專利名稱：治療精神分裂癥及神經(jīng)功能損傷用的石杉?jí)A甲制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及治療精神分裂癥及神經(jīng)功能損傷用的石杉?jí)A甲制劑及其制造方法。
背景技術(shù)：
石杉?jí)A甲的化學(xué)名為(5R、9R、11E)5-氨基-11-亞乙基-5、6、9、10-四氫-7甲 基-5、9-亞甲基-5、9-環(huán)辛四烯并(b)吡啶_2(1H)酮。石杉?jí)A甲是從我國(guó)中草藥石杉科 植物千層塔(Huperzia serrata (Thunb. ) Trev (又稱蛇足石杉、蛇足草)等植物中提取的 純天然生物堿，在我國(guó)民間常將千層塔全草應(yīng)用于跌打損傷、淤血腫痛、精神分裂等疾病， 而其中含有的石杉?jí)A甲是一種高效，可逆并高選擇性的中樞乙酰膽堿酯酶抑制劑，高效、 低毒，對(duì)真性乙酰膽堿酯酶具有選擇性抑制作用，易通過血腦屏障，作用時(shí)間長(zhǎng)，具有促進(jìn) 記憶再現(xiàn)，增強(qiáng)記憶保持的作用。1970年代開始我國(guó)藥物工作者開始研究石杉科植物對(duì) 膽堿酯酶的抑制作用，1979年浙江人民衛(wèi)生實(shí)驗(yàn)院倪慕慈、沈文照等利用蛇足草提取物制 齊U _蛇足草3號(hào)片應(yīng)用于臨床，治療精神分裂癥，1981-1982年軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物研究所， 浙江省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究院、中科院上海藥物所等單位的科學(xué)家從千層塔、華南馬尾杉等植物 中提取了石杉?jí)A甲，1986年唐希燦等首次報(bào)到石杉?jí)A甲有提高大鼠學(xué)習(xí)記憶的功效，1984 年浙江醫(yī)科院首先開發(fā)了石杉?jí)A甲注射液，此成果1987年榮獲國(guó)家發(fā)明二等獎(jiǎng)、全國(guó)發(fā)明 博覽會(huì)金牌獎(jiǎng)、1988年法國(guó)尤利卡國(guó)際博覽會(huì)金獎(jiǎng)。1985年國(guó)內(nèi)首先研究開發(fā)石杉?jí)A甲片 齊U，應(yīng)用于治療老年癡呆，良性記憶障礙等病癥。多年來(lái)我國(guó)的臨床醫(yī)生都嘗試將千層塔及 石杉?jí)A甲制劑應(yīng)用于精神分裂癥患者，并取得較好的效果。我國(guó)及美國(guó)對(duì)石杉?jí)A甲的2、3 期臨床試驗(yàn)及評(píng)價(jià)表明與同類藥物相比，石杉?jí)A甲具有起效快，易透過血腦屏障，并有保 護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)抗β淀粉樣肽產(chǎn)生的氧化應(yīng)激毒性及誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因 子生長(zhǎng)，對(duì)腦出血中的炎癥及腦缺血損傷的炎癥的治療有效，并且藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，可方便 口服應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。目前市場(chǎng)銷售主要有石杉?jí)A甲片劑、膠囊劑及針劑，及含石杉?jí)A甲成份的 保健食品類制劑，。由于石杉?jí)A甲不溶于水，有引濕性，并且使用時(shí)主藥劑量極少，傳統(tǒng)方法 制備的石杉?jí)A甲片和膠囊時(shí)使用氣流粉碎法或等量遞加法制備?，F(xiàn)有石杉?jí)A甲針劑需要肌 肉注射使用，病人使用不便，并且?guī)?lái)不必要的痛苦，長(zhǎng)期試用時(shí)，病人依從性差，而治療精 神分裂癥方面的高效、生物利用度高的高含量口服制劑尚未面世。因而開發(fā)治療精神分裂 癥的石杉?jí)A甲制劑具有廣泛的實(shí)用價(jià)值和社會(huì)效益。相比于目前市場(chǎng)上銷售50ug/片/顆 膠囊，本制劑IOOug或200ug/片/顆膠囊的高含量更適合臨床需要，極大地提高了病人的 用藥依從性。本發(fā)明是通過應(yīng)用溶劑分散法和固、液相分散法及將石杉?jí)A甲先形成穩(wěn)定的 成鹽方式，研制成石杉?jí)A甲制劑，改正和克服傳統(tǒng)方法制造石杉?jí)A甲片劑、膠囊劑時(shí)的一些 缺陷，本發(fā)明的系列石杉?jí)A甲制劑體積小，可口服及舌下含服，也可無(wú)需水送服，口感良好， 特別是給精神分裂癥患者和老年病人及臥床病人提供了很大方便，應(yīng)用本發(fā)明制備的石杉 堿甲制劑具有高效、方便及生物利用度高的特點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明通是過應(yīng)用溶劑分散法，固、液相分散法及成鹽速釋等技術(shù)制成石杉?jí)A甲 制劑，具有快速均勻釋放，溶出度和溶出速率穩(wěn)定，質(zhì)量穩(wěn)定特點(diǎn)。由于本發(fā)明的石杉?jí)A甲 制劑含量高、體積小，攜帶和服用方便，可口服及舌下含服，并且此類制劑生物利用度高。相 對(duì)與制造普通石杉?jí)A甲片劑、膠囊劑，本發(fā)明的石杉?jí)A甲制劑輔料利用相分散方法，用量 少，無(wú)需微粉化等復(fù)雜、昂貴設(shè)備，生產(chǎn)條件設(shè)備簡(jiǎn)單，減少污染，降低勞動(dòng)強(qiáng)度，降低生產(chǎn) 成本，這些也顯示了本發(fā)明特點(diǎn)。本發(fā)明所選用的輔料均符合藥用要求的藥用輔料，通過 一系列試驗(yàn)和總結(jié)，優(yōu)選出該藥物組分組成包括石杉?jí)A甲、適量輔料及溶劑，其中輔料包 括填充性輔料和具有增塑性輔料，填充性輔料有聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇1500、硬脂酸聚烴氧(40)酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維 素鈉(HPC-Na)、聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚山梨酯80、枸櫞酸、木糖醇、山梨 醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂。增塑性輔料有明膠，阿拉伯 膠，海藻酸。及阿司巴甜和香精。最佳的本發(fā)明基質(zhì)輔料為羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(HEC)、羥丙基 纖維素鈉(HPC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微晶纖維素及甘露醇、淀粉。而甘露醇與淀粉的 重量之比為1 0.3-0.5。木糖醇與淀粉的重量之比為1 0.3-1 0.5，或山梨醇與淀粉 的重量之比為1 0.2-1 0.5，微晶纖維素與淀粉德重量之比為1 0.2-1 0.5。本發(fā) 明的藥物組合物中石杉?jí)A甲與輔料的重量之比為1 300-1 1000。優(yōu)選的本發(fā)明藥物組合物中藥物與輔料之比為1 500-1 900。最佳的本發(fā)明藥物組合物中藥物與輔料之比為1 600-1 800。本發(fā)明制劑中藥物的含量以石杉?jí)A甲計(jì)算，為0.03-1% (重量比)，或30-300 iig/ 片/顆，其中主要是供成人用的lOOug/片/顆，200ug/片/顆及兒童用50ug/片/顆。本發(fā) 明藥物組合物的輔料和藥物的用量之比，均是藥劑學(xué)及藥典允許范圍內(nèi)，通過計(jì)量投料，使 每片/顆石杉?jí)A甲制劑中的石杉?jí)A甲含量達(dá)到藥典規(guī)定的要求(50 u g-200 P g/片/顆)。 本發(fā)明所制備的石杉?jí)A甲制劑具有制備簡(jiǎn)便、質(zhì)量穩(wěn)定，臨床給藥方便，可口服、含服等特 點(diǎn)，并且使用方便，對(duì)精神分裂癥患者及老年患者用藥依從性好。本發(fā)明基于溶劑溶解分散法和固、液相分散法技術(shù)，采用下列步驟制造A 將1重量份石杉?jí)A甲與100至400重量份溶劑經(jīng)溶解成石杉?jí)A甲鹽酸鹽的均 勻溶液，加入適量表面活性劑，通過分散噴加的分散方法，加入到500至2000重量份的基質(zhì) 中，攪拌均勻，干燥，添加潤(rùn)滑劑攪拌均勻后，直接壓片，干燥，制成石杉?jí)A甲口崩片或片，此 石杉?jí)A甲分散混合物也可通過灌裝膠囊成石杉?jí)A甲膠囊劑。B 將1重量份石杉?jí)A甲與100至400重量份溶劑經(jīng)溶解成石杉?jí)A甲鹽酸鹽的均 勻溶液，加入適量表面活性劑，通過分散噴加的分散方法，加入到500至2000重量份的基質(zhì) 中，攪拌均勻，按濕法制粒法在制粒機(jī)中制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑混合，壓片，干燥，制成石杉?jí)A 甲口崩片或片。C 或?qū)?重量份石杉?jí)A甲與100至400重量份溶劑經(jīng)溶解成石杉?jí)A甲鹽酸鹽的 均勻溶液，加入適量表面活性劑，攪拌均勻，加入已經(jīng)熔融攪拌均勻的基質(zhì)中，攪拌均勻，冷 卻，粉碎，成石杉?jí)A甲固體分散物，添加適量的輔料、潤(rùn)滑劑混合均勻，直接壓片或按濕法制
5粒法在制粒機(jī)中制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑混合，壓片，干燥，制成石杉?jí)A甲口崩片或片。D:將C法制得的石杉?jí)A甲固體分散物添加適量的輔料，潤(rùn)滑劑混合均勻，通過灌 裝成膠囊劑。具體實(shí)施方法一，實(shí)例 1處方
石杉?jí)A甲0. lg
乙基纖維素6. 0g
淀粉20g
甘露醇20g
羥丙纖維素20g
阿司巴甜0. 5g
聚山梨酯800. lg
稀鹽酸乙醇20ml
硬脂酸鎂0. 5g
制成1000片 制法將石杉?jí)A甲溶解于含稀鹽酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均 勻，成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，噴加入已混合均勻的乙基纖維素、淀粉、甘露醇、羥丙纖維 素、阿司巴甜中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，加以淀粉漿液20目制粒，60°C下干燥，20目整粒，加硬脂 酸鎂混合均勻，壓片，干燥，即得。二，實(shí)例2
處方
石杉?jí)A甲0. lg
交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5. 0g
微粉硅膠0. 6g
甘露醇40g
阿司巴甜0. 5g
聚乙烯吡咯烷酮5g
硬脂酸鎂lg
聚山梨酯800. lg
乙醇20ml
制成1000片
制法將石杉?jí)A甲溶解于乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻，成為石
杉?jí)A甲的分散乙醇液，噴加入已混合均勻的交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、微粉硅膠、甘露醇、聚乙 烯吡咯烷酮及阿司巴甜組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，干燥，加硬脂酸鎂混合均勻，直接 壓片，即得。三，實(shí)例3，處方石杉?jí)A甲0.2g
微粉硅膠甘露醇淀粉
37g 25g 35g聚山梨酯80 0. lg稀鹽酸乙醇 20ml制成1000顆膠囊制法將石杉?jí)A甲溶解于乙醇中充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻，成為石杉 堿甲的分散乙醇液，加入已混合均勻的微粉硅膠、甘露醇、淀粉及組成的輔料中，充分?jǐn)嚢?至均勻，干燥，即得石杉?jí)A甲分散混合物，裝入膠囊，即得石杉?jí)A甲膠囊。四，實(shí)例4處方石杉?jí)A甲0. 2g聚乙二醇400015g硬脂酸聚烴氧(40)酯5g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉5g甘露醇25g阿司巴甜0. 5g硬酯酸鎂0. 5g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇20ml制成1000 片制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烴氧{40}酯組 成的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆颍鋮s，成為石杉?jí)A甲固體分散物，粉碎并加入已混合均勻的 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、及阿司巴甜組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，加硬脂酸鎂混合均勻， 壓片，干燥，即得石杉?jí)A甲片。五，實(shí)例5，處方石杉?jí)A甲0. 2g聚乙二醇400015g硬脂酸聚烴氧(40)酯5g甘露醇25g微粉硅膠15g淀粉40g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇20ml制成1000顆膠囊制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烴氧{40}酯組成的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，冷卻，成為石杉?jí)A甲固體分散物，粉碎并加入已混合均勻的 微粉硅膠、淀粉組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，裝入膠囊中，即得石杉?jí)A甲膠囊。六，實(shí)例6，處方石杉?jí)A甲0.2g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g微晶纖維素10g甘露醇25g阿司巴甜0. 5g硬酯酸鎂0. 5g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇20ml制成1000 片制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇4000、硬脂酸聚烴氧{40}酯組 成的基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，冷卻，成為石杉?jí)A甲固體分散物，粉碎并加入已混合均勻的 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、及阿司巴甜組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆颍佑仓徭V混合均勻， 壓片，干燥，即得石杉?jí)A甲片。七，實(shí)例7處方石杉?jí)A甲0.2g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 5g微晶纖維素10g淀粉60g微粉硅膠15g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇20ml制成1000顆膠囊制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、組成的 基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，冷卻，成為石杉?jí)A甲固體分散物，粉碎并加入已混合均勻的交聯(lián) 羧甲基纖維素鈉、及微晶纖維素、淀粉組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，加微粉硅膠混合均 勻，干燥，裝入膠囊，即得石杉?jí)A甲膠囊。八，實(shí)例8處方
8
石杉?jí)A甲乙基纖維素淀粉
0. lg 6. 5g 20g 20g 0. 5g 2g 0. lg 20ml 0. 5g甘露醇阿司巴甜聚乙烯吡咯烷酮聚山梨酯80稀鹽酸乙醇硬脂酸鎂制成1000 片制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，噴加入已混合均勻的乙基纖維素、淀粉、甘露醇、阿司巴甜中， 充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶?0目制粒，60°C下干燥，18-20目整粒，加硬 脂酸鎂混合均勻，壓片，干燥，即得。九，實(shí)例9處方(復(fù)方石杉?jí)A甲片)石杉?jí)A甲0. lg氯氮平25g乙基纖維素6. 5g淀粉20g甘露醇20g聚乙烯吡咯烷酮 2g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇5.0ml30% 稀乙醇15ml硬脂酸鎂0.5g制成1000 片制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中。充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，噴加入已混合均勻的氯氮平、乙基纖維素、淀粉、甘露醇中，充 分?jǐn)嚢柚辆鶆?，以聚乙烯吡咯烷酮乙醇溶?0目制粒，60°C下干燥，18-20目整粒，加硬脂 酸鎂混合均勻，壓片，干燥，即得復(fù)方石杉?jí)A甲片。十，實(shí)例10處方(復(fù)方石杉?jí)A甲膠囊)石杉?jí)A甲0. 2g氯氮平25g聚乙二醇600010g聚乙二醇400010g微晶纖維素10g淀粉30g
微粉硅膠15g聚山梨酯800. lg稀鹽酸乙醇20ml制成1000顆膠囊制法將石杉?jí)A甲溶解于稀鹽酸乙醇中，充分溶解，加入聚山梨酯80，攪拌均勻， 成為石杉?jí)A甲的分散乙醇液，加入已80°C下熔融的聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、組成的 基質(zhì)中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，冷卻，成為石杉?jí)A甲固體分散物，粉碎并加入已混合均勻的氯氮 平、及微晶纖維素、淀粉組成的輔料中，充分?jǐn)嚢柚辆鶆?，加微粉硅膠混合均勻，干燥，裝入 膠囊，即得石杉?jí)A甲膠囊。
權(quán)利要求
治療精神分裂癥及神經(jīng)功能損傷用的石杉?jí)A甲制劑及其制造方法其特征在于將1重量份石杉?jí)A甲與100至400重量份溶劑經(jīng)溶解成穩(wěn)定的成鹽溶液，然后按以下步驟A.通過分散噴加的方法加入300至1000重量份基質(zhì)中，混合攪拌均勻，按直接壓片法加潤(rùn)滑劑，壓片，干燥即得石杉?jí)A甲片/口崩片。B.通過分散噴加的方法加入300至1000重量份基質(zhì)中，混合攪拌均勻，加入適量粘合劑，濕法制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，干燥即得石杉?jí)A甲片/口崩片。C.通過分散噴加的方法加入300至1000重量份基質(zhì)中，混合攪拌均勻，直接進(jìn)膠囊填充機(jī)填充，制成石杉?jí)A甲膠囊。D.通過制備固體分散物的方法加入100至500重量份熔融的基質(zhì)中，冷卻，粉碎，制成固體分散物，再加入100至300重量份基質(zhì)中攪拌均勻，加潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片，干燥即得石杉?jí)A甲片/口崩片。E.通過制備固體分散物的方法加入100至500重量份熔融的基質(zhì)中，冷卻，粉碎，制成固體分散物，再加入100至300重量份基質(zhì)中攪拌均勻，進(jìn)入膠囊填充機(jī)填充，制成石杉?jí)A甲膠囊。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲，其分子式為C15H18N2O,分子量為242.32。石杉?jí)A甲 具有很強(qiáng)的抑制膽堿酯酶活性并對(duì)真性乙酰膽堿酯酶具有較強(qiáng)的選擇性抑制藥理作用。石 杉?jí)A甲還具有提高膽堿能神經(jīng)元功能保護(hù)神經(jīng)元細(xì)胞對(duì)抗β淀粉樣肽產(chǎn)生的氧化應(yīng)激毒 性及誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用，對(duì)改善認(rèn)知、記憶及行為作用明顯，并對(duì)患者有提高學(xué)習(xí)、記憶效 率的功能。臨床試驗(yàn)證明石杉?jí)A甲對(duì)治療精神分裂癥有顯著效果，對(duì)腦出血中的炎癥及腦 缺血損傷的炎癥的治療有效。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的溶劑包括但不限于稀鹽酸、乙醇、丙酮、甘油、丙二醇等。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基質(zhì)包括但不限于聚乙二醇6000、聚乙二醇4000、聚乙二 醇1500、硬脂酸聚烴氧(40)酯、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、乙基纖維素(HEC)、羥丙基纖維 素鈉(HPC-Na)、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚山梨酯80、枸櫞酸、木糖醇、山梨 醇、甘露醇、玉米淀粉、糊精、微晶纖維素、微粉硅膠、硬脂酸鎂、明膠，阿拉伯膠，海藻酸。及 阿司巴甜和香精。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的石杉?jí)A甲片/口崩片/膠囊制劑，其特征在于輔料與石杉?jí)A 甲的重量之比為300 1-1000 1。其中制劑中以石杉?jí)A甲的含量計(jì)算為30-300 μ g/片/顆。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的石杉?jí)A甲片/口崩片/膠囊制劑，其特征在于溶劑與石杉 堿甲的重量比之為100 1-400 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的石杉?jí)A甲片/口崩片/膠囊等制劑，其特征在于石杉?jí)A甲 固體分散物是將石杉?jí)A甲通過加適量溶劑溶解，形成穩(wěn)定的成鹽溶液后，加入熔融的基質(zhì) 中，攪拌均勻冷卻，粉碎，制成均勻的固體分散物。
8.權(quán)利要求1-5所述的石杉?jí)A甲片/口崩片/膠囊的制備方法，本發(fā)明的石杉?jí)A甲制 劑也可與包括但不限于氯氮平、奧氮平等在內(nèi)的藥物結(jié)合制成復(fù)方石杉?jí)A甲片/ 口崩片/ 膠囊等制劑，以提高用藥效果和依從性。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-4所述的石杉?jí)A甲片/口崩片/膠囊制劑，其特征在制備方法包括 以下步驟(1)精確稱取石杉?jí)A甲、各種輔料備用。(2)將溶劑滴加入石杉?jí)A甲，攪拌并溶解均勻，先形成穩(wěn)定的成鹽溶液，再加入適量表 面活性劑，攪拌均勻，備用。(3)A:將(2)的石杉?jí)A甲溶液噴加入輔料組成的混合物中，分散攪拌均勻，時(shí)間為 10-60分鐘，待石杉?jí)A甲分散均勻后，干燥，添加潤(rùn)滑劑，攪拌均勻，用于直接壓制成片/ 口 崩片。B 將(2)的石杉?jí)A甲溶液噴加入輔料組成的混合物中，分散攪拌均勻，時(shí)間為10-60分 鐘，待石杉?jí)A甲噴液分散均勻后，添加粘合劑、溶劑適量，攪拌均勻制軟材并過18目制粒， 于30-80°C溫度下干燥，18-20目篩整粒，即得石杉?jí)A甲顆粒，取石杉?jí)A甲顆粒，加0. 5-1% 潤(rùn)滑劑，混合均勻。取混合均勻的石杉?jí)A甲顆粒，壓片，干燥24小時(shí)，即得石杉?jí)A甲片/ 口 崩片。C:將(2)的石杉?jí)A甲溶液加入已經(jīng)熔融的基質(zhì)中，分散攪拌均勻，冷卻，粉碎，使成 石杉?jí)A甲固體分散物，加入由其他輔料組成的混合物中，分散攪拌均勻，時(shí)間為10-60分 鐘，待石杉?jí)A甲分散均勻后，添加粘合劑、溶劑適量，攪拌均勻，制軟材并過20目制粒，于 30-60°C溫度下干燥，18目篩整粒，即得石杉?jí)A甲顆粒。取石杉?jí)A甲顆粒，加0.5-1%潤(rùn)滑 齊U，混合均勻。取混合均勻的石杉?jí)A甲顆粒，壓片，干燥24小時(shí)，即得石杉?jí)A甲片/ 口崩片。(4)將(2)的石杉?jí)A甲溶液噴加入輔料組成的混合物中，分散并攪拌均勻，時(shí)間為 10-60分鐘，待石杉?jí)A甲分散均勻后，干燥，添加潤(rùn)滑劑，攪拌均勻，直接進(jìn)入膠囊填充機(jī)填 充，制成膠囊劑。(5)將(2)的石杉?jí)A甲溶液加入已經(jīng)熔融的基質(zhì)中，分散攪拌均勻，冷卻，粉碎，使成石 杉?jí)A甲固體分散物，加入由輔料組成的混合物中，分散攪拌均勻，時(shí)間為10-60分鐘，待石 杉?jí)A甲分散均勻后，添加粘合劑、溶劑適量，攪拌均勻，制軟材并過18目制粒，于30-60°C溫 度下干燥，20目篩整粒，即得石杉?jí)A甲顆粒。取石杉?jí)A甲顆粒，加潤(rùn)滑劑，混合均勻，將此混 合顆粒加入膠囊填充機(jī)中填充成石杉?jí)A甲膠囊。
10.權(quán)利要求9所述的石杉?jí)A甲口崩片/ 口崩片/膠囊的制備方法，其特征在于先采用 液體分散法將石杉?jí)A甲均勻分散，形成穩(wěn)定的成鹽溶液，再采用固體分散技術(shù)將石杉?jí)A甲 完全分散于基質(zhì)中，輔料混合物顆粒干燥溫度為30-80°C，30-120分鐘，即待石杉?jí)A甲分 散均勻后，添加粘合劑、溶劑適量，攪拌均勻制軟材并過18目制粒，于30-80°C溫度下干燥， 20目篩整粒，即得石杉?jí)A甲顆粒。
全文摘要
本發(fā)明涉及治療精神分裂癥及神經(jīng)功能損傷用的石杉?jí)A甲制劑及其制備方法，用溶劑分散法及固、液相分散融溶法將石杉?jí)A甲用適當(dāng)溶劑溶解，制成穩(wěn)定的石杉?jí)A甲鹽酸鹽溶液，再通過分散噴加在輔料中，或制備成相分散均勻的固體分散體混合物，粉碎，混合攪拌均勻，直接加潤(rùn)滑劑壓片。也可加粘合劑，制粒，干燥，加潤(rùn)滑劑，壓片。石杉?jí)A甲的相分散混合物也可加適量潤(rùn)滑劑混合后填充成膠囊劑，本制劑用于治療精神分裂癥各期癥狀，具有保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞對(duì)抗β淀粉樣肽產(chǎn)生的氧化應(yīng)激毒性及誘發(fā)細(xì)胞凋亡作用，促進(jìn)神經(jīng)生長(zhǎng)因子生長(zhǎng)，對(duì)腦出血中的炎癥及腦缺血損傷的炎癥的治療有效，并且藥物作用時(shí)間長(zhǎng)，可方便口服/含服應(yīng)用等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的石杉?jí)A甲制劑含量高，制劑質(zhì)量穩(wěn)定，生物利用度好，并且可以提高精神分裂癥患者和老年癡呆患者的用藥依從性。
文檔編號(hào)A61K31/4748GK101804038SQ20101000397
公開日2010年8月18日 申請(qǐng)日期2010年1月6日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月6日
發(fā)明者謝金生, 趙守明 申請(qǐng)人:趙守明;謝金生