專(zhuān)利名稱(chēng)：：一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種含有孟魯司特鈉的咀嚼片。
背景技術(shù)：
：哮喘是一種以氣管高反應(yīng)性及可逆性氣道阻塞為特點(diǎn)的慢性炎癥性疾病。作為一種常見(jiàn)慢性疾病，它困擾著發(fā)達(dá)國(guó)家近10%的人口，造成的社會(huì)經(jīng)濟(jì)損失達(dá)數(shù)百億美元。近幾十年來(lái)，國(guó)內(nèi)外哮喘的發(fā)病率，尤其是小兒哮喘的發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。據(jù)上海市2000年"流行病學(xué)調(diào)查"資料顯示，小兒哮喘的發(fā)病率為4.52%，較10年前上升153.51%，其中25歲兒童占50.91%。孟魯司特(montelukast)是由默克公司研制的一種高選擇性半胱氨酰白三烯受體拮抗劑，它能競(jìng)爭(zhēng)性拮抗白三烯D4與Cys-LT1受體的結(jié)合。最早它是作為一種新型的非甾體類(lèi)抗哮喘藥而被應(yīng)用的，并在臨床上取得了肯定的效果。隨著對(duì)白三烯(LT)及其受體拮抗劑的認(rèn)識(shí)更加深入，新近一項(xiàng)研究表明，孟魯司特鈉能夠改善25歲哮喘兒童的肺功能和氣道高反應(yīng)性，從而改善哮喘癥狀，控制哮喘發(fā)作和加重。同時(shí)人們發(fā)現(xiàn)孟魯司特鈉不僅可以改善哮喘患者的肺功能，而且在抗炎、免疫等諸多方面也有重要的應(yīng)用價(jià)值。在兒童患者中的安全性研究表明，孟魯司特鈉安全性較好。孟魯司特鈉是目前世界上最暢銷(xiāo)的哮喘治療藥物，1998年以來(lái)已陸續(xù)在多個(gè)國(guó)家和地區(qū)上市，現(xiàn)有的劑型有薄膜衣片、顆粒劑、咀嚼片、口崩片。在工藝上多采用濕法制粒，這一方法生產(chǎn)出的片子，硬度及外觀都很好。但是目前仍存在如下問(wèn)題l)孟魯司特鈉見(jiàn)光易變色、分解，導(dǎo)致在生產(chǎn)時(shí)必須時(shí)刻遮光，給車(chē)間的批量生產(chǎn)造成不便；2)生產(chǎn)時(shí)常用的潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂對(duì)本品的穩(wěn)定性有明顯的影響。發(fā)明專(zhuān)利申請(qǐng)公開(kāi)說(shuō)明書(shū)CN101365450A公開(kāi)了孟魯司特鈉的穩(wěn)定藥物制劑，其中公開(kāi)了含有孟魯司特鈉的咀嚼片(見(jiàn)CN101365450A說(shuō)明書(shū)第3頁(yè)第2段)，公開(kāi)的的咀嚼片包含孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥乙酸淀粉鈉、甘露醇、著色劑(如氧化鐵)、附加的甜味劑、香味劑和硬脂酸鎂，不含有微晶纖維素。在實(shí)施例4和8中(分別見(jiàn)CN101365450A說(shuō)明書(shū)第10、12頁(yè))公開(kāi)了通過(guò)濕法制粒制備的孟魯司特鈉咀嚼片。其中說(shuō)明書(shū)第6頁(yè)第4段，公開(kāi)了著色劑氧化鐵(紅色、黃色或黑色)著重于改善藥物制劑的外觀，和/或使得病人更容易辨認(rèn)該制劑，但是沒(méi)有提到該著色劑的其它作用。
發(fā)明內(nèi)容為了進(jìn)一步提高孟魯司特鈉咀嚼片的穩(wěn)定性以及生產(chǎn)工藝的可操作性，本發(fā)明在孟魯司特鈉咀嚼片輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑。具體地，本發(fā)明提供的孟魯司特鈉咀嚼片由以下組分組成孟魯司特鈉、微晶纖維素、甘露醇、4%PVPK30乙醇溶液、硬脂酸鋅和遮光劑，所述的遮光劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦。優(yōu)選地，上述咀嚼片中各組分按照重量份數(shù)的配比為孟魯司特鈉4.5-5.8份微晶纖維素10-40份甘露醇60-65份4%PVPK30乙醇溶液35-45份硬脂酸鋅0.5-2份遮光劑0.5-3份。再進(jìn)一步優(yōu)選地，上述咀嚼片中各組分按照重量份數(shù)的配比為孟魯司特鈉5.2份微晶纖維素30份甘露醇60.7份4%PVPK30乙醇溶液40份硬脂酸鋅l份遮光劑1.5份。優(yōu)選地，上述遮光劑為氧化鐵紅。片劑中一般使用潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂，由于硬脂酸鋅的活性比硬脂酸鎂低，使用硬月酸鋅替代硬脂酸鎂，可以降低有關(guān)物質(zhì)含量，從而提高藥物的穩(wěn)定性。在孟魯司特鈉咀嚼片輔料中加入遮光劑不僅使產(chǎn)品色澤鮮明，更重要的是可以起到遮光作用，避免了藥物見(jiàn)光分解，防止有關(guān)物質(zhì)升高，更有利于咀嚼片的生產(chǎn)操作。本發(fā)明通過(guò)具體實(shí)施方式第一部分孟魯司特鈉咀嚼片處方及其制備(實(shí)施例l-12)，具體描述了本發(fā)明孟魯司特鈉咀嚼片的制備工藝及其處方。本發(fā)明還通過(guò)具體實(shí)施方式第二部分孟魯司特鈉咀嚼片的穩(wěn)定性研究證實(shí)了本發(fā)明提供的孟魯司特鈉咀嚼片最為穩(wěn)定。具體地，將本發(fā)明按照實(shí)施例1、對(duì)照例1和對(duì)照例2分別放置于4(TC、6(TC，相對(duì)濕度75%、92.5%及4500Lx光照條件下放置10d，分別于第5天和第10天取樣分析；結(jié)果表明，本發(fā)明提供的孟魯司特鈉咀嚼片I除了在高濕(相對(duì)濕度92.5%)條件下含量有所下降、有關(guān)物質(zhì)的量有所增大外，其它條件下均較穩(wěn)定；對(duì)照例1提供的孟魯司特鈉咀嚼片II和對(duì)照例2提供的孟魯司特鈉咀嚼片III除了在光照條件下含量和有關(guān)物質(zhì)的量較穩(wěn)定外，其他條件下均不穩(wěn)定?？傊?，本發(fā)明提供的孟魯司特鈉咀嚼片與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下優(yōu)勢(shì)1)提高了孟魯司特鈉咀嚼片的穩(wěn)定性。使用遮光劑(氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦)和潤(rùn)滑劑硬脂酸鋅，能夠明顯提高現(xiàn)有技術(shù)中的咀嚼片在4(TC、6(TC，相對(duì)濕度75%、92.5%及4500Lx光照的穩(wěn)定性。2)提高批量生產(chǎn)的可操作性。由于輔料中加入遮光劑，避免了藥物見(jiàn)光分解，防止有關(guān)物質(zhì)升高，有利于咀嚼片的生產(chǎn)操作。具體實(shí)施例方式以下通過(guò)具體實(shí)施方式進(jìn)一步描述本發(fā)明，本發(fā)明不僅僅限于以下實(shí)施例。第一部分孟魯司特鈉咀嚼片處方及其制備實(shí)施例1孟魯司特鈉咀嚼片孟魯司特鈉5.2g微晶纖維素30g甘露醇60.7g氧化鐵紅1.54%PVPK30乙醇溶液40g硬脂酸鋅1.0g制備工藝將孟魯司特鈉、氧化鐵紅先過(guò)120目篩，微晶纖維素、甘露醇過(guò)100目篩，然后將氧化鐵紅與孟魯司特鈉按等量遞加法混合均勻，混合后過(guò)100目篩2次，然后將上述的混合粉再與甘露醇按等量遞加法混合均勻，每次混合后過(guò)80目篩，然后將所有內(nèi)加的原輔料加入4%PVPK3。乙醇溶液制粒，干燥后加入處方量的硬脂酸鋅混合均勻，壓片即得。實(shí)施例2-6孟魯司特鈉咀嚼片為了敘述的方便，以下通過(guò)表1描述實(shí)施例2-6。實(shí)施例2-6的制備工藝同實(shí)施例1。表l實(shí)施例2-6孟魯司特鈉咀嚼片工藝處方例2例3例4例5例6孟魯司特鈉5.25.25.25.25.2微晶纖維素3030303030甘露醇60.760.760.760.760.7氧化鐵紅31.5000氧化鐵黃000.53g0二氧化鈦00001.54XPVPK3。乙醇溶液4040404040硬脂酸鋅0.50.50.50.50.5注表中"例2"表示實(shí)施例2對(duì)應(yīng)的各處方的含量，單位為g;例3_例6依此類(lèi)推。實(shí)施例7-12孟魯司特鈉咀嚼片為了敘述的方便，以下通過(guò)表2描述實(shí)施例7-12。實(shí)施例7-12的制備工藝同實(shí)施例1。表2實(shí)施例7-12孟魯司特鈉咀嚼片工藝處方5<table>tableseeoriginaldocumentpage6</column></row><table>注表中"例7"表示實(shí)施例7對(duì)應(yīng)的各處方的含量，單位為g;例8_例12依此類(lèi)推。對(duì)照例1孟魯司特鈉咀嚼片孟魯司特鈉5.2g微晶纖維素30g甘露醇60.7g4%PVPK30乙醇溶液40g氧化鐵紅1.5g硬脂酸鎂lg制備工藝制備工藝同實(shí)施例l，使用硬脂酸鎂替代硬脂酸鋅。其它均相同。對(duì)照例2孟魯司特鈉咀嚼片孟魯司特鈉5.2g羥丙基纖維素4g羥基乙酸淀粉鈉8g甘露醇77.4g氧化鐵0.阿斯巴甜0.香蘭素3.2g硬脂酸鎂l.Og制備工藝制備工藝同CN101365450A實(shí)施例4(見(jiàn)CN101365450A說(shuō)明書(shū)第10頁(yè))，使用濕法制粒。制備孟魯司特鈉、羥丙基纖維素、羥基乙酸淀粉鈉、甘露醇、氧化鐵紅、阿斯巴甜、香蘭素的混合物。然后用純水作為?；后w將所得混合物?；尚☆w粒。將所得小顆粒干燥、研磨并與硬脂酸鎂共混，以形成共混物。將該共混物壓縮成咀嚼片劑。第二部分孟魯司特鈉咀嚼片穩(wěn)定性研究1、儀器與材料高效液相色譜儀(Jasco公司)，Phs_2C酸度計(jì)(上海理達(dá)儀器廠)，TDP單沖式壓片機(jī)(上海第一制藥機(jī)械廠)，101-2A型電熱鼓風(fēng)干燥箱(天津市泰斯特儀器有限公司)，KQ-250型超聲波清洗器(昆山市超聲儀器有限公司)，光照實(shí)驗(yàn)箱(自制，4500士500Lx)。孟魯司特鈉原料藥(山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司)，孟魯司特鈉對(duì)照品(純度質(zhì)量分?jǐn)?shù)為99.9%，山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司精制)，微晶纖維素PH101(日本旭化成株式會(huì)社)，交聯(lián)聚維酮PVPK30(河北博愛(ài)新開(kāi)源制藥有限公司)，硬脂酸鋅(天津市化學(xué)試劑公司)。2、實(shí)驗(yàn)樣品及其放置分別按照實(shí)施例1、對(duì)照例1和對(duì)照例2制備的孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III。分別放置于4(TC、6(TC，相對(duì)濕度75%、92.5%及4500Lx光照條件下放置10d，分別于第5天和第IO天取樣分析。3、含量及有關(guān)物質(zhì)的測(cè)定3.1色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn)用十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑；水_乙腈(33:67)用磷酸調(diào)節(jié)pH值至3.0為流動(dòng)相；流速為2.Oml/min;檢測(cè)波長(zhǎng)為283nm。理論塔板數(shù)按孟魯司特計(jì)應(yīng)不低于2000;孟魯司特峰與相鄰雜質(zhì)峰的分離度應(yīng)符合要求。3.2有關(guān)物質(zhì)測(cè)定避光操作。取含量測(cè)定項(xiàng)下的細(xì)粉適量(約相當(dāng)于孟魯司特10mg)，精密稱(chēng)定，置25ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，取續(xù)濾液作為供試品溶液；精密量取供試品溶液1.Oml置50ml量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，作為對(duì)照溶液。另取乙?；前匪徕?2mg，置50ml量瓶中，加流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為輔料溶液。照含量測(cè)定項(xiàng)下的色譜條件，量取對(duì)照溶液20iU注入液相色譜儀，調(diào)節(jié)檢測(cè)器靈敏度，使主成分的峰高約為記錄儀滿(mǎn)刻度的10%;再分別量取輔料溶液、供試品溶液和對(duì)照溶液各20iU，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖至主成分峰保留時(shí)間的3倍，供試品溶液色譜圖中如有雜質(zhì)峰，各雜質(zhì)峰面積的和(扣除輔料溶液峰)不得大于對(duì)照溶液的主峰面積(2.0%)。3.3含量測(cè)定測(cè)定避光操作。按照高效液相色譜法(中國(guó)藥典2005年版二部附錄VD)測(cè)定。取本品IO片，精密稱(chēng)定，研細(xì)，取細(xì)粉適量(相當(dāng)于孟魯司特2.5mg)，精密稱(chēng)定，至25ml的量瓶中，加流動(dòng)相適量，超聲5分鐘，稀釋至刻度，搖勻，濾過(guò)，精密量取續(xù)濾液20ia，注入高效液相色譜儀，記錄色譜圖；另取孟魯司特鈉對(duì)照品適量，同法測(cè)定。按外標(biāo)法以峰面積計(jì)算，即得。3.4測(cè)定結(jié)果按照規(guī)定取樣時(shí)間點(diǎn)取樣，研成細(xì)粉，按照上述檢測(cè)條件和方法進(jìn)行檢測(cè)孟魯司特鈉的含量和有關(guān)物質(zhì)含量，考察三種孟魯司特鈉咀嚼片的穩(wěn)定性。結(jié)果見(jiàn)表3、4、5。表3孟魯司特鈉咀嚼片I的含量及有關(guān)物質(zhì)7<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>由表3可知，孟魯司特鈉咀嚼片I(含潤(rùn)滑劑硬脂酸鋅和遮光劑氧化鐵紅)除了在高濕(相對(duì)濕度92.5%)條件下含量有所下降、有關(guān)物質(zhì)的量有所增大外，其它條件下均較表4孟魯司特鈉咀嚼片II的含量及有關(guān)物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表4可知，孟魯司特鈉咀嚼片II(含潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和遮光劑氧化鐵紅)除了在光照條件下含量和有關(guān)物質(zhì)的量較穩(wěn)定外，其他條件下均不穩(wěn)定。表5孟魯司特鈉咀嚼片III的含量及有關(guān)物質(zhì)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>由表5可知，孟魯司特鈉咀嚼片III(含潤(rùn)滑劑硬脂酸鎂和遮光劑氧化鐵紅)除了在光照條件下含量和有關(guān)物質(zhì)的量較穩(wěn)定外，其他條件下均不穩(wěn)定。表6孟魯司特鈉咀嚼片I、II、III吸濕質(zhì)量增加實(shí)驗(yàn)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>由表6可知，孟魯司特鈉咀嚼片I、11、111在相對(duì)濕度為75%、92.5%條件下，5天和IO天吸濕質(zhì)量增加均相近，不具有較大差異。這表明，孟魯司特鈉咀嚼片1、n、III在相對(duì)濕度為75%、92.5%條件下測(cè)得的有關(guān)物質(zhì)和含量均具有可比性。綜上，由表3-5可知，對(duì)照例1提供的咀嚼片II最不穩(wěn)定，對(duì)照例2提供的咀嚼片III次之，本發(fā)明提供的孟魯司特咀嚼片I最為穩(wěn)定。即，具有遮光劑氧化鐵紅和硬脂酸鋅的孟魯司特鈉咀嚼片最為穩(wěn)定。由于已經(jīng)根據(jù)以上優(yōu)選實(shí)施例描述了本發(fā)明，任何等同替換對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)都是顯而易見(jiàn)的，且包含在本發(fā)明之中。權(quán)利要求一種孟魯司特鈉咀嚼片，其特征在于它由以下組分組成孟魯司特鈉、微晶纖維素、甘露醇、4％PVPK30乙醇溶液、硬脂酸鋅和遮光劑，所述的遮光劑為氧化鐵紅、氧化鐵黃或二氧化鈦。2.如權(quán)利要求1所述的咀嚼片，其特征在于所述組分按照重量份數(shù)的配比為孟魯司特鈉微晶纖維素甘露醇4%PVPK3。乙醇溶液硬脂酸鋅遮光劑4.5-5.8份10-40份60-65份35-45份0.5-2份0.5-3份。3.如權(quán)利要求2所述的咀嚼片，其特征在于所述組分按照重量份數(shù)的配比為孟魯司特鈉微晶纖維素甘露醇4%PVPK3。乙醇溶液硬脂酸鋅遮光劑5.2份30份60.7份40份l份1.5份。4.如權(quán)利要求1-3任一所述的咀嚼片，其特征在于所述的遮光劑為氧化鐵紅c全文摘要本發(fā)明屬于醫(yī)藥制劑領(lǐng)域，具體涉及一種孟魯司特鈉咀嚼片。由于目前孟魯司特鈉咀嚼片生產(chǎn)過(guò)程需要避光操作，給批量生產(chǎn)帶來(lái)不便，并且孟魯司特鈉咀嚼片存在穩(wěn)定性較差的缺陷，本發(fā)明在孟魯司特咀嚼片輔料中加入硬脂酸鋅和遮光劑氧化鐵紅、氧化鐵黃、二氧化鈦，可以降低有關(guān)物質(zhì)的含量以及提高咀嚼片的穩(wěn)定性。文檔編號(hào)A61K9/20GK101773481SQ20101000388公開(kāi)日2010年7月14日申請(qǐng)日期2010年1月9日優(yōu)先權(quán)日2010年1月9日發(fā)明者趙志全申請(qǐng)人:魯南制藥集團(tuán)股份有限公司