專利名稱：甲啶鉑的一種水溶液注射劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬抗腫瘤藥物領(lǐng)域，涉及鉬族金屬抗腫瘤藥物甲啶鉬的制劑配方。
背景技術(shù)：
甲啶鉬屬鉬配合物，是繼順鉬、卡鉬和奧沙利鉬之后的新一代鉬類抗腫瘤藥物。甲 啶鉬又名JM473、AMD473、ZD0473等，英文名稱Picoplatin，全稱順式-二氯-氨，(2-甲基 吡啶)合鉬(II) [Cis-amminedichloro(2-picoline)platinate(II)]，分子量為 376. 16，化 學(xué)結(jié)構(gòu)式
<formula>formula see original document page 3</formula>甲啶鉬最早由英國Johnson Matthey公司，加拿大AnorMed公司和英國癌癥研究 所共同開發(fā)，是一種新型具有空間位阻效應(yīng)的鉬配合物，體內(nèi)外均顯示出較好的抗腫瘤活 性，1997年開始進(jìn)入臨床試驗(yàn)研究階段，目前以該品種治療小細(xì)胞肺癌的臨床研究已進(jìn)入 III期，治療結(jié)直腸癌和前列腺癌的臨床研究已進(jìn)入到II期，以口服途徑給藥的臨床研究 也已進(jìn)入到I期階段，具有很好的上市前景。專利EP-00727430、W0-00061590及W0-00187313分別保護(hù)了甲啶鉬的化學(xué)結(jié)構(gòu)、
制備方法及一種聯(lián)合用藥的臨床化療方案，尚未見有關(guān)甲啶鉬制劑配方的專利。《Cancer Chemother Pharmacol》2004 年的 “A phase I，dose escalationtrial of ZD0473,a hovel platinum analogue，in combination withgemcitabine”，《Annats of Oncology〉〉2003 年的"A phase II study of ZD0473given as a short infusion every 3 weeks to patients with advancedmetastatic breast cancer :a national institute of Canada clinical trialsgroup trial, IND129"及((European Journal of Cancer)) 2002 年的 “ZD0473combined with other chemotherapeutic for treatment of solid malignancies”等多篇文獻(xiàn)中報道了甲啶鉬的臨床給藥劑型為注射劑，I期臨床的給藥劑量 為90mg/m2至150mg/m2，II期臨床的給藥劑量為120mg/m2。試驗(yàn)研究表明，常溫下，甲啶鉬在水中溶解度約為0. 33g/L，屬極微溶解，在無水乙 醇中溶解度約為0. 04g/L，屬幾乎不溶，在N，N’ - 二甲基甲酰胺(DMF)中溶解度約為2. 5g/ L，屬微溶，在丙酮中溶解度約為0. 2g/L，屬極微溶解。以上溶劑顯然無法滿足臨床給藥劑量 要求，且除水之外，其他三種溶劑在藥品殘留溶劑分類分屬II類或III類溶劑，對人體會產(chǎn) 生不同程度的危害，因此不適合作為注射劑溶劑。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種甲啶鉬溶解度大，所用輔料易得、無毒，操作簡單，工 藝穩(wěn)定的甲啶鉬注射劑配方。
本發(fā)明的操作方法為精密稱定一定量甲啶鉬于燒杯中，初始量取IOml某配比的 聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的混合液，以水浴加熱至45 50°C，并攪拌15分鐘，觀察是否 完全溶解，若不溶則補(bǔ)加Iml混合液，繼續(xù)攪拌5分鐘，觀察是否完全溶解，若不溶重復(fù)上述 操作至完全溶解，計算溶解度。多次試驗(yàn)結(jié)果表明，按以上操作方法得到的任何濃度的溶液，以10倍體積的常溫 生理鹽水稀釋后無沉淀析出或溶液變渾濁等現(xiàn)象發(fā)生，表明該工藝配方穩(wěn)定、可行。在本發(fā)明所選取的輔料溶媒，即聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的混合溶液大幅度提高了甲啶鉬的溶解度，最高達(dá)15g/L，可有效解決注射液用量問題。本發(fā)明所選取的輔料聚乙二醇無毒，優(yōu)選的聚乙二醇400 (PEG400)可與水以任意比例互溶，相對密度及粘度適中，方便注射使用。本發(fā)明所選取的輔料鹽酸、氯化鈉是人體必需物質(zhì)，在本發(fā)明中所選取的濃度下對人體無毒，且起到防止甲啶鉬水解的作用，保證本配方中主成分的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式本實(shí)施例在于說明本發(fā)明配方工藝的可行性與穩(wěn)定性，而非限制本發(fā)明。實(shí)施例1 6如下表。以下選取PEG400、pH值2 3的9%。鹽酸氯化鈉溶液為溶媒，并按上述操作方法 得到的實(shí)施例結(jié)果如下表
溶媒配比(體積比) 序甲啶鉬最大 紫外-可見光
PEG400 :9%。鹽酸氯化鈉 號濃度(g/L) 譜 Xmax(nm)
溶液
~I 純 PEG40011.6 — 11.8/
~~2 9 113. 5 13. 7287. 2
4 115.0 15. 3287.0
~ 7 312.5 — 12.7287.2
~ 3 210. 7 10.8287. 2
““6 1 18. 1 8. 2287.權(quán)利要求
甲啶鉑的一種水溶液注射劑，其特征是該注射劑以鉑族金屬抗腫瘤藥物甲啶鉑為主要成分，聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的混合溶液為溶媒，將甲啶鉑原料藥溶解，制成甲啶鉑注射劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲啶鉬的一種水溶液注射劑，其特征是所述的聚乙二醇為 聚乙二醇200即PEG200、聚乙二醇400即PEG400或聚乙二醇600即PEG600，其中優(yōu)選聚乙 二醇 400 即 PEG400。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲啶鉬的一種水溶液注射劑，其特征是所述的聚乙二醇 與鹽酸氯化鈉溶液的混合溶液中，聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的比例為體積比9 1 1 1，其中優(yōu)選4 1。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的甲啶鉬的一種水溶液注射劑，其特征是所述的鹽酸氯化鈉 溶液的PH值為1 5之間，優(yōu)選2 3 ；氯化鈉溶液的濃度為5% 1%。，其中優(yōu)選9%。。
全文摘要
本發(fā)明甲啶鉑為新一代具有空間位阻效應(yīng)的鉑族金屬抗腫瘤藥物，甲啶鉑在純水中幾乎不溶。本發(fā)明涉及甲啶鉑(C6H10N2Pt)的一種制劑配方，即以一定比例的聚乙二醇與鹽酸氯化鈉溶液的混合溶液為溶媒，將甲啶鉑溶解制成注射劑。該混合溶液顯著提高了甲啶鉑的溶解度，最高達(dá)15mg/ml，且容易制作，工藝穩(wěn)定，便于臨床使用，是一種較為理想的甲啶鉑制劑。
文檔編號A61K9/08GK101804025SQ20101013615
公開日2010年8月18日 申請日期2010年3月31日 優(yōu)先權(quán)日2010年3月31日
發(fā)明者叢艷偉, 普紹平, 朱澤兵, 欒春芳, 繆祥宏, 貝玉祥 申請人:昆明貴研藥業(yè)有限公司