專利名稱：一種甲磺酸帕珠沙星片及其制備方法和檢測(cè)方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種甲磺酸帕珠沙星片及其制備方法和檢測(cè)方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng) 域。
背景技術(shù)：
帕珠沙星屬于第四代喹諾酮類抗感染藥物，它由日本富山化學(xué)公司首先研究和開 發(fā)，成功地在其分子結(jié)構(gòu)中7位引入了氨基環(huán)丙基，其副作用均比同類品種明顯降低，與茶 堿同服，不影響茶堿的代謝。本品口服吸收良好，血藥濃度很高，在肺組織炎癥部位和眼內(nèi) 分布良好，主要從尿中排泄，因此對(duì)多種感染癥均有很高的療效，尤其對(duì)呼吸道感染、外科 手術(shù)感染如膽道感染、尿路感染和眼內(nèi)感染療效更佳。本品的口服制劑主要用于一般全身感染，本品抗菌效力強(qiáng)，毒副作用少，沒有出現(xiàn) 藥物誘發(fā)的光敏性，具有較大的發(fā)展空間。甲磺酸帕珠沙星片劑工藝制粒過程中容易起球，制粒困難，且壓制的片子在包衣 過程中邊緣磨損較嚴(yán)重，影響片劑美觀。本發(fā)明通過對(duì)甲磺酸帕珠沙星片劑處方的篩選、選 擇合適的粘合劑，以及采用特定的包衣材料，得到的本發(fā)明藥物外形美觀、溶出度好、穩(wěn)定 性高，且經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，療效確切，副作用少，安全性高。經(jīng)對(duì)甲磺酸帕珠沙星片和甲磺酸帕珠沙星注射劑藥動(dòng)學(xué)參數(shù)Cmax、t1/2、Tfflax, AUCtl…等進(jìn)行比較，結(jié)果表明，當(dāng)給予相同的劑量，由口服給藥或靜脈滴注可以達(dá)到相似的 藥-時(shí)過程；以往需要靜脈滴注治療的嚴(yán)重感染也可以相同劑量的口服制劑來代替，實(shí)現(xiàn) 口服治療的轉(zhuǎn)換。研究結(jié)果提示，口服片劑在重癥感染中可以作為靜脈給藥的口服治療替 換制劑，給藥更方便，同時(shí)也更安全。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種甲磺酸帕珠沙星片；本發(fā)明另一目的在于提供該甲磺酸 帕珠沙星片的制備方法；本發(fā)明另一目的在于提供該甲磺酸帕珠沙星片的檢測(cè)方法。 本發(fā)明目的是通過如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的 一種甲磺酸帕珠沙星片，其原料組成為
甲磺酸帕珠沙星 羧甲基淀粉鈉 淀粉 乳糖
聚乙烯吡咯烷酮 硬脂酸鎂 歐巴代
200-300重量份 1-10重量份 10-30重量份 60-90重量份
0.5-5重量份
1.5-7. 5重量份 3. 5-18. 5重量份。
上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料組成優(yōu)選為
甲磺酸帕珠沙」
250-270重量份
羧甲基淀粉鈉淀粉乳糖聚乙烯吡咯烷酮硬脂酸鎂歐巴代
4-6重量份 15-25重量份 70-80重量份
1-3重量份
2-4重量份 8-12重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料組成優(yōu)選為甲磺酸帕珠沙星210重量份羧甲基淀粉鈉9重量份淀粉10重量份乳糖70重量份聚乙烯吡咯烷酮0.75重量份硬脂酸鎂2重量份歐巴代4重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料組成優(yōu)選為甲磺酸帕珠沙星290重量份羧甲基淀粉鈉2重量份淀粉30重量份乳糖90重量份聚乙烯吡咯烷酮3. 5重量份硬脂酸鎂7重量份歐巴代18重量份。上述甲磺酸帕珠沙星片，其原料組成優(yōu)選為甲磺酸帕珠沙星260重量份羧甲基淀粉鈉5重量份淀粉20重量份乳糖75重量份聚乙烯吡咯烷酮2重量份硬脂酸鎂3. 6重量份歐巴代10. 5重量份。本發(fā)明所述的聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選聚乙烯吡咯烷酮K30。本發(fā)明所述的歐巴代優(yōu)選歐巴代II。本發(fā)明甲磺酸帕珠沙星片制備方法如下將原輔料分別過篩，備用。取處方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳糖 置高效濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制軟材，制粒， 干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；測(cè)定干顆粒主藥含量，確定片重，壓片，包衣，即得。本發(fā)明甲磺酸帕珠沙星片制備方法優(yōu)選如下將原輔料分別過80目篩，備用。取 處方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳糖置高效濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻， 加入5%聚乙烯吡咯烷酮K30的75%的乙醇溶液制軟材，20目篩制粒，60°C沸騰干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；測(cè)定干顆粒主藥含量，確定片重，壓片，包衣，即得。其中包衣方法如下將歐巴代包衣材料適量加入20%的乙醇水溶液中，攪拌溶 解，配制成8%的包衣液。轉(zhuǎn)速為20r/min，溫度保持在40°C以下；均勻噴入包衣液，直到片 劑表面完全為包衣材料所覆蓋，繼續(xù)保持40°C約10分鐘，待溶劑完全揮發(fā)后，停止包衣；即 制得甲磺酸帕珠沙星薄膜衣片，分裝、包裝，檢驗(yàn)合格后即得成品。以上制備方法，優(yōu)選制備環(huán)境的相對(duì)濕度為80%以下。本發(fā)明藥物甲磺酸帕珠沙星片的檢測(cè)方法如下檢查右旋異構(gòu)體照高效液相色譜法(中國(guó)藥典附錄)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以手性溶液(取 L-苯丙氨酸1. 32g，硫酸銅lg，加水IOOOml溶解后，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至3. 5)-甲 醇(80 20)為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為332nm，帕珠沙星左、右旋體之間的分離度應(yīng)大于1. 5 ； 理論塔板數(shù)按帕珠沙星左旋體峰計(jì)算應(yīng)不低于2500 ；測(cè)定法取本發(fā)明藥物，加0. lmol/L的鹽酸溶液制成每Iml中約含甲磺酸帕珠沙星 Img的供試品溶液；另取帕珠沙星消旋體對(duì)照品適量，加0. lmol/L的鹽酸溶液制成每Iml 中約含0. 2mg的帕珠沙星消旋體溶液，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液10 μ 1注入液相色譜儀， 出峰順序依次為帕珠沙星的左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使帕珠沙星左旋 異構(gòu)體的峰高為滿量程的50%，再取供試溶液10μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，右旋體 峰面積占左右旋體峰面積之和不得過0. 5%。有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法測(cè)定色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷 鍵合硅膠為填充劑；甲醇水磷酸(50 50 0.2)，用三乙胺調(diào)pH值至5.0為流動(dòng)相； 檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，理論塔板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于3000。測(cè)定法取本品適量，加流動(dòng)相制成每Iml約含0. 3mg帕珠沙星的供試品溶液，量 取Iml置IOOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液；量取對(duì)照溶液20 μ 1注入液 相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20 25% ；再分別精密 量取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間 的4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主峰面積 (1% )。含量測(cè)定照高效液相色譜法(中國(guó)藥典附錄)測(cè)定。色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷 酸(50 50 0.2)(用三乙胺調(diào)pH值至5.0)作為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，理論板數(shù) 按甲磺酸帕珠沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于3000 ；測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于帕珠沙星75mg)，加 流動(dòng)相制成每Iml含30 μ g的溶液，作為供試品溶液；取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜 圖；另精密稱取經(jīng)105°C干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星對(duì)照品適量，同時(shí)測(cè)定；按外標(biāo)法以 峰面積計(jì)算供試品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)應(yīng)為標(biāo)示量的 90. 0 110. 0%。本發(fā)明通過對(duì)甲磺酸帕珠沙星片劑處方的篩選，選擇合適的粘合劑，制備工藝中 臨界相對(duì)濕度的控制，以及采用特定的包衣材料，得到的本發(fā)明藥物口服片劑外形美觀、溶 出度好，穩(wěn)定性高，且經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，療效確切，副作用少，安全性高。口服片劑在重癥感染中可以作為靜脈給藥的口服治療替換制劑，其給藥更方便，安全性更高。通過如下試驗(yàn)例和實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的技術(shù)方法作進(jìn)一步的描述，但不作為對(duì)本發(fā) 明的限制。實(shí)驗(yàn)例1 稀釋劑的篩選分別稱取甲磺酸帕珠沙星26g，硬脂酸鎂0. 36g，其余輔料按下表所示稱取。原料 和輔料分別過80目篩，備用；取處方量原輔料(除硬脂酸鎂)混合均勻后，加入5%聚乙烯 吡咯烷酮K30的水溶液制軟材，20目篩制粒，60°C干燥，20目篩整粒。干顆粒加入硬脂酸鎂， 混合均勻，壓制成100片。以顆粒的流動(dòng)性、片劑外觀、脆碎度、溶出度等為考察指標(biāo)，進(jìn)行 評(píng)價(jià)，結(jié)果見下表。各指標(biāo)數(shù)據(jù)測(cè)定方法如下顆粒流動(dòng)性以休止角進(jìn)行評(píng)價(jià)。片劑外觀觀察片子的完整性、光潔度、是否粘沖等。脆碎度按照中國(guó)藥典2005年版附錄脆碎度測(cè)定法進(jìn)行測(cè)定。溶出度按照中國(guó)藥典2005年版附錄溶出度法進(jìn)行測(cè)定。根據(jù)帕珠沙星的紫外吸 收特征及在水中的溶解度，選用水作溶劑，在45min時(shí)取樣，在240nm波長(zhǎng)處測(cè)定吸收度。稀釋劑的篩選
權(quán)利要求
1.一種甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑是由如下原料組成 甲磺酸帕珠沙星200-300重量份羧甲基淀粉鈉1-10重量份淀粉10-30重量份乳糖60-90重量份聚乙烯吡咯烷酮0. 5-5重量份硬脂酸鎂1. 5-7. 5重量份歐巴代3. 5-18. 5重量份。
2.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑是由如下原料組成 甲磺酸帕珠沙星250-270重量份羧甲基淀粉鈉4-6重量份淀粉15-25重量份乳糖70-80重量份聚乙烯吡咯烷酮1-3重量份硬脂酸鎂2-4重量份歐巴代8-12重量份。
3.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑是由如下原料組成 甲磺酸帕珠沙星210重量份羧甲基淀粉鈉9重量份淀粉10重量份乳糖70重量份聚乙烯吡咯烷酮0.75重量份硬脂酸鎂2重量份歐巴代4重量份。
4.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑是由如下原料組成 甲磺酸帕珠沙星290重量份羧甲基淀粉鈉2重量份淀粉30重量份乳糖90重量份聚乙烯吡咯烷酮3. 5重量份硬脂酸鎂7重量份歐巴代18重量份。
5.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑是由如下原料組成 甲磺酸帕珠沙星260重量份羧甲基淀粉鈉5重量份淀粉20重量份乳糖75重量份聚乙烯吡咯烷酮2重量份硬脂酸鎂3. 6重量份歐巴代10. 5重量份。
6.如權(quán)利要求1所述的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于所述聚乙烯吡咯烷酮優(yōu)選聚乙 烯吡咯烷酮K30。
7.如權(quán)利要求1-6任一所述甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于該片劑的制備方法如下將原輔料分別過篩，備用；取處方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳糖置高效濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻，加入聚乙烯吡咯烷酮K30的乙醇溶液制軟材，制粒，干燥， 整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；測(cè)定干顆粒主藥含量，確定片重，壓片，包衣，即得。
8.如權(quán)利要求7所述甲磺酸帕珠沙星片的制備方法，其特征在于該片劑的制備方法如下將原輔料分別過80目篩，備用；取處方量的甲磺酸帕珠沙星、羧甲基淀粉鈉、淀粉、乳 糖置高效濕法混合制粒機(jī)中，混合均勻，加入5 %聚乙烯吡咯烷酮K30的75 %的乙醇溶液制 軟材，20目篩制粒，60°C沸騰干燥，20目篩整粒，加入硬脂酸鎂，混合均勻；測(cè)定干顆粒主藥 含量，確定片重，壓片，包衣，即得；其中包衣方法如下將歐巴代包衣材料適量加入20%的乙醇水溶液中，攪拌溶解，配 制成8%的包衣液；轉(zhuǎn)速為20r/min，溫度保持在40°C以下；均勻噴入包衣液，直到片劑表面 完全為包衣材料所覆蓋，繼續(xù)保持40°C約10分鐘，待溶劑完全揮發(fā)后，停止包衣；即制得甲 磺酸帕珠沙星薄膜衣片。
9.如權(quán)利要求1-8任一所述制得的甲磺酸帕珠沙星片，其特征在于檢測(cè)方法包括如下 方法中的一種或幾種檢查右旋異構(gòu)體照高效液相色譜法照中國(guó)藥典附錄測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性實(shí)驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；取L-苯丙氨酸 1. 32g，硫酸銅lg，加水IOOOml溶解后，用氫氧化鈉試液調(diào)節(jié)pH值至3. 5，制得手性溶液備 用；以手性溶液-甲醇為80 20作流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為332nm，帕珠沙星左、右旋體之間的 分離度應(yīng)大于1. 5 ；理論塔板數(shù)按帕珠沙星左旋體峰計(jì)算應(yīng)不低于2500 ；測(cè)定法取本發(fā)明藥物，加0. lmol/L的鹽酸溶液制成每Iml中約含甲磺酸帕珠沙星 Img的供試品溶液；另取帕珠沙星消旋體對(duì)照品適量，加0. lmol/L的鹽酸溶液制成每Iml 中約含0. 2mg的帕珠沙星消旋體溶液，作為對(duì)照溶液；取對(duì)照溶液10 μ 1注入液相色譜儀， 出峰順序依次為帕珠沙星的左旋異構(gòu)體和右旋異構(gòu)體，調(diào)節(jié)檢測(cè)靈敏度，使帕珠沙星左旋 異構(gòu)體的峰高為滿量程的50%，再取供試溶液10μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖，右旋體 峰面積占左右旋體峰面積之和不得過0. 5% ；有關(guān)物質(zhì)照高效液相色譜法測(cè)定照中國(guó)藥典附錄色譜條件及系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；甲醇水磷酸為50 50 0.2，用三乙胺調(diào)pH值至 5. 0為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為240nm，理論塔板數(shù)按甲磺酸帕珠沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于3000 ；測(cè)定法取本品適量，加流動(dòng)相制成每Iml約含0. 3mg帕珠沙星的供試品溶液，量取 Iml置IOOml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液；量取對(duì)照溶液20 μ 1注入液相 色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分色譜峰的峰高為滿量程的20 25% ；再分別精密量 取供試品溶液和對(duì)照品溶液各20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的 4倍。供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和，不得大于對(duì)照溶液主峰面積；含量測(cè)定照高效液相色譜法照中國(guó)藥典附錄測(cè)定色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；以甲醇-水-磷酸為 50 50 0.2，用三乙胺調(diào)pH值至5.0，作為流動(dòng)相；檢測(cè)波長(zhǎng)為MOnm，理論板數(shù)按甲磺 酸帕珠沙星峰計(jì)算應(yīng)不低于3000 ；測(cè)定法取本品20片，精密稱定，研細(xì)，精密稱取適量，約相當(dāng)于帕珠沙星75mg，加流動(dòng) 相制成每Iml含30μ g的溶液，作為供試品溶液；取20 μ 1注入液相色譜儀，記錄色譜圖； 另精密稱取經(jīng)105°C干燥至恒重的甲磺酸帕珠沙星對(duì)照品適量，同時(shí)測(cè)定；按外標(biāo)法以峰 面積計(jì)算供試品中C16H15FN2O4的含量，即得；本品含帕珠沙星(C16H15FN2O4)應(yīng)為標(biāo)示量的 90. O 110. 0%。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種甲磺酸帕珠沙星片及其制備方法和檢測(cè)方法，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明通過對(duì)甲磺酸帕珠沙星片劑處方組成的篩選，選擇合適的粘合劑，以及采用特定的包衣材料，得到的本發(fā)明藥物口服片劑溶出性好，穩(wěn)定性高，且經(jīng)臨床試驗(yàn)證明，療效確切，副作用少，安全性高。
文檔編號(hào)A61K31/5383GK102125533SQ20101000090
公開日2011年7月20日 申請(qǐng)日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月20日
發(fā)明者吳王民, 曹相林, 李海冰, 高萬峰 申請(qǐng)人:北京四環(huán)科寶制藥有限公司