專(zhuān)利名稱(chēng)：一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物研發(fā)領(lǐng)域，涉及一種選擇性舒張腦血管的藥物，尤其是一種選擇 性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途。
背景技術(shù)：
目前，高血壓和腦供血不足已成為世界最常見(jiàn)的血管疾病，也是最大的流行病之 一，嚴(yán)重危害著人類(lèi)的健康。根據(jù)我國(guó)衛(wèi)生部的統(tǒng)計(jì)資料，我國(guó)腦血管病的患病率為千分之 七。據(jù)調(diào)查，隨著北京市社會(huì)、經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，以及人口的不斷老齡化，腦血管疾病已逐漸 成為首都市民死因之首。到2009年腦血管病占全部死亡比例達(dá)到27. 53%，現(xiàn)在腦血管病 已經(jīng)成為威脅健康名副其實(shí)的“頭號(hào)殺手”。目前臨床應(yīng)用的降血壓的和擴(kuò)張血管的藥物主 要有硝酸酯類(lèi)、β "腎上腺能藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、鈣通道阻滯劑及中成藥等，其 中二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑尼群地平、氨氯地平、拉西地平和非洛地平臨床最為常用。鈣通 道阻滯劑是治療高血壓和擴(kuò)張血管的主要藥物，既可單用作為一線藥物，也可與其他藥物 聯(lián)用。其抗高血壓作用的特點(diǎn)是對(duì)低腎素型(包括老年人)高血壓效果更好；降壓作用迅 速，特別是二氫吡啶類(lèi)，擴(kuò)張血管作用的選擇性高；對(duì)代謝無(wú)明顯影響。鈣通道拮抗劑尼莫地平能夠有效地調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣的水平，使之保持正常的生理功 能。對(duì)腦血管的作用尤為突出，可用于預(yù)防和治療缺血性腦血管病、偏頭痛、輕度蛛網(wǎng)膜下 腔出血所致腦血管痙攣、突發(fā)性耳聾、輕中度高血壓病。但是尼莫地平藥效不強(qiáng)，一次需要 口服40mg以上；尼莫地平半衰期短，一日需要口服3次。因此，尋找一種結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單、易于合成、高效、長(zhǎng)效，既能選擇性舒張腦血管，又有一 定降壓作用的二氫吡啶類(lèi)鈣通道阻滯劑，應(yīng)用于治療心、腦血管疾病仍然具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)，提供一種選擇性舒張腦血管的二氫 吡啶衍生物及其合成方法和用途，該衍生物是1，4 二氫吡啶類(lèi)鈣通道拮抗劑，其對(duì)腦血管 選擇性高，具有高效、長(zhǎng)效、毒作用小等特點(diǎn)。本發(fā)明的目的是通過(guò)以下技術(shù)方案來(lái)解決的這種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如以下式(I)所
示
權(quán)利要求
一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物，其特征在于，結(jié)構(gòu)式如以下式(I)所示FDA0000028193870000011.tif
2.一種如權(quán)利要求1所述二氫吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，首先使鄰苯二 甲醛與相應(yīng)的Wittig試劑縮合，所得產(chǎn)物在酸催化下與氨基巴豆酸乙酯在醇中反應(yīng)得到 (E) -4- [2- (3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6- 二甲基_1，4- 二氫吡啶_3，5- 二羧 酸二乙酯，即為所述二氫吡啶衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的二氫吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，具體包括以下步驟1)在有機(jī)溶劑中，使鄰苯二甲醛與等摩爾的Wittig試劑反應(yīng)得到(Ε)-2’-甲酰基苯 丙烯酸叔戊酯；2)在酸催化下，使(Ε)-2’_甲?；奖┧崾逦祯ヅc兩倍摩爾量的氨基巴豆酸乙酯在 醇中反應(yīng)得到(E) -4- [2- (3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6- 二甲基-1，4- 二氫 吡啶-3，5-二羧酸二乙酯。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑為 二氯甲烷、氯仿或四氫呋喃。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述的Wittig試 劑為三苯基鱗基亞乙酸叔戊酯或二乙氧基亞膦?；宜崾逦祯ァ?br> 6.根據(jù)權(quán)利要求3所述的二氫吡啶衍生物的合成方法，其特征在于，所述的酸為三氟 乙酸或三氯乙酸，其用量為所述(E)-2’ -甲?；奖┧崾逦祯サ哪柫康?-2倍。
7.—種權(quán)利要求1所述具有結(jié)構(gòu)式(I)的二氫吡啶衍生物在制備腦供血不足疾病藥物 中的用途。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種選擇性舒張腦血管的二氫吡啶衍生物及其合成方法和用途，該衍生物的化學(xué)名為(E)-4-[2-(3-叔戊氧基-3-氧-1-丙烯基]苯基-2，6-二甲基-1，4-二氫吡啶-3，5-二羧酸二乙酯，該衍生物由鄰苯二甲醛與相應(yīng)的Wittig試劑反應(yīng)，再經(jīng)Hantzsch反應(yīng)等合成。該化合物舒張腦動(dòng)脈的選擇性高，同時(shí)顯示降壓作用，具有治療與腦血管供血不足相關(guān)疾病的用途。
文檔編號(hào)A61K31/4422GK101973930SQ20101050661
公開(kāi)日2011年2月16日 申請(qǐng)日期2010年10月14日 優(yōu)先權(quán)日2010年10月14日
發(fā)明者周凱, 孟新芳, 張三奇, 張麗心, 曹永孝, 梅其炳 申請(qǐng)人:西安交通大學(xué)