專利名稱：：使用α7-選擇性配體的治療方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防疾病和障礙的方法、應(yīng)用和選擇性α7nAChR配體，在所述疾病和障礙中刺激神經(jīng)發(fā)生具有改善作用，即其中神經(jīng)發(fā)生的補充(recruitment)是治療性的。背景神經(jīng)發(fā)生是新神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生的過程。在神經(jīng)發(fā)生中，存在新神經(jīng)元、星形細(xì)胞、神經(jīng)膠質(zhì)和來自未分化神經(jīng)先祖或干細(xì)胞的其他神經(jīng)譜系的活躍產(chǎn)生。到目前為止，認(rèn)為哺乳動物中的神經(jīng)發(fā)生僅在胚胎中和產(chǎn)后早期過程出現(xiàn)并且不會在成年神經(jīng)系統(tǒng)中起顯著作用。然而，目前可接受的是神經(jīng)發(fā)生出現(xiàn)在成年哺乳動物中的至少兩個腦區(qū)域即海馬和嗅球中(Ehninger和Kempermann，CellTissueRes331243-50(2008))在兩個區(qū)域中，新神經(jīng)元來源于在成年生命中有活力的內(nèi)源性先祖細(xì)胞。海馬神經(jīng)發(fā)生是一些類型的海馬依賴性學(xué)習(xí)所需的(Bruel-Jungerman等人，RevNeurosci18:93_114(2007))。近來，海馬神經(jīng)發(fā)生與情緒障礙的病理生理學(xué)和治療的相關(guān)性已非常受關(guān)注的。目前已知抑郁癥所有主要的藥理學(xué)和非藥理學(xué)治療方法都是增加海馬神經(jīng)發(fā)生(Malber等人，JNeurosci209104-9110(2000)；Santarelli等人，Science301:805-809(2003))。相反，在一些抗抑郁藥敏感性試驗中，抑制嚙齒動物海馬神經(jīng)發(fā)生阻斷了行為響應(yīng)(Santarelli等人，Science301:805-809(2003))。改變的海馬神經(jīng)發(fā)生還可以在神經(jīng)變性障礙例如阿爾茨海默病中起病理生理作用(Abdipranoto等人，CNSNeurolDisordDrugTargets7187-210(2008))。并不清楚在其他腦區(qū)域有多少神經(jīng)發(fā)生通常出現(xiàn)。然而，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)先祖細(xì)胞普遍存在腦和神經(jīng)系統(tǒng)中，包括神經(jīng)源性和非神經(jīng)源性區(qū)域。內(nèi)源性神經(jīng)先祖細(xì)胞的存在甚至在非神經(jīng)源性腦區(qū)域中，啟示這些細(xì)胞修復(fù)因中風(fēng)、創(chuàng)傷、神經(jīng)變性疾病、輻射和化療誘發(fā)的損害和許多其他神經(jīng)損傷導(dǎo)致的細(xì)胞損傷的潛能可被開啟。已經(jīng)證實腦中不同的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)可以調(diào)節(jié)或引起涉及神經(jīng)發(fā)生的過程。特別地，腦中的膽堿能系統(tǒng)顯然主要涉及調(diào)節(jié)神經(jīng)發(fā)生(Kotani等人，Neuroscience142505-14(2006))。顯示腦中前腦膽堿能突出部分損害抑制神經(jīng)發(fā)生的數(shù)據(jù)(Cooper-Kuhn等人，JNeurosciRes77:155_65(2004))支持膽堿能系統(tǒng)在促進成年神經(jīng)發(fā)生區(qū)域內(nèi)神經(jīng)元先祖細(xì)胞和未成熟神經(jīng)元存活中的作用。存在膽堿能系統(tǒng)的藥理學(xué)處理(例如使用膽堿酯酶抑制劑)可以調(diào)節(jié)海馬神經(jīng)發(fā)生的證據(jù)。例如，活化膽堿能系統(tǒng)在正常和應(yīng)激條件下促進成年海馬齒狀回和嗅球中新生神經(jīng)元存活(Kaneko等人，GenesCells11:1145-59(2006))。海馬顯示是神經(jīng)源性過程的膽堿能控制的焦點。例如，海馬-介導(dǎo)的學(xué)習(xí)促進成年海馬齒狀回中的神經(jīng)發(fā)生，且這一過程已經(jīng)啟示涉及記憶形成(Bruel-Jimgerman等人，RevNeurosci18:93-114(2007))。海馬接受豐富的膽堿能神經(jīng)支配且乙酰膽堿(ACh)在學(xué)習(xí)和阿爾茨海默病(AD)病理生理學(xué)中起重要作用。AD中的膽堿能功能受損通過新海馬神經(jīng)元形成減少可部分促成學(xué)習(xí)和記憶中的缺陷。盡管乙酰膽堿和膽堿能系統(tǒng)涉及神經(jīng)發(fā)生，但是所涉及的特異性乙酰膽堿受體靶標(biāo)未得到表征。調(diào)節(jié)CNS中神經(jīng)遞質(zhì)釋放的主要膽堿能受體系統(tǒng)之一是配體-門控離子通道受體家族，即煙堿性乙酰膽堿受體(nAChRs)。存在nAChRs可以促成神經(jīng)發(fā)生的指示，因為已經(jīng)證實煙堿顯著促進成年大鼠腦的腦室下區(qū)(來自其中的細(xì)胞可以遷移至嗅球)中的神經(jīng)元前體細(xì)胞增殖，并且使用美卡拉明即非選擇性nAChR拮抗劑預(yù)治療阻斷了煙堿導(dǎo)致的前體增殖增強(Mudo等人，Neuroscience145:470_83(2007))。不過，一些研究已經(jīng)證實煙堿阻斷腦中的神經(jīng)源性活動(Shingo和Kito，JNeuralTransm1121475-8(2005))，因為煙堿是相對非_選擇性nAChR激動劑，從這種研究中無法推斷出牽連的特異性nAChR亞型(如果有的話)?；诒疚奶峁┑臄?shù)據(jù)，我們將α7nAChR亞型鑒定為需要活化神經(jīng)發(fā)生的疾病中治療性干預(yù)的潛在靶標(biāo)并且證實α7-選擇性化合物刺激腦中的神經(jīng)源性活動。對α7受體發(fā)育模式的預(yù)先研究啟示它可以影響海馬發(fā)育和成熟過程中與細(xì)胞遷移、樹突加工和細(xì)胞凋亡不同的過程(Adams等人，BrainResDevBrainRes139:175-87(2002))。α7nAChRs的調(diào)節(jié)作用還擴展至涉及神經(jīng)保護、細(xì)胞凋亡抑制和抗炎的過程，它們均可以潛在性地直接或間接影響神經(jīng)發(fā)生過程(Suzuki等人，JNeurosciRes831461-70(2006))0研究已經(jīng)證實這些過程可以被內(nèi)源性神經(jīng)遞質(zhì)乙酰膽堿活化，因為據(jù)推斷，用乙酰膽堿酯酶抑制劑治療可以通過增加接近免疫細(xì)胞的乙酰膽堿(ACh)濃度并且使其能夠與在這些細(xì)胞上表達(dá)的α7nAChRs發(fā)生相互作用減弱炎癥(Nizri等人，DrugNewsPerspect.20421-9(2007))。外源性給予的nAChR激動劑可以發(fā)揮類似的效果。例如，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)原型的nAChR激動劑煙堿抑制體外PC12細(xì)胞死亡(Yamashita等人，NeurosciLett213145-7(1996))。在大鼠原代培養(yǎng)的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中，煙堿促進P2X(7)受體-介導(dǎo)的腫瘤壞死因子(TNF)釋放并且抑制脂多糖(LPS)-誘導(dǎo)的TNF釋放(Suzuki等人，2006)。認(rèn)為這些效應(yīng)由α7nAChRs介導(dǎo)并且通過抑制炎癥狀態(tài)和強化保護功能涉及指向神經(jīng)保護作用的小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化修飾。據(jù)報道選擇性07受體激動劑3-[2，4-二甲氧基亞芐基]假木賊因(DMXB)(deFiebre和deFiebre，Alcohol31149-53(2003))，和TC-1698(Marrero等人，JPharmacolExpTher309=16-27(2004))發(fā)揮細(xì)胞保護效應(yīng)。近來還顯示煙堿活化PC12細(xì)胞中的生長促進酶janus激酶2(JAK2)，且這些細(xì)胞與JAK2特異性抑制劑AG-490一起預(yù)培養(yǎng)阻斷了煙堿誘導(dǎo)的神經(jīng)保護信號傳導(dǎo)級聯(lián)活化(Shaw等人，JBiolChem27744920-4(2002))。對可以抑制炎癥級聯(lián)、促進神經(jīng)發(fā)生、或兩者均有的新化合物的需求因如下原因而得到強化在許多腦損傷后缺乏解決慢性潛伏性炎癥和隨后神經(jīng)元變性的有效療法，所述的腦損傷包括、但不限于微梗死、炎癥、感染、創(chuàng)傷、化療、放療和神經(jīng)變性過程。在這方面，已經(jīng)預(yù)先證實對α7nAChRs具有選擇性的化合物改善了與生長因子喪失、1-甲基_4_苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)接觸、谷氨酸鹽或淀粉樣蛋白-誘導(dǎo)的神經(jīng)元死亡相關(guān)的神經(jīng)元死亡。參考如下一篇或多篇文獻(xiàn)的背景AbdipranotoA,WuS，StayteS，VisselB，TheroleofneurogenesisinneurodegenerativediseasesanditsimplicationsfortherapeuticdevelopmentCNSNeurolDisordDrugTargets7187-210(2008)；AdamsCE,BroideRS,ChenY,Winzer-SerhanUH,HendersonTA,LeslieFM,FreedmanR.,Developmentofthealpha7nicotiniccholinergicreceptorinrathippocampalformation,BrainResDevBrainRes139175-87(2002)；BrueI-JungermanΕ,RamponC，LarocheS，Adulthippocampalneurogenesis，synapticplasticityandmemoryfactsandhypothesis,RevNeurosci18:93_114(2007)；CaldaroneBJ,HarristA，ClearyMA，BeechRD,KingSL，PicciottoMR，High—affinitynicotinicacetylcholinereceptorsarerequiredforantidepressanteffectsofamitriptylineonbehaviorandhippocampalcellproliferation,BiologicalPsychiatry5657-664(2004)；Cooper-KuhnCM，WinklerJ，KuhnHG,Decreasedneurogenesisaftercholinergicforebrainlesionintheadultrat，JNeurosciRes77155-65(2004)；deFiebreNC,deFiebreCM，Alpha7nicotinicacetylcholinereceptor-mediatedprotectionagainstethanol-inducedneurotoxicity,Alcohol31:149-53(2003)；Dowling0，Rochels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，包括在輻射后幾個月至數(shù)年的血管病、脫髓鞘、神經(jīng)膠質(zhì)增生、白質(zhì)壞死和慢性認(rèn)知損害。目前，沒有成功治療或有效預(yù)防策略存在以克服這些缺陷。已經(jīng)啟示輻射誘發(fā)的認(rèn)知損害部分是因腦內(nèi)的急性和慢性炎癥導(dǎo)致?；罨?nAChRs可以改善大鼠、家兔和猴子的認(rèn)知性能，而阻斷那些受體則損害性能。近期研究顯示使用激動劑活化07仏011^防止順-1^8易位至核和活化從1(/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)物和轉(zhuǎn)錄STAT-3途徑激活物，從而減少促炎細(xì)胞因子釋放。我們目前公開了使用α7-選擇性激動劑治療大鼠腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞預(yù)防輻射誘發(fā)的炎癥應(yīng)答。0013]據(jù)估計在美國每年診斷為原發(fā)性腦瘤的有17，000人中，約60%是神經(jīng)膠質(zhì)瘤。迄今為止，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)是最常見的并且大部分是惡性神經(jīng)膠質(zhì)瘤，并且本文用作描述腫瘤類型的一般術(shù)語。過去的25年中，在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤治療中沒有明顯的進展。由于沒有治療，所以具有GBMs的患者平均在3個月內(nèi)死亡。使用最佳治療治療的患者具有的中位生存期約為12個月。目前，用于GBM的一線療法包括手術(shù)切除、定向放療和替莫唑胺。靶向放療產(chǎn)生活性氧(超氧離子、羥基、過氧化氫)，認(rèn)為它們負(fù)責(zé)其細(xì)胞毒性效應(yīng)?？梢酝ㄟ^增量調(diào)節(jié)氧化性應(yīng)激調(diào)解機制適應(yīng)于升高的活性氧水平的細(xì)胞可以減少這些氧化性的效應(yīng)并且改善其存活的機會。例如，已經(jīng)觀察到，抗電離輻射的T98G細(xì)胞系具有14倍于Β9細(xì)胞(對電離輻射敏感)的谷胱甘肽濃度。此外，U251人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞顯示在接觸電離輻射后誘導(dǎo)超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化酶，從而示例說明這種腫瘤細(xì)胞系適應(yīng)于存在的活性氧。體內(nèi)和體外數(shù)據(jù)顯示增加與放療相關(guān)的氧化性應(yīng)激可以證實在治療GBM中的有益性。例如，兩種初步研究已經(jīng)產(chǎn)生了數(shù)據(jù)，其顯示在放療前使用促氧化劑療法(氯喹)預(yù)治療顯著延長具有GBM的患者的存活，據(jù)推斷是通過在放療后使抗性GBM克隆對氧化性損傷致敏實現(xiàn)的(Sotelo等人AnnalsofInternalMedicine(2006)，144(5)，337-343；Briceno等人SurgicalNeurology(2007),67(4),388-391.Toler等人NeurosurgFocus.2006年12月15日；21(6):Ε10·)已經(jīng)報道廣譜NNR拮抗劑美卡拉明阻斷煙堿的能力，其是相對非-選擇性的并且與α7相比更緊密地結(jié)合α4β2受體，從而減弱了脊髓損傷模型中的氧化性應(yīng)激(Ravikumar等人MolecularBrainResearch(2004)，124(2)，188-198)。本文提供的數(shù)據(jù)顯示α7NNR激動劑在放射性損傷模型中減少活性氧產(chǎn)生并且改善促炎細(xì)胞因子(白細(xì)胞介素)IL-6和胞間黏著分子l(ICAMl)mRNA和蛋白質(zhì)的增量調(diào)節(jié)，由此提供對放射性損傷的防護作用。這啟示α7受體是輻射后氧化性應(yīng)激響應(yīng)的主要介體。因此，CI7NNR拮抗劑可以顯示反向效應(yīng)并且使細(xì)胞系對氧化性應(yīng)激誘發(fā)的損傷敏感并且用作GBM定向放療的有用輔助物。這種輔助療法可以以任意幾種方式實現(xiàn)。例如，可以在放療前、過程中或之后將α7拮抗劑作為輔助物全身給予?；蛘?，可以在手術(shù)切除期間或之后，即刻在腫瘤切除部位局部施用αNNR拮抗劑。最終，由于α7NNR激動劑可以防止腦的健康區(qū)域受到輻射損傷，所以可以想象，在放療前或過程中，其中局部給予α7NNR拮抗劑(用于提高放療的有效性)和全身給予a7NNR激動劑(用于保護健康組織)的聯(lián)合療法可能極為有效。本發(fā)明的一個方面包括治療或預(yù)防易于補充神經(jīng)發(fā)生的障礙或病癥的方法，包含給予選擇性a7激動劑。本發(fā)明的另一個方面包括提供神經(jīng)保護的方法，包含給予選擇性a7激動劑。本發(fā)明的另一個方面包括抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙進展的方法，包含給予選擇性a7激動劑。在這些方面的一個實施方案中，a7激動劑增加海馬中先祖細(xì)胞增殖。在另一個實施方案中，所述障礙或病癥選自學(xué)習(xí)和記憶障礙、癲癇癥、精神疾病、抑郁癥、雙極情感障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆癥、亨廷頓病、朊病毒病、物質(zhì)濫用、成癮、依賴、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)或物理性損傷。在一個實施方案中，a7激動劑輔助性地與另一種治療劑聯(lián)用。本發(fā)明的另一個方面包括治療或預(yù)防誘發(fā)的認(rèn)知缺陷的方法，包含給予a7激動劑和0432激動齊[1。在一個實施方案中，給藥是具有雙向a7激動劑和α4β2激動劑藥理學(xué)特性的單一化合物。在另一個實施方案中，誘發(fā)的認(rèn)知缺陷是一種或多種化療誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、輻射誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、局部缺血誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、自身免疫和炎性疾病誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、炎癥誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、損傷誘發(fā)的認(rèn)知缺陷和神經(jīng)炎癥。本發(fā)明的另一個方面是治療或預(yù)防神經(jīng)生物學(xué)障礙的方法，所述神經(jīng)生物學(xué)障礙選自抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、成癮、軀體依賴性、精神依賴性、食物攝入失調(diào)或雙相情感障礙，該方法包含給予a7激動劑和a4β2拮抗劑。在一個實施方案中，給藥是具有雙向a7激動劑和α4β2拮抗劑藥理學(xué)特性的單一化合物。本發(fā)明的另一個方面是治療或預(yù)防多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，包含給予a7拮抗劑。在一個實施方案中，所述方法是輔助放療的。本發(fā)明的另一個方面是治療或預(yù)防多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，包含給予α7激動劑和a7拮抗劑。在一個實施方案中，通過全身給予a7激動劑。在另一個實施方案中，在手術(shù)切除時，通過局部給予a7拮抗劑。本發(fā)明的另一個方面是保護植入患者的干細(xì)胞抗宿主病理學(xué)情況的方法，包含給予a7激動劑。另一個方面包括治療CNS障礙的方法，包含植入一種或多種干細(xì)胞；和給予一種或多種選擇性a7激動劑。另一個方面是促進干細(xì)胞植入物存活和分化的方法，包含給予a7激動劑。本發(fā)明的另一個方面是誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的方法，包含給予a7激動劑。在上述舉出的方面的一個實施方案中，所述方法用于治療CNS障礙。在一個實施方案中，所述CNS障礙或病癥選自學(xué)習(xí)和記憶障礙、癲癇癥、精神疾病、抑郁癥、雙相情感障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆癥、亨廷頓病、朊病毒病、物質(zhì)濫用、成癮、依賴、頭損傷、中風(fēng)或物理性損傷。在另一個實施方案中，所述方法治療非-CNS障礙。在一個實施方案中，所述障礙或病癥選自下面一種或多種干細(xì)胞衍生的器官移植物、造血干細(xì)胞移植、骨髓移植、皮膚移植、癌癥、新生血管形成、血管發(fā)生、脊髓損傷、心臟損害、血細(xì)胞生成、脫發(fā)、耳聾、失明、視力障礙、先天缺陷、糖尿病、整形手術(shù)和傷口愈合。本發(fā)明包括如本說明書上下文中所述的方面和實施方案的組合以及優(yōu)選方案。附圖簡述附圖描述根據(jù)本發(fā)明具體實施方案得到的結(jié)果并且舉例說明本發(fā)明的各方面，但不應(yīng)視為限制性的。圖1是抗抑郁藥對小鼠海馬先祖細(xì)胞增殖的效果的圖示。圖2是口服接觸0.1、0.3或lmg/kg劑量的α7nAChR激動劑化合物A后129SvEv小鼠海馬中先祖細(xì)胞增加的圖示。它顯示化合物A增加神經(jīng)發(fā)生。圖3是化合物A(lmg/kg口服)對來自重水的氘摻入c57Bl/6小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞DNA的效果的圖示。基于這一測量值，化合物A減少LPS-誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。圖4顯示RT-PCR分析結(jié)果，證實GP8.3內(nèi)皮細(xì)胞系中存在α7nAChRs。圖5顯示接觸電離輻射的GP8.3細(xì)胞中促炎細(xì)胞因子IL_6水平的劑量依賴性增加。圖6顯示通過與10μM化合物A—起溫育GP8.3細(xì)胞中IL-6的輻射誘導(dǎo)的增加逆轉(zhuǎn)。圖7顯示通過與10μM化合物A—起溫育GP8.3細(xì)胞中ICAM-I的輻射誘導(dǎo)的增加逆轉(zhuǎn)。圖8顯示通過與10μM化合物A—起溫育GP8.3細(xì)胞中活性氧的輻射誘導(dǎo)的增加逆轉(zhuǎn)。圖9顯示化合物A對防止輻射誘導(dǎo)的ICAM-I的增加可以被α7nAChR拮抗劑美卡拉明逆轉(zhuǎn)，證實保護效應(yīng)是受體介導(dǎo)的。圖10是α7-選擇性化合物B對接觸致命用量的Aβ(1-42)的PC-12細(xì)胞中的細(xì)胞存活的效果的圖示，顯示該化合物是神經(jīng)保護性的。圖11是口服接觸lmg/kg劑量的雙向藥理學(xué)α7/α4β2_選擇性nAChR激動劑化合物C后129SvEv小鼠海馬中先祖細(xì)胞增加的圖示。它顯示化合物C增加神經(jīng)發(fā)生。圖12是雙向藥理學(xué)α7/α4β2-選擇性nAChR激動劑化合物C(0.lmg/kg口服)對來自重水的氘摻入c57B1/6小鼠小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞DNA的效果的圖示。基于這一測量值，化合物C減少LPS-誘導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。圖13描述了煙堿刺激α7nAChR通過Janus激酶2(JAK2)以級聯(lián)方式將信號轉(zhuǎn)導(dǎo)至磷脂酰肌醇3-激酶和Akt，這導(dǎo)致神經(jīng)保護。接觸淀粉樣蛋白導(dǎo)致細(xì)胞凋亡酶半胱天冬酶-3活化和DNA-修復(fù)酶聚-(ADP-核糖)聚合酶裂解。這種級聯(lián)被煙堿通過JAK2活化所抑制，并且這些效應(yīng)因與JAK2-特異性抑制劑AG-490—起預(yù)溫育而被阻斷。細(xì)胞與血管緊張素II一起預(yù)溫育通過(血管緊張素)AT2受體阻斷了煙堿誘導(dǎo)的JAK2活化并且完全防止了α7nAChR-介導(dǎo)的神經(jīng)保護效應(yīng)，進一步啟示JAK2的中樞作用。圖14是化合物A對海馬先祖細(xì)胞增殖的效果的圖示，由此顯示用化合物A保護干細(xì)胞。圖15-21示例干細(xì)胞通過顯示改善的認(rèn)知而具有功能性。圖15顯示電離輻射導(dǎo)致IL-6表達(dá)和胞間細(xì)胞間粘附分子1(ICAMl)mRNA蛋白質(zhì)水平增加。圖16顯示通過示例說明活化nAchR-α7以消除輻射誘發(fā)的IL_6和ICAMl增量調(diào)節(jié)的經(jīng)抗炎的推定神經(jīng)保護機制。圖17顯示通過示例說明與α7拮抗劑一起預(yù)溫育的效果的經(jīng)抗炎的推定神經(jīng)保護機制。圖18描述了經(jīng)抗炎的推定的神經(jīng)保護機制。圖19顯示通過示例說明活化nAChR-α7以調(diào)節(jié)輻射誘發(fā)的炎癥應(yīng)答的經(jīng)抗炎的推定神經(jīng)保護機制。圖20顯示通過示例說明活化nAChR-α7以恢復(fù)輻射誘發(fā)的線粒體蛋白質(zhì)水平的經(jīng)抗炎的推定神經(jīng)保護機制。圖21顯示通過活化nAChR-α7示例說明的認(rèn)知改善。圖22描述了輻射誘發(fā)的炎癥應(yīng)答的調(diào)節(jié)。優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述下列定義意指精練、但不限制定義的術(shù)語。如果本文使用的特定術(shù)語沒有具體定義，則這種術(shù)語應(yīng)被視為非限定性的。而術(shù)語在其可接受的含義范圍內(nèi)使用。本說明書上下文中使用的原子例如碳原子的優(yōu)選數(shù)量將表示為例如術(shù)語"Cx-Cy烷基"，其意指本文定義的烷基包含具體數(shù)量的碳原子。類似術(shù)語也適用于其他優(yōu)選的術(shù)語和范圍。本發(fā)明的一個實施方案包括所謂的1-8、優(yōu)選1-6個碳原子的‘低級’烷基鏈。因此，例如，C1-C6烷基表示如上文所述的低級烷基鏈。本文所用的術(shù)語"烷基"意指具有1-8個碳原子、優(yōu)選1-6個碳原子的直鏈或支鏈烴，其可以如本文進一步描述的任選被取代，其中多取代度是允許的。本文所用的"烷基"的實例包括，但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、叔丁基、異戊基和正戊基。本文所用的術(shù)語"烯基"意指具有2-12個碳原子、優(yōu)選2-8個碳原子并且包含一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈脂族烴，其可以如本文進一步描述的任選被取代，其中多取代度是允許的。本文所用的“烯基”的實例包括，但不限于乙烯基和烯丙基。本文所用的術(shù)語"炔基"意指具有2-12個碳原子、優(yōu)選2-8個碳原子并且包含一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂族烴，其可以如本文進一步描述的任選被取代，其中多取代度是允許的。本文所用的“炔基”的實例包括，但不限于乙炔基。本文所用的術(shù)語"環(huán)烷基"意指完全飽和的任選取代的3-至12-元、優(yōu)選3-至8-元單環(huán)、雙環(huán)或橋連烴環(huán)，其中多取代度是允許的。本文所用的典型的"環(huán)烷基"包括，但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基和環(huán)庚基。類似地，本文所用的術(shù)語“環(huán)烯基”和“環(huán)炔基”意指任選取代的、部分飽和的、但非-芳族的3-至12-元、優(yōu)選5-至8-元或7-至10-元單環(huán)、雙環(huán)或橋連烴環(huán)，其中一個或多個不飽和度、多個飽合度是允許的。本文所用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"意指任選取代的單-或多環(huán)環(huán)系，其任選包含一個或多個不飽和度并且還包含一個或多個雜原子，這些環(huán)系可以任選如本文進一步所述被取代，其中多取代度是允許的。典型雜原子包括氮、氧或硫原子，包括N-氧化物、氧化硫和二氧化物。優(yōu)選所述環(huán)是3-12-元，優(yōu)選3-至8-元環(huán)并且是完全飽和的或具有一個或多個不飽和度。這種環(huán)可以任選與一個或多個另一個雜環(huán)或環(huán)烷基環(huán)稠合。本文所用的〃雜環(huán)〃基的實例包括、但不限于四氫呋喃、吡喃、1，4_二噁烷、1，3-二噁烷、哌啶、吡咯烷、嗎啉、四氫噻喃和四氫噻吩。本文所用的術(shù)語“芳基“意指一價苯環(huán)或稠合苯環(huán)系，其可以任選如本文進一步所述被取代，其中多取代度是允許的。“芳基"的實例包括、但不限于苯基、2-萘基、1-萘基、蒽和菲。優(yōu)選芳基環(huán)具有5-至10-個成員。本文所用的術(shù)語“芳基”中包括的稠合苯環(huán)系包括稠合多環(huán)烴，即其中具有低于最大數(shù)量非聚集雙鍵的環(huán)烴例如其中飽和烴環(huán)(環(huán)烷基例如環(huán)戊基環(huán))與芳族環(huán)(芳基例如苯環(huán))稠合成例如茚滿基和苊烯基(acenaphthalenyl)這樣的基團，并且還包括例如二氫萘和六氫環(huán)戊_環(huán)辛烯這樣的基團作為非限制性實例。本文所用的術(shù)語“芳烷基”意指本文定義的通過亞烷基連接基連接的“芳基”。本文所用的術(shù)語"雜芳基"意指單環(huán)5-7元芳族環(huán)或指包含2個此芳族環(huán)的稠合雙環(huán)芳族環(huán)系，其可以任選如本文進一步所述被取代，其中多取代度是允許的。優(yōu)選這種環(huán)包含5-至10-個成員。這些雜芳基環(huán)包含一個或多個氮、硫和氧原子，其中N-氧化物、氧化硫和二氧化物是允許的雜原子取代。本文所用的"雜芳基"的實例包括、但不限于呋口南、噻吩、批咯、咪唑、批唑、三唑、四唑、噻唑、噁唑、異噁唑、噁二唑、噻二唑、異噻唑、吡啶、噠嗪、批嗪、嘧啶、喹啉、異喹啉、苯并呋喃、苯并噁唑、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑、咪唑并吡啶、吡唑并吡啶和吡唑并嘧啶。本文所用的術(shù)語“雜芳烷基”意指本文定義的通過亞烷基連接基連接的“雜芳基”。本文所用的術(shù)語〃鹵素〃意指氟、氯、溴或碘。本文所用的術(shù)語"鹵代烷基"意指本文定義的烷基，其被至少一個鹵素取代。本文所用的支鏈或直鏈"鹵代烷基"的實例包括、但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、正-丁基和叔丁基，其獨立地被一個或多個鹵素例如氟、氯、溴和碘取代。術(shù)語"鹵代烷基"應(yīng)解釋為包括例如全氟烷基這樣的取代基，例如-CF3。本文所用的術(shù)語"烷氧基"意指基團-ORa，其中Ra是如上述所定義的。本文所用的術(shù)語〃硝基〃意指基團-N02。本文所用的術(shù)語〃氰基〃意指基團-CN。本文所用的術(shù)語〃疊氮基〃意指基團-N3。本文所用的“氨基”意指基團-NRaRb，其中Ra*Rb各自獨立地是氫、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基。正如本文所用的，當(dāng)1^或妒不是氫時，這種基團可以稱作“取代的氨基”，或，例如如果Ra是H，Rb是烷基，則稱作“烷氨基”。本文所用的術(shù)語“羥基”意指基團-0H。α7nAChR激動劑的生理效應(yīng)包括神經(jīng)發(fā)生和防止神經(jīng)炎癥和隨后的損害。因此，本發(fā)明的一個方面在于用于治療或預(yù)防補充神經(jīng)發(fā)生可能是治療性的障礙和病癥的選擇性a7nAChR激動劑化合物。a4β2nAChR激動劑的生理效應(yīng)包括神經(jīng)保護。因此本發(fā)明的另一個方面在于a4β2激動劑和a7激動劑或具有雙向a7/a4β2藥理學(xué)特性的單一激動劑的組合在預(yù)防或治療病癥中的應(yīng)用，所述病癥例如“化療腦”、化療誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、輻射誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、局部缺血情況、自身免疫CNS障礙和各種其他神經(jīng)變性障礙，尤其是那些涉及神經(jīng)炎癥的障礙。此外，可以預(yù)計用于校正超膽堿能品質(zhì)的α4β2拮抗劑和α7激動劑(用于神經(jīng)發(fā)生)的聯(lián)合療法解決嚴(yán)重抑郁障礙和腦獲得障礙適應(yīng)征的癥狀和潛在原因。因此，本發(fā)明的另一個方面在于α4β2拮抗劑和a7激動劑或具有類似藥理學(xué)特性的“雙向”化合物的組合，其用于治療嚴(yán)重抑郁障礙、成癮、食物攝入失調(diào)和雙相情感障礙。本發(fā)明的再一個方面在于a7拮抗劑在輔助療法(使用輻射)中治療GBM的應(yīng)用。本發(fā)明的另一個方面是a7激動劑(用于防止健康組織受到損害)和a7拮抗劑(用于提高輻射的有效性)作為各種組合之一的應(yīng)用，其代表了用于給藥部位和定時給藥的不同選擇。本文所用的術(shù)語“預(yù)防”包括減緩疾病、障礙或病癥進展的任意程度或延緩其發(fā)作。該術(shù)語包括對特定疾病、障礙或病癥提供預(yù)防效果和改善該疾病、障礙或病癥復(fù)發(fā)?；衔顰是如下示例的(5-甲基4-[(25，31)-2-(吡啶-3-基甲基)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-3-基]噻吩-2-甲酰胺)或其藥學(xué)可接受的鹽。權(quán)利要求1.治療或預(yù)防易于補充神經(jīng)發(fā)生的障礙或病癥的方法，包含給予選擇性α7激動劑。2.提供神經(jīng)保護的方法，包含給予選擇性α7激動劑。3.抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)障礙或病癥進展的方法，包含給予選擇性α7激動劑。4.治療神經(jīng)變性疾病的方法，包含給予選擇性α7激動劑。5.權(quán)利要求1-4的方法，其中α7激動劑增加海馬中先祖細(xì)胞增殖。6.權(quán)利要求1-5的方法，其中所述障礙或病癥選自學(xué)習(xí)和記憶障礙、癲癇癥、精神疾病、抑郁癥、雙極情感障礙、創(chuàng)傷后精神緊張性障礙、神經(jīng)變性疾病、阿爾茨海默病、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化、多發(fā)性硬化、額顳葉癡呆癥、亨廷頓病、朊病毒病、物質(zhì)濫用、成癮、依賴、頭創(chuàng)傷、中風(fēng)或物理性損傷。7.治療或預(yù)防誘發(fā)的認(rèn)知缺陷的方法，包含給予α7激動劑和α4β2激動劑。8.權(quán)利要求7的方法，其中給藥是具有雙向α7激動劑和α4β2激動劑藥理學(xué)特性的單一化合物。9.權(quán)利要求7或8的方法，其中誘發(fā)的認(rèn)知缺陷是化療誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、輻射誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、局部缺血誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、自身免疫和炎性疾病誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、炎癥誘發(fā)的認(rèn)知缺陷、損傷誘發(fā)的認(rèn)知缺陷和神經(jīng)炎癥的一種或多種。10.治療或預(yù)防神經(jīng)生物學(xué)障礙的方法，所述神經(jīng)生物學(xué)障礙選自抑郁癥、嚴(yán)重抑郁障礙、成癮、軀體依賴性、精神依賴性、食物攝入失調(diào)或雙極情感障礙，該方法包括給予α7激動劑和α4β2拮抗劑。11.權(quán)利要求10的方法，其中給藥是具有雙向α7激動劑和α4β2拮抗劑藥理學(xué)特性的單一化合物。12.治療或預(yù)防多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，包含給予α7激動劑和α7拮抗劑。13.權(quán)利要求12的方法，其中通過全身給予α7激動劑。14.權(quán)利要求12或13的方法，其中通過局部給予α7拮抗劑。15.權(quán)利要求14的方法，其中通過局部表面給予α7拮抗劑。16.權(quán)利要求15的方法，其中在手術(shù)切除后給予α7拮抗劑。17.保護植入患者的干細(xì)胞抗宿主病理學(xué)情況的方法，包含給予α7激動劑。18.治療CNS障礙的方法，包括植入一種或多種干細(xì)胞；和給予一種或多種α7激動劑。19.促進干細(xì)胞植入物存活和分化的方法，包含給予α7激動劑。20.誘導(dǎo)海馬神經(jīng)發(fā)生的方法，包含給予α7激動劑。21.權(quán)利要求17-20的方法，其中α7激動劑是選擇性α7激動劑。22.權(quán)利要求17-21的方法，其中該方法治療CNS障礙。23.權(quán)利要求17-22的方法，其中該方法治療干細(xì)胞衍生的器官移植物、造血干細(xì)胞移植、骨髓移植、皮膚移植、癌癥、新生血管形成、血管發(fā)生、脊髓損傷、心臟損害、血細(xì)胞生成、脫發(fā)、耳聾、失明、視力障礙、先天缺陷、糖尿病、整形手術(shù)和傷口愈合的一種或多種。24.權(quán)利要求1-23的方法，其中在給予α7激動劑的同時輔助一種或多種治療。25.權(quán)利要求24的方法，其中所述治療是治療劑。26.權(quán)利要求24的方法，其中所述治療是放療、基因治療、干細(xì)胞治療或免疫治療。27.權(quán)利要求24的方法，其中在給予α7激動劑的同時輔助給予治療抑郁癥的SSRI。28.權(quán)利要求1-27的方法，其中α7激動劑是具有式1結(jié)構(gòu)的化合物29.治療或預(yù)防多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的方法，包含給予α7拮抗劑。30.權(quán)利要求29的方法，還包含放療。全文摘要本發(fā)明包括用于治療或預(yù)防疾病和障礙的方法、應(yīng)用和選擇性α7nAChR配體，在所述疾病和障礙中刺激神經(jīng)發(fā)生具有改善作用，即其中補充神經(jīng)發(fā)生是治療性的。文檔編號A61P25/26GK102209540SQ200980144786公開日2011年10月5日申請日期2009年11月9日優(yōu)先權(quán)日2008年11月11日發(fā)明者D·C·科波,K·喬丹,M·本徹利夫,S·M·托勒,S·R·萊奇沃斯,T·豪澤申請人:塔加西普特公司