專利名稱：：大豆異黃酮固體分散體栓劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種大豆異黃酮固體分散體栓劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
：近年來，更年期婦女以致年輕婦女因雌激素水平失調(diào)引發(fā)的各種疾病在逐年提高。大豆異黃酮又稱"植物雌激素"，對(duì)人體內(nèi)的雌激素水平具有雙向調(diào)節(jié)作用，而受到35歲以上婦女的青睞。目前，市場(chǎng)上出現(xiàn)眾多的大豆異黃酮藥品、功能產(chǎn)品以及添加大豆異黃酮的食品，但由于大豆異黃酮口服吸收效果差(吸收率只有1330%)，這些產(chǎn)品的療效不容樂觀。大豆異黃酮(英文名soybeanIsoflavone)為黃色或淡黃色粉末，味微苦，由12種組分構(gòu)成，分為3類即黃豆苷類、染料木苷類和黃豆黃素苷類，分別以游離型(苷元型)和糖苷型(包括葡萄糖苷型、乙?；咸烟擒招秃捅；咸烟擒招?形式存在。其結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>大豆異黃酮苷元結(jié)構(gòu)式<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>大豆異黃酮葡萄糖苷結(jié)構(gòu)式糖苷型占總量的97%左右，本身無活性，只有經(jīng)過腸道中有益菌群的酶解作用釋放出具有較強(qiáng)生物活性的苷元才能發(fā)揮作用。游離型苷元雖是主要活性成分，但親水性差，胃腸液中難吸收?，F(xiàn)階段，提高大豆異黃酮吸收效果的方法可歸為三類(l)在大豆異黃酮中配加某些營養(yǎng)成分，如膳食纖維、L-谷氨酰胺、N-乙酰基-D-葡萄糖胺等，以改善胃腸道環(huán)境促進(jìn)有益菌群繁殖，提高配糖體苷元轉(zhuǎn)化為游離型苷元；(2)制備高水溶性大豆異黃酮衍生物，如通過誘導(dǎo)物使大豆異黃酮在體外發(fā)生酯化反應(yīng)，增加其溶解性，在體內(nèi)的環(huán)境中，酯化后的大豆異黃酮很容易被水解重新生成大豆異黃酮，發(fā)揮其生理功能作用；(3)使大豆異黃酮糖苷的糖苷鍵在酸性或堿性條件下水解，制備富含苷元的產(chǎn)品。方法(1)和(3)的目的是使無活性的配糖體苷元轉(zhuǎn)變?yōu)榛钚愿叩娜ヌ求w苷元，但不能解決去糖體苷元難吸收的問題；第(2)種方法是提高大豆異黃酮的水溶性，但不能促進(jìn)配糖體苷元的轉(zhuǎn)化。因此，上述三種方法都不能從根本上改變游離型苷元難吸收的問題，效果不是很好。藥劑學(xué)中，將水難溶性藥物制成栓劑，通過腔道給藥，是克服其口服吸收效果差的一種手段。與大豆異黃酮功能相似的雌二醇及其代謝物雌三醇陰道栓劑，國內(nèi)外多有研究。它們對(duì)于婦女絕經(jīng)后，因雌激素缺乏出現(xiàn)的陰道萎縮、干燥、撓癢等癥狀有肯定療效。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是提供一種大豆異黃酮陰道栓劑及其制備方法。該陰道栓劑能有效增加大豆異黃酮的溶出度和滲透速率，提高藥物的穩(wěn)定性并且能促進(jìn)藥物吸收。本發(fā)明所提供的大豆異黃酮陰道栓劑，制成它的原料包括大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)，其中，所述大豆異黃酮固體分散體由大豆異黃酮和親水性固體分散體載體制成，所述大豆異黃酮與載體的質(zhì)量比為i:1-20。上述大豆異黃酮陰道栓劑也可只由大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)制成，其中，大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)的質(zhì)量比可為1:2-20。制備時(shí)，還可根據(jù)需要加入下述附加劑硬化劑、增稠劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧劑、防腐劑等。本發(fā)明中所述的大豆異黃酮固體分散體可采用下述任意一種方法進(jìn)行制備溶劑法、冷凍干燥法、熔融法和研磨法。大豆異黃酮固體分散體的具體制備方法如下(1)溶劑法(或稱共沉淀法)取載體材料與大豆異黃酮按1:l-20的比例混合后，用有機(jī)溶劑溶解，蒸去溶劑后，真空干燥、粉碎、過80目篩，即得本發(fā)明所述的大豆異黃酮固體分散體。上述載體材料可為聚乙二醇(分子量為4000、6000)、聚維酮k30、泊洛沙姆、聚氧乙烯硬酯酸脂類，該方法中的有機(jī)溶劑可選擇乙醇、二氯甲烷、丙酮、氯仿等。所述溶劑用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸去，其水浴溫度為20-65t:。真空干燥的溫度為在室溫到6(TC之間，干燥時(shí)間為10-48小時(shí)。(2)熔融法將載體材料在50-20(TC的水浴或油浴中加熱，使其熔融。在攪拌條件下加入用有機(jī)溶劑溶解的大豆異黃酮(載體與大豆異黃酮的質(zhì)量比可選擇l:l-20)，繼續(xù)攪拌30-150min后將其傾倒在不銹鋼薄板上，使成薄層，然后置于_20°C的冰箱中，迅速冷卻和固化。固化后放置在真空干燥箱或干燥器中干燥，干燥物經(jīng)粉碎、過80目篩后，即得本發(fā)明所述的大豆異黃酮固體分散體。上述載體材料可選擇聚乙二醇、尿素、枸櫞酸、琥珀酸；有機(jī)溶劑可選擇95%乙醇、乙醇、丙酮、氯仿等。固化時(shí)間為2-10h，真空干燥溫度在室溫到65t:之間，干燥時(shí)間為12-48小時(shí)，或置于干燥器中2-5天。(3)冷凍干燥法將載體與大豆異黃酮按照質(zhì)量比l:l-20共溶于溶劑中，攪拌混勻后，冷凍干燥以除盡溶劑。研磨、過80目篩，即得本發(fā)明所述的大豆異黃酮固體分散體。載體材料可選擇聚維酮k30、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖、水解明膠；溶劑可選擇乙醇、95%乙醇，溶劑量選擇能使載體和大豆異黃酮在室溫下剛好能全部溶解為宜。(4)研磨法將大豆異黃酮和載體材料混合均勻，共置研缽中，研磨，研磨時(shí)間10-50min，過200目篩，得大豆異黃酮固體分散體粉末。所述載體材料可選擇聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素PH102、微晶纖維素ra30i、微晶纖維素ra302、微晶纖維素raM06、微晶纖維素raMi5、微晶纖維素ram25、微晶纖維素raKG801、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉RCA591NF、環(huán)糊精、聚維酮K30或乳糖。上述大豆異黃酮固體分散體陰道栓劑可按照下述方法進(jìn)行制備取大豆異黃酮固體分散體與水溶性基質(zhì)以l:2-20的質(zhì)量比混合，加熱使上述混合物熔融，然后注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，即得本發(fā)明的大豆異黃酮固體分散體栓劑。所述水溶性基質(zhì)可選擇甘油明膠基質(zhì)、聚乙二醇(PEG)、聚氧乙烯單硬脂酸酯(如S-40)或泊洛沙姆(如poloxamer-188)，優(yōu)選為甘油明膠基質(zhì)。所述甘油明膠基質(zhì)系由水、明膠、甘油組成。取明膠置于蒸發(fā)皿中，加蒸餾水適量，浸泡30分鐘，使其膨脹變軟，瀝去多余的水分。加入甘油，在水浴上加熱使明膠溶解，繼續(xù)加熱使內(nèi)容物重量達(dá)所需重量為止，制成甘油明膠水質(zhì)量比為7:2:i的甘油明膠基質(zhì)。所述聚乙二醇基質(zhì)可選擇PEGIOOO(熔點(diǎn)38-40°C)、PEG1540(熔點(diǎn)42_46°C)、PEG4000(熔點(diǎn)53-56°C)、PEG6000(熔點(diǎn)55_63°C)。若以不同分子量的PEG以一定比例加熱融合，可制成適當(dāng)硬度的栓劑基質(zhì)。所述聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl40stearate)系聚乙二醇的單硬脂酸酯和二硬脂酸酯的混合物，并含有游離乙二醇。商品代號(hào)為"S-40"。所述泊洛沙姆(Poloxamer)系聚氧乙烯、聚氧丙烯的嵌段聚合物，本品型號(hào)有多種，隨聚合度增大，物態(tài)從液體、半固體至蠟狀固體，易溶于水，可用作栓劑基質(zhì)。較常用的型號(hào)為188型；即poloxamer-188，熔點(diǎn)為52°C。能促進(jìn)藥物的吸收并起到緩釋與延效作用。在制備本發(fā)明的大豆異黃酮陰道栓劑時(shí)，可根據(jù)需要加入下述附加劑硬化劑、增稠劑、吸收促進(jìn)劑、抗氧劑、防腐劑等。本發(fā)明針對(duì)大豆異黃酮口服吸收效果差的缺點(diǎn)，設(shè)計(jì)制備了一種供陰道給藥的大豆異黃酮固體分散體栓劑。采用固體分散技術(shù)改善了大豆異黃酮的分散度和親水性，提高了對(duì)陰道粘膜的潤濕程度，從而使制成的栓劑的滲透速率提高2-3倍。該栓劑提高了大豆異黃酮在治療和緩解婦女因雌激素水平失調(diào)所導(dǎo)致的一系列病癥的療效。圖1為實(shí)施例1制備的PEG4000與大豆異黃酮(ISO)質(zhì)量比為2:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的體外溶出曲線。圖2為實(shí)施例2制備的PEG6000與ISO質(zhì)量比為5:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的溶出曲線。圖3為實(shí)施例3制備的PEG6000與ISO質(zhì)量比為2:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的溶出曲線。圖4為實(shí)施例4制備的PEG6000與ISO質(zhì)量比為5:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的溶出曲線。圖5為實(shí)施例5制備的PVP與IS0質(zhì)量比為2:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的溶出曲線。圖6為實(shí)施例6制備的PVP與IS0質(zhì)量比為5:1的固體分散體栓劑、物理混合物栓劑以及原料藥栓劑的溶出曲線。具體實(shí)施例方式下面通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說明，但本發(fā)明并不局限于此。下述實(shí)施例中所述實(shí)驗(yàn)方法，如無特殊說明，均為常規(guī)方法；所述試劑和材料，如無特殊說明，均可從商業(yè)途徑獲得。實(shí)施例1、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)熔融法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g過80目篩的大豆異黃酮與10.OgPEG4000共熔于8(TC水浴上，攪拌lh，迅速放置于_201:冰柜中冷卻4h，取出放置干燥器中平衡48h，粉碎過80目篩，得大豆異黃酮與PEG4000質(zhì)量比為1:2的固體分散體。2)制備栓劑采用栓劑的經(jīng)典基質(zhì)明膠甘油水=7:2:i作為大豆異黃酮固體分散體栓劑的基質(zhì)。取明膠2.0g置于已知重量的蒸發(fā)皿中，加蒸餾水適量，浸泡30分鐘，使膨脹變軟，瀝去多余的水分。加入甘油7.0g在水浴上加熱使明膠溶解，繼續(xù)加熱使內(nèi)容物重量達(dá)所需重量為止，制成甘油明膠基質(zhì)(甘油明膠水=7:2:i)io.Og。將步驟i)制備的大豆異黃酮固體分散體與甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比i:io混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例2、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)熔融法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g大豆異黃酮粉末與25.0gPEG6000混合均勻，過80目篩，置于蒸發(fā)皿中，水浴加熱至約80°C，使之融化，劇烈攪拌，置冰鹽浴中迅速冷卻，冷凍3h，使之充分固化，置恒溫4050°C的干燥器中72h后研磨，過200目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:5的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例3、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)熔融法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g過80目篩的大豆異黃酮與IO.0gPEG6000共熔于8(TC水浴上，攪拌lh，迅速放置于_201:冰柜中冷卻4h，取出放置干燥器中平衡48h，粉碎過80目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:2的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例4、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)熔融法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g大豆異黃酮粉末與25.OgPEG6000混合均勻，過80目篩，置于蒸發(fā)皿中，水浴加熱至約80°C，使之熔化，劇烈攪拌，置冰鹽浴中迅速冷卻，冷凍3h，使之充分固化，置恒溫4050°C的干燥器中72h后研磨，過200目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:5的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例5、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)溶劑法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.Og大豆異黃酮粉(80目)，溶于500mL乙醇中(加熱攪拌)，再稱取10.Og過80目篩的PVP-K30粉末，加入上述乙醇液中，攪拌使之溶解。將此乙醇液置于旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上旋轉(zhuǎn)至干(水溫6(TC，P〈0.lpa)，取出，置干燥器中平衡48h，粉碎過80目篩，得大豆異黃酮與PVP質(zhì)量比為1:2的固體分散體，置于干燥器中備用。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例6、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)冷凍干燥法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.Og大豆異黃酮粉(80目)和25.OgPVP-K30粉末共溶于適量的乙醇溶劑中(所加入的乙醇能剛好溶解ISO和PVP為宜)，冷凍干燥除盡乙醇。研磨、過80目篩，得大豆異黃酮與PVP質(zhì)量比為1:5的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例7、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)研磨法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g大豆異黃酮粉末與100gPEG6000混合均勻，共置研缽中，研磨30min，過200目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:20的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:IO混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例8、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)研磨法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g大豆異黃酮粉末與5gPEG6000混合均勻，共置研缽中，研磨30min，過200目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:l的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:2混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例9、大豆異黃酮陰道栓劑的制備1)研磨法制備大豆異黃酮固體分散體稱取5.0g大豆異黃酮粉末與5gPEG6000混合均勻，共置研缽中，研磨30min，過200目篩，得大豆異黃酮與PEG6000質(zhì)量比為1:l的固體分散體。2)制備栓劑將步驟1)制備的大豆異黃酮固體分散體與實(shí)施例1步驟2)制備的甘油明膠基質(zhì)以質(zhì)量比l:20混合，攪拌均勻，加熱使上述混合物熔融，趁熱注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，用吸水紙吸去栓劑表面的水，即得大豆異黃酮固體分散體栓劑。實(shí)施例10、大豆異黃酮陰道栓劑的溶出度試驗(yàn)和透皮試驗(yàn)采用體外溶出實(shí)驗(yàn)測(cè)定大豆異黃酮栓劑的溶出度。用藥物擴(kuò)散裝置測(cè)定其滲透速率。1、溶出度試驗(yàn)采用轉(zhuǎn)籃法(《中華人民共和國藥典》2005版二部附錄XC第一法)對(duì)實(shí)施例1_6制備的栓劑進(jìn)行溶出度試驗(yàn)，轉(zhuǎn)速為100rpm*min—、溫度為(37±1)°C，溶出介質(zhì)為0.2mo1/L的pH為4.5磷酸二氫鈉緩沖溶液。實(shí)施例1-6栓劑的溶出曲線圖依次見圖1-6。圖1結(jié)果表明實(shí)施例1制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑lh的累計(jì)溶出度為79.98%，是物理混合物栓劑的1.94倍，是原料藥栓劑的2.98倍。圖2結(jié)果表明實(shí)施例2制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑lh的累計(jì)溶出度為80.69%，是物理混合物栓劑的1.85倍，原料藥栓劑的3.00倍。圖3結(jié)果表明實(shí)施例3制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑lh的累計(jì)溶出度為88.82%，是物理混合物栓劑的1.87倍，原料藥栓劑的3.31倍。圖4結(jié)果表明實(shí)施例4制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑的累計(jì)溶出度為82.08%，是物理混合物栓劑的1.94倍，原料藥栓劑的3.06倍。圖5結(jié)果表明實(shí)施例5制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑lh的累計(jì)溶出度為79.98%，是物理混合物栓劑的1.80倍，原料藥栓劑的2.63倍。圖6結(jié)果表明實(shí)施例6制備的大豆異黃酮固體分散體栓劑lh的累計(jì)溶出度為65.52%，是物理混合物栓劑的1.52倍，原料藥栓劑的2.43倍。2、透皮實(shí)驗(yàn)取適宜面積經(jīng)前處理好的透析膜(截留分子量1200014000)，固定于透皮擴(kuò)散裝置的供應(yīng)室與接收室之間(擴(kuò)散面積為2.54cm2)，將栓劑切成小塊，稱取2.0g放在透析膜上，在接受室中注入接收液(pH=4.5的磷酸鹽緩沖液)，使透析膜與接受液充分接觸，整個(gè)裝置處于(37士irC水浴中，開啟磁力攪拌器，轉(zhuǎn)速為300r/min。分別于1，2，4，6，8，10，24h取樣，每次取接收液2mL，取樣后均迅速補(bǔ)加相同體積的新鮮接受液并除接受室中的氣泡。樣品經(jīng)微孔濾膜過濾后，取20iU進(jìn)樣，用高效液相色譜測(cè)定大豆異黃酮濃度，并按如下公式計(jì)算累積透過量Q:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula><formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>cn為第n個(gè)取樣點(diǎn)濃度，Ci為第i個(gè)取樣點(diǎn)濃度，A為擴(kuò)散池面積，6.5為接受池容積(mL)。以Q對(duì)時(shí)間t作線性回歸，所得直線的斜率即為穩(wěn)態(tài)滲透速率常數(shù)Js。結(jié)果如表1所示表1固體分散體栓劑和物理混合物栓劑的透皮實(shí)驗(yàn)結(jié)果(n=3)<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>可見，不同載體材料及不同比例的固體分散體栓劑經(jīng)透析膜的滲透速率均高于物理混合物，其穩(wěn)態(tài)滲透速率是物理混合物的23倍。實(shí)施例11、大豆異黃酮陰道栓劑的藥效學(xué)試驗(yàn)以實(shí)施例3制備的PEG6000:ISO為2:1的栓劑為例進(jìn)行藥效學(xué)實(shí)驗(yàn)。對(duì)雌性Wistar大鼠進(jìn)行雙側(cè)卵巢切除術(shù)。術(shù)后10天左右，進(jìn)行陰道涂片觀察4天，如陰道涂片顯示性周期紊亂即造模成功。將造模成功的60只大鼠每10只一組按照隨機(jī)原則分為固體分散體栓劑組、物理混合物栓劑組、原料藥栓劑組、固體分散體口服混懸液組、物理混合物口服混懸液組以及原料藥口服混懸液組。于術(shù)后15天采血后按0.lmg/100g的劑量每日一次給藥，分別于給藥一周，兩周，四周，六周后采血，分離血清，用磁分離酶聯(lián)免疫法進(jìn)行雌二醇含量的測(cè)定。結(jié)果如表2所示。表2不同試驗(yàn)組雌二醇含量測(cè)定結(jié)果(單位pg/ml)<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>表2結(jié)果表明固體分散技術(shù)能顯著提高大豆異黃酮對(duì)大鼠雌激素水平的調(diào)節(jié)作用，術(shù)后大鼠雌二醇水平均在測(cè)定限以下，用藥后固體分散體栓劑組和口服組的藥效均優(yōu)于相同條件下的物理混合物組和原料藥組。固體分散體栓劑組與口服組的藥效沒有明顯差異，用藥后大鼠體內(nèi)的雌二醇含量基本達(dá)到術(shù)前水平。通過陰道給藥，有助于藥物直接作用于卵巢，對(duì)治療和緩解更年期前后婦女因雌激素缺乏引起的陰道萎縮、干燥、撓癢以及其它癥狀有望優(yōu)于口服制劑。權(quán)利要求一種大豆異黃酮陰道栓劑，制成它的原料包括大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)；其中，所述大豆異黃酮固體分散體由大豆異黃酮和親水性固體分散體載體制成，所述大豆異黃酮與親水性固體分散體載體的質(zhì)量比為1∶(1-20)。2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的栓劑，其特征在于所述大豆異黃酮陰道栓劑由大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)制成。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的栓劑，其特征在于所述大豆異黃酮陰道栓劑中所述大豆異黃酮固體分散體與所述水溶性基質(zhì)的質(zhì)量比為1:(2-20)。4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一所述的栓劑，其特征在于所述大豆異黃酮固體分散體采用下述任意一種方法進(jìn)行制備溶劑法、熔融法、冷凍干燥法和研磨法。5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的栓劑，其特征在于所述大豆異黃酮固體分散體采用溶劑法進(jìn)行制備，所述親水性固體分散體載體為聚乙二醇、聚維酮、泊洛沙姆或聚氧乙烯硬酯酸脂；所述大豆異黃酮固體分散體采用熔融法進(jìn)行制備，所述親水性固體分散體載體為聚乙二醇、尿素、枸櫞酸或琥珀酸；所述大豆異黃酮固體分散體采用冷凍干燥法進(jìn)行制備，所述親水性固體分散體載體為聚維酮、環(huán)糊精、甘露醇、乳糖或水解明膠；所述大豆異黃酮固體分散體采用研磨法進(jìn)行制備，所述親水性固體分散體載體為聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、微晶纖維素rai02、微晶纖維素1、微晶纖維素K1302、微晶纖維素ram06、微晶纖維素rami5、微晶纖維素ram25、微晶纖維素rakgsoi、微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉rca591nf、環(huán)糊精、聚維酮k30或乳糖。6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一所述的栓劑，其特征在于所述水溶性基質(zhì)為甘油明膠基質(zhì)、聚乙二醇、聚氧乙烯單硬脂酸酯或泊洛沙姆。7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的栓劑，其特征在于所述水溶性基質(zhì)為甘油明膠基質(zhì)，所述甘油明膠基質(zhì)由甘油、明膠、水組成，其中甘油、明膠、水的質(zhì)量比為7:2:i。8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一所述的栓劑，其特征在于所述大豆異黃酮固體分散體的粒徑大于80目。9.權(quán)利要求1所述的大豆異黃酮陰道栓劑的制備方法，步驟如下將大豆異黃酮固體分散體與水溶性基質(zhì)混合，加熱使混合物熔融，然后注入已涂好潤滑劑的栓模中，室溫下冷卻，脫模，即得所述大豆異黃酮陰道栓劑。10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于所述大豆異黃酮固體分散體與所述水溶性基質(zhì)的質(zhì)量比為1:2-20;所述大豆異黃酮固體分散體是采用下述任意一種方法制備得到的溶劑法、熔融法、冷凍干燥法和研磨法。全文摘要本發(fā)明公開了一種大豆異黃酮陰道栓劑及其制備方法。制成本發(fā)明栓劑的原料包括大豆異黃酮固體分散體和水溶性基質(zhì)；其中，所述大豆異黃酮固體分散體由大豆異黃酮和親水性固體分散體載體制成，所述大豆異黃酮與載體的質(zhì)量比為1∶1-20。本發(fā)明針對(duì)大豆異黃酮口服吸收效果差的缺點(diǎn)，設(shè)計(jì)制備了一種供陰道給藥的大豆異黃酮固體分散體栓劑。采用固體分散技術(shù)改善了大豆異黃酮的分散度和親水性，提高了對(duì)陰道粘膜的潤濕程度，從而使制成的栓劑的滲透速率提高2-3倍。該栓劑提高了大豆異黃酮在治療和緩解婦女因雌激素水平失調(diào)所導(dǎo)致的一系列病癥的療效。文檔編號(hào)A61K47/40GK101716135SQ20101003376公開日2010年6月2日申請(qǐng)日期2010年1月8日優(yōu)先權(quán)日2010年1月8日發(fā)明者徐珍,李菁,楊波,王穎莉,田青平,石恩嫻申請(qǐng)人:山西醫(yī)科大學(xué);山西中醫(yī)學(xué)院