證明了需要可調(diào)節(jié)Αβ含量的治療方法。Αβ肽的釋放由至少兩種蛋白分解活性進行調(diào)節(jié)，這兩種蛋白分解活性是 指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分別在A β肽的N端(Met-Asp鍵)和C端(殘基37-42)進行切割。在分泌途徑中，有證據(jù)表明β-分泌酶首先進行切割，導(dǎo)致分泌s-ΑΡΡβ (si3)，而保留IlkDa的膜結(jié)合的羧基端片段(CTF)。據(jù)信后者在被Y-分泌酶切割后產(chǎn)生Αβ肽。對于在特定蛋白質(zhì)(早老蛋白)中攜帶某些突變的患者，較長的同種型Αβ 42的含量呈選擇性增加。已將這些突變與早發(fā)型家族性阿爾茨海默病相關(guān)聯(lián)。因此，許多研究者認為A β 42 是阿爾茨海默病發(fā)病的罪魁禍首。
現(xiàn)已清楚，Y-分泌酶活性不能歸因于單一一種特定蛋白，而是事實上與一組不同的蛋白相關(guān)。Y-分泌酶活性存在于多蛋白復(fù)合物內(nèi)，該多蛋白復(fù)合物包含至少四種組分早老蛋白(PS)異型二聚體、nicastrin、aph-Ι與pen-2。PS異型二聚體由前體蛋白的內(nèi)切蛋白酶解所產(chǎn)生的氨基和羧基末端PS片段組成。催化部位的兩個天冬氨酸在此異型二聚體的界面處。最近有人提出nicastrin起到Y(jié) -分泌酶底物受體的作用。其他Y -分泌酶成員的功能未知，但是它們均為活性所必需(Steiner，2004. Curr. Alzheimer Research 1 (3) 175-181 (Steiner,當代阿爾茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181頁))。因此，雖然第二切割步驟的分子機制至今仍不明了，但Y _分泌酶復(fù)合體已成為尋找阿爾茨海默病治療化合物的過程中的主要靶標之一。已提出多種靶向阿爾茨海默病中Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位，開發(fā)Y-分泌酶活性的底物特異性抑制劑和調(diào)節(jié)劑(Marjaux et al. ,2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Marjaux 等人，當今藥物發(fā)現(xiàn)治療策略， 2004年，第1卷第1-6頁))。因此，已描述了以分泌酶為靶標的多種化合物(Lamer，2004. Secretases as therapeutics targets in Alzheimer' s disease :patents 2000-2004. Expert Opin. Ther. Patents 14，1403-1420 (Lamer，作為阿爾茨海默病中的治療靶標的分泌酶專利2000-2004，治療術(shù)專利專家評論，2004年，第14卷第1403-1420頁))。事實上，此發(fā)現(xiàn)最近得到了生物化學研究的支持，研究顯示了某些非留體抗炎藥 (NSAID)對 γ-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature 414，6860，212 (Weggen 等人， 自然雜志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第 212 頁)和 WO 01/78721 和 US 2002/0128319 ； Morihara et al(2002)J Neurochem. 83，1009 (Morihara 等人，神經(jīng)化學雜志，2002 年，第 83 卷第 1009 頁)；Eriksen (2003) J. Clin. Invest. 112,440 (Eriksen,臨床研究雜志，2003 年，第112卷第440頁))。使用NSAID預(yù)防或治療AD的潛在局限性是它們具有對環(huán)加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以導(dǎo)致不良副作用)以及低中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)滲透性 (Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48，5705-5720 (Peretto 等人，藥物化學雜志，2005年， 第 48 卷第 5705-5720 頁))。因此，強烈需要能調(diào)節(jié)Y-分泌酶活性、從而為阿爾茨海默病的治療開辟新途徑的新型化合物。本發(fā)明的目的就是提供這樣的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明包括由以下通式(I)表示的化合物
權(quán)利要求
1. 一種由以下通式(I)表示的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中A為苯基、吡啶基、萘基、聯(lián)苯、喹啉基、異喹啉基或苯并噻唑基，作為另外一種選擇，A 與R3、R4和R5合在一起，并選自
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中A為苯基、吡啶基、萘基或聯(lián)苯，作為另外一種選擇，A與R3、R4和R5合在一起，并選自
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中A為苯基或吡啶基，作為另外一種選擇，A與R3、R4和R5合在一起，并選自
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中 A與R3、R4和R5合在一起，并選自
6. 一種選自由下列組成的組的化合物
7.—種藥物組合物，其包含與惰性載體相混合的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項所述的化合物。
8.一種治療哺乳動物以調(diào)節(jié)Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項所述的化合物給予所述哺乳動物。
9.一種治療哺乳動物中與Aβ 42生成量增高相關(guān)的疾病的方法，其中所述方法包括將治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1至6中任何一項所述的化合物給予所述哺乳動物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述疾病為阿爾茨海默病。
全文摘要
本發(fā)明涉及如下所示的式I化合物，其中A、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定義在說明書中提供。式I化合物可用于治療與γ-分泌酶活性相關(guān)的疾病，包括阿爾茨海默病。
文檔編號A61P25/28GK102159544SQ200980138284
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日
發(fā)明者魯天保 申請人:詹森藥業(yè)有限公司