一種二甲氧基姜黃素聚合物膠束及其制備方法與醫(yī)藥用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于納米醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種二甲氧基姜黃素聚合物膠束及其制備方 法與醫(yī)藥用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 天然產(chǎn)物始終是藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)的重要源泉【Newman JD, Cragg MG. Natural products as sources of new drug over the last 25 years. J Nat Prod 70 (2007) 461.】。姜黃素（Turmeric)是一種來源于姜黃、郁金、莪術(shù)等姜科植物根莖的天然黃色素， 在印度等東南亞地區(qū)被廣泛用作調(diào)味品，其在傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中的應(yīng)用歷史也十分悠久，藥效主 要歸功于姜黃素類化合物（Curcuminoid)【Sharma RA, ei a/ Curcumin: the story so far. Eur J Cancer 41 (2005): 1955. ]〇
[0003] 在化學(xué)結(jié)構(gòu)上，姜黃素類化合物是由二酮連接的二阿魏?；苌铮渲?的β -二酮結(jié)構(gòu)存在烯醇-酮互變異構(gòu)，在固態(tài)和溶液中主要以烯醇式存在，并具有顯 著的還原性，是一種良好的天然抗氧化劑【Heger Μ, ei a/ The molecular basis for the pharmacokinetics and pharmacodynamics of curcumin and its metabolites in relation to cancer. Pharmacol Rev 66 (2014): 222.】D 以抗氧化作用為基礎(chǔ)，天然姜 黃素具有廣泛的生理活性，如抗炎、抗菌、抗凝、利膽、抗腫瘤、降血脂、抗動脈粥樣硬化，以 及對神經(jīng)退行性疾病的有效干預(yù)等，是姜黃屬中藥行氣破血、消積止痛、清心解郁的重要 功效成分【Kuttan Rj et aL Potential anticancer activity of turmeric (Curcuma longa). Cancer Lett 29 (1985): 197 ；Maheshwari RKj et al. Multiple biological activities of curcumin: a short review. Life Sci 78 (2006): 2081·】。其中，以姜 黃素（Curcumin，C21H213O6)的天然含量最高，來源豐富，可針對腫瘤血管生成以及腫瘤多藥 耐藥等諸多關(guān)鍵環(huán)節(jié)產(chǎn)生有益的干預(yù)和控制，從而發(fā)揮多靶點抗癌作用，且具有抗癌譜廣、 毒副作用小的特點，已被美國國立腫瘤所列為第三代癌癥化學(xué)預(yù)防藥物進(jìn)行開發(fā)【Duvoix A, et al. Chemopreventive and therapeutic effects of curcumin. Cancer Lett 223 (2005): 181 ;Dhillon N，et al. Phase II trial of curcumin in patients with advanced pancreatic cancer. Clin Cancer Res 14 (2008): 4491 ;Sadzuka Y，et al. Beneficial effects of curcumin on antitumor activity and adverse reactions of doxorubicin. Int J Pharm 432 (2012):42.】。但作為藥物，姜黃素在理化性質(zhì)和藥代動 力學(xué)上仍存在明顯的不足，成為長期以來限制其開發(fā)應(yīng)用于臨床的瓶頸。一方面，姜黃素在 體內(nèi)的吸收程度低，且被快速、廣泛地代謝，從而導(dǎo)致較低的生物利用度和體內(nèi)活性。另一 方面，姜黃素水溶性差，且水溶液在中性至堿性條件下不穩(wěn)定，難以通過常規(guī)手段實現(xiàn)注射 途徑給藥。因此，姜黃素類似物近年來備受關(guān)注，目標(biāo)旨在針對姜黃素在理化性質(zhì)和藥代動 力學(xué)特性上的缺陷進(jìn)行改善，從而提高成藥性。
[0004] 二甲氧基姜黃素（Dimethoxycurcumin, DMC)是姜黃素的一種親脂性結(jié)構(gòu)類似物， 可通過全合成或半合成途徑制備【Krackov MH, et al. Process for the synthesis of curcumin-related compounds. US005679864A (1997);戴漢松，等.姜黃素的提取及 其甲基化研究.天然產(chǎn)物研究與開發(fā)20 (2008): 254.】。一系列基于細(xì)胞和動物的實驗 研究發(fā)現(xiàn)：DMC在代謝穩(wěn)定性上顯著優(yōu)于姜黃素，并在多種疾病模型上顯示明顯強(qiáng)于姜黃 素的治療潛力。DMC對多種腫瘤細(xì)胞增殖抑制的活性較姜黃素更強(qiáng)，對于正常和突變型雄 性激素受體，亦具有更強(qiáng)的拮抗作用，現(xiàn)已作為一種新型的雄激素受體拮抗劑被密切關(guān)注 【Ohtsu H, et al. Antitumor agents. 217. curcumin analogues as novel androgen receptor antagonists with potential as anti-prostate cancer agents. J Med Chem 45 (2002): 5037 ；Tamvakopoulos C, et al. Metabolism and anticancer activity of the curcumin analogue, dimethoxycurcumin. Clin Cancer Res 13(2007): 1269 ;李 KH，等·新的姜黃素類似物及其用途· CN 200580042393.1 (2005).】。盡管如此，由于 羥基的甲基化，導(dǎo)致DMC在理化性質(zhì)，特別是溶解特性上較姜黃素發(fā)生了顯著改變，給藥 系統(tǒng)研究因此成為DMC開發(fā)藥用的新挑戰(zhàn)。目前僅有DMC-樹枝狀聚合物PAMM復(fù)合物 和 DMC 脂質(zhì)體研究的文獻(xiàn)報道【Markatou E, et al. Molecular interactions between dimethoxycurcumin and Pamam dendrimer carriers. Int J Pharm 339 (2007): 231 ； Hadjidemetriou M, et al. Incorporation of dimethoxycurcumin into charged liposomes and the formation kinetics of fractal aggregates of uncharged vectors. J Liposome Res 23 (2013): 94·】，但均存在載藥量和包封率低、熱力學(xué)不穩(wěn)定 的缺陷，且制劑工藝復(fù)雜，質(zhì)量可控性差，與臨床應(yīng)用的要求相距甚遠(yuǎn)。當(dāng)前亟待開發(fā)新型 適用于臨床的、高效低毒且穩(wěn)定可控的DMC給藥系統(tǒng)。
[0005] 納米藥物技術(shù)是當(dāng)今給藥系統(tǒng)和靶向治療中最具吸引力的研究領(lǐng)域之一，其中， 聚合物膠束給藥系統(tǒng)的開發(fā)應(yīng)用備受關(guān)注。聚合物膠束屬于膠體給藥系統(tǒng)，粒徑一般在 10~100 nm之間。從熱力學(xué)角度來看，聚合物膠束由兩親性分子在水溶液中通過自發(fā)的自 組裝過程形成，以系統(tǒng)自由能的降低為主要策動力。其中，疏水鏈段形成內(nèi)核，并通過弱相 互作用將難溶性藥物包載于內(nèi)核中，從而脫離與水性環(huán)境的接觸；親水鏈段形成表面，與水 接觸，向外穩(wěn)定膠束。這種獨特的核-殼結(jié)構(gòu)賦予聚合物膠束給藥系統(tǒng)的獨特優(yōu)勢，包括： (1)疏水性內(nèi)核可作為難溶性藥物的貯庫，顯著提高難溶性藥物的溶解度和載藥量，以滿 足臨床用量的需要；（2)可通過增強(qiáng)的血管滲透和滯留效應(yīng)（Enhanced permeability and retention effect，EPR效應(yīng))實現(xiàn)腫瘤組織被動靶向，有助于實現(xiàn)腫瘤靶向治療，在提高藥 效的同時減輕毒副反應(yīng)；（3)聚合物膠束的聚集和解聚在熱力學(xué)上都是穩(wěn)定的，因而在體 內(nèi)外的水性環(huán)境中具有良好的穩(wěn)定性和耐稀釋性(極低的臨界膠束濃度)，可有效降低藥物 的降解和代謝，提高生物利用度；（4)親水外殼的合理設(shè)計可以降低藥物的滲漏，提高用藥 的安全性，并可避免藥物在體內(nèi)被網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)（RES )和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS )清除，實 現(xiàn)長循環(huán)作用；（5)自組裝制備過程簡單、穩(wěn)定可控，易于實現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)；（6)聚合物材料 不僅生物相容性和安全性良好，而且具有豐富的化學(xué)結(jié)構(gòu)多樣性，可根據(jù)不同藥物的理化 性質(zhì)和治療用途需要，進(jìn)行針對性的化學(xué)結(jié)構(gòu)設(shè)計和合成，應(yīng)用范圍十分廣泛。
[0006] 聚合物膠束給藥系統(tǒng)已成為解決脂溶性藥物親水性問題并改善成藥性和臨床適 用性的一種有效手段。其中，兩親性二元或三元嵌段共聚物的組成易于確定，在形成膠束 時，較隨機(jī)共聚物和接枝共聚物的重現(xiàn)性更好，且具有更大的柔潤性，因而被廣泛研究和應(yīng) 用。兩親性嵌段共聚物的親水嵌段大多采用聚乙二醇（PEG)或聚乙二醇單甲醚(mPEG)，常 用的疏水嵌段為聚酯、聚氨基酸、聚苯乙烯或聚氧丙烯。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的在于針對姜黃素的活性脂溶性結(jié)構(gòu)類似物一一二甲氧基姜黃素 (DMC)，提供一種新型具有適宜的粒徑分布以及較高包封率和載藥量的聚合物膠束給藥系 統(tǒng)。該DMC載藥聚合物膠束采用兩親性嵌段共聚物制備，與文獻(xiàn)報道的現(xiàn)有制劑技術(shù)相比， 具有良好的體內(nèi)外穩(wěn)定性和生物相容性，并能實現(xiàn)體內(nèi)的長循環(huán)和被動靶向，顯著提高了 DMC的生物利用度，適用于口服、注射等多種途徑給藥。
[0008] 本發(fā)明通過以下技術(shù)方案實現(xiàn)。
[0009] 本發(fā)明所采用的載體材料為兩親性嵌段共聚物，包括但不限于AB型的二嵌段共 聚物，ABA或BAB型的三嵌段共聚物，或者（AB)"型多嵌段共聚物，優(yōu)選AB型二嵌段共聚物。
[0010] 本發(fā)明所述的兩親性嵌段共聚物，其親水嵌段A包括但不限于聚乙二醇（PEG)、聚 乙二醇單甲醚（mPEG)、或其衍生物；優(yōu)選具有公認(rèn)安全性的mPEG或PEG ;在推薦的實施例 中，更優(yōu)選為mPEG。
[0011] 本發(fā)明所述的兩親性嵌段共聚物，其疏水嵌段B包括但不限于聚丙交酯（PLA)、聚 乙交酯（PGA)、聚乙丙交酯（PLGA)、聚己內(nèi)酯（PCL)、聚戊內(nèi)酯、聚原酸酯、聚酰胺酯、聚丙烯