專利名稱：一種聯(lián)苯雙酯的組合物及其制法的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種以聯(lián)苯雙酯為主要活性成分制成的自微乳化制劑及其制備方法。

背景技術(shù)：
聯(lián)苯雙酯，英文名biphenyl dimethyl dicarboxylate，化學名4，4-二甲氧基-5，5，5，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯聯(lián)苯，分子式為C20H18O10，分子量為418.3。聯(lián)苯雙酯是合成的五味子丙素類似物，臨床上用于慢性、遷延性肝炎的治療，屬于國家基本藥物。動物實驗證明聯(lián)苯雙酯能明顯降低四氯化碳和硫代乙酞胺等多種化學毒物引起的高血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶(SGPT)，同時減輕肝臟的病理損傷，而未見明顯毒性作用。臨床進一步證明此藥降SGPT的作用很強，且在SGPT降低的同時，病人自覺癥狀好轉(zhuǎn)，多項肝功能指標改善。聯(lián)苯雙酯不溶于水，微溶于甲醇、乙醇，易溶于氯仿?，F(xiàn)有的聯(lián)苯雙酯口服劑型有片劑、膠囊劑、沖劑、口服混懸液和滴丸。
聯(lián)苯雙酯難溶于水的性質(zhì)使得目前的市售制劑體外溶出差，體內(nèi)吸收少，不能獲得理想的生物利用度(口服生物利用度一般低于25％)聯(lián)苯雙酯滴丸中藥物呈高度分散狀態(tài)，體外溶出相對較高，生物利用度相對較大，但也只在30％左右。隨著放置時間的延長，滴丸一般有老化問題，溶出度或生物利用度可能下降；另外，滴丸的劑型特點使其含藥量較低(市售聯(lián)苯雙酯滴丸的規(guī)格為1.5mg/粒)，因此聯(lián)苯雙酯滴丸需要每次服用5-10粒，每日三次。肝炎患者需長期服藥，小規(guī)格的聯(lián)苯雙酯滴丸相對而言服用不方便，在一定程度上也降低了患者的依從性。
中國專利CN1478465A公開了一種含油脂的聯(lián)苯雙酯液體藥物組合物以及包含該藥物組合物的乳劑。CN 100998561A公開了一種聯(lián)苯雙酯靜脈注射乳劑。乳劑為多分散體系統(tǒng)，也稱粗分散體系統(tǒng)，有明顯的相界面，是典型的熱力學不穩(wěn)定體系統(tǒng)，儲存中易出現(xiàn)絮凝、聚集，分層、合并、以及相轉(zhuǎn)變等現(xiàn)象。同時乳劑因為已加入的水相，體積變大，儲存和運輸也不方便。
為了解決現(xiàn)有聯(lián)苯雙酯液體藥物制劑的不足，我們經(jīng)過長時間的研究，開發(fā)出了一種新型聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于解決現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新型聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑。
本發(fā)明所述制劑含有重量比為1∶1-20∶1-25∶1-25的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑。
其中，所述油相選自大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、油酸乙酯、杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鯊烯，油酸、亞油酸中的一種或幾種；油相優(yōu)選為油酸乙酯。
所述乳化劑選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂酸鈉、磷脂、甘油單酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯中的一種或幾種混合；乳化劑優(yōu)選為聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(吐溫80)和/或聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。
所述助乳化劑選自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。助乳化劑優(yōu)選為聚乙二醇400和乙醇，重量比為1-3∶1，優(yōu)選為3∶1。
優(yōu)選的本發(fā)明的制劑含有重量比為1∶1-10∶1-15∶1-15的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑。
更優(yōu)選的，本發(fā)明的制劑含有重量比為1∶3-7∶5-12∶5-12的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑。
本發(fā)明最優(yōu)選的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑含有 本發(fā)明其它優(yōu)選的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑在實施例中。
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑的制備方法包括，將藥物溶解于乙醇或其它溶劑中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。
另外，本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑根據(jù)需要還可以加入其它添加劑，如芳香劑、防腐劑、抗氧劑等。
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑可根據(jù)常規(guī)方法制成各種合適口服的劑型，如口服液、軟膠囊、液體硬膠囊和微囊。
本發(fā)明優(yōu)選的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑及其制備方法在實施例中。
通過以下實驗進一步說明本發(fā)明的有益效果。
我們經(jīng)過研究發(fā)現(xiàn)，PEG400作助乳化劑雖然有良好的自乳化性能，但其與乳化劑(Tween80)和油相混合后在室溫放置時易于分層，油溶液外觀不符合要求，丙二醇作助乳化劑油相黏度大，乳化速度較慢，乳化性能次于PEG400，而乙醇作為助乳化劑，油溶液黏度小，乳化速度快，所以考慮將兩種助乳化劑混合后加入，油溶液外觀和乳化性能的考察結(jié)果如下表。
表1 助乳化劑種類對乳化性能的影響 乳化劑 Tween 80 PEG400∶丙二醇PEG400∶乙醇乙醇∶丙二醇 助乳化劑 (3∶1)(3∶1) (3∶1) 油相外觀混濁 澄清透明澄清透明 乳滴粒徑(nm)48.62 33.25 301.2 研究結(jié)果表明實驗發(fā)現(xiàn)PEG400/丙二醇做助乳化劑，按(3∶1，2∶1，1∶1)混合后加入油和乳化劑中，油相溶液外觀均不澄清，不能得到均一的油相制劑，但加入水中后自乳化性能良好；雖然是很好的微乳系統(tǒng)，但不適合作為自微乳化制劑。丙二醇/乙醇做助乳化劑按(3∶1，2∶1，1∶1)混合油溶液外觀澄清均一，但乳化速度稍慢，粒徑比較大，混合比例的變化對粒徑的大小沒有顯著影響。
PEG400與乙醇混合(3∶1，2∶1，1∶1)做助乳化劑與兩種助乳化劑配伍的油溶液外觀澄清透明，流動性好，乳化后粒徑小，顯示了良好的自乳化性能，隨著乙醇的比例增大，油相混合后乳化速度加快，但對乳化后粒徑?jīng)]有影響。由于PEG400對聯(lián)苯雙酯的溶解性較好，同時為了減少處方中揮發(fā)性醇的含量，選擇PEG400∶乙醇混合液(重量比例為1-3∶1)做為助乳化劑。
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑中含有乳化劑，以聯(lián)苯雙酯為1份(重量)計，乳化劑為1-25份，優(yōu)選為1-15份。其中乳化劑可選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂酸鈉、磷脂、甘油單酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯、以及它們的混合物。優(yōu)選的是聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯(吐溫80)和/或聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor EL)。
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑中含有油相，以聯(lián)苯雙酯為1份(重量)計，油相為1-20份，優(yōu)選為1-10份。其中油相可選自大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、油酸乙酯、杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鯊烯，油酸、亞油酸中的一種或幾種。優(yōu)選的是油酸乙酯。在研究中選用大豆油、油酸乙酯為油相，分別與乳化劑、助乳化劑配伍，實驗結(jié)果顯示油酸乙酯比大豆油自乳化性能好，處方載油量可達到30％，而大豆油的含量超過5％，就不能形成自微乳。所以本研究優(yōu)選油酸乙酯作為油相。
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑具有良好的乳化能力，在人工胃酸(pH1.2)、蒸餾水和人工腸液(pH7.4)中均具有良好的自微乳化性能。乳化時間均小于10秒，所得乳液澄明，具淡蘭色乳光，平均粒徑為40nm，且粒徑分布集中。說明不同pH的稀釋介質(zhì)對粒徑的影響并不大。同時，由粒徑測定的結(jié)果可以看出，含藥微乳的粒徑相比空白微乳，粒徑無顯著性差異，微乳制劑放置24小時后，未見藥物晶體析出。
表2 本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑的乳化能力測定
本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑，為單一油相，質(zhì)量穩(wěn)定?？诜蠼?jīng)胃腸道的輕微蠕動可以自發(fā)形成水包油乳劑，從而依靠細小油滴比表面積的增大顯著改善水不溶性藥物在胃腸道中的溶出度，大大增加藥物的生物利用度，同時形成的乳滴還可以大大減少藥物對胃腸道粘膜的刺激性。常規(guī)的油溶液灌裝在軟膠囊或硬膠囊中容易大規(guī)模生產(chǎn)，且質(zhì)量穩(wěn)定。
本發(fā)明通過選擇適宜的組方，將難溶性藥物聯(lián)苯雙酯溶解于與水互溶的液體中，制成聯(lián)苯雙酯溶液系統(tǒng)，再制備成適當?shù)目诜苿１景l(fā)明的制劑可提高聯(lián)苯雙酯在體外的溶出度，因此可能提高體內(nèi)的吸收同時采用適當劑型(如軟膠囊劑、硬膠囊劑和口服液體制劑等)可以減少用藥的數(shù)量(如每次2-4粒)。本發(fā)明可使聯(lián)苯雙酯快速地從介質(zhì)中擴散出來，有利于提高難溶性藥物聯(lián)苯雙酯在體外的釋放和體內(nèi)的吸收。
綜上所述，本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑明顯克服了現(xiàn)有制劑存在的問題。本發(fā)明的制劑遇水后可迅速自發(fā)乳化形成粒徑在100nm以下的微小乳滴，有利于提高聯(lián)苯雙酯的溶解度和溶出速度，從而提高聯(lián)苯雙酯的口服生物利用度；同時，本發(fā)明的聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑生產(chǎn)過程中僅涉及單一油相，顯著提高了藥物的穩(wěn)定性，延長了保質(zhì)期，另外，本發(fā)明制備工藝簡單易行、質(zhì)量穩(wěn)定可控；服用前為油溶液，體積小，物理穩(wěn)定性好。



圖1、本發(fā)明實施例1中微乳的粒徑測定結(jié)果
具體實施例方式 下面將結(jié)合實施例進一步說明本發(fā)明，但不作為本發(fā)明的限制。
實施例1聯(lián)苯雙酯口服液的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。取1ml透明液體，加入20ml水中輕搖分散10秒后，在激光散射粒度測定儀(Zetasizer Nano，Malven公司)上測定其粒徑，結(jié)果見附圖1。
實施例2聯(lián)苯雙酯軟膠囊的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
實施例3聯(lián)苯雙酯口服液的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。
實施例4聯(lián)苯雙酯軟膠囊的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用琥珀酸、明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
實施例5聯(lián)苯雙酯軟膠囊的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
實施例6聯(lián)苯雙酯軟膠囊的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
實施例7聯(lián)苯雙酯口服液的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。
實施例8聯(lián)苯雙酯軟膠囊液的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
實施例9聯(lián)苯雙酯軟膠囊液的制備 將藥物溶解于乙醇中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。將液體混合物填充于軟膠囊中，該膠囊是用明膠、甘油和純水通過常規(guī)方法制備的。
權(quán)利要求
1.一種聯(lián)苯雙酯自微乳化制劑，含有重量比為1∶1-20∶1-25∶1-25的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑，其中，所述油相選自大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、油酸乙酯、杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鯊烯，油酸、亞油酸中的一種或幾種；所述乳化劑選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂酸鈉、磷脂、甘油單酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯中的一種或幾種混合；所述助乳化劑選自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，含有重量比為1∶1-10∶1-15∶1-15的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，含有重量比為1∶3-7∶5-12∶5-12的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，所述油相為油酸乙酯，所述乳化劑為聚氧乙烯山梨醇酐單油酸酯和/或聚氧乙烯蓖麻油，所述助乳化劑為聚乙二醇400和乙醇。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，所述助乳化劑聚乙二醇400和乙醇的重量比為1-3∶1。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，各組分的比例為
組成成分重量比例
聯(lián)苯雙酯1份
油酸乙酯7份
吐溫80 12份
聚乙二醇400 9份
乙醇3份。
7.根據(jù)權(quán)利要求4所述的制劑，其特征在于，各組分的比例為
組成成分重量比例
聯(lián)苯雙酯1份
油酸乙酯5份
Cremophor EL10份
PEG400 6份
乙醇6份。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，根據(jù)需要加入藥物可接受的載體如芳香劑、防腐劑、抗氧劑。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑，其特征在于，口服的藥物制劑形式，選自口服液、軟膠囊、液體膠囊或微囊。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制劑的制備方法，其特征在于，包括，將藥物溶解于乙醇或其它溶劑中，與其他組分在攪拌下混合均勻，得澄清透明液體。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種聯(lián)苯雙酯的組合物及其制法，由重量比為1∶1-20∶1-25∶1-25的聯(lián)苯雙酯，油相，乳化劑和助乳化劑組成，其中，所述油相選自大豆油、玉米油、花生油、橄欖油、油酸乙酯、杏仁油、亞油酸甘油酯、二辛酸二癸酸丙二醇酯、辛癸酸甘油酯、甘油三酯脂肪酸、角鯊烯，油酸、亞油酸中的一種或幾種；所述乳化劑選自聚氧乙烯甘醇酸化的天然或者氫化植物油、聚氧乙烯-脫水山梨醇脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、二辛基磺基琥珀酸鈉或月桂酸鈉、磷脂、甘油單酸酯、脫水山梨醇脂肪酸酯中的一種或幾種混合；所述助乳化劑選自乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇400、乙二醇單乙基醚中的一種或幾種。
文檔編號A61P1/16GK101810575SQ20101010552
公開日2010年8月25日 申請日期2010年2月4日 優(yōu)先權(quán)日2010年2月4日
發(fā)明者劉曉彤 申請人:劉曉彤