專利名稱：甘草酸治療擴(kuò)張型心肌病心臟重構(gòu)和心功能障礙的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了甘草酸在制備預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病的藥物中應(yīng)用；屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
擴(kuò)張型心肌病嚴(yán)重危害人類生命健康。原發(fā)性心肌病是一類原因不明、以心功能障礙為主要特征的心肌病變[1]。擴(kuò)張型心肌病(擴(kuò)心病)約占原發(fā)性心肌病的70-80%， 是原發(fā)性心肌病最主要類型。其主要臨床表現(xiàn)為左心室或雙心室異常擴(kuò)大、心室收縮和舒張功能降低、嚴(yán)重的心力衰竭和心律失常。本病至今尚無有效的治療手段，多種治療方法僅能改善心力衰竭及并發(fā)癥的癥狀，多數(shù)患者因心力衰竭進(jìn)行性加重而死亡或因心律失常而發(fā)生猝死。在美國每年有上萬人死于擴(kuò)張型心肌病，5年生存率不足50%，且男性的發(fā)病率是女性的2.5倍β]。擴(kuò)張型心肌病發(fā)病的免疫病理學(xué)機(jī)制。以心肌細(xì)胞丟失和組織纖維化為典型特征的心臟異常重構(gòu)是擴(kuò)心病的核心病理改變，也是擴(kuò)心病患者發(fā)生慢性心衰的主要原因[3]。 炎癥反應(yīng)在心臟重構(gòu)和組織纖維化過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用。以Thl型免疫反應(yīng)為特征的急性炎癥是介導(dǎo)內(nèi)外致病原引起心肌損傷的直接原因；而以Th2型免疫反應(yīng)為特征的慢性炎癥則是促進(jìn)組織纖維化發(fā)生的重要機(jī)制，調(diào)節(jié)組織免疫反應(yīng)極化方向改變炎癥性質(zhì)可能是對(duì)抗組織重構(gòu)和纖維化的有效途徑。大量研究顯示擴(kuò)心病發(fā)病與病毒感染引起的炎癥和自身免疫異常有關(guān)，然而流行病學(xué)研究資料顯示僅僅有60%的擴(kuò)心病患者曾有過病毒感染史tt]，因此病毒感染及其觸發(fā)的自身免疫反應(yīng)作為直接引起擴(kuò)心病的病因一直沒有獲得普遍的接受，人們始終無法解釋在某些非感染因素參與的情況下，何種病理學(xué)機(jī)制介導(dǎo)了心臟組織中炎性細(xì)胞的浸潤以及炎性因子的表達(dá)，最終導(dǎo)致心臟重構(gòu)的出現(xiàn)。最近的研究發(fā)現(xiàn)損傷相關(guān)分子模式(Damage associated molecular pattern, DAMPs)分子是機(jī)體受到內(nèi)外源致病因素?fù)p傷時(shí)釋放的一類具有免疫活性的內(nèi)源性分子，大量的研究表明DAMPs是慢性炎癥疾病主要的參與者和調(diào)節(jié)者[5_7]。高遷移率族蛋白I(HMGBl)是目前發(fā)現(xiàn)的重要 DAMI^s分子，正常情況下其組成性表達(dá)于真核細(xì)胞胞核中，作為一種非組蛋白染色質(zhì)相關(guān)蛋白，對(duì)于維持核小體結(jié)構(gòu)和調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子與同源DNA序列結(jié)合具有重要作用。而當(dāng)細(xì)胞受到損傷時(shí)，HMGBl則被釋放出細(xì)胞外，其主要功能是作為傳統(tǒng)致炎細(xì)胞因子介導(dǎo)炎癥反應(yīng)。 體外研究顯示其分子結(jié)構(gòu)中B-box結(jié)構(gòu)域具有強(qiáng)大的促炎作用。臨床研究亦表明，膿毒敗血癥發(fā)病過程中壞死組織釋放的HMGBl可作為DAMPs分子激活TLR4或RAGE促進(jìn)炎性因子的表達(dá)釋放，使機(jī)體處于持續(xù)高強(qiáng)度的炎癥狀態(tài)，是造成患者高死亡率的主要原因，持續(xù)降低HMGBl血中濃度能則顯著地降低該病的死亡率[8’9]。心肌缺血損傷時(shí)釋放出的HMGBl可促進(jìn)粘附分子、趨化因子及促炎因子表達(dá)，增加心肌組織中炎性細(xì)胞浸潤，加重缺血對(duì)心肌組織造成的損傷[1°]。許多具有特異性心肌毒性的藥物(如阿霉素、呋喃唑酮等)在臨床應(yīng)用中也能引起擴(kuò)心病的發(fā)生，并已成功應(yīng)用于擴(kuò)心病動(dòng)物模型的制備。甘草酸(Glycyrrhizin)結(jié)構(gòu)如下，又稱甘草甜素，為甘草次酸的二葡萄糖醛苷，是甘草中最重要的有效成分之一。具有抗炎、抗病毒以及增強(qiáng)免疫功能等作用。由于甘草酸有糖皮質(zhì)激素樣藥理作用而無嚴(yán)重不良反應(yīng)，故臨床被廣泛用于治療各種急慢性肝炎、 支氣管炎和艾滋病。
權(quán)利要求
1.甘草酸在制備預(yù)防、治療、緩解原發(fā)性心肌病的藥物中應(yīng)用。
2.甘草酸在制備預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病的藥物中應(yīng)用。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病選自抑制心臟異常重構(gòu)。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的應(yīng)用，其特征在于，所述的抑制心臟異常重構(gòu)選自抑制擴(kuò)心病患者的心室擴(kuò)張。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的應(yīng)用，其特征在于，所述的心室擴(kuò)張選自左心室或雙心室異常擴(kuò)大。
6.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病選自改善心功能障礙。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的應(yīng)用，所述的改善心功能障礙是指改善擴(kuò)心病患者心臟收縮和舒張功能障礙。
8.根據(jù)權(quán)利要求2的應(yīng)用，其特征在于，所述的預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病選自改善擴(kuò)心病患者心臟組織纖維化。
全文摘要
本發(fā)明公開了甘草酸在制備預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病的藥物中應(yīng)用。所述的預(yù)防、治療、緩解擴(kuò)張型心肌病包括抑制心臟異常重構(gòu)、改善心功能障礙、改善擴(kuò)心病患者心臟組織纖維化。抑制心臟異常重構(gòu)；包括抑制擴(kuò)心病患者的心室擴(kuò)張；特別是左心室或雙心室異常擴(kuò)大。所述的改善心功能障礙是指改善擴(kuò)心病患者心臟收縮和舒張功能障礙。
文檔編號(hào)A61K31/704GK102247392SQ201010179890
公開日2011年11月23日 申請(qǐng)日期2010年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2010年5月21日
發(fā)明者張曉偉, 胡卓偉, 蔡文鋒, 閆慧敏, 馬永剛 申請(qǐng)人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所