專利名稱：基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥科技領(lǐng)域，涉及到藥物劑型及其制備技術(shù)，具體地說是在體內(nèi)能 產(chǎn)生氫氣并以此氫氣作為治療物質(zhì)的一種基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
許多疾病的發(fā)生發(fā)展與氧化損傷有關(guān)，自由基和亞硝酸陰離子是氧化損傷的重要 介質(zhì)。氫氣具有還原性是公認(rèn)的事實(shí)，從理論上來說能夠與羥自由基和亞硝酸陰離子結(jié)合， 從而減輕二者引起的氧化損傷作用。近年來，確實(shí)發(fā)現(xiàn)氫氣的還原性具有生物學(xué)效應(yīng)，2007 年日本學(xué)者報道，動物呼吸2%的氫就可以有效清除自由基，可以顯著改善腦缺血再灌注損 傷，可以治療肝和心肌缺血再灌注損傷；采用飲用飽和氫水可以治療應(yīng)激引起的神經(jīng)損傷 和基因缺陷氧化應(yīng)激動物的慢性氧化損傷。美國學(xué)者隨后證明，呼吸2%的氫可以治療小腸 移植引起的炎癥損傷。上述研究說明，氫是一種理想的自由基(特別是毒性自由基)清除 劑，其抗氧化損傷作用，具有潛在的臨床應(yīng)用前景。目前所應(yīng)用氫的制劑和相應(yīng)給藥途徑中，一是直接采用氣體呼吸道給藥，二是采 用氫的水溶液消化道或注射用藥。由于氫制劑的數(shù)量少，目前所應(yīng)用的氫雖能產(chǎn)生一定療 效，但同時存在難以解決的問題(1)直接采用氣體制劑給藥時，需要較長時間從呼吸道吸 入氫氣，這種用藥方式需要制備2 %的氫，但制備2 %的氫較為繁瑣，而且應(yīng)用中氫的安全 性也需格外關(guān)注；(2)采用氫的水溶液消化道或注射用藥時，氫的水溶液需要立即使用，少 延時間，水溶液中氫的含量會顯著減少，引起使用后體內(nèi)氫的含量濃度降低。氫制劑的這些 問題極大地限制了氫作為活性物質(zhì)在臨床治療中的應(yīng)用。解決這些問題的重要措施之一即 是另辟新的思路、設(shè)計出新的制劑來解決氫作為治療物質(zhì)所遇到的問題。藥劑學(xué)是研究藥物制劑的制備工藝、生產(chǎn)技術(shù)等內(nèi)容的一門綜合學(xué)科，現(xiàn)代藥劑 學(xué)的發(fā)展能為藥物提供適當(dāng)?shù)慕o藥形式，尤其是一些高分子材料的出現(xiàn)為藥物在緩、控釋 給藥方面提供相關(guān)的技術(shù)支持。所以，可以通過利用藥劑學(xué)另辟新的思路，設(shè)計出新的制劑 來解決氫作為治療物質(zhì)所遇到的問題，從而讓其在臨床上得到更好的應(yīng)用。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于針對上述存在的問題，提供一種基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑 及制備方法，該制劑經(jīng)口服給藥后，在胃內(nèi)酸性體液環(huán)境下緩慢釋放活性成分氫氣，能長時 間維持、控制藥物濃度，對于氫作為一種治療物質(zhì)起到緩釋和控釋的作用，使其能夠充分發(fā) 揮對機(jī)體的治療作用。為達(dá)到上述目的，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案如下基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑，包含有下述重量配比的組分能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì) 5-40 %、產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料50-80 %和輔助成型材料10-30 %。所述能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)為鈣、鎂、鋁、鐵四種金屬中的一種或者兩種以上組合物。所述產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料為蜂蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖、乙基纖維素中的一種 或兩種以上的組合。所述輔助成型材料采用本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和用量，如稀釋劑、 潤滑齊 、粘合齊 、致孔劑或其它輔料，例如淀粉、乳糖、甘露醇等稀釋劑，淀粉漿、聚乙烯吡咯 烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等作為粘合劑，潤滑劑為藥用的具 有潤滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等，利用上述輔助成型材料可以將本 發(fā)明所述藥物制劑制成各種適宜的劑型，如各種片劑劑型，還包括制成顆粒、微丸等再制成 制劑的各種劑型，如膠囊劑等劑型。基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑的制備方法，將蜂蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植 物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種以上的組合加熱熔融，在充惰性氣體保護(hù)作 用下與能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)混合均勻，然后快速冷卻，將混合物粉碎成粗粉后與輔助成型材 料采用等量遞增法混合均勻，制成軟材，進(jìn)而制成溶蝕型骨架的各種劑型?；跉錇橹委熚镔|(zhì)的藥物制劑的制備方法，將能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)與羥丙基甲基纖 維素、海藻酸鈉、殼聚糖其中的一種或兩種以上組合物混合均勻，加入輔助成型材料，制成 軟材，進(jìn)而制成凝膠型骨架的各種劑型?；跉錇橹委熚镔|(zhì)的藥物制劑的制備方法，將能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)與乙基纖維素混 合均勻，加入輔助成型材料，制成軟材，進(jìn)而制成不溶型骨架的各種劑型。本發(fā)明為氫氣這一具有良好抗氧化活性物質(zhì)提供了適宜的給藥途徑和制備方法， 將能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)分散、鑲嵌或包含在起阻滯作用的藥用高分子材料中，再通過輔助成 型材料做成各種適宜的藥物制劑，該藥物制劑服用后在體內(nèi)遇到胃液或體內(nèi)水，氫氣或者 能生氫氣的物質(zhì)能釋放出氫氣，包裹在能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)周圍的藥用高分子材料，遇體液 后能形成凝膠型、不溶性或溶蝕性骨架載體，能阻滯氫氣從載體中緩慢釋放出來，從而被慢 慢吸收，起到緩釋、控釋的作用，從而解決了以氫氣作為活性物質(zhì)在治療過程中無適合制劑 的難題；通過調(diào)節(jié)不同輔料的規(guī)格和用量，可以控制氫氣的釋放速度；生產(chǎn)工藝簡單，設(shè)計 合理，有利于工業(yè)化生產(chǎn)操作。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑，包含有重量配比的能產(chǎn)生氫氣的物 質(zhì)5-40%、產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料50-80%和輔助成型材料10-30%。所述能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)為金屬粉末鈣、鐵、鎂、鋁其中的一種或兩種以上組合物， 利用其進(jìn)入體內(nèi)后遇到胃液活體內(nèi)水能釋放氫氣的性質(zhì)，作為體內(nèi)的一個氫氣獲得途徑。所述產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料為蜂蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物 油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖、乙基纖維素中的一種 或兩種以上的組合。所述輔助成型材料采用本技術(shù)領(lǐng)域普通技術(shù)人員熟知的技術(shù)和用量，如稀釋劑、 潤滑劑、粘合劑、致孔劑或其它輔料，例如淀粉、乳糖、甘露醇等稀釋劑，淀粉漿、聚乙烯吡咯 烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素等作為粘合劑，潤滑劑為藥用的具 有潤滑作用的輔料，包括硬脂酸鎂、滑石粉、聚乙二醇等，利用上述輔助成型材料可以將本 發(fā)明所述藥物制劑制成各種適宜的劑型，如各種片劑劑型，還包括制成顆粒、微丸等再制成制劑的各種劑型，如膠囊劑等劑型。本發(fā)明根據(jù)不同的給藥系統(tǒng)，設(shè)計了不同的制備方法，制得了溶蝕型骨架、親水凝 膠型骨架、凝膠溶蝕型骨架和不溶型骨架幾種類型的藥物制劑，并根據(jù)需要加入不同的輔 助成型材料制成各種適宜的劑型。下面結(jié)合具體實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)行闡述本發(fā)明的給藥系統(tǒng)之一為溶蝕型骨架系統(tǒng)，通過固體分散體制備技術(shù)而形成的， 將蜂蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種以上 的組合加熱熔融，在充惰性氣體保護(hù)作用下與金屬粉末混合均勻，然后快速冷卻，將混合物 粉碎成粗粉后與輔助成型材料采用等量遞增法混合均勻，制成軟材，過篩制成顆粒，或通過 流化床制成微丸，加入潤滑劑后壓片制成片劑；或裝入膠囊中制成膠囊劑。實(shí)施例1 各組分重量配比為鐵粉5-10%、蜂蠟75-80%、乳糖14-15%、硬脂酸鎂0. 2_1 %。稱取處方量蜂蠟，水浴加熱使其熔融，在氮?dú)饣蚨趸細(xì)怏w保護(hù)作用下加入處 方量鐵粉，攪拌混合均勻，將該混懸液趁熱倒入冷的不銹鋼板上，使其迅速冷卻固化，然后 粉碎過80目篩(顆粒度為25. 4mm/80)，與乳糖采用等量遞增法混合均勻，加入70%乙 醇制顆粒，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩(顆粒度為 25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得溶蝕型骨架片。實(shí)施例2 各組分重量配比為鐵粉18-22%、鋁粉18-22%、蜂蠟50-55%、淀粉4-5%、乳糖 6-8%、硬脂酸鎂0. 2-1%。稱取處方量蜂蠟，水浴加熱使其熔融，在氮?dú)饣蚨趸細(xì)怏w保護(hù)作用下加入處 方量鐵粉和鋁粉，攪拌混合均勻，將該混懸液趁熱倒入冷的不銹鋼板上，使其迅速冷卻固 化。然后粉碎過80目篩(顆粒度為25. 4mm/80)，與淀粉、乳糖采用等量遞增法混合均勻，加 入70%乙醇制顆粒，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩(顆 粒度為25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得溶蝕型骨架片。實(shí)施例3 各組分重量配比為鎂粉16-20 %、鐵粉20-24 %、蜂蠟28-35 %、十八醇18-25 %、淀 粉4-5 %、乳糖4-6 %、硬脂酸鎂0.2-1%。稱取處方量蜂蠟和十八醇，水浴加熱使其熔融，在氮?dú)饣蚨趸細(xì)怏w保護(hù)作用 下加入處方量鎂粉和鐵粉，攪拌混合均勻，將該混懸液趁熱倒入冷的不銹鋼板上，使其迅速 冷卻固化。然后粉碎過80目篩(顆粒度為25. 4mm/80)，與淀粉、乳糖采用等量遞增法混合 均勻，加入70%乙醇制顆粒，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18 目篩(顆粒度為25.4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得溶蝕型骨架片。實(shí)施例4:各組分重量配比為鐵粉35-40 %、蜂蠟50-60 %、淀粉4_5 %、乳糖4_6 %、硬脂酸鎂 0.2.-1%。稱取處方量蜂蠟，水浴加熱使其熔融，在氮?dú)饣蚨趸細(xì)怏w保護(hù)作用下加入處 方量鐵粉，攪拌混合均勻，將該混懸液趁熱倒入冷的不銹鋼板上，使其迅速冷卻固化。然后 粉碎過80目篩(顆粒度為25. 4mm/80)，與淀粉、乳糖采用等量遞增法混合均勻，加入70%乙醇制顆粒，過20目篩(顆粒度為25.4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩(顆粒度為 25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得溶蝕型骨架片。上述實(shí)施例1、例2、例3和例4的特點(diǎn)在于利用固體分散技術(shù)制備該溶蝕型骨架 片劑，蜂蠟為水不溶性骨架材料，但可以在胃液中溶蝕，鑲嵌在蠟質(zhì)骨架表面的金屬遇胃液 后釋放氫氣被機(jī)體吸收，包含在蜂蠟內(nèi)部的金屬通過蠟質(zhì)骨架的慢慢溶蝕與胃液接觸，慢 慢釋放氣體，從而起到緩釋作用。在試驗過程中發(fā)現(xiàn)隨金屬粉末與蠟質(zhì)材料的比例增加時，制備好的片劑在體外與 人工模擬胃液(PH= 1.2)接觸后，金屬會和酸性環(huán)境劇烈地產(chǎn)生氣體，會破壞片劑本身的 完整結(jié)構(gòu)(相當(dāng)于使用產(chǎn)氣崩解劑)，當(dāng)片劑結(jié)構(gòu)破壞后不能發(fā)揮控制氫氣緩慢釋放的目 的，故將金屬粉末與蠟質(zhì)材料的比例優(yōu)化為1 1 1 16。這種方法適合于含有熔點(diǎn)較高加熱后可以熔融的一些藥用高分子材料，如蜂蠟、 鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯等。上述藥用高分子材料與金 屬粉末結(jié)合在一起，構(gòu)成前面所述的溶蝕型骨架，上述藥用高分子材料在體內(nèi)不溶解，但可 以緩慢地溶蝕在酸性胃液中，通過溶蝕作用鑲嵌在藥用高分子材料表面的金屬與酸性胃液 接觸后產(chǎn)生氫氣，同時在上述藥用高分子材料表面形成孔洞，使胃液慢慢向里滲透，再與上 述藥用高分子材料內(nèi)部包含的金屬反應(yīng)，這樣通過上述藥用高分子材料的溶蝕使氫氣慢慢 釋放出來，起到緩釋作用。本發(fā)明的另一給藥系統(tǒng)是凝膠型骨架系統(tǒng)，在制備過程中將能金屬粉末與羥丙基 甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖其中的一種或兩種以上組合物混合均勻，加入輔助成型材 料，制成軟材，過篩制成顆粒，或通過流化床制成微丸，加入潤滑劑后壓片制成片劑；或裝入 膠囊中制成膠囊劑。實(shí)施例5 各組分重量配比為鐵粉14-17 %、羥丙基甲基纖維素(K15M) 50-60 %、淀粉 9-10%,乳糖 18-22%，硬脂酸鎂 0.2-1%。稱取處方量的鐵粉、羥丙基甲基纖維素(K15M)、淀粉、乳糖采用等量遞增法混合均 勻，95%的乙醇為潤濕劑，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩 (顆粒度為25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得親水凝膠型骨架片。實(shí)施例6:各組分重量配比為鐵粉23-27%、羥丙基甲基纖維素(K100M) 20_30%、海藻酸鈉 25-40 %、乳糖 19-20 %，硬脂酸鎂 0.2-1%。稱取處方量的鐵粉、羥丙基甲基纖維素(K100M)、海藻酸鈉、乳糖采用等量遞增法 混合均勻，95%的乙醇為潤濕劑，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥， 18目篩(顆粒度為25.4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得親水凝膠型骨架片。實(shí)施例7 各組分重量配比為鐵粉13-16%、鎂粉4-7%、羥丙基甲基纖維素(K15M) 50_55%、 淀粉9-10 %、乳糖18-22 %，硬脂酸鎂0. 2-1 %。稱取處方量的鐵粉、鎂粉、羥丙基甲基纖維素(K15M)、淀粉、乳糖采用等量遞增法 混合均勻，95%的乙醇為潤濕劑，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥， 18目篩(顆粒度為25.4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得親水凝膠型骨架片。
上述實(shí)施例5、例6和例7的特點(diǎn)在于以羥丙基甲基纖維素或/和海藻酸鈉為基質(zhì) 制得的親水凝膠骨架片，與胃液接觸后表面金屬遇酸性環(huán)境釋放活性物質(zhì)氫氣，羥丙基甲 基纖維素或/和海藻酸鈉先在表面潤濕形成凝膠，隨時間推移繼而凝膠層增厚，在釋藥過 程中凝膠層需緩慢溶蝕后才能使藥物緩慢釋放，表現(xiàn)為釋藥速度先快后慢的現(xiàn)象，故可通 過控制親水凝膠骨架材料的用量來調(diào)節(jié)藥物釋放速度。這種方法適合于親水凝膠骨架系統(tǒng)的制備，如采用上述高分子材料中的羥丙基甲 基纖維素，羥丙基甲基纖維素是含有甲氧基和羥丙基基團(tuán)的混合型羥基-羥烷基纖維素 醚，通常采用K15M、K100M兩種規(guī)格作為骨架材料；如當(dāng)制成骨架片劑時，當(dāng)片劑暴露于水 溶液或胃腸液時，片劑的表面被濕潤，聚合物水合形成凝膠狀，通常被稱為“凝膠層”。隨時 間延長，由于更多水分滲入骨架的核心，凝膠層(橡膠態(tài))隨時間而增長，增加了凝膠層的 厚度，并為藥物釋放提供了一層擴(kuò)散屏障。因此通過調(diào)整不同聚合物之間的比例，使聚合物 水合和表面凝膠層形成快速一致，而避免藥物的即刻崩解和藥物過早釋放。實(shí)施例8 各組分重量配比為鈣粉20-30 %、海藻酸鈉35-40 %、羥丙基甲基纖維素 (K4M) 20-25%、乳糖 14-15%、滑石粉 0. 2-1 %。稱取處方量的鈣粉、羥丙基甲基纖維素(K4M)、海藻酸鈉、乳糖采用等量遞增法混 合均勻，95%的乙醇為潤濕劑，過16目篩(顆粒度為25. 4mm/16)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18 目篩(顆粒度為25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得含海藻酸鈉親水凝膠型骨 架片。實(shí)施例9 各組分重量配比如下為鈣粉30-40%、海藻酸鈉28-35%、殼聚糖18_30%、乳糖 9-10 %、羥丙基甲基纖維素(K4M) 3-6 %，滑石粉02. -1 %。稱取處方量的鈣粉、殼聚糖、海藻酸鈉、乳糖等采用等量遞增法混合均勻，2%的羥 丙基甲基纖維素(K4M)的醇溶液為粘合劑，過16目篩(顆粒度為25.4mm/16)制顆粒，45°C 通風(fēng)干燥，18目篩(顆粒度為25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得含海藻酸鈉親 水凝膠型骨架片。實(shí)施例10 各組分重量配比為鈣粉10-15%、鐵粉10-15%、海藻酸鈉35_45%、羥丙基甲基纖 維素(K4M) 20-35%、乳糖 14-15%、滑石粉 0. 2-1%.稱取處方量的鈣粉、鐵粉、羥丙基甲基纖維素(K4M)、海藻酸鈉、乳糖采用等量遞增 法混合均勻，95%的乙醇為潤濕劑，過16目篩(顆粒度為25.4mm/16)制顆粒，45°C通風(fēng)干 燥，18目篩(顆粒度為25. 4mm/18)整粒，加入硬脂酸鎂進(jìn)行壓片，即得含海藻酸鈉親水凝膠 型骨架片。上述實(shí)施例8、例9和例10的特點(diǎn)在于利用在體交聯(lián)的原理，該骨架體系在體內(nèi)接 觸到胃液后，金屬與酸性胃液環(huán)境產(chǎn)生氫氣，同時釋放出金屬離子，海藻酸鈉遇水后會發(fā)生 水化形成粘稠的膠體溶液，海藻酸鈉膠體溶液遇酸后會析出凝膠狀沉淀的海藻酸，遇多價 金屬離子會形成凝膠體，而起到阻滯骨架溶蝕和藥物釋放的目的。同時海藻酸與聚陽離子 殼聚糖形成復(fù)合物，這些物質(zhì)在金屬離子的存在下不溶解，起到穩(wěn)定凝膠并減少海藻酸鈣 的孔隙率的作用。因此通過控制海藻酸鈉、殼聚糖與金屬離子之間的比例，可以控制藥物的
7釋放速度。這種方法適合于以海藻酸鈉為阻滯材料的給藥系統(tǒng)，金屬粉末通常選擇鈣、鐵、 鋁，海藻酸鈉是海藻酸的鈉鹽，來自于海洋植物藻類中所含有的一種以糖醛酸為主鏈的多 糖。海藻酸鈉溶于水中形成粘稠的膠體溶液，不溶于乙醇或其它有機(jī)溶劑，海藻酸膠體溶液 遇鈣、鐵等多價金屬離子后形成凝膠體。另外海藻酸鈉還可與聚陽離子如殼聚糖形成復(fù)合 物，這些物質(zhì)在鈣離子的存在下不溶解，同時用來穩(wěn)定凝膠并減少海藻酸鈣的孔隙率。因此 通過控制海藻酸鈉、殼聚糖與金屬離子之間的比例，可以調(diào)節(jié)理想的藥物釋放效果。本發(fā)明的再一給藥系統(tǒng)是不溶型骨架系統(tǒng)，在制備過程中將金屬粉末與乙基纖維 素混合均勻，加入輔助成型材料，制成軟材，過篩制成顆粒，或通過流化床制成微丸，加入潤 滑劑后壓片制成片劑；或裝入膠囊中制成膠囊劑。實(shí)施例11 各組分重量配比如下為鋁粉15-25%、乙基纖維素50-60%、淀粉9-10%、微晶纖 維素18-20 %，聚乙烯吡咯烷酮0. 5-1. 5 %、滑石粉0. 2-1 %。稱取處方量的鋁粉、乙基纖維素、淀粉、微晶纖維素采用等量遞增法混合均勻， 10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)乙醇溶液為黏合劑，過20目篩(顆粒度為25. 4mm/20) 制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩(顆粒度為25.4mm/18)整粒，加入滑石粉進(jìn)行壓片，即得不 溶性骨架片。實(shí)施例12 各組分重量配比為鋁粉5-15 %、鐵粉10-15 %、乙基纖維素50-60 %、淀粉9_10 %、 微晶纖維素18-20%，聚乙烯吡咯烷酮0. 5-1. 5%、滑石粉0. 2-1%。稱取處方量的鋁粉、鐵粉、乙基纖維素、淀粉、微晶纖維素采用等量遞增法混 合均勻，10%的聚乙烯吡咯烷酮(PVP K30)乙醇溶液為黏合劑，過20目篩(顆粒度為 25. 4mm/20)制顆粒，45°C通風(fēng)干燥，18目篩(顆粒度為25. 4mm/18)整粒，加入滑石粉進(jìn)行 壓片，即得不溶性骨架片。上述實(shí)施例11、例12的特點(diǎn)在于乙基纖維素為不溶性骨架材料，與胃液接觸后表 面金屬遇酸性環(huán)境釋放活性物質(zhì)氫氣，然后在不溶性骨架表面形成孔洞，控制藥物的釋放 速度。在本例中可以添加不同比例的致孔劑如微晶纖維素、氯化鈉或葡萄糖等來調(diào)節(jié)藥物 的釋放速度。功能學(xué)評價試驗表明，本發(fā)明所闡述的藥物制劑經(jīng)小鼠急性毒性實(shí)驗和大鼠長期 毒性實(shí)驗，對其行為學(xué)改變及病理、生理、生化等指標(biāo)無明顯影響。以本發(fā)明所闡述的藥物制劑經(jīng)藥效學(xué)考察，在大鼠實(shí)驗中，評價含有金屬鈣的海 藻酸鈉凝膠型骨架片對心肌梗死的防治作用。心肌梗死模型由單次皮下注射注射異丙腎上 腺素(200mg/kg)，間隔24小時，連續(xù)給藥兩次誘發(fā)。30只SPF級Wistar大鼠隨機(jī)分為對 照組、模型組、含海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片組。模型組、含海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片組按照 制備心肌梗死模型的方法皮下注射異丙腎上腺素，注射體積為lml/kg，對照組按照lml/kg 皮下注射生理鹽水。含海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片組大鼠在注射心肌梗死前1小時，含海藻 酸鈉凝膠型骨架鈣片研磨后溶于生理鹽水中灌胃，劑量100mg/kg/d，灌胃體積10ml/kg。對 照組和模型組只灌胃生理鹽水(體積10ml/kg)，灌胃藥物均為每天一次，共三天。末次給藥后1小時，大鼠腹腔注射戊巴比妥鈉(40mg/kg)麻醉，按照標(biāo)準(zhǔn)肢體II導(dǎo)連應(yīng)用多道生理記錄儀(MP150型，美國BIOPAC公司)檢測心電圖變化，之后斷頭處死大 鼠，留取軀干血清測CK-MB、AST水平，并對心肌分別進(jìn)行TTC染色，照相后應(yīng)用圖像分析軟 件計算心肌梗死面積。結(jié)果如下表所示，與對照組比較，模型組血清肌酸激酶同工酶MB和谷草轉(zhuǎn)氨酶活 性顯著上升，并出現(xiàn)心肌梗死，表明所用異丙腎上腺素誘導(dǎo)出大鼠的心肌梗死病變，與異丙 腎上腺素增強(qiáng)心肌氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)有關(guān)。與模型組比較，海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片灌 胃能夠降低血清肌酸激酶同工酶MB和谷草轉(zhuǎn)氨酶活性，減小心肌梗死面積，這些變化表明 海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片對心肌梗死具有保護(hù)作用。表1應(yīng)用和未用海藻酸鈉凝膠型骨架鈣片對異丙腎上腺素誘導(dǎo)大鼠心肌梗死保 護(hù)的比較
參數(shù)對照組 (未用含海藻酸鈉凝 膠型骨架鈣片處理，并 未誘發(fā)心肌梗死的大 鼠)模型組 (未用含海藻酸鈉凝膠 型骨架鈣片處理，并誘 發(fā)心肌梗死的大鼠)含海藻酸鈉凝膠型骨架 鈣片組 (用含海藻酸鈉凝膠型 骨架鈣片處理，并誘發(fā)心 肌梗死的大鼠)肌酸激酶同 工酶MB (U/L)9.5 土 0.615.0 ± 0. 8λδ12.9 士 0.9"谷草轉(zhuǎn)氨酶 活性(卡門 氏單位)46. 9±11. 6131.7 ± 26. 2δδ75. 1 ± 19. 3"心肌梗死面 積(％)-60. 9 ±4.824. 1±5. 2” ΔΔΡ < 0. 01，與對照組比較廣P < 0. 01，與模型組比較。
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權(quán)利要求
1. 一種基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，包含有下述重量配比的組分 能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)5-40%、產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料50-80%和輔助成型材料 10-30%。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，所述能產(chǎn)生氫 氣的物質(zhì)為鈣、鎂、鋁、鐵四種金屬中的一種或者兩種以上組合。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑，其特征在于，所述產(chǎn)生阻滯 性作用的藥用高分子材料為蜂蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘 油酯、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖、乙基纖維素中的一種或兩種以上的組合。
4.如權(quán)利要求1所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑的制備方法，其特征在于，將蜂 蠟、鯨蠟、十八醇、十六醇、氫化植物油、硬脂酸、單硬脂酸甘油酯中的一種或兩種以上的組 合加熱熔融，在充惰性氣體保護(hù)作用下與能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)混合均勻，然后快速冷卻，將混 合物粉碎成粗粉后與輔助成型材料采用等量遞增法混合均勻，制成軟材，進(jìn)而制成溶蝕型 骨架的各種劑型。
5.如權(quán)利要求1所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑的制備方法，其特征在于，將能 產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)與羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、殼聚糖其中的一種或兩種以上組合物混 合均勻，加入輔助成型材料，制成軟材，進(jìn)而制成凝膠型骨架的各種劑型。
6.如權(quán)利要求1所述的基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑的制備方法，其特征在于，將能 產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)與乙基纖維素混合均勻，加入輔助成型材料，制成軟材，進(jìn)而制成不溶型骨 架的各種劑型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種基于氫為治療物質(zhì)的藥物制劑及其制備方法，包含有下述重量配比的組分能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)5-40％、產(chǎn)生阻滯性作用的藥用高分子材料50-80％和輔助成型材料10-30％。本發(fā)明服用后在體內(nèi)遇到胃液或體內(nèi)水，氫氣或者能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)能釋放出氫氣，包裹在能產(chǎn)生氫氣的物質(zhì)周圍的藥用高分子材料，遇體液后能形成凝膠型、不溶性或溶蝕性骨架載體，能阻滯氫氣從載體中緩慢釋放出來，從而被慢慢吸收，起到緩釋、控釋的作用，從而解決了以氫氣作為活性物質(zhì)在治療過程中無適合制劑的難題；通過調(diào)節(jié)不同輔料的規(guī)格和用量，可以控制氫氣的釋放速度；生產(chǎn)工藝簡單，設(shè)計合理，有利于工業(yè)化生產(chǎn)操作。
文檔編號A61K33/00GK102000109SQ20101050137
公開日2011年4月6日 申請日期2010年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者趙曉民, 郝吉福, 高允升 申請人:泰山醫(yī)學(xué)院