專利名稱：以氨基酸為穩(wěn)定劑的聚合物膠束載藥系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及以氨基酸為穩(wěn)定劑的聚合物膠束載藥系統(tǒng)及其制備。
背景技術(shù)：
聚合物膠束是近年來發(fā)展起來的針對難溶性藥物的載藥系統(tǒng)，是有兩親性嵌段 聚合物組成，臨界膠束濃度(CMC)低(< 100 □ g/ml)，具有核-殼狀結(jié)構(gòu)，其中核為疏 水性部分，殼為親水性部分。聚合物膠束可以將難溶性藥物包裹于核部分達到對難溶性 藥物的增溶。載藥聚合物膠束往往選擇生物降解性兩親高分子為材料，這類兩親性聚合 物可以是二嵌段物A-B型或三嵌段物A-B-A、 B-A-B型，其結(jié)構(gòu)見見參考文獻Torchilin， V. P. ，Structure and design of polymeric surfactant—based drug delivery systems. JControl Release, 2001. 73(2-3) :p. 137-72.嵌段共聚物具有臨界膠束濃度(CMC)較低、 載藥量較高的特點，其中親水部分(殼)往往是聚乙二醇、聚維酮等，親脂部分往往是聚酯， 如氧丙烯、乳酸丄-賴氨酸、天冬氨酸、13 _苯甲酞-L-天冬氨酸酯、Y _芐基-L-谷氨酸酯、 己內(nèi)酮、精胺的聚合物。 許多藥物為疏水性藥物，其成藥性需要增加其溶解度得以解決。以表面活性劑膠 束增溶而增加藥物溶解度的辦法為常見的手段，在抗癌藥物的制劑中常見，如聚山梨酯80 用于多西他賽和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而，該類增溶辦法存在諸多不足，包括 (1)高過敏發(fā)生率，大多數(shù)表面活性劑具有一定的過敏性，聚山梨酯80中的油酸和聚氧乙 烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的過敏性，患者在使用含表面活性劑的制劑前往往需要進 行脫敏處理，例如現(xiàn)在紫杉醇和多西他賽的市售制劑；(2)藥物在腫瘤特異分布程度低，因 而，對正常組織的毒性較大，最大耐受量(MTD)較低，導(dǎo)致化療時不能在腫瘤部位分布足夠 的藥物，使腫瘤耐藥；(3)市售制劑不穩(wěn)定，在復(fù)配注射液時，操作復(fù)雜，易產(chǎn)生沉淀。
與常用的表面活性劑增溶劑、助溶劑(如環(huán)糊精類)和潛溶劑相比，由于聚合 物膠束載藥系統(tǒng)選擇生物降解性材料為材料，其安全性較高，無明顯過敏性、溶血性和剌 激性。更重要的是，聚合物膠束具有較大的高通透性和高滯留性(enhanced permeation andretention， EPR)，可以實現(xiàn)對腫瘤組織和炎癥組織的被動靶向，S卩(1)聚合物膠束中親 水的殼部分具有較高的親水性，特別是當(dāng)親水部分為高比例的聚乙二醇時(例如我們申請 的專利CN03105348， CN200610145383中的聚合物PEG均超過10%，一般為40% )，可以躲 避網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)RES和單核巨嗤細胞系統(tǒng)MPS的清除，賦予聚合物膠束的長循環(huán)性能；(2) 聚合物膠束具有粒徑小的特點，我們申請的專利CN03105348, CN200610145383中的聚合物 膠束粒徑約20nm，低粒徑(一般小于100nm)可以增強聚合物膠束對血管滲透供應(yīng)癌癥的脈 管系統(tǒng)并導(dǎo)致物質(zhì)更容易滯留腫瘤，即EPR效應(yīng)較強。聚合物膠束的安全性和腫瘤被動靶 向性，使其成為一種新型靶向給藥系統(tǒng)，對抗腫瘤藥和治療炎癥等具有較大的前景。目前， 注射用紫杉醇聚合物膠束已經(jīng)進入臨床研究，在韓國已經(jīng)上市。載藥聚合物膠束的制備方 法一般有物理包埋法、化學(xué)結(jié)合法、靜電作用法、凝膠_復(fù)溶法、乳化_溶劑蒸發(fā)法，聚合物 膠束分散于水溶液后經(jīng)冷凍干燥得到聚合物膠束凍干品，也可以通過一定的吸收劑吸收、固化后使用。聚合物膠束通常用于注射給藥，應(yīng)進行過濾滅菌或熱壓滅菌，以保證制劑的無 菌符合要求。 甲基聚乙二醇-聚乳酸嵌段共聚物(mPEG-PDLLA)膠束最早由加拿大X. Zhang 矛艮道(見參考文獻Zhang， X. ， etal. ， Anti—tumor efficacy and biodistribution of intravenouspolymeric micel lar pacl itaxel.Anticancer Drugs,1997. 8(7): p. 696-701.)，由于其理想的增溶特性和EPR行為吸引了廣泛關(guān)注，并申請專利 US5877205和US5922754。 見參考文獻Yamamoto， Y. ， et al. ， Long-circulating poly (ethylene glycol)-poly(D，L_lactide)block copolymer micelles with modulated surfacecharge. JControl Release, 2001. 77 (1-2) :p. 27-38. Samyang公司的Genexol PM 是以mPEG-PDLLA為材料的紫杉醇聚合物，體外和動物體內(nèi)的生物相容性較好，未見明顯 毒性，紫杉醇同位素體內(nèi)分布實驗表明，膠束進入體內(nèi)后迅速解離，釋放藥物，聚合物在 體內(nèi)可以在15小時內(nèi)降解。見參考文獻Kim， S.C. ， D.W.Kim， et al. (2001). In vivo evalimtionof polymeric micellar paclitaxel formulation -toxicity and efficacy. J ControlRelease 72(1_3) : 191-202。然而，現(xiàn)有載藥聚合物膠束的穩(wěn)定性不高，影響其進一 步推廣Carstens，M. G. ，P. H. de Jong，et al. (2008). The effect of core compositionin biodegradable oligomeric micelles as taxane formulations. Eur J PharmBiopharm 68(3) :596-606。 以紫杉醇為例當(dāng)采用mPEG-PDLLA 55/45 (X/Y，X為PEG的質(zhì)量，Y為聚丙交酯的質(zhì) 量)制備紫杉醇聚合物膠束時，其水分散液的穩(wěn)定性只有24小時，至72小時時，超過30% 的藥物泄露，見專利US20030143184。目前解決載藥聚合物膠束穩(wěn)定性的方法主要是從聚合 物上進行選擇(Du，Chen et al. 2006)。我們在中國專利CN03105348. 3中申請了一種新的 聚合物膠束，采用mPEG、 PDLLA質(zhì)量比小于50/50的嵌段共聚物制備聚合物膠束，這種聚合 物膠束由于增加了核的親脂性可以提高載藥量和膠束的穩(wěn)定性。但我們發(fā)現(xiàn)通過設(shè)計和合 成新聚合物的方式解決聚合物膠束的穩(wěn)定性的研究成本高、安全性挑戰(zhàn)大、解決效果不理 想。US2007003625申請了一種以聚乳酸為疏水嵌段的聚合物載藥系統(tǒng)，然而，該類專利關(guān)注 的增溶能力，對于聚合物膠束的穩(wěn)定性無明顯改善。 我們考察了不同的添加劑對聚合物膠束穩(wěn)定性的影響。我們發(fā)現(xiàn)脂質(zhì)對聚合物膠 束的穩(wěn)定性有一定提高，見CN200610145383。然而，該技術(shù)的穩(wěn)定性對于某些藥物仍然難以 滿足臨床需求，例如多西他賽等藥物，聚合物膠束的物理穩(wěn)定性只數(shù)分鐘或數(shù)小時。在試驗 中我們意外發(fā)現(xiàn)，添加某些小分子氨基酸可以提高載藥膠束的物理穩(wěn)定性，例如多西他賽 聚合物膠束的穩(wěn)定性在加入精氨酸后穩(wěn)定性大大提高，可以穩(wěn)定5天以上。氨基酸(amino acid)是含有氨基和羧基的一類有機化合物的通稱，人體所需的氨基酸約有20種。氨基酸 是生物功能大分子蛋白質(zhì)的基本組成單位，是構(gòu)成動物營養(yǎng)所需蛋白質(zhì)的基本物質(zhì)，來源 易得，具有較高的安全性。 實驗發(fā)現(xiàn)氨基酸能提高載藥膠束的物理穩(wěn)定性，至今尚未見有相關(guān)研究的報道。 為此，本發(fā)明提供一種以氨基酸為穩(wěn)定劑的藥物載體，所述藥物載體為兩親性嵌段共聚物 和氨基酸混合組成，這種藥物載體具有穩(wěn)定性高的特點。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種藥物組合物，該組合物含有藥物，兩親性嵌段共聚物 和氨基酸。 本發(fā)明的藥物組合物，根據(jù)需要還可含有其他藥物可接受的載體。 本發(fā)明的藥物組合物，其中兩親性嵌段共聚物和氨基酸可以以任何重量比例配
比。優(yōu)選的兩者的重量配比為i-ioo : o.oi-ioo，特別優(yōu)選的重量配比為ioo : o. 5-30， 最優(yōu)選的重量配比為ioo : 1-15。 本發(fā)明的藥物組合物，其中的兩親性嵌段共聚物屬于現(xiàn)有技術(shù)，可以包括二嵌段 物和三嵌段物，構(gòu)成兩親性嵌段共聚物親水區(qū)包括但不限于聚乙二醇(PEG)、單甲基聚乙二 醇(mPEG)、聚維酮、殼聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。疏水區(qū)包括但不限于聚氧丙烯、 聚苯乙烯、聚氨基酸(如聚P-苯甲酰-L-天冬氨酸、聚Y-芐基-L-谷氨酸和聚天冬氨酸 等)、聚酯(聚己內(nèi)酯)，可用生物降解型高分子材料(如聚乳酸、聚羥基乙酸及其衍生物 等)作為共聚物的疏水嵌段。其中優(yōu)選的兩親性嵌段共聚物是單甲基聚乙二醇-b-聚D， L-丙交醋共聚物(mPEG-PDLLA)。 本發(fā)明的藥物組合物，其中的氨基酸包括任何一種或多種氨基酸，常見的20種氨 基酸，具體如甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰 胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、賴氨酸、組氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色 氨酸、脯氨酸。 本發(fā)明的藥物組合物，可通過以下方法制備藥物，氨基酸，兩親性嵌段共聚物用 有機溶劑溶解。除去有機溶劑后即得到凝膠狀混合聚合物膠束。其中所述有機溶劑是指非 水溶劑，選自但不限于乙腈、短鏈脂肪醇、丙酮、乙醚等。 本發(fā)明的藥物組合物，其制備可以采用物理包埋法、化學(xué)結(jié)合法、靜電作用法、凝
膠_復(fù)溶法、乳化_溶劑蒸發(fā)法等制備，凝膠_復(fù)溶法，其中優(yōu)選凝膠_復(fù)溶法。 聚合物膠束分散于水溶液后經(jīng)冷凍干燥得到聚合物膠束凍干品，也可以通過一定
的吸收劑吸收、固化后使用。 聚合物膠束復(fù)溶可以得到低于100nm的混合聚合物膠束(如果粒徑過大可以通過 高速均質(zhì)化或高壓乳勻化達到低于100nm的狀態(tài))，該聚合物膠束可通過一定的工藝，如冷 凍干燥、噴霧干燥、旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)、減壓蒸發(fā)、薄膜蒸發(fā)等進一步制備成適宜制劑，如注射劑、滴 眼劑、外用制劑、口服制劑、氣霧劑、粉霧劑等。 聚合物膠束用于注射給藥時，可進行過濾滅菌或熱壓滅菌，以保證制劑的無菌符 合要求。本發(fā)明的藥物組合物，其中所述藥物包括各種疏水性藥物和親水性藥物，優(yōu)選的是 疏水性藥物，更優(yōu)選的是以下藥物 紫杉醇、多西他賽、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、 苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲環(huán)亞硝脲、去甲長春花堿、替尼泊苷、高三尖杉酯 堿、羥喜樹堿以及抗VEGF藥物等； 抗生素藥物如氯霉素、紅霉素、依托紅霉素、唬乙紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、 克拉霉素、羅他霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、吠喃妥因、禾幅lj平、利福昔明、異丁呱利福霉 素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹諾酮類抗生素等； 心血管藥物如硝苯地平、尼卡地平、尼群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、嗎多明、洋地黃毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花甙、普羅帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酉旨、 環(huán)扁桃酯、煙酸生育酚酯等； 抗糖尿病藥物如甲苯黃丁脲、格列本脲、格列吡嗪等； 非甾體抗炎藥物如氯馬斯汀、賽庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司等。 本發(fā)明的藥物組合物，在制備成注射劑、滴眼劑、外用制劑、口服制劑、氣霧劑、粉
霧劑等不同制劑時，根據(jù)需要可加入適宜的藥物可接受的載體，諸如粘合劑、填充劑、稀釋
劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑等，這些制劑的制備都屬于現(xiàn)有技術(shù)，可根據(jù)
現(xiàn)有技術(shù)的方法制備。 所述藥物可接受的載體選自甘露醇、山梨醇、焦亞硫酸鈉、亞硫酸氫鈉、硫代硫酸 鈉、鹽酸半胱氨酸、巰基乙酸、蛋氨酸、維生素C、 EDTA二鈉、EDTA鈣鈉，一價堿金屬的碳酸鹽、 醋酸鹽、磷酸鹽或其水溶液、鹽酸、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化鈉、氯化鉀、乳酸鈉、木糖醇、 麥芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、硅衍生物、纖維素及其 衍生物、藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、土溫80、瓊脂、碳酸鈣、碳酸氫鈣、表面活性劑、 聚乙二醇、環(huán)糊精、13 -環(huán)糊精、磷脂類材料、高嶺土、滑石粉、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂等。
本發(fā)明的組合物在使用時根據(jù)病人的情況確定用法用量，可每日，周，月服l-3 次，每次1-20劑，如:1-20支或?；蚱?。 本發(fā)明的藥物組合物，其中的兩親性嵌段共聚物的親水區(qū)包括但不限于聚乙二醇 (PEG)、單甲基聚乙二醇(mPEG)、聚維酮、殼聚糖、聚甲基丙烯酸等及其衍生物。其中嵌段共 聚物親水區(qū)的衍生物是指對親水區(qū)末端采用對某些器官、組織、細胞、細胞器、分子有特異 親和性的分子修飾得到的衍生物，包括具有組織或細胞特異性的蛋白質(zhì)或多肽、生長因子、 維生素及其類似物(如葉酸)、多糖、糖肽或糖蛋白、甾體及其類似物、激素、輔助因子、遺傳 分子、某些藥物分子。如對腦特異的含有CNSRLHLRC， CE麗GDVC， WRCVLREGPAGGCAWFNRHRL， 和CLSSRLDAC片段的多肽、蛋白質(zhì)；對腎特異的含有CLPVASC和CGAREMC片段的多肽、蛋白 質(zhì)；對肺特異的含有CGFECVRQCPERC，CGFELETC，CTLRDRNC和CIGEVEVC片段的多肽、蛋白質(zhì)； 對皮膚特異的含有CVALCREACGEGC片段的多肽、蛋白質(zhì)；對脾特異的含有SWCEPGWCR片段的 多肽、蛋白質(zhì)；對小腸特異的含有YSGKWGW片段的多肽、蛋白質(zhì)，對子宮特異的含有GLSGGRS 片段的多肽、蛋白質(zhì)；對腎上腺特異的含有LMLPRAD片段的多肽、蛋白質(zhì)；對視網(wǎng)膜組織特 異的含有CRDVVSVIC和CSCFRDVCC片段的多肽、蛋白質(zhì)；具有抑制整合蛋白表達細胞與細 胞外基質(zhì)蛋白結(jié)合作用的多肽、蛋白質(zhì)，這類蛋白質(zhì)或多肽含有CRGDC， CRGDCL， NGR(AHA)， DGR(AHA) ， CRGDCA， RCDVVV， SLIDIP， TIRSVD， KRGD， RRGP和RGDL片段；具有腫瘤特異性的抗 體；對實體瘤血管內(nèi)膜特異的含有CDCRGDCFC和CNGRCVSGCAGRC片段的多肽、蛋白質(zhì)；以及 其他對腫瘤細胞有特異親和力的分子。
以下通過試驗數(shù)據(jù)說明本發(fā)明的有益效果
1、加氨基酸和不加氨基酸的比較數(shù)據(jù) 移取2ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入2ml 5mg/ml多西他賽乙腈溶 液，將茄型瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，減壓(-0. lMPa)，水浴溫度5(TC，轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 30分鐘，加入10ml注射用水，取下茄型瓶，至渦旋儀渦旋1分鐘，所得溶液經(jīng)0. 22 ii m濾膜 過濾，取濾液裝于10ml西林瓶中；同法制備聚合物膠束，以0. 2mg/ml精氨酸水溶液代替注 射用水，得精氨酸_聚合物膠束。分別觀察兩種膠束的穩(wěn)定性。
6
結(jié)果發(fā)現(xiàn)精氨酸-聚合物膠束的物理外觀可以穩(wěn)定5天以上，而無精氨酸的聚合 物膠束只能穩(wěn)定30分鐘。
以上試驗表明 加入精氨酸的聚合物膠束的穩(wěn)定性更佳。
2、不同共聚物和氨基酸配比的比較數(shù)據(jù)
多西他賽藥物組合物的制備及穩(wěn)定性考察
2. 1藥物組合物的制備 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他賽乙腈 溶液，將茄型瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，減壓(-0. lMPa)，水浴溫度5(TC，轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)30分鐘，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋轉(zhuǎn)水化1分鐘，取下茄型瓶，至渦旋儀渦旋 1分鐘，所得溶液經(jīng)0. 22 ii m濾膜過濾，取濾液裝于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即凍干得白 色固體。固體加0. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液5ml復(fù)配制備得澄清透明略帶淡 藍色乳光的多西他賽聚合物膠束溶液。 所得膠束溶液于25攝氏度靜止24h，目檢結(jié)果溶液澄清透明，無混濁無沉淀，西 林瓶底部無藥物結(jié)晶析出. 制備了不同配比的多西他賽聚合物膠束，見下表 表1
處方編號mPEG2000-PDLLA 40/60 克精氨酸克多西他賽克粒徑口m
150.2 120
2100.2 118
35 1 122
4101 120
57.50.6 123 2. 2藥物組合物中多西他賽的含量測定方法 取復(fù)配的多西他賽聚合物溶液立即取樣lml，立即加入lml 4。C的乙腈，混勻，注
入液相色譜儀，記錄色譜圖，以外標(biāo)法計算多西他賽含量。
HPLC條件 HPLC :DIO腦with Ultimate3000 P卿，Ultimate3000 Autosampler， Ultimate3000Col咖n compartment, Ultimate3000 Variable Wavelength Detector, Chrome 1 eon 工作站。色譜柱-Acclaim 120， C18， 5 iim， 120 A， 4. 6 X 250mm， DIONEX
柱溫35。C
波長230nm
流動相乙腈水50 : 50 流速lml/min
進樣量5ul 2. 3藥物組合物的物理穩(wěn)定性 取上述注射用多西他賽聚合物膠束，加生理鹽水(0. 9%氯化鈉溶液)復(fù)配至多西 他賽濃度為4mg/mL。放置，觀察不同時刻聚合物膠束的外觀、性狀，測定粒徑、多西他賽包封率。 包封率的測定制備完成的多西他賽聚合物溶液立即取樣lml，立即加入lml 4°C 的乙腈，混勻，注入液相色譜儀，記錄色譜圖，以外標(biāo)法計算多西他賽含量，多西他賽的包封 率照下式計算 包封率=測得的膠束中多西他賽量/加入量X 100%
結(jié)果見下表
表2
處方編號hiPEG2000tPDLLA 40/60 克精氨酸克多西他賽克包封率％粒徑口m
150.2194. 6921
2100.2196. 4417
35 ,1188.2722
4101191. 1722
57. 50.6190. 0520 2. 4藥物組合物的化學(xué)穩(wěn)定性研究 取上述注射用多西他賽聚合物膠束，加生理鹽水(0. 9%氯化鈉溶液)復(fù)配至多西
他賽濃度為4mg/mL。放置，于不同時間取樣，測定多西他賽的含量和有關(guān)物質(zhì)。 制備完成的多西他賽聚合物溶液于25t:靜置24h，取樣lml，立即加入lml 4。C的
乙腈，混勻，以外標(biāo)法計算多西他賽含量，結(jié)果見下表。 表3
8mPEG2000-PDLLA 處方編號 克40/60精氨酸克多西他賽克含量％
150.2155. 35
2100.2195. 42
351163. 09
4101181.65
57.50.6181.34色譜峰所有雜質(zhì)峰占總面積(扣除溶劑峰)的百分比如下表。
表4
mPEG2000—PDLLA 處方編號 克40/60精氨酸克多西他賽克有關(guān)物質(zhì)％
150.212.40
2100.210.81
351127.91
410119.78
57.50. 6110. 14以上試驗表明 兩親性嵌段共聚物和氨基酸重量配比為100 : l-15效果最佳。 本發(fā)明的藥物載體與現(xiàn)有技術(shù)相比其優(yōu)點在于，載藥量大和穩(wěn)定性高，通過實施
例中膠束粒徑的測定和藥物含量的測定可得到證明。
具體實施例方式
下面為本專利的實施例，但下述實施例并不限制本專利的權(quán)利范圍。
實施例1兩親性嵌段共聚物mPEG-PDLLA的合成 稱取甲基聚乙二醇16g和丙交酯24g，置于密閉的反應(yīng)器中，加入辛酸亞錫50mg， 在氮氣氣流下升溫至120-14(TC使固體熔化，升高溫度至150-18(TC反應(yīng)6小時。冷卻，得 白色固體粗品。粗品以二氯甲烷lml溶解后，在攪拌下加入100ml乙醚中，濾過，乙醚洗滌 三次，產(chǎn)品真空干燥24小時，即可。產(chǎn)物的NMR(D-氯仿為溶劑)圖譜以5. 2ppm(PLA)和3. 6ppm(PEG)峰面積比確認
聚合物中的甲基聚乙二醇與聚乳酸的質(zhì)量比及分子量。 實施例2多西他賽聚合物膠束的制備 移取10ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入10ml 5mg/ml多西他賽乙腈 溶液，將茄型瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，減壓(-0. lMPa)，水浴溫度5(TC，轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，旋轉(zhuǎn)蒸
9發(fā)30分鐘，加入50ml 0. 2mg/ml精氨酸水溶液旋轉(zhuǎn)水化1分鐘，取下茄型瓶，至渦旋儀渦旋 1分鐘，所得溶液經(jīng)0. 22 ii m濾膜過濾，取濾液裝于10ml西林瓶中，每瓶2ml，立即凍干得白 色固體。 實施例3紫杉醇聚合物膠束的制備及穩(wěn)定性考察 移取6ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入6ml 10mg/ml紫杉醇乙腈溶 液，將茄型瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，減壓(-0. lMPa)，水浴溫度5(TC，轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 30分鐘，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋轉(zhuǎn)水化1分鐘，取下茄型瓶，至渦旋儀渦旋 1分鐘，所得溶液經(jīng)O. 22iim濾膜過濾，裝于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml，立即凍干得白色固 體。固體加0. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液5ml復(fù)配制備得澄清透明略帶淡藍色 乳光的紫杉醇聚合物膠束溶液。所得膠束溶液于25攝氏度靜止24h，目檢結(jié)果溶液澄清 透明，無混濁無沉淀，西林瓶底部無藥物結(jié)晶析出.粒徑測定為15nm.
實施例4奧沙利鉑聚合物膠束的制備及穩(wěn)定性考察 移取25ml 50mg/ml聚合物乙腈溶液至茄型瓶中，加入5ml 50mg/ml奧沙利鉑乙腈 溶液，將茄型瓶置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上，減壓(-0. lMPa)，水浴溫度5(TC，轉(zhuǎn)速20轉(zhuǎn)/分，旋轉(zhuǎn)蒸 發(fā)30分鐘，加入25ml 0. 2mg/ml天冬氨酸水溶液旋轉(zhuǎn)水化1分鐘，取下茄型瓶，至渦旋儀渦 旋1分鐘，所得溶液經(jīng)0. 22 ii m濾膜過濾，裝于10ml西林瓶中，每瓶2. 5ml ，立即凍干得白色 固體。固體加0. 9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液5ml復(fù)配制備得澄清透明略帶淡藍 色乳光的奧沙利鉑聚合物膠束溶液。所得膠束溶液于25攝氏度靜止24h，目檢結(jié)果溶液 澄清透明，無混濁無沉淀，西林瓶底部無藥物結(jié)晶析出.粒徑測定為30nm.
權(quán)利要求
一種聚合物膠束的藥物組合物，其特征在于，該組合物含有藥物，兩親性嵌段共聚物和氨基酸，該組合物在水中自發(fā)形成聚合物膠束。
2. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，根據(jù)需要還含有藥物可接受的載體。
3. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，其中兩親性嵌段共聚物和氨基酸可以以任 何重量比例配比。
4. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，其中兩親性嵌段共聚物和氨基酸兩者的重量配比為i-ioo : o. oi-ioo。
5. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，其中兩親性嵌段共聚物和氨基酸重量配比 為100 : 0. 5-30。
6. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，其中兩親性嵌段共聚物和氨基酸重量配比為ioo : 1-15。
7. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，其中的兩親性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，構(gòu)成兩親性嵌段共聚物親水區(qū)包括聚乙二醇、單甲基聚乙二醇、聚維酮、殼聚糖、 聚甲基丙烯酸及其衍生物，疏水區(qū)包括聚氧丙烯、聚苯乙烯、聚氨基酸、聚酯等，其中優(yōu)選生 物降解型高分子材料。
8. 權(quán)利要求l的藥物組合物，其特征在于，其中的氨基酸選自甘氨酸、丙氨酸、纈氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、絲氨酸、蘇氨酸、天冬氨酸、天冬酰胺、谷氨酸、谷氨酰胺、精氨酸、賴氨 酸、組氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸或脯氨酸。
9. 權(quán)利要求1的藥物組合物，可以在水溶液中自發(fā)形成聚合物膠束。
10. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于，其中的藥物選自抗腫瘤藥物紫杉醇、多西他賽、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑、5-氟尿喀陡、依托泊苷、苯丙氨酸氮芥、苯丁酸氮芥、六甲三聚氰胺、甲氨蝶呤、甲環(huán)亞硝脲、去甲長春花堿、替尼泊苷、高三尖杉酯堿、羥喜樹堿以及抗 VEGF藥物；抗生素藥物氯霉素、紅霉素、依托紅霉素、唬乙紅霉素、麥迪霉素、交沙霉素、克拉霉素、羅他霉素、磺胺嘧啶、甲氧芐氨嘧啶、吠喃妥因、利副平、利福昔明、異丁呱利福霉素、氨苯砜、醋氨苯砜、咪康唑、伊曲康唑、喹諾酮類抗生素；心血管藥物硝苯地平、尼卡地平、尼 群地平、尼伐地平、桂利嗪、哌克昔林、嗎多明、洋地黃毒甙、地高辛、毛花甙丙、去乙酞毛花 甙、普羅帕酮、胺碘酮、硝酸甘油、戊四硝酯、環(huán)扁桃酯、煙酸生育酚酯；抗糖尿病藥物甲苯黃丁脲、格列本脲、格列吡嗪；非甾體抗炎藥物氯馬斯汀、賽庚啶、苯噻啶、酮替芬、曲尼司特。
全文摘要
本發(fā)明涉及以氨基酸為穩(wěn)定劑的聚合物膠束載藥系統(tǒng)及其制備方法，該載藥系統(tǒng)可以作為一種藥物載體組合物，該藥物載體組合物由兩親性嵌段共聚物和氨基酸組成，其中的兩親性嵌段共聚物包括二嵌段物和三嵌段物，其中的氨基酸選自20種常見氨基酸，兩親性嵌段共聚物與氨基酸的配比(w/w)是100/0.01一1.00/99.99。
文檔編號A61P29/00GK101773465SQ20101000104
公開日2010年7月14日 申請日期2010年1月19日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月19日
發(fā)明者吳建梅 申請人:南京泛太化工醫(yī)藥研究所