專利名稱：穩(wěn)定的頭孢克洛分散片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種穩(wěn)定的頭孢克洛分散片及其制備方法。
背景技術(shù)：
頭孢克洛(頭孢氯氨芐)屬于半合成第二代頭孢菌素，主要用于呼吸道、泌尿道、 皮膚及軟組織等感染治療，抗菌效果優(yōu)于頭孢氨芐，為國外應(yīng)用較為廣泛的頭孢菌素，頭孢克洛呈白色或微黃色結(jié)晶性粉末，在水中微溶，美國禮來來公司于1975年開 發(fā)，1979年獲得FDA批準(zhǔn)，并被收載于美國藥典XXI版，日本鹽野義制藥株式會社1976年開 始研制，1981年獲得批準(zhǔn)。目前已有其普通片劑、膠囊劑、、顆粒劑、分散片等各種劑型。其 中頭孢克洛分散片與常規(guī)劑型相比具有服用方便，吸收快，起效早，生物利用度高等特點， 特別適用于兒童、老人及吞服固體困難的患者，但是由于頭孢克洛本身對光、高溫、高濕不 太穩(wěn)定，因此目前制劑儲藏中需要避光、密封保存，加速試驗及室溫放置6月后其含量都有 明顯下降，特別是二年后效價的降低更快，而含量下降必然直接帶來藥物生物利用度的降 低。

發(fā)明內(nèi)容
本申請的目的是提供一種能提高藥物穩(wěn)定性的頭孢克洛分散片；本申請還提供了該頭孢克洛分散片的制備方法。申請人:在研究中意外發(fā)現(xiàn)，本申請的分散片可以顯著提高頭孢克洛分散片的穩(wěn)定 性，使其長期放置過程中藥物含量不發(fā)生顯著下降，保證了藥物長期放置后的生物利用度。本發(fā)明頭孢克洛分散片由下列重量份的組分制成頭孢克洛25g，微晶纖維素 11. 5g，羥丙纖維素5-7g，2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量，預(yù)膠化淀粉5g，交聯(lián)聚維酮 2. 8-4g，二氧化硅1. 2g，月桂醇硫酸鎂l_2g，香精0. 12g。上述組成共制備成100片，其中2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液的用量根據(jù)制備 顆粒的實際效果選擇確定。本發(fā)明頭孢克洛分散片優(yōu)選由下列重量份的組分制成頭孢克洛25g，微晶纖維 素11. 5g，羥丙纖維素5g，2 %羥丙甲纖維素40 %乙醇溶液適量，預(yù)膠化淀粉5g，交聯(lián)聚維酮 4g，二氧化硅1.28，月桂醇硫酸鎂28，香精0. 12g。在研究中根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)和分散片的常用輔料，通過比較制備得到的制劑的分散效 果、崩解時間等，申請人確定了分散片的基本組成。分散片的關(guān)鍵參數(shù)是其崩解時間，申請人選擇了羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮作為崩 解劑，該崩解劑組合與其他輔料配合可以使片劑很快崩解，符合分散片的質(zhì)量要求。本申請?zhí)幏街频玫念w粒均較為完整，顆粒流動性好，壓制成型性好，潤滑性好。制 得的片劑均為淡黃色片，片劑表面色澤均勻，無雜斑，片重差異小。制的片均較為美觀。制 得的片劑硬度、脆碎度均符合要求。制得的片劑分散均一性試驗表明分散片的分散時間最 長2分16秒，最短為1分41秒，分散液均呈混懸狀并都能順利地通過藥典2號篩。溶出度測定表明本申請4分鐘均能完全崩解。20分鐘溶出度均在90%以上，溶出曲線都是一條較 為平滑的曲線。結(jié)果還表明在本申請?zhí)幏接昧糠秶鷥?nèi)隨著崩解劑交聯(lián)聚維酮用量的增大， 分散片分散時間相應(yīng)地加快。由于現(xiàn)有的頭孢克洛分散片一般都采用不溶于水的硬脂酸鎂或滑石粉作為潤滑 劑，這些分散片在加水分散時會形成“暈圈”，這種難看的外觀會影響使用者的情緒，因此申 請人在研究中嘗試采用了多種水溶性的潤滑劑，并和使用硬脂酸鎂或滑石粉作為潤滑劑的 分散片進行了效果比較，結(jié)果意外發(fā)現(xiàn)采用月桂醇硫酸鎂制備的分散片在克服分散片分散 時的外觀缺陷的同時，能更有利于制劑的含量穩(wěn)定；因此申請人通過長期穩(wěn)定性實驗對其 進行了進一步比較，證實了采用月桂醇硫酸鎂制備的本申請分散片能保持藥物長時間放置 后含量基本不下降，有利于對制劑的長期穩(wěn)定和保持其生物利用度。這種效果是根據(jù)現(xiàn)有 技術(shù)無法預(yù)料的。本發(fā)明的制劑制備工藝包括以下步驟1、原輔料的處理頭孢克洛粉碎過100目篩，微晶纖維素、羥丙纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二 氧化硅、月桂醇硫酸鎂、香精分別過篩，備用。2、制膠漿根據(jù)處方計算膠漿中羥丙甲纖維素、乙醇、水的投料量。稱取羥丙甲纖維素，先加 入乙醇攪拌使分散均勻后，再加入水充分?jǐn)嚢枋雇耆芙馀渲瞥?%的羥丙甲纖維素40% 的乙醇溶液，備用。3、混合將頭孢克洛與微晶纖維素、羥丙纖維素混合均勻。4、制軟材將適量膠漿加入到上述混合物中，制成軟材。5、制粒將軟材擠壓過20目篩，制成濕顆粒。6、干燥將濕顆粒放入干燥箱中，30°C鼓風(fēng)干燥成干顆粒。7、整粒將干顆粒過20目篩整粒。8、總混將預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、月桂醇硫酸鎂、香精加入到干顆粒中，于混 合器具中混合均勻。9、壓片根據(jù)顆粒含量計算片重，壓片。壓片過程中隨時監(jiān)控片劑的片重及外觀，按照所計算的片重調(diào)節(jié)片重和壓力后進 行壓片。上述制備得到的片劑使用合適的包材將片劑包裝起來。將成品入庫，遮光，密封， 于涼暗干燥處保存。制備實施例
申請人:在研究過程中通過比較意外發(fā)現(xiàn)了本申請的組合物對于提高藥物在長期 放置過程中含量穩(wěn)定性的顯著效果。實施例1頭孢克洛分散片
原輔料名稱用量
頭孢克洛25g
微晶纖維素11. 5g
羥丙纖維素7g
2%羥丙甲纖維素40%乙醇:溶液適量
預(yù)膠化淀粉5g
交聯(lián)聚維酮2. 8g
二氧化硅1.2g
月桂醇硫酸鎂Ig
香精0. 12g
制成100片制備方法1)原輔料的處理頭孢克洛粉碎過100目篩，微晶纖維素、羥丙纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二 氧化硅、月桂醇硫酸鎂、香精分別過篩，備用。2)制膠漿根據(jù)處方計算膠漿中羥丙甲纖維素、乙醇、水的投料量。稱取羥丙甲纖維素，先加 入乙醇攪拌使分散均勻后，再加入水充分?jǐn)嚢枋雇耆芙馀渲瞥?%的羥丙甲纖維素40% 的乙醇溶液，備用。3)混合將頭孢克洛與微晶纖維素、羥丙纖維素混合均勻。4)制軟材將適量膠漿加入到上述混合物中，制成軟材。5)制粒將軟材擠壓過20目篩，制成濕顆粒。6)干燥將濕顆粒放入干燥箱中，30°C鼓風(fēng)干燥成干顆粒。7)整粒將干顆粒過20目篩整粒。8)總混將預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、月桂醇硫酸鎂、香精加入到干顆粒中，于混 合器具中混合均勻。9)壓片根據(jù)顆粒含量計算片重，壓片。實施例2頭孢克洛分散片0070]原輔料名稱用量
0071]頭孢克洛25g
0072]微晶纖維素11. 5g
0073]羥丙纖維素5g
0074]2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
0075]預(yù)膠化淀粉5g
0076]交聯(lián)聚維酮3g
0077]二氧化硅1. 2g
0078]月桂醇硫酸鎂1.5g
0079]香精0. 12g
0080]_
0081]制成100片
0082]制備方法參照實施例1方法制備
0083]實施例3頭孢克洛分散片
0084]原輔料名稱用量
0085]頭孢克洛25g
0086]微晶纖維素11. 5g
0087]羥丙纖維素5g
0088]2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
0089]預(yù)膠化淀粉5g
0090]交聯(lián)聚維酮4
0091]二氧化硅1.2g
0092]月桂醇硫酸鎂2g
0093]香精0. 12g
0094]_
0095]制成100片
0096]制備方法參照實施例1方法。
0097]實施例4頭孢克洛分散片
0098]原輔料名稱用量
0099]頭孢克洛25g
0100]微晶纖維素11. 5g
0101]羥丙纖維素5g
0102]2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
0103]預(yù)膠化淀粉5g
0104]交聯(lián)聚維酮3.3g
0105]二氧化硅1.2g
0106]月桂醇硫酸鎂1.2g
0107]香精0. 12g
0108]制成100片
制備方法參照實施例1方法制備。 比較實施例1
參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為十:烷基硫酸鈉^
原輔料名稱 頭孢克洛 微晶纖維素 羥丙纖維素
2 %羥丙甲纖維素40 %乙醇溶液 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮 二氧化硅 十二烷基硫酸鈉 香精
用量 25g 11. 5g 5g
適量 5g 4g 1.2g 2g 0. 12g
制成100片
制備方法參照實施例1的方法制備。 比較實施例2
參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為聚乙
原輔料名稱 頭孢克洛 微晶纖維素 羥丙纖維素
2 %羥丙甲纖維素40 %乙醇溶液 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮 二氧化硅 聚乙二醇4000 香精
用量 25g 11. 5g 5g
適量 5g 4g 1.2g 2g 0. 12g
制成100片
制備方法參照實施例1的方法制備。 比較實施例3
參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為硬脂酸。
原輔料名稱用量
頭孢克洛25g
微晶纖維素11. 5g
羥丙纖維素5g
2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
7預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮
二氧化硅
硬脂酸
香精
5g 4g 1.2g 2g 0. 12g
制成100片
制備方法參照實施例1方法制備。 比較實施例4
參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為聚氧乙烯月桂醇硫酸鈉t
原輔料名稱 頭孢克洛 微晶纖維素 羥丙纖維素
2 %羥丙甲纖維素40 %乙醇溶液 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮
二氧化硅
聚氧乙烯月桂醇硫酸鈉 香精
用量 25g 11. 5g 5g
適量 5g 4g 1.2g 2g 0. 12g
制成100片
參照實施例1方法進行制備。 比較實施例5
參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為硬脂酰富馬酸鈉t
原輔料名稱 頭孢克洛 微晶纖維素 羥丙纖維素
2 %羥丙甲纖維素40 %乙醇溶液 預(yù)膠化淀粉 交聯(lián)聚維酮 二氧化硅 硬脂酰富馬酸鈉 香精
用量 25g 11. 5g 5g
適量 5g 4g 1.2g 2g 0. 12g
制成
參照實施例1方法進行制備。 比較實施例6
100片0187]參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為滑石粉。
0188]原輔料名稱用量
0189]頭孢克洛25g
0190]微晶纖維素11. 5g
0191]羥丙纖維素5g
0192]2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
0193]預(yù)膠化淀粉5g
0194]交聯(lián)聚維酮4g
0195]二氧化硅1.2g
0196]滑石粉2g
0197]香精0. 12g
0198]_
0199]制成100片
0200]參照實施例1方法進行制備。
0201]比較實施例7
0202]參照本申請實施例3的片劑組成，但相應(yīng)潤滑劑為硬脂酸鎂。
0203]原輔料名稱用量
0204]頭孢克洛25g
0205]微晶纖維素11. 5g
0206]羥丙纖維素5g
0207]2%羥丙甲纖維素40%乙醇溶液適量
0208]預(yù)膠化淀粉5g
0209]交聯(lián)聚維酮4g
0210]二氧化硅1.2g
0211]硬脂酸鎂2g
0212]香精0. 12g
0213]_
0214]制成100片
0215]參照實施例1方法進行制備。
0216]比較實施例8
0217]原輔料名稱用量
0218]頭孢克洛25g
0219]微晶纖維素60g
0220]羧甲基淀粉鈉6g
0221]微粉硅膠3g
0222]滑石粉4g
0223]硬脂酸鎂Ig
0224]制成100片
0225]制備方法1)原輔料分別過100蹄，備用；
2)分別將輔料干燥并冷卻至室溫；3)將原輔料混合后直接壓片法壓片。長期穩(wěn)定性比較實驗結(jié)果將上述實施例和對比實施例頭孢克洛分散片用上市包裝在室溫下儲存，分別用 HPLC方法測定不同時間頭孢克洛的含量，結(jié)果見下表長期穩(wěn)定性實驗含量測定結(jié)果(％ ) 結(jié)果表明本發(fā)明制劑在長期穩(wěn)定性實驗30個月后的含量依然變化很小，實施 例1-4的含量下降百分比為約2. 9% -4.0%之間，本申請實施例24個月內(nèi)的含量下降百 分比最大為約2. 5% ；而對比實施例的活性成分24個月內(nèi)含量下降百分比最小的也達到 約5%，對比實施例30個月后含量測定結(jié)果含量下降幅度明顯加快，下降百分比更達到約 8. 7% -12. 3%，且對比實施例中大部分含量甚至小于90%，低于藥品對含量的最低限度；由此可見，本發(fā)明的制劑能更好保持藥物含量的穩(wěn)定，而藥物長時間放置后含量 的穩(wěn)定能保證藥物活性成分用量不至于和標(biāo)示成分相差太大從而更好的保持其生物利用 度，另外也延長了藥物的有效期，對于制劑的儲藏和使用具有重要意義。
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權(quán)利要求
一種頭孢克洛分散片，其特征在于由下列重量份的組分制成頭孢克洛25g、微晶纖維素11.5g、羥丙纖維素5 7g、2％羥丙甲纖維素40％乙醇溶液適量、預(yù)膠化淀粉5g、交聯(lián)聚維酮2.8 4g、月桂醇硫酸鎂1 2g、滑石粉1.8g、香精0.12g。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢克洛分散片，其中所述羥丙纖維素為5g、交聯(lián)聚維酮為4g，月 桂醇硫酸鎂為2g。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的頭孢克洛分散片，所述組分共制成100片。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項的頭孢克洛分散片的制備方法，其包含以下步驟1)原輔料的處理頭孢克洛粉碎過100目篩，微晶纖維素、羥丙纖維素、預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二氧化 硅、月桂醇硫酸鎂、香精分別過篩，備用；2)制膠漿根據(jù)處方計算膠漿中羥丙甲纖維素、乙醇、水的投料量；稱取羥丙甲纖維素，先加入乙 醇攪拌使分散均勻后，再加入水充分?jǐn)嚢枋雇耆芙馀渲瞥? %的羥丙甲纖維素40 %的乙 醇溶液，備用；3)混合將頭孢克洛與微晶纖維素、羥丙纖維素混合均勻；4)制軟材將適量膠漿加入到上述混合物中，制成軟材；5)制粒將軟材擠壓過20目篩，制成濕顆粒；6)干燥將濕顆粒放入干燥箱中，30°C鼓風(fēng)干燥成干顆粒；7)整粒將干顆粒過20目篩整粒；8)總混將預(yù)膠化淀粉、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、月桂醇硫酸鎂、香精加入到干顆粒中，于混合器 具中混合均勻。9)壓片根據(jù)顆粒含量計算片重，壓片。
全文摘要
本發(fā)明屬于藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種頭孢克洛分散片，其特征在于由下列重量份的組分制成頭孢克洛25g，微晶纖維素11.5g，羥丙纖維素5-7g，2％羥丙甲纖維素40％乙醇溶液適量，預(yù)膠化淀粉5g，交聯(lián)聚維酮2.8-4g，二氧化硅1.2g，月桂醇硫酸鎂1-2g，香精0.12g。該分散片由于使用了月桂醇硫酸鎂顯著提高制劑的穩(wěn)定性，使長時間放置后含量基本不發(fā)生變化，延長了藥物的使用時間。
文檔編號A61P31/04GK101912373SQ20101026091
公開日2010年12月15日 申請日期2010年8月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年8月24日
發(fā)明者張信忠, 張洪, 范輝, 陳成龍 申請人:北京京豐制藥有限公司