專利名稱：獸用微乳劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種乳化技術(shù)在獸藥制備中的應(yīng)用，具體地涉及一種獸用微乳劑及其 制備方法，屬于獸藥領(lǐng)域。
背景技術(shù)：
獸醫(yī)藥品在臨床應(yīng)用中有其特殊性，例如為了提高效率，獸醫(yī)藥品通常需要群體 用藥。在現(xiàn)有技術(shù)條件下，動(dòng)物群體用藥的方式主要有混飼和混飲兩種，混飼給藥時(shí)非水 溶性藥物在消化道中以較大的顆粒或液滴的分散狀態(tài)存在，這樣藥物與消化道的接觸面積 相對(duì)較小，其生物利用度往往較小，造成藥物的浪費(fèi)。獸醫(yī)藥品在群體用藥時(shí)，飲水方式是 最為方便的一種，若將藥物做成水溶性的在消化道中高度分散的小單元，增加了藥物與消 化道的接觸面積，容易的透過消化道吸收膜，從而大大提高藥物的生物利用度，增加經(jīng)濟(jì)效 益。然而大多數(shù)的非水溶性藥物因其不能直接均勻分散于水中，故不能直接用于飲水，一般 只能用于混飼方式，這就大大降低了藥物使用的方便性。另外，許多非水溶性藥物制備注射劑時(shí)需要加入有機(jī)溶媒，以起到助溶作用，有的 甚至全部采用有機(jī)溶媒，制備成的制劑的粘稠性增加，對(duì)機(jī)體的刺激性也大大增強(qiáng)，在注射 時(shí)引起動(dòng)物強(qiáng)烈的疼痛感和不適感，導(dǎo)致動(dòng)物應(yīng)激較強(qiáng)。獸用藥物硫酸小檗堿、尼卡巴嗪、替米考星、海南霉素鈉、鹽霉素鈉，其共同特點(diǎn)都 是在水中的難溶或微溶。因此，在制劑開發(fā)成液體制劑時(shí)，大多開發(fā)成固體制劑，如預(yù)混劑 用于拌飼料，而開發(fā)成液體制劑時(shí)常常需要加入大量有機(jī)溶劑，尤其是在制備高濃度液體 制劑時(shí)，溶媒甚至?xí)坎捎糜袡C(jī)溶劑，這些附加成分常常會(huì)造成一定的不良反應(yīng)。如目前 市售的替米考星注射液其溶媒全部是丙二醇，常常會(huì)造成一定的不良反應(yīng)；尼卡巴嗪、海南 霉素鈉及鹽霉素鈉都有較好的抗球蟲的作用，但是由于原料本身難溶于水，市售的制劑只 有預(yù)混劑，而預(yù)混劑是一種劑型專用于混飼給藥劑型，在動(dòng)物機(jī)體處于疾病狀態(tài)時(shí)，其飲食 會(huì)明顯減少，甚至不愿采食，從而影響藥物的吸收及療效的發(fā)揮。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供一種了獸用微乳劑，其特征在于，該獸用微乳劑包含有效成分及輔料 溶劑，該微乳劑的組成如下有效成分1-30% W/V表面活性劑10-20% W/V助表面活性劑 5-10% W/V油相10-25% W/V水至全量100%所述的微乳劑中還可以加入抗氧化劑維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、2，6_ 二叔 丁基化羥基甲苯、抗壞血酸棕櫚酸酯中的任意一種，用量為2-5% W/V。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的獸用微乳劑有效成分包括硫酸小檗堿、尼卡巴嗪、替米考星、海南霉素鈉、鹽霉素鈉。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯辛烷基酚醚(0P乳化 劑)、聚氧乙烯月桂醚(Brij 35)、泊洛沙姆中的一種，優(yōu)選聚氧乙烯辛烷基酚醚。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的助表面活性劑選自1，2_丙二醇、乙醇、聚乙二醇 400 (PEG400)、正丁醇中的一種，優(yōu)選1，2-丙二醇。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的表面活性劑與助表面活性劑的重量比為1 1 3 1，優(yōu) 選 2 1。優(yōu)選地，本發(fā)明所述的油相選自油酸乙酯、大豆油、玉米油、丁酸乙酯中的一種，優(yōu) 選油酸乙酯。所述微乳劑制備步驟如下1)取表面活性劑和助表面活性劑均勻混合得混合液，在70士5°C條件下加入油 相，得混合液a;2)取有效成分加入混合液a中，攪拌均勻得混合液b ；3)在攪拌的同時(shí)將混合液b滴加至水中，經(jīng)高剪切分散乳化機(jī)分散乳化(轉(zhuǎn)速 5000-8000rpm) 30_60min得初乳，初乳經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳化1_3次，即得終乳，終乳用0. 22 y m 微孔濾膜濾過，即得微乳劑。本發(fā)明制備的微乳粒徑彡lOOnm,多分散系數(shù)彡0. 40。本發(fā)明制備微乳劑的方法，可制備口服微乳劑及注射微乳劑。本發(fā)明的又一方面為提供本發(fā)明所述的獸用微乳劑在獸藥制備中應(yīng)用。技術(shù)效果由上可見，本發(fā)明提供了一種獸用微乳劑，可制備成口服微乳劑及注射微乳劑。實(shí) 現(xiàn)了在水中不溶或難溶性藥物的以水為溶媒進(jìn)行藥物制劑的制備。對(duì)于口服獸藥，可以將 許多不溶于水或難溶于水的藥物，如尼卡巴嗪、海南霉素鈉、鹽霉素鈉，與市售的預(yù)混劑比 較，制成口服微乳制劑后，可以很方便的溶解于水中，尤其是在動(dòng)物患病后采食量減少的情 況下，可以通過飲水的方式給藥，有助于藥物的吸收及利用；對(duì)于注射用獸藥如替米考星， 采用本發(fā)明微乳技術(shù)制備方法獲得的獸用注射劑，使用的溶媒有機(jī)溶劑與市售的相比較用 量減少約30%，可以有效降低藥物的粘稠度和刺激性，從而減少注射時(shí)的疼痛感。本發(fā)明采 用微乳技術(shù)，將在水中不溶或難溶的獸藥制備成了以水為溶媒的制劑，拓寬了獸藥制劑的 劑型，提高了藥物的療效，便于獸醫(yī)臨床中的應(yīng)用。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明試驗(yàn)了在獸用微乳劑中，加入2-5% W/V抗氧化劑，所述抗氧化劑為維生素 E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、2，6- 二叔丁基化羥基甲苯或抗壞血酸棕櫚酸酯。優(yōu)選地，本發(fā)明實(shí) 施例中使用了抗氧化劑3% W/V的維生素E。本發(fā)明試驗(yàn)了表面活性劑選自吐溫-80、聚氧乙烯辛烷基酚醚、聚氧乙烯月桂醚、 泊洛沙姆中的任意一種。優(yōu)選地，本發(fā)明實(shí)施例中使用的表面活性劑為1，2_丙二醇。優(yōu)選地，本發(fā)明試驗(yàn)了助表面活性劑選自1，2_丙二醇、乙醇、聚乙二醇 400 (PEG400)、正丁醇中的一種，優(yōu)選1，2-丙二醇。優(yōu)選地，本發(fā)明實(shí)施了表面活性劑與助表面活性劑的重量比為1 1 3 1，優(yōu)選 2 1。本發(fā)明試驗(yàn)的獸用微乳劑為口服微乳劑或注射微乳劑。本發(fā)明實(shí)施例1通過測定了本發(fā)明制備的硫酸小檗堿微乳劑的粒度、穩(wěn)定性及體 外抗菌試驗(yàn)。結(jié)果制備的硫酸小檗堿微乳劑在加速試驗(yàn)條件下，外觀性狀未發(fā)生明顯變化， 含量和粒度變化不明顯，說明本發(fā)明制備的硫酸小檗堿微乳劑具有很好的穩(wěn)定性；具有較 好的抗菌作用。實(shí)施例2將不溶于水的尼卡巴嗪制備成微乳劑，可實(shí)現(xiàn)飲水給藥，與一直以來采 用尼卡巴嗪預(yù)混劑進(jìn)行混飼給藥的療效進(jìn)行比較，結(jié)果尼卡巴嗪微乳劑較尼卡巴嗪預(yù)混劑 抗球蟲指數(shù)值高，說明將尼卡巴嗪制備成微乳劑后，用于飲水給藥的方式好于預(yù)混劑拌飼 料。實(shí)施例3將替米考星制備成微乳劑后，其體外抑菌效果強(qiáng)于替米考星注射液，并 且粒徑小，分布均勻。實(shí)施例4、5將海南霉素鈉、鹽霉素鈉制備成微乳后，其抗球蟲指數(shù)均較高，為抗球 蟲中效，說明其具有較好的治療球蟲的作用；制備的的微乳劑粒徑小，分布均勻。為使本發(fā)明更加容易理解，下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這 些實(shí)施例僅用于說明本發(fā)明而不用于限制本發(fā)明的范圍，下列實(shí)施例中未提及的具體實(shí)驗(yàn) 方法，通常按照常規(guī)實(shí)驗(yàn)方法進(jìn)行。實(shí)施例1 2%硫酸小檗堿微乳劑的制備及其性質(zhì)1.2%硫酸小檗堿微乳劑的制備硫酸小檗堿2%W/V聚氧乙烯辛烷基酚醚15%W/V1，2-丙二醇7.5% W/V油酸乙酯25%W/V維生素E3% W/V注射用水至全量100%1)取聚氧乙烯辛烷基酚醚150g、l，2_丙二醇75g均勻混合，得混合液，在70士5°C 條件下加入油酸乙酯250g，得混合液a ；2)取硫酸小檗堿20g加入混合液a中，攪拌均勻得混合液b ；3)在攪拌的同時(shí)將混合液b滴加至注射用水中，經(jīng)高剪切分散乳化機(jī)分散乳化 (轉(zhuǎn)速5000-8000rpm)60min得初乳，初乳置于高壓乳勻機(jī)(型號(hào)NS1001L 2K)乳化(乳化 時(shí)工作壓力1200bar) 3次，即得終乳，終乳用0. 22 y m微孔濾膜濾過，即得硫酸小檗堿微乳， 將硫酸小檗堿微乳灌裝、密封，即得成品。2.硫酸小檗堿微乳劑粒度測定取硫酸小檗堿微乳劑10ml，用經(jīng)0. 22 ii m微孔濾膜過濾的注射用水稀釋20倍，取 10ml放入激光粒度分析儀樣品池內(nèi)，測定其平均粒徑為25. lnm,多分散系數(shù)0. 213。可見所 得的粒徑小，粒徑分布范圍窄，說明粒徑分布均勻。3.硫酸小檗堿微乳劑穩(wěn)定性試驗(yàn)試驗(yàn)方法參照農(nóng)業(yè)部獸藥審評(píng)中心《獸用化學(xué)藥物穩(wěn)定性指導(dǎo)原則》，對(duì)硫酸小 檗堿微乳劑進(jìn)行加速試驗(yàn)研究。
加速試驗(yàn)將試驗(yàn)樣品硫酸小檗堿微乳劑成品(參照實(shí)施例1制備，批號(hào) 20090902)，在30°C 士2°C相對(duì)濕度60% 士5%條件下放置6個(gè)月，于第0、1、2、3、6月取樣， 考察外觀性狀、標(biāo)示含量、粒度，與0月的檢測結(jié)果對(duì)比，試驗(yàn)結(jié)果見表1。表1硫酸小檗堿微乳劑穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
一種獸用微乳劑，其特征在于，包含有效成分及輔料溶劑，其中有效成分1 30％W/V，輔料溶劑為表面活性劑10 20％W/V，助表面活性劑5 10％W/V，油相10 25％W/V，水至全量100％體積。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的微乳劑中含2-5%W/V抗氧 化劑，所述抗氧化劑為維生素E、叔丁基對(duì)羥基茴香醚、2，6- 二叔丁基化羥基甲苯或抗壞血 酸棕櫚酸酯。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的有效成分為硫酸小檗堿、尼 卡巴嗪、替米考星、海南霉素鈉、鹽霉素鈉的任意一種。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的表面活性劑選自吐溫-80、 聚氧乙烯辛烷基酚醚、聚氧乙烯月桂醚、泊洛沙姆中的任意一種。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的助表面活性劑為1，2_丙二 醇、乙醇、聚乙二醇400、正丁醇中的任意一種。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的表面活性劑與助表面活性 劑的重量比為1 1 3 1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的油相為油酸乙酯、大豆油、 玉米油、丁酸乙酯中的任意一種。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的獸用微乳劑，其特征在于，所述的獸用微乳劑為口服微乳劑 或注射微乳劑。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述獸用微乳劑的制備方法，其特征在于，包括以下步驟1)取表面活性劑和助表面活性劑均勻混合得混合液，在70士5°C條件下加入油相，得 混合液a ；2)取有效成分加入所述混合液a中，攪拌均勻得混合液b；3)在攪拌的同時(shí)將所述混合液b滴加至水中，經(jīng)乳化機(jī)在轉(zhuǎn)速5000-8000rpm剪切分散 乳化30-60min，得微乳劑初品，經(jīng)高壓乳勻機(jī)乳化1_3次，再用0. 22 u m微孔濾膜濾過，即得獸用微乳劑。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，微乳劑經(jīng)所述的乳化機(jī)剪切，獲得的微 乳平均粒徑< lOOnm，多分散系數(shù)< 0. 40。
11.一種如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的獸用微乳劑在獸藥的制備中應(yīng)用。
全文摘要
本發(fā)明公開了獸用微乳劑及其制備方法，本發(fā)明的獸用微乳劑包含有效成分及輔料溶劑，其中有效成分1-30％W/V，輔料溶劑為表面活性劑10-20％W/V，助表面活性劑5-10％W/V，油相10-25％W/V，水至全量100％體積。利用本發(fā)明制備的微乳劑粒徑小，分布范圍窄，說明粒徑分布均勻，穩(wěn)定性好，利用本發(fā)明制備的微乳劑與普通制劑比較具有較好的療效，可用于制備在獸醫(yī)臨床上廣泛使用的藥物。
文檔編號(hào)A61P31/04GK101947202SQ201010292848
公開日2011年1月19日 申請(qǐng)日期2010年9月25日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月25日
發(fā)明者劉興金, 張曉會(huì), 張?jiān)S科 申請(qǐng)人:洛陽惠中獸藥有限公司