国产精品1024永久观看,大尺度欧美暖暖视频在线观看,亚洲宅男精品一区在线观看,欧美日韩一区二区三区视频,2021中文字幕在线观看

  • <option id="fbvk0"></option>
    1. <rt id="fbvk0"><tr id="fbvk0"></tr></rt>
      <center id="fbvk0"><optgroup id="fbvk0"></optgroup></center>
      <center id="fbvk0"></center>

      <li id="fbvk0"><abbr id="fbvk0"><dl id="fbvk0"></dl></abbr></li>

      頭孢地嗪鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法

      文檔序號:1184055閱讀:476來源:國知局

      專利名稱::頭孢地嗪鈉水合物及其制備方法和用途的制作方法
      技術領域
      :本發(fā)明涉及醫(yī)藥
      技術領域
      ,具體地說是提供抗菌藥物一頭孢地嗪鈉水合物及其制備方法和用途。
      背景技術
      :頭孢地嗪鈉(Cefodizimesodium)是供靜脈注射或肌肉注射用的第三代頭孢菌素。頭孢地嗪鈉有廣譜抗菌作用,對雷伯氏肺炎桿菌、變形桿菌、痢疾桿菌、志賀氏菌屬、沙門氏菌屬、傷寒桿菌、流感嗜血桿菌等革蘭陰性菌具有較強的抗菌活性,對革蘭陽性菌如葡菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌屬、奈瑟氏淋球菌(包括產青霉索酶菌株)、奈瑟氏腦膜炎雙球菌也有較好的抗菌活性。對甲氧西林敏感金黃色葡萄球菌(MSSA)和表皮葡萄球菌具有一定的抗菌作用,對綠膿桿菌、不動桿菌、枸櫞酸桿菌、甲氧西林耐藥金黃色葡萄球菌(MRSA)和腸球菌的大部分菌株耐藥。頭孢地嗪鈉的頭孢烯核3位上的硫噻唑側鏈使其具有良好的藥動學特性,在人體內半衰期長,每天只需1次給藥即能保持有效濃度,對內酰胺酶更加穩(wěn)定,具獨特的免疫調節(jié)作用,體外試驗表明,它能增強中性粒細胞、吞噬細胞及淋巴細胞的活性,對正常及吞噬功能降低的病人(如老年患者、多發(fā)性骨髓瘤、腎功能衰竭者,均可增強其吞噬功能,并能提高⑶4淋巴細胞數(shù),使⑶淋巴細胞比恢復正常。對免疫功能低下者感染及嚴重細菌感染者的有效抗菌治療,不僅需要藥物的抗菌作用,同時需要健全的宿主防御機制參與,頭孢地嗪鈉兼有廣譜抗菌及免疫增強作用,對免疫功能低下者感染尤為適用。目前,公開的文獻僅報道了頭孢地嗪鈉(Cefodizimesodium)(C2QH18N6Na207S4,分子量628.63,CAS號=86329-79-5),到目前為止,國內外尚沒有公開的文獻報道本發(fā)明的頭孢地嗪鈉結晶水合物及其制備方法和用途。
      發(fā)明內容本發(fā)明所涉及的是抗菌感染藥物頭孢地嗪鈉水合物及其制備方法和用途,其分子式為C2。H18N6Na207S4nH20,n=0.52.5之間的數(shù)字,包括0.5,0.6,0.7,0.75,0.8、1、1.25、1>5、2、2.25、2.5、j.〇本發(fā)明獲得的頭孢地嗪鈉結晶水合物,令人驚奇的是,其引濕性遠低于含有不結晶水的頭孢地嗪鈉,含有結晶水的頭孢地嗪鈉比不含結晶水的更能穩(wěn)定的存在,便于儲存和運輸,易于制成制劑。此外,無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等,而水合物具有良好的滑動性,從而改善制劑的可操作性。令人驚奇的是,特征性的,本發(fā)明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰,熱分析圖譜顯示出頭孢地嗪鈉水合物,如頭孢地嗪鈉0.5水合物、0.6水合物、0.75水合物、頭孢地嗪鈉1水合物、頭孢地嗪鈉1.5水合物、頭孢地嗪鈉2水合物等。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉結晶水合物能穩(wěn)定存儲。將頭孢地嗪鈉水合物和無水物樣品進行引濕性試驗取頭孢地嗪鈉無水物和本發(fā)明的水合物約5g,置于干燥恒重的表面皿中,精密稱重,25°C、相對濕度為70%,分別于試驗Oh和10h取樣,計算引濕增重的百分率,結果顯示,無水物引濕性比本發(fā)明的水合物都高得多,本發(fā)明的頭孢地嗪鈉結晶水合物能更好地穩(wěn)定存儲結果見表1。在RH75%、10°C條件下,將頭孢地嗪鈉結晶水合物和無水物樣品密閉于西林瓶中進行6個月的穩(wěn)定性試驗,頭孢地嗪鈉HPLC法測定的條件C18(5um250X4.6mm),以磷酸鹽緩沖液(取磷酸二氫鉀0.87g與無水磷酸氫二鈉0.22g,加水溶解并稀釋至1000ml,搖勻)-乙腈(92080)為流動相;柱溫為室溫,流速lml/min,檢測波長為262nm測定含量,檢測波長為215nm測定有關物質,測定發(fā)現(xiàn)頭孢地嗪鈉結晶水合物含量基本不變,有關物質物增加的幅度明顯低于無水物,。試驗結果說明本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物具有良好的存儲穩(wěn)定性。表1.引濕試驗結果取樣時間(10小時)與0小時相比,增重%頭孢地嗪鈉2水合物3.74頭孢地嗪鈉1.5水合物5.23頭孢地嗪鈉1水合物6.62頭孢地嗪鈉0.5水合物8.24頭孢地嗉鈉無水物10.18加速穩(wěn)定性試驗結果取樣時間(6月)與0月相比,有關物質增加的倍數(shù)頭孢地嗪鈉2水合物0.43頭孢地嗪鈉1.5水合物0.32頭孢地嗪鈉1水合物0.37頭孢地嗪鈉0.5水合物0.51頭孢地嗪鈉無水物0.84頭孢地嗪鈉衍生物——頭孢地嗪鈉水合物的制備包括如下方法方法A.在反應容器中,加頭孢地嗪酸,加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種,攪拌,10°C下滴加C1-C12的低分子胺,攪拌溶解,10°C下加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種的溶液,攪拌0.2-3小時,用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)pH至6.07.0,將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中,或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種,10°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次,過濾,所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次,10°C以下放置,使結晶充分析出,過濾,洗滌,干燥,得頭孢地嗪鈉結晶水合物;其中,反應中所使用的頭孢地嗪酸C1_C12的低分子胺堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉中的一種)的摩爾比一般為10.51.111.1;頭孢地嗪酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為1(g)1.530(ml);結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為110300?;钚蕴康挠昧繛樗撋芤褐亓康?.01-1%?;蛘叻椒˙.在反應容器中,加頭孢地嗪酸,加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種,攪拌,在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種的溶液,攪拌反應0.2-3小時,用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)PH至6.07.0,將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中,或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種,10°C以下放置,使固體充分析出,過濾,少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次,過濾,所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶,過濾,洗滌,干燥得頭孢地嗪鈉結晶水合物。其中,反應中所使用的頭孢地嗪酸堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、硫氰酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉等中的一種)的摩爾比一般為10.51.111.1;頭孢地嗪酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為l(g)1.550(ml);結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為110300。加活性炭攪拌脫色可在制備的不同過程中進行,攪拌脫色時間一般為10-45分鐘,過濾脫碳,水洗即可。頭孢地嗪鈉水合物的結晶或重結晶溶劑選自水、乙腈、四氫呋喃、甲醇、乙醇、異丙醇、醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯、乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿等中的一種或幾種;頭孢地嗪鈉結晶結晶或重結晶溶劑,優(yōu)選水、甲醇、乙醇、異丙醇,四氫呋喃、乙酸乙酯、乙醚、異丙醚、氯仿中的一種或幾種。在本發(fā)明的制備方法中,在重結晶過程中可先用水溶解頭孢地嗪鈉結晶水合物,溶解后可以使用活性炭脫色(若使用活性炭脫色,其用量為所脫色溶液重量的0.01-19%),再用本發(fā)明中的溶劑使其結晶。重結晶過程中可將頭孢地嗪酸鈉含水溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中,或在其中加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種,放冷放置結晶。無菌的頭孢地嗪鈉水合物的制備按照常規(guī)工藝進行無菌操作制備。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物可具有不同的晶型。本發(fā)明中的低分子醇的碳原子數(shù)定義為C1_C6(即1_6個碳原子的醇),如甲醇、乙醇、異丙醇等;低分子醚的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即;2-8個碳原子的醚),如乙醚、異丙醚、丁醚、四氫呋喃等;低分子鹵代烴的碳原子數(shù)定義為Cl-C6(即1-6個碳原子的鹵代烴),包括二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿等;低分子酯的碳原子數(shù)定義為C2-C8(即2-8個碳原子的酯),包括醋酸丁酯、乙酸乙酯、甲酸乙酯等;低分子直鏈或支鏈烷烴或環(huán)烷烴的碳原5子數(shù)定義為C5-C10,包括戊烷、正己烷、環(huán)己烷、石油醚等;低分子芳香烴的碳原子數(shù)定義為C6-C12(即6-12個碳原子的芳香烴),包括苯,甲苯等;C1-C6的低分子酸的碳原子數(shù)定義為1-6個碳原子的有機酸,包括甲酸、乙酸、丙酸等;C3-C8的低分子酮定義為3-6個碳原子的酮,包括丙酮,丁酮、異己酮等;C2-C6的低分子腈(即2-6個碳原子的腈),包括乙腈、丙腈等;C1-C12的低分子胺定義為1-12個碳原子的有機胺,包括二甲胺、二乙胺、三乙胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、叔丁胺、N-甲基嗎啉、吡啶、甲基吡啶等;關于任何一類描述為“低分子”化合物的碳原子數(shù)量的標記方法只要在本申請的文本中出現(xiàn)一次,其它任何未進行標記的描述為“低分子”的同類化合物的碳原子數(shù)與本文中已經標明的數(shù)量是一致的。本發(fā)明的產物的干燥方式可以為在不同溫度(如20-80°C)、干燥時間(0.5小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠,五氧化二磷、無水氯化鈣、無水硫酸鈉等)的環(huán)境條件下、或使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥。其干燥溫度優(yōu)選在30-50°C。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物用途本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物用于制備固體制齊、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、輸液制劑(包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液)、片劑、膠囊劑、顆粒劑等;并可用于制備頭孢地嗪鈉無水物。無水物的制備可由本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物經不同的干燥方法獲得,其制備可在不同溫度(如40-100°C)、干燥時間(數(shù)小時到數(shù)日)、或附有其它干燥劑(包括硅膠,分子篩、五氧化二磷、氫氧化鈉、無水碳酸鈉、無水氯化鈣、無水硫酸鈉、無水硫酸鎂等)的環(huán)境條件下、或并使用常壓或減壓的方式對最后的產物進行干燥,也可先由苯蒸餾帶水的方法,并結合其它本文中描述的干燥方法干燥后獲得。用于制備片劑(包括口含片、舌下片、口腔貼片、口崩片、陰道片等)、膠囊(包括直腸、陰道用膠囊等)、顆粒劑,其中可含有藥學上可接受的填充劑,如淀粉、變性淀粉、乳糖、微晶纖維素、環(huán)糊精、山梨醇、甘露醇、磷酸鈣、氨基酸等;藥學上可接受的崩解劑,如淀粉、變性淀粉、微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、表面活性劑(十二烷基硫酸鈉等);藥學上可接受的潤濕劑和粘合劑,如膠化淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸及其鹽;藥學上可接受的潤滑劑和助流劑,如硬脂酸、硬脂酸鎂、聚乙二醇4000-8000、滑石粉、微粉硅膠、十二烷基硫酸鎂等;藥學上可接受的甜味劑和香精,如阿斯巴甜、甜蜜素、糖精鈉、三氯蔗糖、食用香精等。本發(fā)明的結晶水合物不同于無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等,而結晶水合物具有良好的滑動性,從而改善制劑的可操作性;并使制備的固體制劑具有良好的溶出性能,使得其容易被吸收進入血液循環(huán),改善生物利用度,并有利于快速發(fā)揮其作用。從另一個方面,使得其防止出現(xiàn)在進行無菌分裝時不易因為吸潮而導致分裝時產生堵塞使得裝量發(fā)生差異導致劑量不足,從而帶來產品的不合格,或因為不合格的產品沒有被抽檢到形成實際上的漏檢,進而流入市場,在臨床治療中對患者的治療代理負面的效果,或者因劑量不足危及病人的生命?;蛘咴诜盅b時,因為吸潮而導致整個生產線被迫暫停,嚴重降低設備的生產能力,大大增加工時費用等的隱患。此外,制備頭孢地嗪鈉無水物比頭孢地嗪鈉水合物的制備需要消耗更多的能量。頭孢地嗪鈉水合物的針劑,其制備方法為無菌分裝的粉針的制備按照通常慣例使用無菌原料進行分裝。輸液制劑,包括雙室即配型大輸液、非PVC固液雙室即配型大輸液、非PVC多層共擠膜制成的即配型大輸液,按常規(guī)方法制備。凍干粉針制劑的制備方法為取頭孢地嗪鈉水合物,可以加藥學上可接受凍干支持劑或輔形劑、穩(wěn)定劑、注射用水,攪拌使溶解,若需要,可用藥學上可接受的酸堿調節(jié)PH為6.07.5,加活性碳0.0050.5%(W/V)攪拌1545min,過濾,補水,無菌過濾,按0.52g/瓶分裝,冷凍干燥,壓塞,得成品。其藥學上可接受的PH調節(jié)劑可以是藥學上可接受的無機酸或有機酸、無機堿或有機堿,也可以是廣義的路易斯酸或堿,可以含有一種或者幾種,可以是鹽酸、磷酸、丙酸、醋酸及醋酸鹽、如醋酸鈉等,乳酸以及乳酸藥用鹽、枸櫞酸藥用鹽、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、磷酸鹽、酒石酸及其藥用鹽、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、多羥基羧酸及藥用鹽,如葡萄糖醛酸、葡萄糖酸、乳糖酸、蘋果酸、蘇糖酸、葡庚糖酸等中的一種或者幾種。其藥學上可接受的抗氧劑和穩(wěn)定劑可以是亞硫酸、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、焦亞硫酸鹽、連二亞硫酸鹽、硫代硫酸鹽,有機硫化合物硫脲、谷胱甘肽、二巰基丙醇、巰基乙酸及鹽、硫代乳酸及鹽、硫代二丙酸及鹽、苯酚類化合物,如沒食子酸及鹽、咖啡酸、咖啡酸鹽、阿魏酸、阿魏酸鹽、二叔丁基對苯酚、2,5-二羥基苯甲酸、2,5-二羥基苯甲酸鹽、苯酚或其衍生物、水楊酸或其鹽;抗壞血酸及抗壞血酸鹽、異抗壞血酸及異抗壞血酸鹽、煙酰胺、酒石酸、硝酸鹽、磷酸鹽、醋酸藥用鹽、檸檬酸鹽、EDTA及EDTA鹽、如EDTA二鈉、EDTA四鈉、N-二(2-羥乙基)甘氨酸等中的一種或者幾種。去熱源和除菌方式可以是加入配液量0.0053%的活性炭去熱源,微孔濾膜除菌和熱壓滅菌,也可以采用超濾除菌、去熱源。超濾方法中,超濾器可選用平板式、卷式、管式、中空纖維式或圓盒式等,優(yōu)選卷式和中空纖維式超濾器,采用截留相對分子質量為5萬至30萬的濾膜除去大部分發(fā)熱性物質和細菌后,再采用截留相對分子質量400030000的超濾膜除去剩余熱源,優(yōu)選相對分子質量600030000的超濾膜。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、子宮附件炎、子宮內感染、子宮旁結締組織炎、腦膜炎、淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。用量用法一般情況下,對于頭孢地嗪鈉水合物(以無水物計),成人用量一般每日1.02.0g,分1-2次給藥;兒童用量一般每日6080mg/kg,可根據癥狀酌情增減。靜脈注射0.5g或1.Og溶液于4ml注射用水,或2.Og溶于IOml注射用水中,于35分鐘內注射。靜脈輸注0.5g、l.Og或2.Og溶于40ml注射用水、生理鹽水或林格氏液中,2030分鐘內輸注。肌肉注射0.5g或l.Og溶于4ml注射用水,或2.Og溶于IOml注射用水中,臀肌深部注射為防止疼痛,可將頭孢地嗪鈉水合物溶于利多卡因溶液中注射?;蛘咄ㄟ^口腔給藥(改變注射途徑為通過口腔粘膜吸收),成人每日0.5g2g;或陰道給藥(通過陰道粘膜吸收)、或直腸給藥,成人每日0.5g2g。本發(fā)明的頭孢地嗪鈉水合物包括結晶水合物和非結晶水合物,適用于制備抗菌組合藥物,這些抗菌組合藥物由頭孢地嗪鈉水合物與克拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽組成,其中,頭孢地嗪鈉水合物與β-內酰胺酶抑制劑的重量比為10.052,克拉維酸藥用鹽優(yōu)選克拉維酸鉀、舒巴坦藥用鹽優(yōu)選舒巴坦鈉、他唑巴坦藥用鹽優(yōu)選他唑巴坦鈉。該抗菌組合藥物并可用于原來對頭孢地嗪鈉水合物敏感較差但合并使用上述酶抑制劑后敏感性增強的革蘭氏陽性或陰性細菌所致的感染性疾病,上述組合物適用于制備其所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、子宮附件炎、子宮內感染、子宮旁結締組織炎、腦膜炎、淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。圖1為頭孢地嗪鈉1水合物的熱分析圖譜。圖2為頭孢地嗪鈉1.5水合物的熱分析圖譜。圖3為頭孢地嗪鈉2水合物的熱分析圖譜。熱分析測試條件Setaram公司Setsys16,樣品量5mg左右,升溫速度10K/min,N2流速50ml/min,溫度室溫400°C左右。具體實施例方式實施例1頭孢地嗪鈉1水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸IOgJK30ml,攪拌使成懸浮液,在5°C下滴加三乙胺5ml,攪拌30min,5°C下滴加28%異辛酸鈉的乙醇溶液使pH至6.9(加多后,用冰醋酸調節(jié)pH至6.9左右),攪拌,緩慢滴加丙酮50ml和乙腈150ml,_5°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,少量丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其剛溶解,加活性炭0.15g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,再用乙腈200ml、丙酮200ml進行重結晶,5°C以下放置,使結晶充分析出,抽濾,30ml氯仿洗,抽濾,45°C真空干燥4h左右,得類白色結晶5.6g,熔點195°C分解(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),卡氏法測定水分為3.13%,熱分析平臺失重約3.00%(圖1),這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值2.79%)在誤差范圍內,[a]D=-59.3°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);紅外光譜:vKBrmaxcm-1Vmfflax‘3415(寬)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691,ESI-MS:m/z627;元素分析理論值C37.15%,H3.12%,N13.00%,S19.83%,Na7.11%;實測值C37.07%,H3.23%,N12.85%,S19.72%,Na7.17%。實施例2頭孢地嗪鈉1水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸IOgdK30ml,攪拌使成懸浮液,在5°C下滴加二乙胺3.8ml,攪拌使溶,加活性炭0.2g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,5°C下在濾液中滴加28%異辛酸鈉的乙醇溶液使pH至6.9,攪拌,緩慢加到丙酮400ml中,0°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,少量丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其剛溶解,再用丙酮500ml進行重結晶,-10°C以下放置,使結晶充分析出,抽濾,30ml氯仿洗,抽濾,45°C真空干燥8h左右,得類白色結晶5.6g,熔點196°C變色(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),卡氏法測定水分為2.7%,熱分析平臺失重約2.73%,這與樣品含有1個結晶水的結果(理論值2.79%)在誤差范圍內,[a]D=-60.1°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);紅外光譜VmrmaxCnT1vKBrmax1^3415(寬)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691,ESI-MS:m/z627;元素分析理論值:C37.15%,H3.12%,N13.00%,S19.83%,Na7.11%;實測值C37.10%,H3.18%,N13.07%,S19.76%,Na7.19%。實施例3頭孢地嗪鈉1.5水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸20g、水50ml,攪拌使成懸浮液,在5°C下滴加無水碳酸鈉3.Sg的飽和水溶液使pH至7.0(加多后,用冰醋酸調節(jié)pH至7.0左右),攪拌,加活性炭0.3g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,濾液中緩慢滴加丙酮50ml、異丙醇250ml,-5°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其剛溶解,加活性炭0.3g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,用異丙醇300ml、丙酮420ml對其進行重結晶,5°C以下放置過夜,使結晶充分析出,抽濾,30ml氯仿洗,抽濾,40°C真空干燥4h左右,得類白色結晶9.2g,熔點192°C變色(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),X粉末衍射在3-80°范圍內測定有多個明顯的特征峰,卡氏法測定水分為4.15%,熱分析平臺失重約3.93%(圖2),這與樣品含有1.5個結晶水的結果(理論值4.12%)在誤差范圍內,比旋度-58.6°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);紅外光譜=Vrarmaxcm—MSO(寬)、3187,2942、1764、1660、1591、1533、1380、1284、1181、1106、1043、895、691,ESI-MS:m/z627;元素分析理論值C36.64%,H3.23%,N12.82%,S19.56%,Na7.01%;實測值C36.56%,H3.31%,N12.88%,S19.67%,Na6.90%。實施例4頭孢地嗪鈉1.5水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸20g、水5ml、甲醇200ml,攪拌,5°C下滴加28%異辛酸鈉的乙酸乙酯溶液使pH至7.0,攪拌,緩慢滴加丙酮280ml、異丙醚150ml,_5°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其溶解,加活性炭0.3g,攪拌30分鐘,抽濾,濾液加丙酮300ml、乙腈420ml、異丙醚80ml為結晶溶劑進行重結晶,5°C以下放置過夜,使結晶充分析出,抽濾,40ml氯仿洗,抽濾,40°C真空干燥4h左右,得微黃色固體10.6g,熔點193°C分解(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),卡氏法測定水分為4.46%,熱分析平臺失重約4.41%,這與樣品含有1.5個結晶水的結果(理論值4.12%)在誤差范圍內,[a]D=-57.2°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);紅外光譜:vKBrmax1^3415(寬)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691,ESI-MS:m/z:627;元素分析理論值C36.64%,H3.23%,N12.82%,S19.56%,Na7.01%;實測值=C36.48%,H3.33%,N12.76%,S19.48%,Na6.93%.實施例5頭孢地嗪鈉2水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸20g、水5ml、甲醇100ml,攪拌,5°C下滴加28%異辛酸鈉的異丙醇溶液使pH至6.8,攪拌60分鐘,緩慢滴加丙酮200ml和異丙醇200ml,-5°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其溶解,丙酮300ml、乙腈100ml、異丙醚60ml為結晶溶劑進行重結晶,4°C以下放置過夜,使結晶充分析出,抽濾,IOml乙腈洗,抽濾,38°C干燥22h左右,得結晶12.6g,熔點168°C變色(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),比旋度-58.8°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);卡氏法測定水分為5.66%,熱分析平臺失重約5.80%(圖3),這與樣品含有2個結晶水的結果(理論值5.42%)在誤差范圍內,紅外光譜VmimaxcnT13413(寬)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691,ESI-MS:m/z627;元素分析理論值:C36.14%,H3.34%,N12.64%,S19.30%,Na6.92%;實測值C36.02%,H3.46%,N12.49%,S19.17%,Na6.81%。將其在60°C,五氧化二磷下真空干燥36h左右,得頭孢地嗪鈉無水物。實施例6頭孢地嗪鈉0.5水合物的制備在反應瓶中加頭孢地嗪酸20g、水50ml,攪拌使成懸浮液,在5°C攪拌下滴加碳酸氫鈉5.Sg的飽和水溶液,使溶解,加活性炭0.3g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,濾液緩慢滴加丙酮200ml、二氯甲烷10ml、乙醚200ml,-15°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,丙酮洗3次,抽濾,所得固體用少量水使其剛溶解,加活性炭0.3g,攪拌30分鐘,抽濾,水洗,抽濾,濾液加丙酮300ml、二氯甲烷10ml、乙醚60ml為結晶溶劑進行重結晶,_15°C以下放置過夜,使結晶充分析出,抽濾,40ml氯仿洗,抽濾,50°C干燥真空24h左右,得結晶11.3g,熔點196°C變色(ELECTROTHERMALMELTINGPOINTAPPARATUS,未校正),比旋度-58.6°(取本品,精密稱定,用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含IOmg的溶液);卡氏法測定水分為1.57%,熱分析平臺失重約1.65%,這與樣品含有0.5個結晶水的結果(理論值1.41%)在誤差范圍內,紅外光譜=VmifflaxcmlMSC寬)、2939、1763、1660、1593、1533、1387、1285、1180、1103、1044、895、691,ESI-MS:m/z627;元素分析理論值C37.67%,H3.00%,N13.18%,S20.11%,Na7.21%;實測值C37.74%,H3.13%,N13.12%,S20.24%,Na7.28%。實施例7取頭孢地嗪鈉水合物100g,攪拌使溶,加甘露醇20g,EDTA二鈉0.05g,加注射用水400500ml左右,攪拌使溶,用1_5M左右的檸檬酸和磷酸氫二鈉溶液調節(jié)pH為6.07.5,加活性碳0.010.5%(W/V)攪拌15-30min,過濾,用0.22微米微孔濾膜過濾,按0.5g/瓶或Ig/瓶分裝,真空冷凍干燥,壓塞,得成品。實施例6取無菌的頭孢地嗪鈉水合物10Kg,以無菌分裝工藝按0.5g/瓶或0.75g/瓶或Ig/瓶或2g/瓶分裝,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例8取無菌的頭孢地嗪鈉1水合物2Kg,以無菌分裝工藝按主藥0.5g/瓶或Ig/瓶或1.5g/瓶分裝,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例9頭孢地嗪鈉1水合物片或膠囊(50mg/粒)處方頭孢地嗪鈉1水合物50g乳糖145g羧甲基淀粉鈉5g5%PVP30(50%的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂2g將頭孢地嗪鈉1水合物、乳糖、羧甲基淀粉鈉過100目篩,混勻,用5%PVP30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材,過18-24目篩制粒,干燥,過14-20目篩整粒后,力口硬脂酸鎂混合,壓片或灌裝膠囊。實施例10頭孢地嗪鈉1.5水合物片(250mg/片)處方頭孢地嗪鈉0.5或1.5水合物250g山梨醇185g低取代羥丙基纖維素45g5%PVPK-30(50%的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢地嗪鈉0.5或1.5水合物、山梨醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩,混勻,用5%PVPK30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材,過18-24目篩制粒,干燥,過14-20目篩整粒后,加硬脂酸鎂混合,壓片。實施例11頭孢地嗪鈉2水合物片(250mg/片)處方頭孢地嗪鈉2水合物250g甘露醇185g低取代羥丙基纖維素45g5%PVPK-30(50%的乙醇水溶液)適量硬脂酸鎂4g將頭孢地嗪鈉2水合物、甘露醇、低取代羥丙基纖維素過100目篩,混勻,用5%PVPK30的50%的乙醇水溶液適量為粘合劑制軟材,過18-24目篩制粒,干燥,過14-20目篩整粒后,加硬脂酸鎂混合,壓片。實施例12在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉1水合物和他唑巴坦鈉(81)100克按粉針劑制備工藝程序操作,分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例13在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉2水合物和他唑巴坦鈉(41)100克按粉針劑制備工藝程序操作,分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例14在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉1水合物100克與無菌舒巴坦鈉25g充分混合,按粉針劑制備工藝程序操作,分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例15在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉1.5水合物100克與無菌舒巴坦鈉50g充分混合,按粉針劑制備工藝程序操作,將分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例16在GMP條件下,無菌頭孢地嗪鈉2水合物100克與無菌舒巴坦鈉IOOg充分混合,按粉針劑制備工藝程序操作,將分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例17在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉1水合物100克與無菌克拉維酸鉀5g充分混合充分混合,按粉針劑制備工藝程序操作,分裝成50-200瓶,加塞、壓塞,軋鋁蓋得成品。實施例19在GMP條件下,將無菌頭孢地嗪鈉2水合物100克與無菌舒巴坦鈉50g充分混合,按凍干粉針劑制備工藝程序操作,將分裝成50-200瓶,加塞、冷凍干燥,壓塞,軋招蓋得成品。實施例20采用二倍稀釋法測定頭孢地嗪鈉1水合物最低抑菌濃度MIC、MIC50以及MIC9tl如下表3頭孢地嗪鈉1水合物抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>ι實施例22采用二倍稀釋法測定頭孢地嗪鈉2水合物最低抑菌濃度MIC、MIC50以及MIC9tl如下表5頭孢地嗪鈉2水合物抗菌活性<table>tableseeoriginaldocumentpage12</column></row><table>可以理解,從本專業(yè)角度,很多細節(jié)的變化是可能的,這并不因此限制本發(fā)明范圍和精神,本發(fā)明并不限于上述實施例。權利要求一種頭孢地嗪鈉水合物,其特征在于分子式為C20H18N6Na2O7S4·nH2O,n=0.5~2.5。2.根據權利要求1所述的頭孢地嗪鈉水合物,其特征在于為頭孢地嗪鈉0.5水合物。3.根據權利要求1所述的頭孢地嗪鈉水合物,其特征在于為頭孢地嗪鈉1水合物。4.根據權利要求1所述的頭孢地嗪鈉水合物,其特征在于為頭孢地嗪鈉1.5水合物。5.根據權利要求1所述的頭孢地嗪鈉水合物,其特征在于為頭孢地嗪鈉2水合物。6.一種頭孢地嗪鈉水合物的制備方法,其特征在于其步驟如下方法A.在反應容器中,加頭孢地嗪酸,加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種,攪拌,10°C下加C1-C12的低分子胺,攪拌溶解,10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種的溶液,攪拌反應0.2-3小時,用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)pH至6.07.0,將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中,或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種,10°C以下放置,使固體充分析出,抽濾,用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次,過濾,所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次,10°C以下放置,使結晶充分析出,過濾,洗滌,干燥,得頭孢地嗪鈉結晶水合物;或者方法B.在反應容器中,加頭孢地嗪酸,加水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C2-C6的低分子腈中的一種或幾種,攪拌,在10°C下在濾液中加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液,攪拌反應0.2-3小時,用無機酸或有機酸或其溶液調節(jié)pH至6.07.0,將上述溶液加入到C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C2-C8的低分子酯中的一種或幾種中,或加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低分子酯、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種,10°C以下放置,使固體充分析出,過濾,用C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C6的低分子酮、C2-C6的低分子腈、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種洗1-3次,過濾,所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低分子醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低分子鹵代烴中的一種或幾種為結晶溶劑進行一次或多次重結晶,過濾,洗滌,干燥,得頭孢地嗪鈉水合物。7.一種頭孢地嗪鈉水合物的用途,其特征在于用于制備固體制劑、注射劑、其中注射劑包括注射用凍干粉針制劑、無菌分裝粉針制劑、大輸液制劑,固體制劑包括片劑、膠囊劑、顆粒劑。8.一種頭孢地嗪鈉水合物的用途,其特征在于用于制備頭孢地嗪鈉無水物。9.一種頭孢地嗪鈉水合物的用途,其特征在于用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、子宮附件炎、子宮內感染、子宮旁結締組織炎、腦膜炎、淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。10.一種頭孢地嗪鈉水合物的用途,其特征在于用于制備與內酰胺酶抑制劑克拉維酸或其藥用鹽、舒巴坦或其藥用鹽、他唑巴坦或其藥用鹽中的一種或幾種組成的抗菌組合藥物,其中,頭孢地嗪鈉水合物與內酰胺酶抑制劑的重量比為10.052。全文摘要本發(fā)明涉及頭孢地嗪鈉水合物及其制備方法和用途,該頭孢地嗪鈉水合物具有較好的存儲穩(wěn)定性,適用于制備對革蘭氏陽性或陰性細菌敏感菌所致的人或動物的呼吸系統(tǒng)、肝膽系統(tǒng)、五官、尿路感染、腹腔感染、盆腔感染、敗血癥、皮膚軟組織感染、骨和關節(jié)感染、子宮附件炎、子宮內感染、子宮旁結締組織炎、腦膜炎、淋病等疾病的治療或預防的藥物中的應用。文檔編號A61P31/04GK101830915SQ20101017959公開日2010年9月15日申請日期2010年5月13日優(yōu)先權日2010年5月13日發(fā)明者劉力申請人:胡梨芳
      網友詢問留言 已有0條留言
      • 還沒有人留言評論。精彩留言會獲得點贊!
      1