專利名稱：具有緩沖的眼用離子電滲用體系和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文所述的技術(shù)大致涉及經(jīng)離子電滲跨過(guò)眼球表面經(jīng)眼傳送治療物質(zhì)的體系和方法。在一些實(shí)施方案中，該技術(shù)涉及在離子電滲過(guò)程中調(diào)節(jié)治療物質(zhì)的PH的緩沖體系和方法。
背景技術(shù)：
眼用離子電滲是采用電源將帶電和/或活性的分子從儲(chǔ)器推進(jìn)到哺乳動(dòng)物，包括人類或動(dòng)物，的眼內(nèi)組織中。可通過(guò)陽(yáng)極處的電推斥驅(qū)使帶正電荷的離子進(jìn)入眼組織，同時(shí)從陰極推斥帶負(fù)電荷的離子。離子電滲應(yīng)用的簡(jiǎn)易性和安全性包括相關(guān)化合物的增強(qiáng)的靶向輸遞，且不良副作用的減輕使離子電滲廣泛應(yīng)用于實(shí)驗(yàn)室、臨床研究和商業(yè)用途。不同于眼注射(玻璃體內(nèi)、眼球后和眼球周)和眼內(nèi)植入，離子電滲是用于將相關(guān)化合物輸遞到眼睛的前和/或后隔室中的非侵入技術(shù)。離子電滲輸遞可用于獲得等于或大于通過(guò)常規(guī)形式，如局部滴劑、軟膏和凝膠實(shí)現(xiàn)的水平的眼內(nèi)濃度和停留時(shí)間。離子電滲已廣泛用于皮膚用途，其中使用電流跨過(guò)患者皮膚傳輸治療化合物。由于皮膚的相對(duì)較高阻抗，電流通常相對(duì)較低。因此，給藥時(shí)間往往相對(duì)較長(zhǎng)，例如大于1小時(shí)。在此類用途中，離子電滲可施用于帶有含活性藥物的粘合性貼劑的患者皮膚。眼用離子電滲裝置典型由耦合到分別被稱作“有源”和“無(wú)源”電極的兩個(gè)電極上的直流(DC)電場(chǎng)源構(gòu)成。有源電極提供在供能時(shí)作用于含治療組合物的電解質(zhì)以跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉鸵环N或多種治療物質(zhì)的電動(dòng)勢(shì)，而無(wú)源電極充當(dāng)返回電極并能經(jīng)患者身體形成電路回路。在經(jīng)由組織對(duì)電極施加電流時(shí)，經(jīng)有源電極跨過(guò)組織傳輸相關(guān)化合物?；衔飩鬏斂蓺w因于直接電場(chǎng)效應(yīng)(例如電泳)、由溶液從陽(yáng)極向陰極的總體體積流引起的間接電場(chǎng)效應(yīng)(例如電滲)、電誘發(fā)的孔或傳輸路徑形成(例如電穿孔)或上述任何的組合。目前已知的用于眼部給藥的離子電滲裝置和方法的實(shí)例可見(jiàn)于美國(guó)專利7，164，943 ；6, 697，668 ； 6, 319, 240 ；6，539，251 ；6，579，276 ;6，697，668 和 PCT 公開(kāi) WO 03/030989 和 WO 03/043689， 它們各自經(jīng)此引用并入本文。但是，眼用離子電滲提出幾種獨(dú)特的挑戰(zhàn)。例如，施加器必須依循眼球的球形幾何。也就是說(shuō)，與眼睛表面接觸的施加器部分必須專門(mén)成形以將治療物質(zhì)損失減至最低和減輕不適。此外，由于眼睛的電阻抗相對(duì)低于表皮，可以在仍合理低的電流密度下實(shí)現(xiàn)較高電流。相應(yīng)地，給藥時(shí)間往往相對(duì)較短，通常遠(yuǎn)少于1小時(shí)。

發(fā)明內(nèi)容
治療物質(zhì)的離子電滲傳送可能導(dǎo)致不想要的pH變化，這會(huì)造成患者不適和在一些情況下，組織損傷。仍然需要在使治療物質(zhì)保持在適合最佳輸遞的最高電離態(tài)的同時(shí)在離子電滲過(guò)程中在生理學(xué)可接受的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)治療制劑的PH。此外，仍然需要在降低可能限制眼用離子電滲的使用的任何可能損傷(例如組織刺激或燒灼)的風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)改進(jìn)治療物質(zhì)的輸遞效率。本技術(shù)涉及在改進(jìn)輸遞效率和安全性的同時(shí)在離子電滲過(guò)程中調(diào)節(jié)治療物質(zhì)的PH的緩沖體系和方法。在一個(gè)實(shí)施方案中，跨過(guò)和/或穿過(guò)眼球表面?zhèn)魉椭委熚镔|(zhì)的輸遞裝置包括至少一個(gè)構(gòu)造成存儲(chǔ)治療物質(zhì)的離子電滲室。該裝置還包括相對(duì)于所述至少一個(gè)離子電滲室安置的電極。該電極構(gòu)造成提供在供能時(shí)跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉痛鎯?chǔ)在該離子電滲室內(nèi)的至少一部分治療物質(zhì)的電動(dòng)勢(shì)。緩沖體系至少部分位于所述至少一個(gè)離子電滲室內(nèi)。該緩沖體系構(gòu)造成在治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中在大約3至8的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)治療物質(zhì)的pH和保持眼球表面處的pH。在一個(gè)實(shí)施方案中，該緩沖體系可以是降低眼組織損傷風(fēng)險(xiǎn)的緩沖劑。該緩沖劑可以是離子交換樹(shù)脂、聚合粒子、不可溶緩沖粒子、陽(yáng)離子性粒子、陰離子性粒子和兩性離子性粒子中的至少一種。該離子交換樹(shù)脂可以是至少一種具有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、弱酸和弱堿中的至少一種的特性的離子交換材料。在一個(gè)實(shí)施方案中，該緩沖體系可進(jìn)一步包括治療物質(zhì)。在一個(gè)實(shí)施方案中，可以使PH保持在基本等于治療物質(zhì)的最高電離水平的水平以提高該治療物質(zhì)的傳輸效率。在另一實(shí)施方案中，該緩沖體系可以是導(dǎo)電的——能傳導(dǎo)電極供應(yīng)的電場(chǎng)。在一個(gè)實(shí)施方案中，該緩沖體系可以是多孔材料、液體溶液、凝膠、填充床樹(shù)脂、水凝膠薄膜和膜件中的至少一種。多孔材料可以是泡沫、織物、無(wú)紡材料和燒結(jié)材料中的至少一種。凝膠可以是水凝膠基質(zhì)和氣凝膠基質(zhì)中的至少一種。膜可以是單層薄膜、多層薄膜、 疏水(半透)膜件和不可透/實(shí)心膜件(membrane)中的至少一種。在一個(gè)實(shí)施方案中，該離子電滲室可進(jìn)一步包括至少第一層和至少第二層，所述第一層包括緩沖體系，所述第二層包括治療物質(zhì)。所述第一層可位于電極和所述第二層之間。在另一實(shí)施方案中，該離子電滲室可進(jìn)一步包括位于所述第一層和所述第二層之間的膜件。該膜件可具有低水蒸汽滲透性以保持各層中的水含量。在再一實(shí)施方案中，這些層可相互同心。該膜件可位于所述第一層和所述第二層之間。在另一實(shí)施方案中，所述第一層可具有比所述第二層高的緩沖能力。在一個(gè)實(shí)施方案中，該離子電滲室可進(jìn)一步包括第一層、第二層和第三層，所述第一層和所述第二層包括緩沖體系，所述第三層包括治療物質(zhì)。所述第一層可以最靠近電極安置且所述第二層位于所述第一層和所述第三層之間。在另一實(shí)施方案中，該離子電滲室可進(jìn)一步包括位于所述第一層和所述第二層或所述第二層和所述第三層之間的膜件。該膜件具有低水蒸汽滲透性以保持各層中的水含量。在再一實(shí)施方案中，這些層可相互同心布置。該膜件可以在所述第一層和所述第二層或所述第二層和所述第三層之間。在另一實(shí)施方案中，所述第三層可包括治療物質(zhì)，其可拆地耦合至離子電滲室，所述第一層可具有比所述第二層高的緩沖能力，和/或所述第二層可包括優(yōu)化所述第三層中治療物質(zhì)的電傳輸?shù)碾x子組合物。在另一實(shí)施方案中，該緩沖體系可布置為緩沖表面涂層。該緩沖體系可進(jìn)一步包括再水合劑。該緩沖體系可以與電極相鄰布置。
在另一實(shí)施方案中，跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉椭委熚镔|(zhì)的方法包括將輸遞裝置直接置于眼球表面。該輸遞裝置包括至少一個(gè)存儲(chǔ)至少一種治療物質(zhì)的離子電滲室。向相對(duì)于離子電滲室安置的有源電極施加電勢(shì)以跨過(guò)眼球相鄰表面離子電滲傳送一部分所述至少一種治療物質(zhì)。該緩沖體系構(gòu)造成在治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中在大約3至大約8的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)治療物質(zhì)的PH和保持眼球表面處的pH。在另一實(shí)施方案中，跨過(guò)和/或穿過(guò)眼球表面?zhèn)魉鸵欢▌┝恐委熚镔|(zhì)的眼用離子電滲裝置包括具有構(gòu)造成位于眼球表面上的開(kāi)口端部的離子電滲室。存儲(chǔ)介質(zhì)位于該離子電滲室內(nèi)，構(gòu)造成容納保持物質(zhì)。該裝置還包括相對(duì)于離子電滲室安置的電極，以提供在供能時(shí)跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉退鰟┝康闹委熚镔|(zhì)的電動(dòng)勢(shì)。緩沖體系位于該離子電滲室內(nèi)，含有至少一種構(gòu)造成在所述劑量的治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中在大約3至大約8的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)PH變化的緩沖成分。在另一實(shí)施方案中，制造眼用離子電滲裝置的方法包括提供具有構(gòu)造成位于眼球表面上的開(kāi)口端部的離子電滲室。存儲(chǔ)介質(zhì)位于該離子電滲室內(nèi)。該存儲(chǔ)介質(zhì)含有可輸遞至眼球的治療物質(zhì)。與該離子電滲室的開(kāi)口端部相反地安置電極。該電極與離子電滲室聯(lián)合以提供在供能時(shí)跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉鸵欢▌┝恐委熚镔|(zhì)的電動(dòng)勢(shì)。緩沖體系位于該離子電滲室內(nèi)。該緩沖體系構(gòu)造成在治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中在大約3至大約8的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)治療物質(zhì)的PH和保持眼球表面處的pH。在再一實(shí)施方案中，跨過(guò)和/或穿過(guò)眼球表面?zhèn)魉鸵欢▌┝恐委熚镔|(zhì)的方法包括將包括治療物質(zhì)的離子電滲室的開(kāi)口端部置于眼球表面上。對(duì)該離子電滲室施加電勢(shì)以引發(fā)所述劑量的治療物質(zhì)跨過(guò)眼睛表面?zhèn)魉?。在傳送所述劑量的治療物質(zhì)的長(zhǎng)期過(guò)程中在大約3至大約8的范圍內(nèi)調(diào)節(jié)該治療物質(zhì)的pH變化。使用緩沖體系實(shí)現(xiàn)pH變化的調(diào)節(jié)。


從如附圖中所示的本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案的下列更具體描述中可清楚看出本發(fā)明的前述和其它目的、特征和優(yōu)點(diǎn)。圖IA顯示單層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖IB顯示圖IA中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖2A顯示雙層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖2B顯示圖2A中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖； 圖3A顯示三層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖:3B顯示圖3A中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖； 圖4A顯示含膜件雙層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖4B顯示圖4A中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖； 圖5A顯示含膜件三層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖5B顯示圖5A中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖； 圖6A顯示雙同心層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面； 圖6B顯示圖6A中所示的眼用離子電滲裝置的遠(yuǎn)端視圖； 圖7顯示含膜件雙同心層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面；且圖8顯示含載藥環(huán)的三層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置的縱向橫截面。
在附圖中，相同附圖標(biāo)記可以表示類似元件或動(dòng)作。附圖中裝置元件的形狀、尺寸和相對(duì)位置不一定精確或按比例繪制。例如，元件形狀和尺寸可能不按比例繪制，和/或一個(gè)或多個(gè)元件可任意放大或定位以改進(jìn)附圖易讀性。此外，所繪制的元件的特定形狀無(wú)意傳達(dá)關(guān)于特定元件的實(shí)際形狀的任何信息，并僅為附圖中的易識(shí)別性進(jìn)行選擇。定義
術(shù)語(yǔ)“治療物質(zhì)”和“活性藥物成分(API)”在說(shuō)明書(shū)通篇中可互換使用，在定義上是指要用于診斷、治愈、減輕、治療或預(yù)防眼病的物質(zhì)。這種物質(zhì)旨在用作藥物組分和在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中離子電滲裝置的組件、部件或配件。術(shù)語(yǔ)“治療制劑”、“治療組合物”和“藥物制劑”在說(shuō)明書(shū)通篇中可互換使用，在定義上是指混合或合并各種可藥用的活性和無(wú)活性元素或成分的產(chǎn)物。
具體實(shí)施例方式如本文所述，經(jīng)離子電滲跨過(guò)眼球表面經(jīng)眼傳送治療物質(zhì)用的組合物、裝置、使用方法和制造方法的各種實(shí)施方案意在實(shí)現(xiàn)在離子電滲治療過(guò)程中將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍的至少一個(gè)(例如主要)目的。各種實(shí)施方案中的至少一些的另一目的是通過(guò)保持PH以實(shí)現(xiàn)治療物質(zhì)的最高電離水平來(lái)使該治療物質(zhì)的電輸遞最大化。保持治療物質(zhì)的PH的另一益處是一致/可預(yù)測(cè)的劑量輸遞。各種實(shí)施方案中的至少一些的又一目的是通過(guò)減少競(jìng)爭(zhēng)離子的量來(lái)提高治療物質(zhì)(一種或多種)的向眼輸遞和在離子電滲治療和存儲(chǔ)過(guò)程中保持治療物質(zhì)(一種或多種)的穩(wěn)定性。圖1A-1B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的示例性單層緩沖儲(chǔ)器眼用離子電滲裝置100。眼用離子電滲裝置100包括遠(yuǎn)端110和近端120。遠(yuǎn)端110劃定用于接收治療物質(zhì)的腔112。近端120劃定用于將治療物質(zhì)輸遞至眼球表面的眼部區(qū)域的環(huán)形儲(chǔ)器122(離子電滲室)。該眼部區(qū)域典型是眼球鞏膜的一部分。有源電極130位于遠(yuǎn)端110和近端120之間；并典型位于環(huán)形儲(chǔ)器122的開(kāi)始處。在一個(gè)實(shí)施方案中，含有緩沖劑和/或治療物質(zhì)的緩沖體系160可置于環(huán)形儲(chǔ)器122中。在一個(gè)實(shí)施方案中，該治療物質(zhì)可以是活性藥物成分(API)。將緩沖體系160添加到離子電滲室122中能使該離子電滲裝置是自緩沖的。自緩沖的離子電滲裝置降低由非緩沖體系中能夠出現(xiàn)的劇烈PH變化造成的眼組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。緩沖體系160構(gòu)造成提供緩沖作用，其使處理表面170附近的pH在藥劑輸遞持續(xù)時(shí)間內(nèi)保持在生物相容范圍內(nèi)。處理表面170是接觸或密切接觸眼球表面的環(huán)形儲(chǔ)器區(qū)。 眼部輸遞的生物相容PH范圍可取決于個(gè)體，但通常在大約3至大約8的范圍內(nèi)。在優(yōu)選實(shí)施方案中，PH的生物相容范圍在整個(gè)輸遞持續(xù)時(shí)間內(nèi)保持在大約3至大約7的范圍內(nèi)。再更優(yōu)選地，PH保持在等于治療物質(zhì)的最高電離水平的水平以提高治療物質(zhì)的傳輸效率。在一些實(shí)施方案中，緩沖體系160可以是能夠傳導(dǎo)有源電極130供應(yīng)的電場(chǎng)以輸遞治療物質(zhì)的導(dǎo)電介質(zhì)。在另一些實(shí)施方案中，緩沖體系160可置于導(dǎo)電介質(zhì)中。下面進(jìn)一步描述緩沖體系160的另一些示例性實(shí)施方案，包括多孔材料、緩沖凝膠(液體或固體)、 填充床樹(shù)脂(離子交換樹(shù)脂)、水凝膠薄膜或膜件，和任何這些組分的組合。如上所述，在一個(gè)實(shí)施方案中，環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室122包括緩沖體系160。緩沖體系160包括具有至少一種緩沖劑(組合物)和治療物質(zhì)，如活性藥物成分(API)，的緩沖介質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，該緩沖介質(zhì)包括一種或多種用于容納制劑(例如，API、無(wú)活性成分、緩沖劑等)的多孔材料。API制劑可以是液體溶液制劑。該液體溶液制劑可包括與緩沖組合物一起的一種或多種治療物質(zhì)。可以將至少一種所述治療物質(zhì)溶解在液體溶液制劑中。同樣地，該緩沖組合物還可包括可溶緩沖組合物。該多孔材料可充滿該液體溶液制劑。 在這樣的實(shí)施方案中，離子電滲室122可含有緩沖介質(zhì)和API，各自在含有所述一種或多種治療物質(zhì)和緩沖劑的溶液制劑的相同多孔材料，例如，泡沫內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，API介質(zhì)本身提供足以使裝置100與眼睛之間接觸點(diǎn)處的pH 保持在優(yōu)選范圍，包括本文所述的任何PH范圍內(nèi)的緩沖作用。API充當(dāng)緩沖劑的能力源自其酸-堿離解常數(shù)(PKappfe2等)。藥物中常觀察到的官能團(tuán)的性質(zhì)和出現(xiàn)頻率和它們跨越的PKa值典型范圍影響藥物的pKa分布。例如，其三元酸形式的磷酸地塞米松表現(xiàn)出1.9 和6.4的兩個(gè)？1(￡1值。因此，在40毫克/毫升給藥濃度下的這種化合物的水溶液(pH 5.7) 能夠耐受由陰極離子電滲造成的PH變化。圖2A-2B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的雙層緩沖眼用離子電滲裝置200。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室222中安置至少兩層210，220，所述兩層中的至少一層包括緩沖體系160。 緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層210的第一多孔材料。所述第二層220 可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第二多孔材料。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)可置于所述第二層220中，且API介質(zhì)可置于所述第一層210中。在一些實(shí)施方案中，所述第一層210的所述第一多孔材料可位于所述第二層220 的所述第二多孔材料和有源電極130之間。如上所述，所述第一層210的所述第一多孔材料可充滿含有緩沖組合物或緩沖組合物和至少一種治療物質(zhì)的制劑(如液體溶液制劑和/ 或液體膠態(tài)制劑)。所述第二層210的所述第二多孔材料可充滿含有至少一種治療物質(zhì)的制劑(如液體溶液制劑和/或液體膠態(tài)制劑)。在一些實(shí)施方案中，離子電滲室222含有(i ) 由含至少一種緩沖成分(可以包括或不包括治療物質(zhì))的第一多孔材料(例如，開(kāi)孔泡沫)制成的緩沖介質(zhì)和(ii)由含一種或多種治療物質(zhì)的溶液制劑的第二多孔材料，例如，開(kāi)孔泡沫制成的API介質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，該制劑可包括用于眼部輸遞的可藥用無(wú)活性成分。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料之一或兩者包括可溶緩沖組合物。在另一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料由類似或不同的組合物制成。例如，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料由不同多孔材料制成和/或充滿不同制劑(組成和/或濃度不同)。不同制劑可包括不同成分或不同濃度的相同成分。圖3A-;3B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的三層緩沖眼用離子電滲裝置300。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室322中安置至少三層310、320、330，所述三層中的至少一層包括第一緩沖體系160且所述三層中的另一層包括第二緩沖體系160’。所述第一緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層310的第一多孔材料。所述第二緩沖體系160’包括緩沖介質(zhì)， 其可包括所述第二層320的第二多孔材料。所述第三層330可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第三多孔材料。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)和API介質(zhì)可以以任何構(gòu)造布置。
在一個(gè)實(shí)施方案中，如圖3A-;3B中所示，所述第一層310的所述第一多孔材料可以最靠近有源電極130安置，所述第三層330的所述第三多孔材料可以在裝置300的使用過(guò)程中最靠近眼球表面(未顯示)安置，所述第二層320的所述第二多孔材料可位于所述第一多孔材料和所述第三多孔材料之間。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可各自包括包含至少一種各自的緩沖成分的各自的緩沖組合物。例如，如上所述，所述第一多孔材料(即最靠近有源電極130的多孔材料)和所述第二多孔材料可載有如上參照?qǐng)D1A-2B描述的各自的緩沖組合物。在一些實(shí)施方案中，緩沖體系160，160’含有(i)包括第一多孔材料(例如，泡沫) 和第二多孔材料的緩沖介質(zhì)，所述多孔材料各自含有至少一種各自的緩沖成分并任選含有至少一種治療物質(zhì)，和(ii)包括含有所述一種或多種治療物質(zhì)的溶液制劑的第三多孔材料，例如，泡沫，的存儲(chǔ)介質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料在緩沖劑組成和/或相同緩沖劑的濃度方面可能不同。所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可以由不同多孔材料制成。在另一些實(shí)施方案中，所述第三多孔材料還可包括例如弱于所述第一多孔材料和所述第二多孔材料的緩沖組合物。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料、所述第二多孔材料和所述第三多孔材料可以由類似或不同的組合物制成。應(yīng)該指出，在該緩沖體系中可以包括任何數(shù)量的多孔材料。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料可含有緩沖組合物，所述第二多孔材料可含有優(yōu)化所述第三多孔材料中治療物質(zhì)的電傳輸?shù)碾x子組合物。圖4A-4B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的含膜件雙層緩沖眼用離子電滲裝置400。該膜件也可表現(xiàn)出低水蒸汽滲透性以保持各層中的水含量。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室422中安置至少兩層410，420，所述兩層中的至少一層包括緩沖體系160。緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層410的第一多孔材料。所述第二層420可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第二多孔材料?？梢栽谒龅谝粚?10和所述第二層420之間安置緩沖膜(例如離子交換膜)430以提供更穩(wěn)定的體系。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)可置于所述第二層420中，API介質(zhì)可置于所述第一層410中，同時(shí)可以在任何所述層之前或之后安置緩沖膜430。所述第一多孔材料和所述第二多孔材料中的至少一種可充滿含有本文所述的治療物質(zhì)的制劑。例如，該制劑可以是液體制劑。該液體制劑可包括一種或多種治療物質(zhì)?？梢詫⒅辽僖环N所述治療物質(zhì)溶解在該液體制劑中。所述第一多孔材料和所述第二多孔材料中的至少一種可充滿該液體制劑。在一些實(shí)施方案中，該液體制劑可包括用于眼部輸遞的可藥用無(wú)活性成分。所述第一多孔材料和/或所述第二材料可以如本文所述緩沖。在另一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和/或所述第二材料可以是非緩沖的。在一些實(shí)施方案中，該液體制劑可含有顯著量的水。在這種情況下，緩沖膜430可以是單層薄膜、多層薄膜或性質(zhì)是疏水性(半透)的膜件以保持穩(wěn)定所需的所述第一層410的水含量。在一些實(shí)施方案中，單層或多層離子交換薄膜或膜件可以置于離子電滲室422中與有源電極130接觸地或大致在有源電極130附近。在另一些實(shí)施方案中，該膜件可以單件或多件卷繞或以其它方式安置在離子電滲室422的環(huán)形空間中。在一些實(shí)施方案中，離子電滲室422可以填充許多小膜碎片。在另一些實(shí)施方案中，該膜件可以與多孔材料基質(zhì)
一起層壓。圖5A-5B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的含膜件三層緩沖眼用離子電滲裝置500。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室522中安置至少三層510、520、530，所述三層中的至少一層包括第一緩沖體系160且所述三層中的另一層包括第二緩沖體系160’。所述第一緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層510的第一多孔材料。所述第二緩沖體系160’包括緩沖介質(zhì)，其可包括所述第二層520的第二多孔材料。所述第三層530可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第三多孔材料。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)和API介質(zhì)可以以任何構(gòu)造布置?？梢栽谒龅诙?20和所述第三層530之間安置緩沖膜(例如離子交換膜) 540以提供更穩(wěn)定的體系?？梢栽谒龅谝粚?10和所述第二層520之間安置另一緩沖膜 (未顯示)。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)可置于所述第二層520中，API介質(zhì)可置于所述第二層520中，同時(shí)可以在任何所述層之前或之后安置緩沖膜M0。在一些實(shí)施方案中，所述第一層510可含有緩沖組合物和所述第二層520可含有優(yōu)化所述第三多孔材料中治療物質(zhì)的電傳輸?shù)碾x子組合物。圖6A-6B顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的雙同心層緩沖眼用離子電滲裝置600。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室622中以同心環(huán)形式安置至少兩層610，620，所述兩層中的至少一層包括緩沖體系160。緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層610的第一多孔材料。所述第二層620可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第二多孔材料。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)可置于所述第二層620中，API介質(zhì)可置于所述第一層610中。在一些實(shí)施方案中，可以以介質(zhì)(例如緩沖劑和/或API)的任何構(gòu)造在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室622中安置多層同心環(huán)。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料可充滿含有緩沖組合物和治療物質(zhì)的制劑 (如液體溶液制劑和/或液體膠態(tài)制劑)。在一些實(shí)施方案中，緩沖體系160含有(i)由含至少一種緩沖成分并任選含至少一種治療物質(zhì)的第一多孔材料(例如泡沫)制成的緩沖介質(zhì)和(ii)由含一種或多種治療物質(zhì)的溶液或膠態(tài)制劑的第二多孔材料，例如泡沫，制成的治療存儲(chǔ)介質(zhì)，該緩沖介質(zhì)同心安置在API介質(zhì)內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，一種或多種所述治療和緩沖制劑可包括用于眼部輸遞的可藥用無(wú)活性成分。在一些實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料之一或兩者可包括可溶緩沖組合物。在各種實(shí)施方案中，所述第一多孔材料和所述第二多孔材料可以由類似或不同的組合物制成。在另一些實(shí)施方案中，所述第二多孔材料可包括例如弱于所述第一多孔材料的緩沖組合物。在各種其它實(shí)施方案中，含有緩沖介質(zhì)和API介質(zhì)(包括各自的各種多孔材料)的層610，620可以以任何合適的布置方式布置、成形或構(gòu)造，例如但不限于，半圓形API介質(zhì)補(bǔ)足半圓形緩沖介質(zhì)，API介質(zhì)和緩沖介質(zhì)的交替層。圖7顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的雙同心層緩沖眼用離子電滲裝置700。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室722中以同心環(huán)形式安置至少兩層710，720，所述兩層中的至少一層包括緩沖體系160。緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層710的第一多孔材料。所述第二層720可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第二多孔材料?？梢栽谒龅谝粚?10和所述第二層720之間安置膜730以提供更穩(wěn)定的體系。在一些實(shí)施方案中， 膜730是緩沖膜(例如離子交換膜)。在另一些實(shí)施方案中，膜730可以是實(shí)心隔板。在一些實(shí)施方案中，緩沖介質(zhì)可置于所述第二層720中，API介質(zhì)可置于所述第一層710中，同時(shí)可以在任何所述層之前或之后安置緩沖膜730。在一些實(shí)施方案中，可以以介質(zhì)(例如緩沖劑和/或API)或緩沖膜的任何構(gòu)造在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室622中安置多層同心環(huán)。圖8顯示在離子電滲治療過(guò)程中在治療的眼球表面處將治療物質(zhì)緩沖至生物學(xué)可接受的PH范圍用的三層緩沖眼用離子電滲裝置800。在一個(gè)實(shí)施方案中，在環(huán)形儲(chǔ)器或離子電滲室822中安置至少三層810、820、830，所述三層中的至少一層包括第一緩沖體系 160且任選另一層包括第二緩沖體系160’。所述第一緩沖體系160包括緩沖介質(zhì)，其可以是所述第一層810的第一多孔材料。所述第二緩沖體系160’包括緩沖介質(zhì)，其可包括所述第二層820的第二多孔材料。所述第三層830可包括API介質(zhì)，其可以是用于容納治療物質(zhì)的第三多孔材料。在一些實(shí)施方案中，含有API介質(zhì)的所述第三層830與離子電滲裝置800分開(kāi)供應(yīng)。在這些情況下，最終用戶在臨使用前將所述第三層830與離子電滲裝置800合并。在一些實(shí)施方案中，離子電滲室122-822可包括再水合劑，其可添加到緩沖介質(zhì)和/或API介質(zhì)至少之一中以促進(jìn)該薄膜/膜內(nèi)的均勻水合。應(yīng)該理解的是，任何上述實(shí)施方案(圖1A-8)中描述的緩沖介質(zhì)(單獨(dú)或結(jié)合)可以是多孔材料(含或不含溶液或膠態(tài)分散體)、凝膠(例如液體凝膠、固體凝膠)和/或緩沖樹(shù)脂 (例如，填充基礎(chǔ)樹(shù)脂)。凝膠可包括一種或多種緩沖成分，在一些實(shí)施方案中，該緩沖介質(zhì)還包括與緩沖組合物一起的至少一種治療物質(zhì)。至少一種所述治療物質(zhì)可溶解在該凝膠內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，該緩沖體系包括由含有一種或多種治療物質(zhì)和緩沖劑的凝膠制成的治療存儲(chǔ)介質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，該凝膠可包括眼部輸遞用的可藥用無(wú)活性成分。在一些實(shí)施方案中，該緩沖體系可進(jìn)一步包括具有包含可溶緩沖組合物的凝膠的緩沖介質(zhì)。在另一些實(shí)施方案中，如在該治療物質(zhì)是具有“自緩沖”能力的藥物的情況下， 該凝膠可能不需要單獨(dú)的緩沖組合物。在另一些實(shí)施方案中，至少一種所述治療物質(zhì)可能不可溶于該凝膠。相應(yīng)地，該治療物質(zhì)可以以例如納米級(jí)微粒的形式存在。在又一些實(shí)施方案中，至少一種所述治療物質(zhì)可包囊在例如納米級(jí)微粒中。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可包括離子交換樹(shù)脂粒子，其可包括陽(yáng)離子性和/或陰離子性交換樹(shù)脂。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物包括聚合粒子，其可包括陽(yáng)離子性和/或陰離子性粒子。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物包括聚合或非聚合性質(zhì)的不可溶緩沖物質(zhì)粒子。該粒子可具有規(guī)則形狀(例如圓形、球形、立方體、圓柱形、纖維、圓錐形、針形等)、不規(guī)則形狀或規(guī)則和不規(guī)則形狀的組合。在一些實(shí)施方案中，該治療組合物可以是液體膠態(tài)制劑。該液體膠態(tài)制劑可包括一種或多種治療物質(zhì)。在一些實(shí)施方案中，該液體膠態(tài)制劑可包括用于眼部輸遞的可藥用無(wú)活性成分。至少一種所述治療物質(zhì)可能不可溶于該液體膠態(tài)制劑。相應(yīng)地，該治療物質(zhì)可以以例如納米級(jí)微粒的形式存在。在又一些實(shí)施方案中，至少一種所述治療物質(zhì)可包囊在例如納米級(jí)微粒中。在另一些實(shí)施方案中，該介質(zhì)可以是含有治療物質(zhì)的凝膠。在一些實(shí)施方案中，緩沖的治療制劑可以是液體膠態(tài)制劑。該液體膠態(tài)制劑可包括一種或多種治療物質(zhì)和緩沖組合物。在一些實(shí)施方案中，該液體膠態(tài)制劑可包括用于眼部輸遞的可藥用無(wú)活性成分。至少一種所述治療物質(zhì)可能不可溶于該液體膠態(tài)制劑。相應(yīng)地，該治療物質(zhì)可以以例如納米級(jí)微粒的形式存在。在又一些實(shí)施方案中，至少一種所述治療物質(zhì)可包囊在例如納米級(jí)微粒中。在另一些實(shí)施方案中，該API介質(zhì)可以是用于容納治療物質(zhì)的凝膠。在各種實(shí)施方案中，該治療物質(zhì)可以是游離藥物(即未包囊或未溶解)形式，在另一些實(shí)施方案中，該治療物質(zhì)可以是納米粒子形式或可納米包囊。在各種實(shí)施方案中，該治療物質(zhì)可以在水溶液中存在于離子電滲室中，或分散或溶解在液體或固體凝膠中。在各種實(shí)施方案中，包囊的藥物納米粒子可包括納米球、納米膠囊、包衣納米球和包衣納米膠囊中的至少一種。本文所用的納米級(jí)粒子、納米粒子、納米膠囊、和納米球等是指具有亞微米尺寸的結(jié)構(gòu)。例如，納米級(jí)結(jié)構(gòu)的尺寸可以不大于100納米或幾十納米，或甚
至更小。在各種實(shí)施方案，如上述任何那些中提供的多孔材料可包括開(kāi)孔多孔材料。這種開(kāi)孔多孔材料可包括，但不限于，在其至少一個(gè)部件中含有緩沖劑的泡沫、織物、無(wú)紡材料和/或燒結(jié)材料。在另一些實(shí)施方案中，該多孔材料由，但不限于，聚乙烯、聚氨酯、聚丙烯、 PTFE、PVDF、EVA、尼龍、陶瓷等制成。在各種實(shí)施方案，如上述任何那些中提供的凝膠可包括含有緩沖劑作為其組分之一的任何類型的凝膠，包括固體或液體凝膠。該凝膠可以由，但不限于，卡波姆均聚物(A、 B和C類型)、聚乙二醇、聚乙烯醇(PVA)、甲基纖維素、羧甲基纖維素(CMC)、羥丙基纖維素 (HPC)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、羥乙基纖維素(HEC)、藻酸鹽、胞外多糖膠、黃原膠、瓊脂糖等制成。在一些實(shí)施方案中，該樹(shù)脂，如填充床樹(shù)脂，例如是以層形式填充在離子電滲室中的任何類型的離子交換樹(shù)脂。該離子交換樹(shù)脂可具有緩沖能力并可以以例如包含在多孔材料中的層形式安置。該樹(shù)脂可以由，但不限于，陰離子交換樹(shù)脂和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂制成，任一的特征可在于具有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、弱酸和弱堿。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物包括離子交換樹(shù)脂粒子，其可包括陽(yáng)離子和/ 或陰離子交換樹(shù)脂。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可包括聚合粒子，其又可包括陽(yáng)離子和/或陰離子性粒子。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可以是聚合或非聚合性質(zhì)的大量不可溶緩沖物質(zhì)粒子。該粒子可具有規(guī)則形狀(例如圓形、球形、立方體、圓柱形、纖維、圓錐形、針形等)、不規(guī)則形狀或規(guī)則和不規(guī)則形狀的組合。在一些實(shí)施方案中，該膜件由具有緩沖能力的任何材料制成。該膜件可以由，但不限于例如，甲基丙烯酸氨基酯共聚物、甲基丙烯酸共聚物(A和B類型)、HPMCAS(醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯)、CAB (鄰苯二甲酸醋酸纖維素)等制成。該膜件可以由，但不限于，陰離子交換樹(shù)脂和陽(yáng)離子交換樹(shù)脂制成，任一的特征可在于具有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、弱酸和弱堿。在一些實(shí)施方案中，該膜件可以是半透的以允許選擇性治療物質(zhì)穿過(guò)，但不允許如本文所述的其它無(wú)活性成分穿過(guò)。在一些實(shí)施方案中，該膜件的緩沖組合物包括離子交換樹(shù)脂粒子，其可包括陽(yáng)離子和/或陰離子交換樹(shù)脂。在一些實(shí)施方案中，該膜件的緩沖組合物可包括聚合粒子，其又可包括陽(yáng)離子和/或陰離子性粒子。在一些實(shí)施方案中，該膜件的緩沖組合物可以是聚合或非聚合性質(zhì)的大量不可溶緩沖物質(zhì)粒子。該粒子可具有規(guī)則形狀(例如圓形、球形、立方體、圓柱形、纖維、圓錐形、針形等)、不規(guī)則形狀或規(guī)則和不規(guī)則形狀的組合。在一些實(shí)施方案中，該緩沖介質(zhì)可包括緩沖成分或試劑(或具有緩沖劑的組合物)，例如但不限于，聚合緩沖劑。該聚合緩沖劑可以適合在離子電滲過(guò)程中在給定的PH范圍內(nèi)調(diào)節(jié)含有治療物質(zhì)的制劑(即藥物制劑)的PH。該聚合緩沖劑可以是通過(guò)消耗氫離子或羥基離子而在給定PH下電離并使離子電滲室內(nèi)的制劑的pH保持在所需范圍內(nèi)的任何聚合物。在一些實(shí)施方案中，該緩沖劑可以是無(wú)法經(jīng)過(guò)該裝置的緩沖介質(zhì)通到離子電滲室中的含治療物質(zhì)的治療介質(zhì)中的聚合緩沖劑。由于該聚合緩沖劑的大分子尺寸，電離的聚合緩沖劑具有低離子遷移率并且不會(huì)明顯與含有治療物質(zhì)或用于攜帶電荷的流體離子的制劑競(jìng)爭(zhēng)。因此，該聚合緩沖劑不降低化合物輸遞效率。在一些實(shí)施方案中，該聚合緩沖劑可具有足夠高的分子量以防止該聚合緩沖劑到達(dá)眼球表面。該聚合緩沖劑可以是水溶性或水不溶性的。例如，在一個(gè)實(shí)施方案中，該聚合緩沖劑可以是細(xì)粒形式的水不溶性聚合緩沖劑以使其表面積最大化。此外，該緩沖介質(zhì)可包括懸浮在水凝膠膜中的聚合緩沖劑的小粒子。在另一些實(shí)施方案中，該水不溶性聚合緩沖劑可成形成多孔聚合物膜，其可覆蓋有源電極和/或離子電滲室內(nèi)壁和/或多孔材料。該多孔聚合物膜也可用作半透膜。在一些實(shí)施方案中，該聚合緩沖劑可以是離子交換樹(shù)脂，其可選自，但不限于，下列組甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物和苯乙烯/二乙烯基苯共聚物等。甲基丙烯酸/二乙烯基苯聚合物具有弱酸(羧基)官能并可以以氫或鉀形式獲得。苯乙烯/二乙烯基苯聚合物具有強(qiáng)酸(磺酸根)或強(qiáng)堿(叔胺基團(tuán))官能。前一樹(shù)脂可以以氫、鈉或鈣形式獲得，后一樹(shù)脂可以以氯化物形式獲得。該離子交換樹(shù)脂可以以粉末、顆?；蚶w維形式，或以膜等形式購(gòu)得。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可包括氨基酸緩沖劑或具有陽(yáng)離子行為的氨基酸的組合。具有陽(yáng)離子行為的氨基酸帶正電荷并可用于陰極離子電滲。在這樣的實(shí)施方案中，可以減少或消除緩沖劑陽(yáng)離子經(jīng)眼電傳輸。傳輸差的緩沖劑可有助于避免緩沖組合物從離子電滲室耗減以及與傳輸?shù)窖劢M織中的緩沖劑陽(yáng)離子相關(guān)的任何刺激。在另一些實(shí)施方案中，可以使用陰離子型或帶負(fù)電荷的酸緩沖劑緩沖陰極離子電滲。在另一些實(shí)施方案中，也可以使用陽(yáng)離子氨基酸緩沖劑和陰離子酸緩沖劑的混合物。陰極儲(chǔ)器中所需的緩沖組合物的濃度例如可取決于所選具體緩沖劑的性質(zhì)。陽(yáng)離子氨基酸可選自(但不限于)下列組精氨酸、天冬氨酸、半胱氨酸、谷氨酸、組氨酸、賴氨酸和酪氨酸。陰離子酸可選自(但不限于)下列組乙酸、己二酸、天冬氨酸、苯甲酸、檸檬酸、 乙二胺四乙酸、甲酸、富馬酸、谷氨酸、戊二酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、磷酸和琥珀酸。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可包括氨基酸緩沖劑或具有陰離子行為的氨基酸的組合。具有陰離子行為的氨基酸帶負(fù)電荷并可用于陽(yáng)極離子電滲。在一些實(shí)施方案中，
13緩沖劑可包括兩性離子。在一些實(shí)施方案中，可以使用陰離子酸緩沖陽(yáng)極離子電滲。在這樣的實(shí)施方案中，可以減少或消除陽(yáng)極緩沖劑與治療物質(zhì)(即藥物制劑)之間競(jìng)爭(zhēng)輸遞到眼球中。在另一些實(shí)施方案中，可以使用陽(yáng)離子型或帶正電荷的堿緩沖劑或在儲(chǔ)器PH下表現(xiàn)出陽(yáng)離子性質(zhì)的氨基酸緩沖陽(yáng)極離子電滲。在另一些實(shí)施方案中，也可以使用陰離子酸緩沖劑和陽(yáng)離子堿或氨基酸緩沖劑的混合物。陽(yáng)極儲(chǔ)器中所需的緩沖組合物的濃度取決于所選具體緩沖劑的性質(zhì)。陰離子氨基酸可選自(但不限于)下列組半胱氨酸、組氨酸和酪氨酸。兩性離子可選自(但不限于)下列組N-2 (2-乙酰氨基)-2-氨基乙磺酸[ACE。、N-2-乙酰氨基亞氨基二乙酸[ADA]、N，N_雙 (2-羥乙基)-2-氨基乙磺酸[BES]、2-[雙-(2-羥乙基)-氨基]-2-羥甲基-丙-1，3- 二醇 [Bis-1Tris]、3_環(huán)己基氨基-1-丙磺酸[CAPS]、2-環(huán)己基氨基-1-乙磺酸[CHES]、N，N_雙 (2-羥乙基)-3-氨基-2-羥基丙磺酸[DIPS0]、4-(2-羥乙基)-1-哌嗪丙磺酸[EPPS]、 N-2-羥乙基哌嗪-N’-2-乙磺酸[HEPES]、2-(N-嗎啉并)-乙磺酸[MES]、4_(N-嗎啉并)_丁磺酸[MOBS]、2-(N-嗎啉并)-丙磺酸[MOPS]、3-嗎啉并-2-羥基丙磺酸[M0PS0]、 1，4-哌嗪-雙-(乙磺酸)[PIPES]、哌嗪-N，N，-雙(2-羥基丙磺酸)[P0PS0]、N_三(羥甲基)甲基-2-氨基丙磺酸[TAPS]、N-[三(羥甲基)甲基]-3-氨基-2-羥基丙磺酸 [TAPS0]、N-三(羥甲基)甲基-2-氨基乙磺酸[TES]和2-氨基-2-羥甲基-丙-1，3-二醇[Tris]。陰離子酸緩沖劑可選自(但不限于)下列組乙酸、己二酸、苯甲酸、碳酸、檸檬酸、乙二胺四乙酸、富馬酸、谷氨酸、乳酸、馬來(lái)酸、蘋(píng)果酸、丙二酸、磷酸、酒石酸和琥珀酸。 陽(yáng)離子堿和氨基酸可選自(但不限于)下列組精氨酸、組氨酸、咪唑、賴氨酸、三乙醇胺和緩血酸胺。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可以是具有陰離子或陽(yáng)離子行為的交聯(lián)聚合物或聚合物組合。盡管不一定受此限制，但陰極離子電滲中所用的聚合緩沖劑可以是表現(xiàn)出陰離子行為的那些，而陽(yáng)極離子電滲中所用的聚合緩沖劑可以是表現(xiàn)出陽(yáng)離子行為的那些。聚合緩沖劑的使用消除或盡可能減少緩沖離子和/或抗衡離子例如與治療物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)輸遞至眼球。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可以是具有陰離子或陽(yáng)離子行為的聚合物或聚合物組合。盡管不一定受此限制，但陰極離子電滲中所用的聚合緩沖劑可以是表現(xiàn)出陰離子行為的那些，而陽(yáng)極離子電滲中所用的聚合緩沖劑可以是表現(xiàn)出陽(yáng)離子行為的那些。聚合緩沖劑的使用消除或盡可能減少緩沖離子和/或抗衡離子例如與治療物質(zhì)競(jìng)爭(zhēng)輸遞至眼球。陰離子聚合物可選自(但不限于)下列組聚(丙烯酸)、與聚鏈烯基醚或二乙烯基二醇交聯(lián)的聚(丙烯酸)、聚(甲基丙烯酸)、苯乙烯/馬來(lái)酸酐共聚物、甲基乙烯基醚/馬來(lái)酸酐共聚物、聚(乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯)、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、偏苯三酸醋酸纖維素、醋酸羥丙基甲基纖維素琥珀酸酯、丙烯酸乙酯/甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸甲酯/ 甲基丙烯酸共聚物和褐藻酸等。陽(yáng)離子聚合物可選自(但不限于)下列組聚乙烯基吡啶、 甲基丙烯酸甲酯/甲基丙烯酸丁酯/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物、乙烯基吡咯烷酮/季化甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯共聚物、乙烯基己內(nèi)酰胺/乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯三元共聚物，和殼聚糖，等。在一些實(shí)施方案中，該緩沖組合物可以是具有陰離子或陽(yáng)離子行為的低分子量化合物。盡管不一定受此限制，但陰極離子電滲中所用的緩沖劑可以是表現(xiàn)出陰離子行為的那些，而陽(yáng)極離子電滲中所用的緩沖劑可以是表現(xiàn)出陽(yáng)離子行為的那些。這種類型的緩沖劑的實(shí)例可包括，但不限于，乙酸鈉/鉀、檸檬酸鈉/鉀、和/或所有“Good’ s buffers”，包括MES、ADA、PIPES、ACES、BES、TES、HEPES、氯化膽胺、乙?；被拾彼?、曲辛、甘氨酰胺和
N-二 (羥乙基)甘氨酸。在各種實(shí)施方案中，至少一種緩沖成分或試劑可通過(guò)(i )化學(xué)鍵合(例如，該緩沖劑可共價(jià)鍵合到緩沖介質(zhì)上)；(ii)物理結(jié)合(例如緩沖劑的靜電荷使其結(jié)合到緩沖介質(zhì)上)；(iii)機(jī)械結(jié)合(例如緩沖劑材料的尺寸可大于緩沖介質(zhì)的孔徑，由此將緩沖劑材料截留在儲(chǔ)器中)；(iv)涂布(例如可以用緩沖的材料涂布緩沖介質(zhì))；(ν)乳狀液(例如可以將液體緩沖劑懸浮在液體儲(chǔ)器中)；和(vi)固體懸浮(例如將緩沖劑懸浮在固體儲(chǔ)器中)并入緩沖介質(zhì)中。在各種實(shí)施方案中，許多上述緩沖介質(zhì)和/或緩沖組合物的添加可能減少用于容納含治療物質(zhì)(或活性藥物成分(API))的制劑的治療存儲(chǔ)介質(zhì)的可用空間。因此，可能降低填充API介質(zhì)所需的總體積。例如，大約3毫米厚凝膠/膜緩沖體系可能導(dǎo)致所需含API 的溶液總共減少至少一半。凝膠/膜緩沖體系從離子電滲室中每替代1毫米多孔材料可能導(dǎo)致填充API介質(zhì)所需的含API的溶液減少16%。作為另一實(shí)例，具有大約1-2毫米泡沫插入物(API介質(zhì))的離子電滲室只需要100-300微升含API的溶液。附加緩沖介質(zhì)的第二結(jié)果在于，延長(zhǎng)有源電極與眼表面的距離，從而增加安全益處。本文公開(kāi)的實(shí)施方案應(yīng)在所有方面都被視為本發(fā)明的示例而非限制。本文所述的技術(shù)決不限于上述實(shí)施方案?？梢栽诓槐畴x本發(fā)明的精神和范圍的情況下對(duì)實(shí)施方案做出各種修改和變動(dòng)。通過(guò)所附權(quán)利要求而非這些實(shí)施方案指示本發(fā)明的范圍。在權(quán)利要求的含義和同等性范圍內(nèi)的各種修改和變動(dòng)在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.用于傳送治療物質(zhì)跨過(guò)和/或穿過(guò)眼球表面的輸遞裝置，包括構(gòu)造成存儲(chǔ)所述治療物質(zhì)的離子電滲室；相對(duì)于所述至少一個(gè)離子電滲室安置的電極，該電極構(gòu)造成提供電動(dòng)勢(shì)以在供能時(shí)傳送存儲(chǔ)在該離子電滲室內(nèi)的至少一部分所述治療物質(zhì)跨過(guò)和/或穿過(guò)眼球表面；和至少部分安置于所述至少一個(gè)離子電滲室內(nèi)的緩沖體系，該緩沖體系構(gòu)造成在所述治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中使眼球表面處的PH保持在大約3至8的范圍內(nèi)。
2.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該緩沖體系包括緩沖劑以降低眼組織損傷風(fēng)險(xiǎn)。
3.權(quán)利要求2的輸遞裝置，其中該緩沖劑包含離子交換樹(shù)脂、聚合物粒子、不可溶緩沖粒子、陽(yáng)離子性粒子、陰離子性粒子和兩性離子性粒子中的至少一種。
4.權(quán)利要求3的輸遞裝置，其中該離子交換樹(shù)脂包含至少一種具有強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、弱酸和弱堿中的至少一種的特性的離子交換材料。
5.權(quán)利要求2的輸遞裝置，其中該緩沖體系進(jìn)一步包含治療物質(zhì)。
6.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中使PH保持在基本等于所述治療物質(zhì)的最高電離水平的水平以提高該治療物質(zhì)的傳輸效率。
7.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該緩沖體系是導(dǎo)電的，能傳導(dǎo)電極供應(yīng)的電場(chǎng)。
8.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中緩沖體系包括多孔材料、液體溶液、凝膠、填充床樹(shù)脂、 水凝膠薄膜和膜件中的至少一種。
9.權(quán)利要求8的輸遞裝置，其中所述多孔材料包含泡沫、織物、無(wú)紡材料和燒結(jié)材料中的至少一種。
10.權(quán)利要求8的輸遞裝置，其中所述凝膠包含水凝膠基質(zhì)和氣凝膠基質(zhì)中的至少一種。
11.權(quán)利要求8的輸遞裝置，其中所述膜包含單層薄膜、多層薄膜、疏水(半透)膜件和不可透/實(shí)心膜件中的至少一種。
12.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該離子電滲室進(jìn)一步包含至少第一層和至少第二層， 所述第一層包括所述緩沖體系且所述第二層包括治療物質(zhì)。
13.權(quán)利要求12的輸遞裝置，其中所述第一層位于所述電極和所述第二層之間。
14.權(quán)利要求12的輸遞裝置，進(jìn)一步包含位于所述第一層和所述第二層之間的膜。
15.權(quán)利要求14的輸遞裝置，其中該膜具有低水蒸汽滲透性以保持各層中的水含量。
16.權(quán)利要求12的輸遞裝置，其中所述層相互同心布置。
17.權(quán)利要求16的輸遞裝置，進(jìn)一步包含位于所述第一層和所述第二層之間的膜。
18.權(quán)利要求12的輸遞裝置，其中第一層具有比所述第二層高的緩沖能力。
19.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該離子電滲室進(jìn)一步包含第一層、第二層和第三層， 所述第一層和所述第二層包括所述緩沖體系，所述第三層包括治療物質(zhì)。
20.權(quán)利要求19的輸遞裝置，其中所述第一層最靠近所述電極安置且所述第二層位于所述第一層和所述第三層之間。
21.權(quán)利要求20的輸遞裝置，進(jìn)一步包含位于所述第一層和所述第二層或所述第二層和所述第三層之間的膜。
22.權(quán)利要求21的輸遞裝置，其中該膜具有低水蒸汽滲透性以保持各層中的水含量。
23.權(quán)利要求19的輸遞裝置，其中這些層相互同心布置。
24.權(quán)利要求23的輸遞裝置，進(jìn)一步包含位于所述第一層和所述第二層或所述第二層和所述第三層之間的膜。
25.權(quán)利要求19的輸遞裝置，其中包括治療物質(zhì)的所述第三層可拆地耦合至所述離子電滲室。
26.權(quán)利要求19的輸遞裝置，其中所述第一層具有比所述第二層高的緩沖能力。
27.權(quán)利要求19的輸遞裝置，其中所述第二層包含優(yōu)化所述第三層中所述治療物質(zhì)的電傳輸?shù)碾x子組合物。
28.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該緩沖體系布置為緩沖的表面涂層。
29.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該緩沖體系進(jìn)一步包含再水合劑。
30.權(quán)利要求1的輸遞裝置，其中該緩沖體系與所述電極相鄰布置。
全文摘要
經(jīng)離子電滲跨過(guò)眼球表面輸遞治療物質(zhì)的組合物、裝置、制造方法和輸遞方法，在離子電滲室內(nèi)包括治療介質(zhì)儲(chǔ)器和緩沖體系。在供能時(shí)，電極提供跨過(guò)眼球表面?zhèn)魉蛠?lái)自離子電滲室的一定劑量治療物質(zhì)的電動(dòng)勢(shì)。該緩沖體系包括緩沖介質(zhì)和至少一種在該治療物質(zhì)的離子電滲傳送過(guò)程中調(diào)節(jié)pH的緩沖成分或試劑。該緩沖介質(zhì)包括泡沫、凝膠(固體或液體)、膜件和大量多微粒中的至少一種。該緩沖介質(zhì)可以與治療介質(zhì)儲(chǔ)器一起以各種布置(包括一個(gè)或多個(gè)層和一個(gè)或多個(gè)同心圓筒)包含在離子電滲室內(nèi)。
文檔編號(hào)A61N1/30GK102341146SQ200980157719
公開(kāi)日2012年2月1日 申請(qǐng)日期2009年12月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月31日
發(fā)明者曼佐 M., 莫斯勒米 P., 皮埃爾 R., 伊索姆 W., 舒伯特 W. 申請(qǐng)人:艾蓋茨藥品公司